Prvá fáza rastu nádoru sa nazýva (1)

Štádiá karcinogenézy (3)

Fyzické karcinogény zahŕňajú (4)

Tvorcom vírusovo-genetickej teórie výskytu nádorov je (1)

U ľudí má vírusový pôvod (2)

Prvýkrát sa v experimente dokázala úloha vírusov v etiológii nádorov (1)

Endogénne karcinogény sú charakterizované (3)

Endogénne chemické karcinogény zahŕňajú (3)

Najprv sa dokázala možnosť tvorby endogénnych karcinogénov (1)

nitrozamíny (2)

Medzi nitrozamíny patria (2)

Aminoazozlúčeniny (4)

a) majú lokálny účinok

b) sú organotropné+

c) spôsobiť rakovinu močového mechúra, pečene+

d) sú súčasťou anilínových farbív +

e) sú súčasťou niektorých potravinárskych farbív+

a) dietylnitrózamín +

b) metylnitrózomočovina +

c) 3,4-benzpyrén

d) metylcholantrén

e) anilínové farbivá

a) majú organotropné+

b) možno syntetizovať v žalúdku z dusičnanov a amínov v prítomnosti kyseliny chlorovodíkovej +

c) majú lokálny účinok

d) sú súčasťou anilínových farbív

b) Yamagiva

c) Ishikawa

d) L.M.Shabad +

e) L.A. Zilber

a) polycyklické aromatické uhľovodíky

b) metabolity tryptofánu a tyrozínu +

c) deriváty cholesterolu +

d) nitrozamíny

e) jednoduché chemické zlúčeniny

f) voľné radikály a oxid dusnatý +

a) sa tvoria v tele +

b) majú slabý karcinogénny účinok +

c) majú dlhú latentnú periódu +

d) majú silný karcinogénny účinok

e) majú krátku dobu latencie

b) Yamagiva

c) Ishikawa

d) L.M.Shabad

e) L.A. Zilber

37. Nájdite zhodu:

a) Vírusy bitnerovho mlieka, kuracia leukémia, myši 1

b) vírusy Papova skupiny 2

c) vírus Epstein-Barr 2

d) Vírusy Rousovho sarkómu1

e) HTLV-1 vírus 1

f) papilomavírus 2

g) vírus hepatitídy B 2

a) Burkittov lymfóm+

b) myeloidná leukémia

c) retinoblastóm

d) T-bunková leukémia+

e) xeroderma pigmentosa

a) L.M.Shabad

b) L.A. Zilber +

c) Yamagiva

d) Ishikawa

a) žiarenie alfa, beta+

b) gama žiarenie+

c) ultrafialové lúče+

d) Röntgenové žiarenie+

e) infračervené lúče

a) zasvätenie+

b) progresia+

c) propagácia+

d) regresia

e) metastázy

a) propagácia

b) kokarcinogenéza

c) progresia

d) zasvätenie+

e) prokarcinogenéza

a) propagácia+

b) kokarcinogenéza

c) progresia

d) zasvätenie

e) prokarcinogenéza

44. Nájdite zhodu:

1. Zasvätenie

2. Propagácia

3. Progresia

a) premena normálnej bunky na nádorovú bunku1

b) množenie transformovaných nádorových buniek2

c) zvýšenie malígnych vlastností nádoru3

Rakovina- rakovina, (tu - rakovinový nádor), genéza pôvod, pôvod. Karcinogenéza- veda, ktorá predstavuje moderné názory na vznik nádorov, nielen rakovinových. Širší a etymologicky správny názov procesu pre ruskú onkológiu je blastogenéza. V zahraničnej literatúre sa oba pojmy často považujú za identické.

V každom mnohobunkovom organizme sa počas celého životného procesu aktualizuje bunkové zloženie tkanív, pričom objem konkrétneho tkaniva alebo orgánu je relatívne konštantný. Prirodzená smrť buniek, ku ktorej dochádza v dôsledku apoptózy, je riadená telom. K doplneniu stratených buniek dochádza v dôsledku rozmnožovania a diferenciácie kmeňových buniek, ktoré sú pod prísnou kontrolou. Tento proces je riadený rastovými faktormi. Kontrola sa vykonáva prostredníctvom niekoľkých mechanizmov, z ktorých niektoré boli dešifrované, ale mnohé procesy zostávajú nejasné. Kmeňové bunky môžu byť do určitého bodu v nediferencovanom stave alebo majú spočiatku minimálne známky diferenciácie a po prijatí určitého signálu prechádzajú transformáciou na bunku zodpovedajúceho tkaniva. V procese rozmnožovania môžu akumulovať genetické zmeny, ktoré postupne zvyšujú riziko degenerácie buniek a ich premeny na nádor. Existuje rastúca funkčná nerovnováha medzi génmi, ktoré riadia apoptózu buniek.

Etiológia a patogenéza nádorov sa študuje v sekcii experimentálnej onkológie. Na to sa používajú rôzne modely nádorovej patológie u zvierat: spontánne a indukované expozíciou karcinogénom, ako aj transplantované nádory a kultúry nádorových tkanív. Experimentálne údaje ukazujú, že akýkoľvek nádor, vrátane dysembryogenetického, sa môže reprodukovať u zvieraťa s využitím karcinogénnych účinkov. Moderné metódy biochémie a imunológie, cytológie, elektrónovej mikroskopie umožňujú na molekulárnej úrovni

študovať zmeny v genetickom aparáte bunky v procese malignity.

Napriek aktívnemu štúdiu etiológie a patogenézy nádorov zostáva v moderných predstavách o týchto problémoch veľa nevyriešených otázok. Znaky bunkovej atypie teda sprevádzajú reprodukciu buniek počas fyziologických procesov, ale do určitého bodu nie sú bunky tumorózne. Za východiskový bod by sa teda mal považovať mutagénny účinok určitého faktora na chromozomálny aparát bunky.

Nádory- špeciálny typ patológie, ktorý je vo voľnej prírode dosť rozšírený. Nádory sú známe tak u rastlín, ako aj u všetkých tried zvierat. Vyznačujú sa autonómnym rastom a rozmnožovaním buniek v ohnisku ochorenia, pričom najskôr k rastu nádoru dochádza z pôvodného zárodku, bez zapojenia okolitých nezmenených buniek do tohto procesu.

Podľa moderných konceptov sa nádory objavujú v dôsledku porušenia regulácie reprodukčných procesov na akomkoľvek mieste. Ak je táto kontrola porušená, môže sa vyskytnúť nadbytok tkaniva zodpovedajúcej diferenciácie (hyperplázia). Podľa klinických pozorovaní sa to najčastejšie stáva v strednom a staršom veku, v súvislosti s tým sa rakovina zvyčajne prejavuje ako choroba starších ľudí. V priebehu času sa v bunkách tejto zóny hromadia mutácie, príznaky benígneho a potom zhubného nádoru.

malígny nádor, novotvar - špeciálna forma rastu tkaniva, ktorá má určité špecifické vlastnosti. Príznaky malignity v súčasnosti sa uznávajú nasledovné.

1. Neobmedzovaný, hostiteľským organizmom nekontrolovateľný proces bunkovej reprodukcie. Každá bunka normálneho tkaniva má vlastnosť apoptózy. apoptóza- geneticky naprogramovaná bunková smrť po určitom čase. Bez vonkajšieho vplyvu nádorová bunka neumiera, alebo odumiera len spolu so svojím nosičom.

2. Schopnosť metastázovať.Metastáza- jav, pri ktorom sa nádorové bunky odtrhnú od hlavného ohniska, sú prenášané po tele lymfou alebo krvou. Niektoré bunky, ktoré sa oddelili od hmoty primárneho nádoru, presunuli sa prúdom lymfy alebo krvi do iných oblastí tela, spôsobujú rast

sekundárne nádory - metastázy. Nádorové bunky sú medzi sebou slabo prepojené, ľahko sa oddelia od vzniknutého konglomerátu a vstupujú do cievneho riečiska, ale to, že sa bunka dostane do cievneho riečiska, neznamená, že sa vyvinie metastáza. Je známe, že napriek prítomnosti nádorových embólií sa metastázy v niektorých orgánoch (slezina, myokard, kostrové svaly) vyvinú len zriedka. Výskyt metastáz teda nemôže byť zredukovaný len na mechanické blokovanie kapilár nádorovými embóliami. Bunka musí vstúpiť do extracelulárneho priestoru, čo sa deje v dôsledku vlastností nádorovej bunky ničiť vaskulárny endotel. Rakovinové metastázy vo svojom vývoji tiež prechádzajú fázou propagačných akcií. Dochádza k šíreniu nádorového procesu po celom tele.

3. Invazívny, infiltratívny, lokálne deštruktívny rast.Infiltratívny rast nádoru- prienik nádorových buniek do okolitých nezmenených tkanív. Hlavnou črtou zhubný nádor je jeho výstup z územia určeného pre toto tkanivo. Ak nádor prerastie do základného tkaniva, dôjde k invázii nádorových buniek - prvý príznak malígneho nádoru.

Všetky nasledujúce generácie malígnych nádorových buniek, ako aj počiatočné, majú všetky uvedené vlastnosti: schopnosť nepretržitého procesu reprodukcie, infiltratívny rast a metastázy.

Posledné dva znaky nie sú úplne špecifické. Napríklad určitý druh skríningu (metastázy) môže poskytnúť hnisavé zameranie (septikopyémia), endometriózu (rast endometria v rôznych orgánoch). Invazívny rast je charakteristický pre nervové elementy a melanoblasty v embryonálnom období vývoja, trofoblasty počas tehotenstva. Mechanizmus týchto procesov je odlišný, ale dôležitým faktom je, že takéto vlastnosti nie sú charakteristické len pre nádory.

nádor, blastóm (z gréčtiny. blastos- klíčok, embryo) novotvar- patologický proces sprevádzaný nadmernou, neregulovanou proliferáciou tkanív, ktoré pozostávajú z kvalitatívne zmenených buniek tela, ktoré stratili svoju diferenciáciu. Karcinogenéza, blastogenéza, neogenéza, onkogenéza - (neos- Nový, onkos- nádor genéza- vznik, výskyt) - pojmy označujúce proces premeny normálnej bunky na bunku nádorovú. Nádorová transformácia, (blastová transformácia) -

kritické štádium onkogenézy, t.j. moment konečnej premeny normálnej bunky na bunku nádorovú. V experimente je ťažké ho opraviť a v klinických podmienkach je takmer nepolapiteľný. Ďalším znakom malignity je šírenie nádorových buniek do okolitých tkanív, kde by v tomto tkanive nemali byť bunky. Tento druhý znak nádoru, invazívny rast, je charakteristický len pre zhubné nádory.

Jednou z najdôležitejších charakteristík nádorov je morfologická. Hovorí, z akého tkaniva sa nádor vyvinul. Počet dnes známych typov nádorov je asi dvesto. Rakovina je jednou z odrôd malígnych nádorov, konkrétne zhubný nádor pochádzajúci z buniek epitelového tkaniva (sliznice, koža, epitel žliaz). Existuje niekoľko variantov štruktúry rakoviny: skvamózna, bazálna bunka, adenokarcinóm atď., Vyvíja sa z rôznych vrstiev a typov epitelu. Najčastejším je karcinóm žliaz – adenokarcinóm. Sliznice sa nachádzajú vo väčšine vnútorných orgánov, takže rakovina sa môže potenciálne vyskytnúť v ktoromkoľvek z nich.

Zhubné nádory pochádzajúce z tkanivových buniek mezenchymálneho pôvodu (svaly, chrupavky, kosti, tukové tkanivo a pod.) sú tzv. sarkómy. Sarkómy sú bežnejšie u mladých ľudí. Rakovina sa vyskytuje 10 až 15-krát častejšie ako sarkóm, u starších ľudí je väčšia pravdepodobnosť, že ochorejú. Okrem rakoviny a sarkómu existuje mnoho ďalších malígnych nádorov: melanómy, rôzne nádory hematopoetického tkaniva.

3.1. TEÓRIE VZNIKU NÁDOROV

Zvýšenie objemu tkaniva v oblasti patologického zamerania (opuch) sprevádza niektoré ďalšie nenádorové patologické procesy - trauma, zápal atď. Je to spôsobené edémom a lymfocytovou infiltráciou poškodenej oblasti. K intenzívnej proliferácii buniek dochádza aj pri rôznych fyziologických a patologických procesoch: hojenie rán, produktívny zápal, regenerácia, organizácia hematómov a enkapsulácia cudzích teliesok, hyperplázia atď. Vo všetkých týchto prípadoch má adaptačný a ochranný charakter. Skutočné nádory rastú zvýšením počtu transformovaných buniek.

Teoretické predpoklady o povahe nádorov sa vyslovovali už dlho, ale hypotézy, na základe ktorých sa mohol uskutočniť vedecký výskum, sa objavili až v 18.-19. s príchodom mikroskopie a nástupom histológie. Vážnym podnetom pre rozvoj onkológie boli aj predstavy o stavbe tkanív a možnosti štúdia ich hlbokých vrstiev pomocou röntgenového žiarenia.

Rané štádium predstáv o povahe onkologických ochorení sa spája s menami Virchow, Conheim, Fischer-Wazels a i. Na základe rozsiahleho klinického materiálu R. Virchow (1867) naznačil etiologický význam opakovaného mechanického a chemického poškodenia. na výskyt rakovinových nádorov. Kongeym (1877) navrhol dystopiu zárodočných rudimentov ako dôvod vzniku nádorov. Podľa teórie Fischer-Wazelsa (1929) sa mimoriadny význam pripisoval regenerácii v procese onkogenézy, ktorá môže vyvolať premenu buniek na nádorové bunky. Teória chemickej karcinogenézy bola potvrdená klinickými pozorovaniami. Už koncom 18. storočia opísal P. Pott rakovinu miešku u kominárov. V roku 1916 boli publikované klasické štúdie Yamagiva a Ichikawa, ktoré ukázali možnosť získania nádorov vyvolaných uhoľným dechtom u zvierat.

V súčasnosti existujú rôzne teórie a hypotézy onkogenézy – dedičná, chemická, vírusová, chromozomálna atď., pričom žiadnu z nich zatiaľ nemožno považovať za jedinú, všeobecne akceptovanú. Všetky teórie odrážajú len rôzne aspekty jedného procesu – poškodenie bunkového genómu.

Doteraz bolo dokázané, že každá živá bunka obsahuje v štruktúre DNA protoonkogény. Sú to úseky bunkového genómu, niektoré polypeptidové zlúčeniny, ktoré sa za určitých podmienok menia na aktívnu formu – onkogény. Tie zas spôsobujú blastickú transformáciu bunky (malígna degenerácia, karcinogenéza), ktorá vedie k rastu nádoru. Na prechode protoonkogénu do aktívnej formy sa podieľa veľké množstvo faktorov – chemikálie, žiarenie, slnečné žiarenie, vírusy atď.

Počas transformácie nádoru sa pozorujú procesy, na označenie ktorých sa používajú: osobitné podmienky. Na pochopenie procesov prebiehajúcich v nádorovom tkanive je potrebné rozlišovať medzi ich obsahom.

Hyperplázia- zvýšenie počtu buniek bez ich kvalitatívnych zmien. Proliferácia- rozmnožovanie. Dysplázia- proces, pri ktorom sa zisťuje atypická proliferácia, porušenie formy štruktúrovania a organizácie bunkových vrstiev, tento jav sa najčastejšie spomína na posúdenie stupňa nádorovej transformácie tkaniva ako celku. V závislosti od závažnosti jadrových a bunkových atypií sa rozlišuje dysplázia nízkeho, stredného a vysokého stupňa, pričom sa mení štruktúra a tvar buniek, majú inú veľkosť a tvar. Dysplázia je zvyčajne sprevádzaná javmi dystopie(vrstvenie, ponorenie) bunkových vrstiev. Zatiaľ čo pre každú jednotlivú bunku, stupeň atypia na ceste k jeho premene na nádor.

V nádorovej bunke sa spravidla dramaticky menia jej ultraštrukturálne vlastnosti. Štúdium nádorových buniek pomocou elektrónovej mikroskopie umožňuje vysledovať prítomnosť oveľa väčšieho počtu mitochondrie, dodáva bunke energiu a zvyšuje intenzitu metabolických procesov. Objavujú sa abnormálne mitochondrie, mení sa ich tvar, veľkosť a umiestnenie. V bunke sa objavia ďalšie jadrá. Nádorové bunky sú často viacjadrové a pomer cytoplazmy a jadra sa zvyčajne mení smerom k zväčšeniu jadra. Pozoruje sa ostrý atypizmus ultraštruktúry všetkých bunkových organel, prejavuje sa aj zvýšením ich počtu a tvaru. Nádorová bunka obsahuje významné množstvo lyzozómy a zvýšenie ich funkčnej aktivity zameranej na zabezpečenie vitálnej aktivity nádorovej bunky v dôsledku hydrolýzy bielkovín, tukov, sacharidov a tvorby počiatočných produktov, ktoré bunka nedokáže syntetizovať.

Výrazne výrazný stupeň atypie, určený svetelnou a ultraštrukturálnou mikroskopiou, sa označuje termínom „anaplázia“. tkanivová anaplázia- nedostatočná diferenciácia buniek, strata schopnosti buniek vytvárať normálne tkanivové štruktúry a strata ich špecializovanej funkcie, jej návrat k primitívnejšiemu typu.

Tieto morfologické detaily do určitej miery spájajú anaplastické a embryonálne nádorové bunky a poukazujú na ich väčšiu metabolickú aktivitu. Keď sa použije na nádory, tento výraz nie je presný, pretože bunky sa nevracajú do predtým prekonaných štádií evolúcie. Počas onkogenézy bunky získavajú

odlišná od normálnej diferenciácie počas regenerácie alebo embryogenézy, preto je správnejšie používať termín „kataplázia“. kataplázia bunky (kata- predpona označujúca pohyb zhora nadol) - približovanie sa k primitívnejšej štruktúre, nezrelému tkanivu. Okrem toho, nádory možno pozorovať javy metaplázia,čo je náhrada jedného typu zrelého tkaniva iným, vyvíjajúcim sa z tej istej zárodočnej vrstvy, je patológia bunkovej diferenciácie. apoptóza- proces programovanej bunkovej smrti, je hlavným prirodzeným prostriedkom ochrany pred nadmernou proliferáciou a progresiou nádoru. autonómia- nekontrolovateľný rast.

Proces onkogenézy má svoje vlastné vzorce a štádiá. Hlavné štádiá sú nasledovné: iniciácia, podpora, delenie zmenenej bunky a nakoniec skutočný rast nádoru. Vo fáze zasvätenie dochádza k nezvratným porušeniam bunkového genotypu: mutáciám, chromozomálnym prestavbám, bunka sa stáva predisponovanou k transformácii. Toto skryté obdobie má iné trvanie a iný výsledok. Takáto bunka môže nejaký čas zostať a existovať medzi nezmenenými bunkami, alebo môže zomrieť bez toho, aby sa zmenila na nádor.

Potom, v rovnakom predklinickom štádiu, po dokončení iniciačnej fázy, fáza propagačných akcií. Existuje zvýšená transformácia protoonkogénov na onkogény. Druhá fáza je charakteristická tým, že bunka získa fenotyp zodpovedajúci zmenenému genotypu. Fenotyp transformovanej bunky sa v priebehu jej životnej aktivity realizuje vo forme atypií, rôzneho stupňa vonkajších zmien. Toto štádium je tiež reverzibilné, bunka sa môže vrátiť k normálnemu fenotypu. Na to, aby sa transformovaný fenotyp stal stabilným, je potrebná dlhodobá expozícia karcinogénom.

Iniciácia a podpora sú dôsledkom pôsobenia karcinogénov vonkajšieho alebo vnútorného prostredia. Druhá fáza predklinického karcinómu končí delením takto transformovanej bunky. Toto je začiatok rastu samotného nádoru, ktorý takmer okamžite nadobúda autonómny charakter. Ďalšou fázou je fixácia narušeného genotypu v dcérskych bunkách – klonovanie. Potom sa začne vytvárať kolónia transformovaných buniek. Kolónia nádorových buniek, ktorá sa objavila, ešte nepresahuje veľkosť formácie s priemerom 1-2 mm. V tejto forme môže táto kolónia existovať donekonečna. Jeho trvanie

priamo závisí od stupňa straty mechanizmov apoptózy a od stupňa imunitnej odpovede. Významnú úlohu v tomto štádiu má angiogenéza, ktorá zabezpečuje prísun živín do miesta vývoja nádoru. Tento proces závisí od produkcie vhodného vaskulárneho endotelového rastového faktora. Produkcia enzýmov nazývaných metaloproteinázy ničí medzibunkovú látku. V tomto bode nastáva rast ciev a zvýšená reprodukcia zmenených buniek a začína sa fáza samotného rastu nádoru. Kolónia nádorových buniek dostáva podmienky pre ďalší rast a šírenie a výstup z primárneho ohniska. Ku akumulácii nádorovej hmoty dochádza nielen v dôsledku intenzívnej reprodukcie buniek, ale aj v dôsledku dlhšej životnosti, ako aj v dôsledku zvýšeného zásobovania nádoru plastmi, ku ktorému dochádza v dôsledku procesov neoangiogenézy.

V tomto štádiu onkogenézy sa povaha bunkového delenia líši od všetkých fyziologicky určených typov reprodukcie. Onkogén kóduje messenger RNA a začína sa syntéza hormónu, špecifického proteínu, ako je epidermálny rastový faktor. Zároveň sa na povrchu bunky objavuje nadbytok receptorov pre tento proteín. Bunka teda stimuluje svoje vlastné delenie, ale mechanizmy prechodu z programu apoptózy na iný program zostávajú až do konca nejasné.

Receptory prijímajú signál syntetizovaného proteínu, potom sa tento signál prenáša do bunkového jadra a dosahuje rovnaký onkogén. Ten narúša procesy prirodzenej regulácie množstva produkovaného proteínu a namiesto toho, aby obmedzil jeho syntézu, nastáva začarovaný kruh nadmernej produkcie, ktorý sa bežne nazýva apokrinná stimulácia bunky. V určitom štádiu sa účinok apokrinnej stimulácie jednej bunky v dôsledku neustálej produkcie stimulujúcich rastových faktorov premení na parakrinnú stimuláciu susedných buniek. Najprv sa zvýši počet receptorov na ich povrchu, potom sa signál prenesie do bunkového jadra, kde sa stimulujú gény zodpovedné za produkciu rovnakých faktorov. Dochádza k porušeniu opravy DNA, diferenciácie a apoptózy buniek, čo vedie k rozvoju prekancerózy a rakoviny v neskorých štádiách karcinogenézy.

Biochemické vlastnosti buniek, ktoré stratili normálnu diferenciáciu, sa menia. Biochemická anaplázia nádorov je vyjadrená

je komprimovaný množstvom metabolických znakov, ktoré ich odlišujú od normálnych tkanív. Nádorové tkanivo je bohaté na cholesterol, glykogén a nukleové kyseliny. V nádorovom tkanive prevládajú glykolytické procesy nad oxidačnými, aeróbnych katalytických systémov je málo; cytochróm oxidáza a kataláza. Výrazné glykolytické procesy sú sprevádzané akumuláciou kyseliny mliečnej v tkanive. Táto zvláštnosť nádorového metabolizmu zvyšuje aj jeho podobnosť s embryonálnym tkanivom, v ktorom prevládajú javy anaeróbnej glykolýzy. Na povrchu nádorových buniek sa môže meniť súbor hormonálnych a iných špecifických receptorov.

Progresia nádoru - zmeny vlastností nádoru pri jeho raste. Zvyčajne je spojená so zvýšením jednej alebo viacerých uvedených vlastností smerom k väčšej agresivite, napríklad dochádza k strate citlivosti nádoru na liečbu hormónmi a inými liekmi. Tieto javy sú spojené s hromadením a prehlbovaním genetických porúch vyskytujúcich sa v nádorových bunkách. Progresia nádoru ide v smere posilňovania príznakov malignity.

3.2. ŠTÁDIÁ KARCINOGENÉZY. EXOGÉNNE A ENDOGÉNNE KARCINOGÉNY

Moderná veda jednoznačne dokázala, že každá živá bunka na Zemi obsahuje protoonkogény (špeciálne polypeptidové látky), ktoré sa za určitých podmienok menia na aktívnu formu - onkogény. Ale onkogény už vytvárajú výbušnú, malígnu verziu bunky, ktorá vedie k rastu nádoru. Na prechode protoonkogénu do aktívnej formy sa podieľa veľké množstvo faktorov – chemikálie, žiarenie, slnečné žiarenie, vírusy atď. Všetky tieto faktory sú vo svojej podstate karcinogény.

Podľa moderných predstáv karcinogenéza - viacstupňový proces hromadenia genetických mutácií a iných porúch DNA, vedúci k narušeniu bunkového cyklu, diferenciácii, apoptóze, ako aj k neefektívnemu fungovaniu bunkovej imunity. Karcinogenéza prechádza niekoľkými štádiami akumulácie genetických zmien rôzneho trvania a času potrebného na konečný trans-

formovanie bunky do nádoru sa líši nielen u rôznych nádorov, ale aj u jednotlivých jedincov. Je to do značnej miery spôsobené dĺžkou expozície karcinogénu, jeho dávkou, ako aj odolnosťou organizmu.

Expozícia karcinogénu môže byť predĺžená v malých dávkach alebo jednorazovo, ale s veľkou intenzitou (slnečné žiarenie, žiarenie). Faktory, ktoré podporujú prechod protoonkogénu na aktívnu formu, sa nazývajú karcinogénne.

Podľa odborníkov WHO (1979), "karcinogén je činidlo, ktoré svojimi fyzikálnymi alebo chemickými vlastnosťami môže spôsobiť nezvratné zmeny a poškodenia v tých častiach genetického aparátu, ktoré vykonávajú kontrolu nad somatickými bunkami. Medzi nimi sa rozlišujú endogénne a exogénne karcinogény. exogénne karcinogénne faktory sa zvyčajne delia na mechanické, fyzikálne, chemické, radiačné, vírusové. Z mnohých dôvodov, ktoré zvyšujú riziko vzniku malígneho nádoru v tele, je ich význam ako možného vedúceho faktora nerovnaký. Odhaduje sa, že nutričné ​​charakteristiky vo vývoji rakoviny vedú a pohybujú sa od 30-35%. Fajčenie podmieňuje vznik rakoviny u 30 %, vírusové agens - u 17 %, alkohol - u 4 %, znečistenie životného prostredia - u 2 %, zaťažená dedičnosť - u 1-2 %.

Najvýznamnejšie vo vývoji prekanceróznej, a teda nádorovej patológie, sú účinky mechanických faktorov. (chronické poškodenie) a rôzne chemikálie, vstup do tela s jedlom, ako aj fajčenie. Takže 80-90% všetkých foriem rakoviny u ľudí je výsledkom environmentálnych faktorov: chemikálií, vírusov, fyzikálnych faktorov (röntgenové, rádiové a ultrafialové lúče). Pre radiačnú záťaž bola prijatá bezprahová koncepcia karcinogenézy. Dokonca aj minimálne dávky žiarenia môžu vyvolať transformáciu výbuchu. Pod vplyvom žiarenia sa môžu vyvinúť nádory v rôznych orgánoch. Za najvyššie sa považuje riziko hemoblastóz na koži, kostiach, pľúcach, mliečnych a štítnych žľazách a pod.

Medzi karcinogénne látky patria zástupcovia rôznych tried chemických zlúčenín: polycyklické uhľovodíky, azofarbivá, aromatické amíny, nitrozamíny atď.

tren, 9,10-dimetyl-1,2-benzantracén a pod.), ktoré majú lokálny tumorigénny účinok, na amino zlúčeniny dusíka (ortoamino-azotoluén a pod.), ktoré majú selektívny organotropný účinok, a na niektoré ďalšie triedy zlúčenín. Ide najmä o polycyklické aromatické uhľovodíky, ktoré vznikajú pri spaľovaní uhlia, ropy, benzínu, tabaku. Karcinogény vstupujú do ľudského tela vdychovaním, ako aj s jedlom a vodou. Ako indikátor znečistenia ovzdušia sa používa najbežnejší karcinogén - 3,4-benzpyrén, ktorý sa objavil v dôsledku urbanizácie a ľudskej priemyselnej činnosti.

Mutácia génov a zmena ich funkcie môže nastať pod vplyvom rôznych príčin, v domácich podmienkach sú hlavnými rizikovými faktormi pre vznik rakoviny podvýživa a fajčenie. Považuje sa za najvýznamnejší, najrozšírenejší a potenciálne eliminovaný karcinogénny faktor fajčenie. Podľa odhadov WHO je približne 80 – 85 % prípadov rakoviny pľúc, 80 % rakoviny pier, 75 % rakoviny pažeráka, 40 % močového mechúra a 85 % rakoviny hrtana spojených s fajčením tabaku. Výrazným ukazovateľom dôležitosti fajčenia pri vzniku rôznych nádorov je boj proti fajčeniu tabaku v USA, v dôsledku čoho sa počet onkologických ochorení znižuje o približne 0,5 % ročne. Pokiaľ ide o prevalenciu fajčenia, Rusko zaujíma jedno z prvých miest na svete. Približne 50-60% mužov sú aktívni fajčiari, počet fajčiarok je veľmi vysoký.

Ešte silnejším karcinogénom konzumovaným ľuďmi je etanol. Každý jednotlivý faktor môže spôsobiť 2-3-násobné zvýšenie rizika a pri kombinácii zvyšujú riziko viac ako 15-krát. Zistilo sa, že konzumácia viac ako 100 ml čistého alkoholu denne prispieva k vzniku nádorov tráviaceho systému, mliečnej žľazy a radu ďalších ochorení. Súvislosť konzumácie alkoholu so zvýšeným rizikom vzniku nádorov ústnej dutiny, hltana, pažeráka, hrtana, pečene, prsníka, pľúc a hrubého čreva je dokázaná mnohými epidemiologickými štúdiami. Pomerne dlho nebolo tvrdenie o nebezpečenstve fajčenia ani medzi onkológmi pochopené. Najjednoduchšia štúdia (rozhovory s pacientmi vyšetrovanými na podozrenie na nádory a potom ich porovnanie s konečnými diagnózami) zistila silnú súvislosť s fajčením rakoviny pľúc a v r.

následné a orgány ústnej dutiny, hltana a hrtana, prostaty, obličiek atď.

Exogénne faktory zahŕňajú rôzne látky, ktoré vstupujú do tela s jedlom, v niektorých prípadoch s pitnou vodou. S nimi sa do ľudského tela dostávajú obe látky, ktoré karcinogenézu podporujú a inhibujú ju. Zvýšený príjem vlákniny, pektínov a fetátov nachádzajúcich sa v zelenine a ovocí pomáha viazať karcinogény.

Normálny príjem vitamínov a mikroelementov do tela je nevyhnutný pre stabilné fungovanie systému neutralizácie karcinogénov a opravy DNA. Epidemiologické štúdie ukázali, že vitamín A a karotén zohrávajú významnú preventívnu úlohu pri vzniku epiteliálnych novotvarov. V preventívnych opatreniach je doplnenie nedostatku karoténu zabezpečené vhodnými doplnkami výživy. Oslabuje odolnosť organizmu voči karcinogénnym vplyvom ako aj nedostatočnému využívaniu a vstrebávaniu iných vitamínov, najmä C, E, B 2 a PP, ktoré regulujú procesy keratinizácie a určujú životaschopnosť celkovej imunity. Nedostatok týchto látok je závažným rizikovým faktorom pre vznik spinocelulárneho karcinómu horných dýchacích ciest, tráviaceho traktu a pľúc.

Ako exogénne by sa mali označovať aj rôzne nepriaznivé environmentálne situácie, individuálne a životné podmienky, zvyky a stravovacie návyky. 30-70% prípadov rakoviny hrubého čreva súvisí s nadmernou konzumáciou tukov, soli, dusitanov a dusičnanov, údenín a konzervačných látok, nedostatkom vlákniny a vitamínov, nadbytočnou energetickou hodnotou potravín. Je dokázaná úloha tukov, najmä nasýtených tukov, v etiológii a patogenéze rakoviny prsníka, prostaty, hrubého čreva a konečníka a pľúc.

Genotoxické karcinogény, aktivátory a kokarcinogény zahŕňajú produkty kontaminované dusitany, dusičnany, soli ťažkých kovov, arzén, berýlium, kadmium, olovo, nikelŠtúdium takýchto látok je dôležité nielen z hľadiska objasnenia etiológie nádorov, ale má aj ďalšie úlohy - ich odstraňovanie z prostredia človeka, aby sa predišlo vzniku nádorov.

Výskum vo virológii viedol k objavu množstva vírusov, ktoré spôsobujú nádory u zvierat. V súčasnosti

Je dokázané, že niektoré ľudské nádory sú vírusového charakteru. Ide o vírus Epstein-Barrovej, ktorý spôsobuje rakovinu nosohltanu a Burkittov lymfóm. Vírus hepatitídy B a C je v súčasnosti spájaný s hepatocelulárnou rakovinou. Tieto vírusy sú po fajčení druhým najvýznamnejším karcinogénnym faktorom na svete. Až 80 % všetkých primárnych malígnych nádorov pečene je spojených s týmito látkami. V praxi sa ukázala dôležitosť prevencie hepatocelulárneho karcinómu. Široká implementácia špecifickej vakcinácie výrazne znižuje riziko vzniku hepatocelulárnej rakoviny medzi populáciami s vysokou úrovňou infekcie.

Štyri rodiny vírusy identifikované ako etiologické agensy ľudských malígnych nádorov. Rakovina krčka maternice, hrtana, penisu, vulvy, konečníka, kože je spojená s ľudským papilomavírusom (HPV-16, HPV-18, HPV-33). Okrem toho je známe, že onkogénne vírusy nemajú druhovú špecifickosť (Zilber L.A., 1967, Svet-Moldavsky G.Ya., 1967). Zistilo sa, že vírusy skupiny herpes sú synergisty s ľudskými papilomavírusmi v etiológii genitálnych novotvarov. Táto skutočnosť nám umožňuje vysvetliť mechanizmus implementácie mnohých rizikových faktorov. Bol zaznamenaný význam takých faktorov, ako je sociálno-ekonomický stav a sexuálna promiskuita, vo vývoji nádorov pohlavných orgánov. Existuje jasná závislosť relatívneho rizika od počtu sexuálnych partnerov a saturácie sexuálnej anamnézy. To určuje a umožňuje rozvoj opatrení na prevenciu a včasnú diagnostiku takýchto ochorení. Napríklad infekcia ľudským papilomavírusom a s tým spojené zmeny v epiteli krčka maternice sú základom pre vznik rizikových skupín.

Určité typy lymfómov sú spojené s vírusmi obsahujúcimi DNA a rozvoj leukémie T-buniek je spojený s retrovírusmi obsahujúcimi RNA. K dnešnému dňu sa nahromadili dosť silné dôkazy o vírusovom pôvode niektorých iných nádorov: meningiómy, glioblastómy, melanómy, LGM, Kaposiho sarkóm. Predpokladá sa, že infekcia ľudským papilomavírusom nestačí na vznik nádoru. Na aktiváciu vírusovej karcinogenézy je potrebné ovplyvniť niektoré kofaktory exogénneho alebo endogénneho charakteru. Bolo dokázané, že takými exogénnymi kofaktormi môže byť fajčenie, ako aj ďalšie vírusové infekcie, ako je herpes simplex. (herpes simplex).

V niektorých prípadoch kontakt s určitou látkou vyvoláva rozvoj určitého typu rakoviny. Ide teda o najčastejší faktor vyvolávajúci vývoj mezotelióm pleury- zriedkavý nádor, ktorý sa vyvíja v dutine pohrudnice, osrdcovníka alebo pobrušnice - je kontaktný s azbest.Čas, ktorý uplynie medzi takýmto kontaktom a vývojom nádoru, môže byť 20 rokov alebo viac. Neexistoval jasný vzťah medzi intenzitou a trvaním kontaktu s azbestom a lokalizáciou vývoja nádoru. Väčšina autorov má tendenciu veriť, že peritoneálne nádory sa vyvinú po dlhšom kontakte. Často sú tieto nádory diagnostikované neskoro, hoci sa líšia relatívne pomalým vývojom.

Kontaktovať s berýlium(produkcia melchioru) vyvoláva rozvoj chronických zápalových zmien v pľúcach, proti ktorým vzniká profesionálna rakovina pľúc, menej často rakovina iných orgánov. Beryllióza je charakterizovaná tvorbou granulómov v distálnych častiach pľúc s prevládajúcou lokalizáciou v dolnej a strednej časti. V skutočnosti ide o systémové ochorenie, keďže sú postihnuté lymfatické uzliny, pečeň, slezina, obličky, koža, myokard atď.

Onkogénne pôsobenie röntgenové lúče a rôzne rádioaktívne zdroje všimol a aktívne študoval od samého začiatku ich použitia v medicíne. Rádioaktívny jód spôsobuje rozvoj rakoviny štítnej žľazy atď. Proces progresie od nízkeho stupňa atypie k vysokému stupňu môže trvať niekoľko mesiacov až niekoľko rokov. Vznik rakoviny je viacstupňový a často dosť zdĺhavý proces. Častejšie vzhľadu nádoru predchádza výskyt prekanceróznych útvarov. Progresia prekanceróznej patológie je spôsobená pokračujúcim pôsobením karcinogénnych faktorov. Zastavenie tohto pôsobenia môže zabrániť malignancii, aj keď je prekancerózna choroba na ceste k rakovinovému prechodu.

pôrod sa nechá prejsť miernou premenou. Rozdiel medzi zdravými a atypickými nádorovými bunkami možno vysledovať aj na subcelulárnej úrovni. Štandardná sada 46 chromozómov môže byť viac alebo menej. Mení sa umiestnenie a dĺžka lokusov v chromozómoch, protoonkogény sa menia na onkogény, čo vedie k rozvoju nádoru. Dostatočne spoľahlivým objektívnym kritériom na posúdenie stupňa dysplázie je teraz obsah DNA v bunkovom jadre (bunková ploidia). Diploidný súbor chromozómov naznačuje vyšší stupeň diferenciácie buniek. Pri "prirodzenom" vývoji nádorov, primárnych aj metastatických, existuje tendencia hromadiť sa a zhoršovať príznaky malignity.

Pri primárnom nádore a metastázach je úroveň stupňa malignity odlišná. Zvyčajne je u metastatických nádorov stupeň poškodenia diferenciácie buniek výraznejší ako pri primárnom nádore, t.j. bunky v metastázach sú menej zrelé ako v primárnom nádore a prejavuje sa to rýchlejším rastom metastázy ako primárneho nádoru. Čas objavenia sa metastáz po rozpoznaní primárneho nádoru môže byť odlišný. Niekedy sa metastázy vyvíjajú veľmi rýchlo a sú diagnostikované pred detekciou primárneho nádoru, hoci častejšie sa vyvíjajú po 1-2 rokoch. V niektorých prípadoch sa 7-10 rokov po odstránení primárneho nádoru vyvinú takzvané neskoré, latentné, spiace metastázy.

Nádor je teda patológia spôsobená poškodením genetického aparátu bunky, čo spôsobuje poruchy v procesoch delenia, diferenciácie a obnovy bunkového zloženia. V súčasnosti sa rozlišujú nasledujúce štádiá karcinogenézy. V skorých štádiách ide o zmeny na úrovni progenitorovej bunky, prípadne kmeňovej bunky daného tkaniva, po ktorých nasleduje poškodenie DNA, mutácia v genóme somatickej bunky, čo vedie k aktivácii protoonkogénov a k inaktivácii tzv. apoptózové a supresorové gény. Osobitný význam v tomto procese má mutácia génov kódujúcich syntézu proteínov rastových faktorov a proteínov, ktoré tieto faktory blokujú, ako aj proteínov, ktoré regulujú proces apoptózy a sú zodpovedné za potlačenie a deštrukciu defektných buniek. Dochádza k porušeniu opravy DNA, proliferácie, diferenciácie a apoptózy buniek, čo vedie k rozvoju prekancerózy a rakoviny v neskorých štádiách karcinogenézy.

V bunkách väčšiny nádorov sú genetické defekty mnohopočetné. Mutácie v skorých štádiách bunkovej diferenciácie majú väčší karcinogénny účinok. Proces malignity je viacstupňový, sprevádzaný komplexným poškodením génov. Zaujímavá dvojstupňová teória karcinogenézy, ktorú vypracoval A.G. Knudson (1971). Podľa tejto teórie môže prvá mutácia v genetickom aparáte nastať v štádiu zárodočnej bunky. Keďže výsledná mutácia je dedičná, vedie to k vytvoreniu klonu buniek s vysokým rizikom nádorovej transformácie. Následné genetické poškodenie nastáva v príslušnom cieľovom tkanive oveľa neskôr. Je to spôsobené rodinnými, dedičnými formami rakoviny. V tomto smere existujú sporadické formy rakoviny, kedy obe štádiá poškodenia nastali počas života, a dedičné formy, kedy druhý „zásah“ dopadol na genetický bunkový aparát pripravený už od narodenia.

V tele neustále prebieha proces transformácie výbuchu. Počas dňa môže v tele vzniknúť asi milión zmutovaných buniek, čo je objem asi 0,1 cm3.Pri primeranom vzostupe imunitného napätia bunky, ktoré sú pre telo nebezpečné, odumierajú a nevzniká nádor. Niektoré z nich sa premenia na normálne a väčšinu telo zničí, pretože sú rozpoznané ako cudzie. Prečo dochádza k zlyhaniu imunitného systému a nie je zničená ďalšia potenciálne nádorová bunka, zostáva nejasné. Čím staršie je telo, tým viac dôvodov očakávať porušenie imunitných procesov v rôznych orgánoch. Nádory preto stále zostávajú chorobou starších ľudí.

Vývoj malígneho nádoru môže pokračovať niekoľko rokov. Priemerné rýchlosti rastu nádorov sú známe. Od vzniku prvej rakovinovej bunky po nádor s priemerom 2 cm pri rakovine prsníka uplynie približne 3 roky (Denox, 1970). Podľa iných údajov je pri rakovine prsníka priemerný čas zdvojnásobenia buniek 272 dní. To znamená, že trvá približne 10 rokov, kým sa vyvinie nádor s veľkosťou jedného kubického centimetra. Rakovina žalúdka rastie v priemere o niečo rýchlejšie. Predpokladá sa, že od začiatku rakoviny žalúdka po jej klinickú manifestáciu prejdú približne 2-3 roky. Rakovina pľúc s priemerom do 1,0-1,5 cm sa vyvinie v priebehu 6-8 rokov a rakovina žalúdka -

do 5-7 rokov. Počiatočné a predklinické štádiá rakoviny krčka maternice podľa V.K. Vinnitskaya (1979), posledných 12-15 rokov. Niekedy existujú bleskové formy rastu - v priebehu niekoľkých mesiacov.

endogénne faktory. Výskyt nádorov je možný aj na pozadí zmien vnútorného prostredia tela, najmä v dôsledku hormonálnej nerovnováhy. Najdôležitejšie sú hormonálne faktory. Úloha estrogénov pri vzniku rakoviny prsníka je všeobecne uznávaná. Estrogénová substitučná liečba, ktorá sa uskutočňuje pri mnohých patologických stavoch, vedie k zvýšenému riziku vzniku rakoviny endometria. Dlhodobé chronické ochorenia, ktoré znižujú imunitu, malformácie embryogenézy atď. sú endogénne rizikové faktory pre rozvoj rakoviny. Vlastnosti karcinogénov majú aj niektoré endogénne metabolické produkty: steroidné hormóny, metabolity tryptofánu atď., v prípade ich nadmernej akumulácie alebo kvalitatívnej zmeny. Známa je skutočnosť stimulácie onkogenézy pri obezite, ktorá je vždy sprevádzaná nadbytkom estrogénov.

Výskyt malígneho nádoru môže byť uľahčený takými endogénnymi faktormi, ako je dedičná predispozícia k rakovine, predchádzajúce ochorenia a zníženie imunologického stavu. Zistilo sa, že rast nádoru je sprevádzaný poškodením T- a B-lymfocytov a znížením celkovej imunologickej reaktivity organizmu. Pomerne často sa v klinickej praxi pozorujú dlhodobé zápalové procesy, ktoré sú sprevádzané výraznými proliferačnými procesmi. Často sa nádor vyvíja na pozadí benígneho novotvaru.

3.3. MODERNÉ TEÓRIE KARCINOGENÉZY

Najčastejšími predstavami o príčinách nádorových ochorení je tzv polyetiologické teória naznačujúca možnosť vzniku nádoru pod vplyvom rôznych tumorigénnych faktorov uvedených vyššie.

Okrem polyetiologického, nezávislý význam je vírusový teória, keďže existuje predstava, že vírusy zohrávajú úlohu pri výskyte všetkých nádorov a rôzne karcinogénne látky majú iba prínosnú hodnotu. Podľa niektorých

virológovia (Zhdanov V.M.), saprofytné vírusy alebo vírusy, ktoré spôsobujú infekčné ochorenia (herpes vírusy, adenovírusy atď.), môžu mať onkogénny účinok.

Podľa tejto teórie sa v bunke nachádzajú rôzne vírusy, ktoré sú v stave biologickej rovnováhy s bunkou a celým organizmom. K patologickým procesom nedochádza, pokiaľ táto rovnováha nie je narušená. Bunka a vírus sú neustále vystavené rôznym faktorom vonkajšieho a vnútorného prostredia (fyzikálnym a chemickým) a za určitých podmienok získava vírus schopnosť prenikať do bunkového genómu. To vedie k množstvu patologických zmien v bunke, častejšie k jej smrti, ale možný je aj onkogénny účinok. Mechanizmus apoptózy je narušený, životný cyklus bunky nie je ukončený včas. To všetko naznačuje veľké ťažkosti pri hľadaní antivírusovej profylaxie nádorov.

Jediným konkrétnym smerom prevencie rakoviny zostáva zabránenie vplyvu na organizmus tých početných fyzikálnych a chemických faktorov vonkajšieho a vnútorného prostredia, ktoré vyvolávajú onkogénny účinok vírusov na bunku. To je základom hlavných smerov modernej prevencie zhubných nádorov.

Relatívne nová je teória tkaniva mechanizmus karcinogenézy. Je založená na porušení homeostázy tkaniva v dôsledku dlhotrvajúcej chronickej proliferácie, čo spôsobuje porušenie diferenciácie buniek. Tkanivová teória karcinogenézy je alternatívou k v súčasnosti dominantnému mutačnému (klonálno-selekčnému) konceptu rakoviny, podľa ktorého sú nádorové bunky výsledkom mutácií a následnej selekcie a klonovania buniek, ktoré majú zásadné odlišnosti nielen od prekurzorovej bunky, ale aj nádorových buniek. ale aj z kmeňovej bunky, ktorá vstupuje do tohto tkaniva. Existuje dostatok dôkazov o tom, že kmeňové bunky a progenitorové bunky ("kommitované" bunky) majú určitú "malignitu" aj pri absencii karcinogénneho účinku na tkanivo.

Stručne povedané, hlavné ustanovenia tkanivovej teórie karcinogenézy sú nasledovné. Karcinogénne (poškodzujúce) pôsobenie na tkanivo spôsobuje na jednej strane smrť určitého počtu buniek a na druhej strane stimuluje kompenzačnú chronickú proliferáciu. V tkanive, kon-

koncentrácia rastových faktorov a zníženie koncentrácie chalonov, ktoré riadia delenie kmeňových buniek. Počet kmeňových a viazaných buniek v tkanive sa zvyšuje. Dochádza k takzvanej „embryonizácii“ tkaniva, bunky strácajú transmembránové receptory a adhézne molekuly a „malignita“ kmeňových a angažovaných buniek sa naplno prejavuje v neprítomnosti tkanivovej kontroly nad mitotickým cyklom. Vzniká malígny nádor, rozvíja sa proces metastázy.

Tkanivová teória karcinogenézy logicky zdôvodňuje vznik nádorov na pozadí niektorých prekanceróznych stavov, no ťažko ju možno plne využiť na vysvetlenie vírusovej karcinogenézy a premien nádorových buniek v dôsledku spoľahlivých mutácií DNA pod vplyvom napr. faktory. V tkanivovej teórii rakoviny sa rozhodujúci význam pripisuje zmene medzibunkových a medzitkanivových vzťahov, čo polyetiologická teória nepopiera, ale v teórii sa týmto faktorom nepripisuje taký rozhodujúci význam. Ako to už často býva, pravda je zjavne uprostred: mutačná a tkanivová teória karcinogenézy sa navzájom dopĺňajú a možno ich použiť na vytvorenie jednotnej teórie pôvodu zhubných nádorov.

Rast a vývoj nádoru sú nesporne závislé od stavu reaktivity organizmu. Odolnosť voči účinkom karcinogénov je individuálna, vo všeobecnosti závisí od imunitného systému a koreluje s celkovou odolnosťou organizmu. Je dokázaná schopnosť organizmu neutralizovať karcinogény až do určitých limitov, čo určuje rozdiel v dávke a načasovaní ich expozície, čo v konečnom dôsledku spôsobí vznik nádoru. Toto sa stalo úplne zrejmé, keď boli v nádorových bunkách objavené špecifické nádorové antigény, ktoré sú v rôznych nádoroch odlišné. Nádorové bunky obsahujúce telu cudzie antigény v ňom spôsobujú tvorbu humorálnych protinádorových protilátok, ale ich úloha pri rozvoji ochrannej protinádorovej imunity je zanedbateľná.

Oveľa dôležitejšia je bunková imunita, ktorá sa vyvíja podľa typu transplantačnej imunity. Morfologicky sa tento proces prejavuje akumuláciou imunokompetentných buniek v stróme nádoru a najmä v tkanive hraničiacom s nádorom: T- a B-lymfocyty, plazmatické bunky, makrofágy. Clinico-mor-

Fologické pozorovania ukazujú, že v prípadoch, keď je nádorová stróma bohatá na imunokompetentné bunky, sa nádor vyvíja pomaly. Pri absencii takejto infiltrácie nádory rýchlo rastú a metastázy sa vyskytujú včas. Okrem toho sa zistilo, že v skorých štádiách vývoja nádoru, ešte pred objavením sa metastáz, existujú známky antigénnej stimulácie v regionálnych lymfatických uzlinách vo forme hyperplázie lymfatických folikulov so zvýšením veľkosti ich reprodukčných centier. . Zistilo sa tiež, že krvné lymfocyty pacientov s nádorovým procesom majú priamy cytotoxický účinok na nádorové bunky a ničia ich v tkanivovej kultúre.

Bez ohľadu na konkrétnu príčinu nádorovej transformácie bunky, histologickú štruktúru a lokalizáciu novotvaru možno v procese karcinogenézy rozlíšiť viacero faktorov. všeobecné kroky:

1) V prvej fáze prebieha interakcia chemických, fyzikálnych alebo biologických karcinogénov s protoonkogénmi a antionkogénmi (onkosupresormi) normálneho bunkového genómu.

Protoonkogény– špecifické gény normálnych buniek, ktoré pozitívne riadia procesy proliferácie a membránového transportu.

Vplyvom mutácií protoonkogény podliehajú takzvanej aktivácii, ktorá prispieva k ich premene na onkogény, ktorých expresia spôsobuje vznik a progresiu nádorov. Protoonkogén sa môže zmeniť na onkogén, keď sa v ňom nahradí čo i len jeden z 5000 nukleotidov. V súčasnosti je známych asi sto protoonkogénov. Porušenie funkcií protoonkogénov spôsobuje ich premenu na onkogény a podporuje nádorovú transformáciu bunky.

2) V druhom štádiu karcinogenézy (v dôsledku účinku karcinogénu na genóm) je aktivita antionkogénov potlačená a dochádza k premene protoonkogénov na onkogény. Následná expresia onkogénu je nevyhnutnou a postačujúcou podmienkou pre transformáciu nádoru.

Antionkogény- supresorové gény bunkového delenia. Známe sú asi dve desiatky z nich, pôsobia ako inhibítory vedenia signálov regulujúcich rast v bunke a tým zabraňujú možnosti neregulovanej proliferácie. Preto sa predpokladá, že anti-onkogény negatívne regulujú proliferáciu.

Inaktivácia antionkogénov spôsobená ich mutáciami (bodové mutácie a delécie) vedie k nekontrolovanému rastu buniek. Na vypnutie antionkogénu sú potrebné dve mutácie v oboch jeho alelách (keďže antionkogény sú recesívne), pričom na premenu protoonkogénu na aktívny onkogén stačí iba jedna (dominantná) mutácia.

Prítomnosť prvej mutácie v jednej z antionkogénnych alel predisponuje k rozvoju nádoru a ak je takáto mutantná alela zdedená, potom na transformáciu nádoru stačí druhá mutácia.

3) V treťom štádiu karcinogenézy sa v súvislosti s expresiou onkogénov syntetizujú onkoproteíny a realizujú sa ich účinky (priamo alebo za účasti bunkových rastových faktorov a ich receptorov). Od tohto momentu získava genotypovo zmenená bunka nádorový fenotyp.

4) Štvrté štádium karcinogenézy je charakterizované proliferáciou a zvýšením počtu nádorových buniek, čo vedie k vzniku novotvaru (nádorového uzla).

Potenciálne karcinogénne látky samy o sebe nespôsobujú rast nádoru. V tejto súvislosti sa nazývajú prokarcinogény alebo prekarcinogény. V tele prechádzajú fyzikálnymi a chemickými premenami, v dôsledku ktorých sa stávajú skutočnými, konečnými karcinogénmi.

Existujú dve navzájom súvisiace fázy chemickej karcinogenézy: iniciácie a propagácie.

V iniciačnej fáze konečný karcinogén interaguje s génmi, ktoré riadia delenie a dozrievanie buniek (protoonkogény). V tomto prípade dochádza buď k mutácii protoonkogénu (genomický mechanizmus zmeny genetického programu), alebo k jeho regulačnej derepresii (epigenomický mechanizmus). Protoonkogén sa stáva onkogénom. To zabezpečuje nádorovú transformáciu bunky. A hoci takáto bunka ešte nemá nádorový fenotyp (hovorí sa jej „latentná“ nádorová bunka), proces iniciácie je už nezvratný. Iniciovaná bunka sa stáva imortalizovanou (nesmrteľnou). Stráca takzvaný Hayflickov limit: prísne obmedzený počet delení (zvyčajne okolo 50 v bunkovej kultúre cicavcov).

(syn. onkogenéza).

Encyklopedický YouTube

1 / 5

Onkogenéza a rakovinové bunky (rozprával Jevgenij Cheval)

Chemická karcinogenéza

Ako sa rakovinové bunky líšia od zdravých buniek TED Ed

"Heuréka!". Príčiny a mechanizmy karcinogenézy. Ľudmila Guľajevová

titulky

Všeobecné informácie

Štúdium procesu karcinogenézy je kľúčovým momentom tak pre pochopenie podstaty nádorov, ako aj pre hľadanie nových a účinných metód liečby onkologických ochorení. Karcinogenéza je komplexný viacstupňový proces, hlboká reorganizácia normálnych telesných buniek. Zo všetkých doteraz navrhnutých teórií karcinogenézy si najväčšiu pozornosť zaslúži teória mutácií. Nádory sú podľa tejto teórie genetické ochorenia, ktorých patogenetickým substrátom je poškodenie genetického materiálu bunky (bodové mutácie, chromozomálne aberácie a pod.). Poškodenie špecifických oblastí DNA vedie k narušeniu mechanizmov, ktoré riadia bunkovú proliferáciu a diferenciáciu a v konečnom dôsledku k vzniku nádoru.

Genetické aspekty karcinogenézy

Genetický aparát buniek má zložitý systém riadenia bunkového delenia, rastu a diferenciácie. Boli študované dva regulačné systémy, ktoré majú zásadný vplyv na proces bunkovej proliferácie.

Protoonkogény

Systém protoonkogénov a supresorových génov teda tvorí komplexný mechanizmus riadenia rýchlosti delenia, rastu a diferenciácie buniek. Porušenie tohto mechanizmu je možné tak pod vplyvom faktorov prostredia, ako aj v súvislosti s genómovou nestabilitou – teória navrhnutá napr. Christoph Lingaur a Bert Vogelstein. Peter Duesberg z Kalifornskej univerzity v Berkeley tvrdí, že príčinou nádorovej transformácie bunky môže byť aneuploidia (zmena počtu chromozómov alebo strata ich úsekov), ktorá je faktorom zvýšenej nestability genómu. Podľa niektorých vedcov by ďalšou príčinou nádorov mohol byť vrodený alebo získaný defekt v systémoch opravy bunkovej DNA. V zdravých bunkách prebieha proces replikácie DNA (zdvojenie) s veľkou presnosťou vďaka fungovaniu špeciálneho systému na korekciu postreplikačných chýb. V ľudskom genóme bolo študovaných najmenej 6 génov zapojených do opravy DNA. Poškodenie týchto génov má za následok dysfunkciu celého opravného systému a následne výrazné zvýšenie úrovne postreplikačných chýb, t.j. mutácií ( Lawrence A. Loeb).

Karcinogénne faktory

V súčasnosti je známe veľké množstvo faktorov, ktoré prispievajú k rozvoju karcinogenézy:

Chemické faktory

Fyzikálne faktory

Slnečné žiarenie (predovšetkým ultrafialové žiarenie) a ionizujúce žiarenie majú tiež vysokú mutagénnu aktivitu. Po havárii v jadrovej elektrárni v Černobyle teda došlo k prudkému nárastu výskytu rakoviny štítnej žľazy medzi ľuďmi žijúcimi v zamorenej oblasti. Dlhodobé mechanické alebo tepelné dráždenie tkanív je tiež zvýšeným rizikovým faktorom pre nádory slizníc a kože (rakovina ústnej sliznice, rakovina kože, rakovina pažeráka).

Biologické faktory

Dokázaná karcinogénna aktivita ľudského papilomavírusu pri vzniku rakoviny krčka maternice, vírusu hepatitídy B pri vzniku rakoviny pečene, HIV – pri vzniku Kaposiho sarkómu. Akonáhle sú vírusy v ľudskom tele, aktívne interagujú s jeho DNA, čo v niektorých prípadoch spôsobuje transformáciu vlastných protoonkogénov človeka na onkogény. Genóm niektorých vírusov (retrovírusov) obsahuje vysoko aktívne onkogény, ktoré sa aktivujú po inkorporácii vírusovej DNA do DNA ľudských buniek.

dedičná predispozícia

Bolo študovaných viac ako 200 dedičných ochorení charakterizovaných zvýšeným rizikom nádorov rôznej lokalizácie. Vznik niektorých typov nádorov je spojený s vrodeným defektom v systéme opravy DNA (pigmentovaná xeroderma).

Biologické mechanizmy karcinogenézy

Teória štvorstupňovej karcinogenézy

Materiálnym substrátom nádorovej premeny buniek sú rôzne druhy poškodení genetického aparátu bunky (somatické mutácie, chromozomálne aberácie, rekombinácie), ktoré spôsobujú premenu protoonkogénov na onkogény alebo prudko zvyšujú úroveň ich expresie. Hyperexpresia bunkových onkogénov, ktorá spôsobuje nádorovú transformáciu, môže prebiehať aj v prípade pretrvávajúcej demetylácie ich DNA pri absencii akéhokoľvek poškodenia samotných onkogénov. Dôsledkom týchto zmien je objavenie sa na určitej úrovni intracelulárnych signálnych kaskád neoprávneného proliferačného signálu, ktorý spôsobuje nekontrolované delenie buniek. K poškodeniu genetického materiálu bunky dochádza pod vplyvom vonkajších a vnútorných karcinogénnych faktorov diskutovaných vyššie. Primárny účinok karcinogénneho faktora na bunku sa nazýva „ zasvätenie“ a spočíva vo výskyte potenciálne transformačnej zmeny v bunkových onkogénoch, ako aj v neoprávnenom odstavení supresorových génov alebo génov, ktoré spôsobujú apoptózu a aktivácii génov, ktoré apoptóze bránia. Intracelulárne signálne kaskády sú usporiadané tak, že narušenie len jednej z ich väzieb spôsobí apoptózu bunky a nie jej nekontrolované delenie, preto si úspešná karcinogenéza vyžaduje zmeny v mnohých väzbách, ktoré maximálne napodobňujú účinok cytokínov a eliminujú možnosť bunkovej smrti. Toto je prvá fáza karcinogenézy.

Avšak na implementáciu transformácie nádorových buniek - " propagačných akcií„- je potrebné znovu vystaviť bunku buď karcinogénnemu faktoru (rovnakému, ktorý spôsobil iniciáciu, alebo inému), alebo faktoru, ktorý nie je karcinogén, ale je schopný spôsobiť aktiváciu zmenených onkogénov – promótor. Promótory spravidla spôsobujú bunkovú proliferáciu aktiváciou proliferatívnych signálnych kaskád, predovšetkým proteínkinázy C. Promócia je druhým stupňom karcinogenézy. Vznik nádorov ako dôsledok expozície onkogénnym retrovírusom, ktoré vnesú do bunky aktívny onkogén, je ekvivalentný realizácii prvých dvoch štádií karcinogenézy – v tomto prípade k iniciácii došlo v iných bunkách iného organizmu, kde zmenený onkogén bol zachytený do genómu retrovírusu.

Výskyt nepovolených signálov je síce nevyhnutnou, ale nie postačujúcou podmienkou pre vznik nádoru. Nádorový rast sa stáva možným až po realizácii ďalšieho, tretieho, štádia karcinogenézy – uniknutia transformovaných buniek ďalšej diferenciácii, čo je zvyčajne spôsobené neoprávnenou aktivitou génov niektorých bunkových mikroRNA. Posledne menované interferujú s fungovaním proteínov zodpovedných za priebeh bunkovej špecializácie; je známe, že najmenej 50 % nádorov je spojených s určitými léziami v oblastiach genómu, ktoré obsahujú gény miRNA. Ukončenie diferenciácie je možné aj z dôvodu nedostatku cytokínov potrebných na prechod dozrievajúcich buniek do ďalšieho štádia špecializácie (v tomto prípade môže prítomnosť cytokínu spôsobiť normalizáciu a pokračujúcu diferenciáciu rakovinových buniek - proces opačný ku karcinogenéze ). Zrenie transformovaných buniek je pozastavené a v dôsledku nepretržitej proliferácie a potláčania apoptózy sa tieto hromadia a vytvárajú nádor - klon buniek s množstvom znakov, ktoré nie sú charakteristické pre normálne bunky tela. Najmä nádorové bunky sa teda vyznačujú vysokou úrovňou aneuploidie a

Prednáška o patologickej fyziológii

téma karcinogenézy.

Karcinogenéza je proces vývoja nádorov akéhokoľvek typu. Posledná fáza rastu nádoru s viditeľnými prejavmi sa nazýva malignita (rakovina). Všeobecné príznaky malignity:

1. Bunka nadobúda schopnosť nekontrolovaného, ​​nekontrolovaného rozmnožovania, delenia

2. Hyperplázia paralelne s nekontrolovaným delením buniek, dochádza k porušeniu diferenciácie, zostáva nezrelá, mladá (táto vlastnosť sa nazýva anaplázia).

3. Autonómia (nezávislá od tela), od kontroly, regulácie procesov vitálnej aktivity podnetov. Čím rýchlejšie nádor rastie, tým sú bunky spravidla menej diferencované a tým výraznejšia je autonómia nádoru.

4. Benígny nádor je charakterizovaný porušením proliferácie, nedochádza k porušeniu diferenciácie, s rastom benígneho nádoru sa bunky jednoducho zvyšujú, tlačia alebo stláčajú okolité tkanivá. A zhubné nádory sa vyznačujú takzvaným infiltračným rastom, nádorové bunky klíčia (ako rakovinové bunky) a ničia okolité tkanivá.

5. Schopnosť metastázovať. Metastázy sú bunky, ktoré sa môžu šíriť po celom tele hematogénnou, lymfogénnou cestou a vytvárať ložiská nádorového procesu. Metastázy sú znakom malígneho nádoru.

6. Nádorové tkanivo má negatívny vplyv na telo ako celok: intoxikácia spôsobená produktmi metabolizmu nádorov, rozpad nádoru. Nádor navyše odoberá telu potrebné živiny, energetické substráty a plastové zložky. Kombinácia týchto faktorov sa nazýva rakovinová kachexia (vyčerpanie všetkých systémov podpory života). Nádorový proces je charakterizovaný patologickou proliferáciou (nekontrolované delenie buniek), poruchou diferenciácie buniek a morfologickým, biochemickým a funkčným atypizmom.

Atypizmus nádorových buniek je charakterizovaný ako návrat do minulosti, teda prechod k starodávnejším, jednoduchším metabolickým dráham. Existuje mnoho znakov, ktoré odlišujú normálne bunky od nádorových:

1. Morfologický atypizmus. Hlavná vec je zmena bunkovej membrány:

V nádorových bunkách sa zmenšuje kontaktná plocha, znižuje sa počet nexusov - kontaktov, ktoré zabezpečujú priľnavosť bunkových membrán, mení sa zloženie membránových glykoproteínov - skracujú sa sacharidové reťazce. V bunke sa začínajú syntetizovať embryonálne proteíny, neobvyklé pre zrelé bunky, zvyšuje sa množstvo fosfotyrozínov. To všetko vedie k porušeniu vlastností kontaktnej inhibície, zvyšuje labilitu, tekutosť membrány. Normálne sa bunky, ktoré sa dostanú do vzájomného kontaktu, prestanú deliť (existuje samoregulácia procesu delenia). V nádorových bunkách vedie absencia kontaktnej inhibície k nekontrolovanej proliferácii.

Biochemický atypizmus. Atypizmus energetického metabolizmu sa prejavuje v prevahe glykolýzy – staršej metabolickej dráhy. V nádorových bunkách sa pozoruje negatívny Pasteurov efekt, to znamená, že intenzívna anaeróbna glykolýza pri prechode z anaeróbnych podmienok na aeróbne neklesá, ale pretrváva (zvýšená glykolýza v nádorových bunkách spôsobuje ich vysoké prežívanie v hypoxických podmienkach). Nádor aktívne absorbuje živiny. Pozoruje sa fenomén substrátových pascí, ktorý spočíva v zvýšení afinity enzýmu k substrátu (glukóze), v nádorových bunkách sa aktivita hexokinázy zvyšuje 1000-krát. Nádorové bunky sú tiež pascou na bielkoviny, čo tiež vedie ku kachexii.

Prevaha glykolýzy vedie k zvýšeniu koncentrácie kyseliny mliečnej v nádorových bunkách, charakteristická je acidóza, ktorá vedie k narušeniu vitálnej aktivity samotnej bunky (zóna nekrózy sa zvyčajne nachádza v strede nádoru).

Atypizmus v regulácii rastu a diferenciácie nádorových buniek. Procesy rastu, diferenciácie delenia sú normálne pod kontrolou centrálnej endokrinnej regulácie, ktorú vykonáva somatotropný hormón, hormóny štítnej žľazy a inzulín. Okrem týchto spoločných faktorov má každé tkanivo svoje rastové a diferenciačné faktory (epidermálny rastový faktor, doštičkový faktor, interleukín). Indukcia rastu a diferenciácie začína interakciou rastového faktora s receptorom rastového faktora na bunkovej membráne (v nádorovej bunke môže byť toto štádium narušené). V ďalšom štádiu sa tvoria sekundárni poslovia - cyklický adenozín a guanozínmonofosfát a pre normálny rast a diferenciáciu je charakteristická prevaha cyklického adenozínmonofosfátu (cAMP). Tvorba cyklického guanozínmonofosfátu je spojená so zvýšenou proliferáciou. Toto je typický znak nádorových buniek. V ďalšom štádiu sa tvoria aktívne proteínkinázy, ktorých funkciou je fosforylácia bunkových proteínov. Normálne proteínkinázy fosforylujú proteíny na serín, treonín a histidín. V nádorovom tkanive sú proteínkinázy závislé od tyrozínu, to znamená, že fosforylácia proteínov prebieha cez tyrozín. Stimulácia proliferácie je spojená s tvorbou proteínov fosforylovaných tyrozínom.

Regulácia rastu a diferenciácie nádorových buniek je tiež spojená s proteínkinázou závislou od vápnika. Normálne proteínkináza závislá od vápnika funguje ako modulátor a vyrovnáva procesy rastu a diferenciácie. Nádorová bunka je vždy charakterizovaná hyperreaktivitou vápnikovo závislej proteínkinázy, pričom pôsobí ako induktor proliferácie, stimuluje tvorbu fosfotyrozínu a podporuje nekontrolovanú reprodukciu buniek.

Teórie vývoja nádorového procesu.

V roku 1755 anglickí vedci publikovali štúdiu „O rakovine kože miešku u kominárov“. Rakovina bola v tejto práci považovaná za chorobu z povolania, ktorou kominári trpeli vo veku 30-35 rokov (otázka lokalizácie nádoru v miešku je stále nejasná).Kominíci, čistenie komínov, vtieranie sadzí do kože a po 10-15 rokoch sa vyvinula rakovina kože. Vysvetlenie mechanizmov vývoja tejto formy rakoviny bolo začiatkom novej éry v štúdiu nádorového procesu. Bolo zistené, 2 hlavné faktory spôsobujúce rozvoj rakoviny - neustále podráždenie, poškodenie; pôsobenie určitých látok (sadze), ktoré sa nazývali karcinogény. V súčasnosti je známych veľa karcinogénov. Tento model choroby reprodukovali japonskí vedci, ktorí rok vtierali sadze do ucha králika a dostali najprv nezhubný (papilóm) a potom zhubný nádor.

Karcinogénne látky, ktoré sa nachádzajú vo vonkajšom prostredí, sa nazývajú exogénne karcinogény: benzpyrény, fenantrény, polycyklické uhľovodíky, amino-azozlúčeniny, anilínové farbivá, aromatické zlúčeniny, azbest, bojové chemické látky a mnohé iné.Existuje skupina endogénnych karcinogénov – tieto sú látky, ktoré v tele vykonávajú určitú užitočnú funkciu, ale za určitých podmienok môžu spôsobiť rakovinu. Ide o steroidné hormóny (najmä estrogény), cholesterol, vitamín D, produkty konverzie tryptofánu. Rakovina bola dokonca získaná injekciou látok, ako je glukóza, destilovaná voda za určitých podmienok. Nádorové procesy patria do skupiny polyetiologických ochorení, to znamená, že neexistuje jeden hlavný faktor, ktorý by sa podieľal na vzniku nádoru. Vyskytuje sa vtedy, keď je dôležitá kombinácia viacerých stavov a faktorov, dedičná predispozícia alebo prirodzená odolnosť. Nuller zvieracie línie boli vyšľachtené, že nikdy nedostane rakovinu.

Pôsobenie karcinogénov sa veľmi často kombinuje s pôsobením fyzikálnych faktorov - mechanické dráždenie, teplotné faktory (v Indii rakovina kože u nosičov kadí so žeravým uhlím, u severských národov je vyšší výskyt rakoviny pažeráka v dôsledku tzv. používanie veľmi horúceho jedla: horúca ryba U fajčiarov sa na vzniku rakoviny pľúc podieľajú tieto faktory - vysoká teplota, ktorá vzniká pri fajčení, chronická bronchitída - spôsobujúca aktívne bujnenie a tabak obsahuje metylcholantrény - silné karcinogény U námorníkov tvárové rakovina kože je choroba z povolania (vystavenie vetru, vode, ultrafialovému žiareniu zo slnka), rádiológovia majú zvýšený výskyt leukémie.

Treťou etiologickou skupinou sú vírusy. Jedným z hlavných potvrdení vírusovej teórie výskytu rakoviny je naočkovanie nebunkového filtrátu zvieraťa s nádorom zdravému. Nebunkový filtrát obsahoval vírus a zdravé zviera ochorelo. Z chorých kurčiat bola leukémia transplantovaná do zdravých kurčiat, takmer u 100% kurčiat bolo možné spôsobiť leukémiu. Bolo popísaných viac ako 20 % rôznych vírusov, ktoré sú schopné vyvolať rôzne formy nádorového procesu takmer u všetkých pokusných zvierat. Bol objavený prenos rakovinotvorných vírusov mliekom. Potomkovia myší s nízkou rakovinou boli umiestnení do samice s vysokou rakovinou (myši patrili do línií s nízkou a vysokou rakovinou. V líniách s nízkou rakovinou sa rakovina spontánne nerozvinula, v líniách s vysokou rakovinou sa rakovina vyvinula takmer v 100% prípadov prípady.). takto bol objavený mliečny faktor vírusovej povahy, objavený vírus spôsobujúci ochorenie a u ľudí - vírus Epstein-Barrovej (spôsobujeme lymfóm).

Boli teda sformulované 3 hlavné teórie karcinogenézy, ktoré zodpovedajú trom hlavným etiologickým skupinám:

karcinogény

fyzikálne faktory

biologické faktory - vírusy.

Hlavné teórie vysvetľujúce patogenézu rakoviny sú:

mutačná teória karcinogenézy, ktorá vysvetľuje vývoj nádorového procesu ako dôsledok mutácie. Karcinogénne látky, žiarenie spôsobujú mutačný proces – mení sa genóm, mení sa štruktúra buniek, vzniká zhubný nádor.

Epigenomická teória karcinogenézy. Dedičné štruktúry sa nemenia, funkcia genómu je narušená. Epigenomický mechanizmus je založený na derepresii normálne neaktívnych génov a depresii aktívnych génov. Podľa tejto teórie je základom nádorového procesu derepresia starých génov.

vírusová teória. Vírusy môžu pretrvávať v bunkách po dlhú dobu, sú v latentnom stave, pod vplyvom karcinogénov, fyzikálnych faktorov, sú aktivované. Vírus sa integruje do bunkového genómu, vnáša do bunky ďalšie informácie, čo spôsobuje narušenie genómu a narušenie životných funkcií bunky.

Všetky tieto teórie tvorili základ modernej koncepcie onkogénov. Toto je teória expresie onkogénu. Onkogény sú gény, ktoré prispievajú k rozvoju nádorového procesu. Vo vírusoch boli objavené onkogény - vírusové onkogény a podobné objavené v bunkách - bunkové onkogény (src, myc, sis, ha-ras). Onkogény sú štrukturálne gény kódujúce proteíny. Normálne sú neaktívne, potlačené, preto sa nazývajú protokogény. Za určitých podmienok dochádza k aktivácii alebo expresii onkogénov, syntetizujú sa onkoproteíny, ktoré uskutočňujú proces transformácie normálnej bunky na nádorovú (malignita). Onkogény sa označujú písmenom P, za ktorým nasleduje názov génu, povedzme ras, a číslo – molekulová hmotnosť proteínu v mikrodaltónoch (napríklad Pras21).

Prednáška o patologickej fyziológii.

Téma prednášky: Karcinogenéza (2. časť).

Klasifikácia onkoproteínov.

Onkoproteíny sú klasifikované podľa lokalizácie do nasledujúcich skupín: 1. Jadrové, 2. Membránové, 3. Cytoplazmatické proteíny.

Stabilná lokalizácia iba jadrových onkoproteínov, pričom membránové a cytoplazmatické sa môžu meniť: membránové sa presúvajú do cytoplazmy a naopak. Podľa funkcie sa rozlišuje 5 skupín onkoproteínov:

1. Jadrové proteíny viažuce DNA - mitogény. Vykonávajú funkciu stimulácie bunkového delenia. Do tejto skupiny patria onkogénne produkty myc, myt.

2. Onkoproteíny viažuce guanozíntrifosfát. Táto skupina zahŕňa onkogénne produkty z rodiny ras. Onkoproteíny viažuce guanozínfosfát prispievajú k akumulácii cyklického guanozínmonofosfátu v bunke, čo prispieva k orientácii bunky smerom k rastu nádoru.

3. Tyrozín-dependentné proteínkinázy. Prispievajú k fosforylácii bielkovín tyrozínom, zvyšujú obsah fosfotyrozínov v bunke. Cieľ pre onkoproteíny je vinulín, fibrinogén. Pri pôsobení onkoproteínu na tieto ciele sa obsah fosfotyrozínov v nich zvyšuje 6-8 krát. S nárastom fosfotyrozínov v týchto proteínoch, ktoré sú súčasťou membrány, sa menia vlastnosti bunkovej membrány. V prvom rade sa znižuje adhézna vlastnosť, je narušená kontaktná inhibícia.

4. Homológy rastových faktorov a receptorov rastových faktorov. Rastové faktory sa tvoria mimo bunky, prenášajú sa hematogénnou cestou a interagujú so špecifickými receptormi. Ak sa vytvorí onkoproteín, ktorý pôsobí ako rastový faktor, vytvorí sa v samotnej bunke ako výsledok expresie onkogénu, potom interaguje s receptormi, čo vedie k stimulácii rastu (mechanizmus autokrinnej stimulácie rastu). Príkladom takéhoto onkoproteínu je produkt sis onkogénu. Onkoproteín P28sis nie je nič iné ako rastový faktor krvných doštičiek, to znamená, že v normálnych tkanivách stimuluje tvorbu krvných doštičiek, jeho cieľom sú prekurzorové bunky krvných doštičiek. V tomto prípade je sis gén slabo exprimovaný, ale ak dôjde k expresii onkogénu, rastový faktor krvných doštičiek sa začne tvoriť vo vnútri buniek a stimuluje rast buniek.

Onkoproteíny môžu fungovať ako rastové receptory, tvoria sa aj v bunke v dôsledku expresie onkogénu, lokalizovaného v bunkovej membráne, ale na rozdiel od normálneho receptora. Onkoproteínový receptor začína interagovať s akýmkoľvek rastovým faktorom, stráca svoju špecifickosť a stimuluje sa bunková proliferácia.

5. Zmenené membránové receptory (pseudoreceptory). Táto skupina zahŕňa proteíny patriace do skupiny tyrozín-dependentných proteínkináz, ale existujú aj iné. V pseudoreceptore sú spojené 2 funkcie – funkcia rastového faktora a receptor rastového faktora. Na to, aby proteíny začali plniť svoju funkciu, je nevyhnutná expresia protoonkogénov na onkogény.

Mechanizmus expresie protoonkogénov.

Expresia protoonkogénov je spojená s pôsobením rôznych karcinogénnych faktorov – ionizujúceho žiarenia, chemických karcinogénov, vírusov. Existujú 2 typy vplyvu vírusu:

1. V štruktúre vírusu onkogén zvyčajne nevykonáva žiadnu funkciu. Keď sa vírusový onkogén zavedie do bunkového genómu, aktivuje sa (samotný onkogén aktivuje mechanizmus vkladania) a syntetizuje sa onkoproteín.

2. Vírus môže preniesť do bunky nie onkogén, ale promótorový gén. Promótor je faktor, ktorý nemá karcinogénny účinok, ale za určitých podmienok môže tento proces posilniť. V tomto prípade musí byť promótor vložený blízko bunkového protoonkogénu.

Chemické a fyzikálne karcinogénne faktory stimulujú mutačný mechanizmus expresie onkogénu. Mutačný mechanizmus je založený na somatických mutáciách, teda mutáciách, ktoré sa vyskytujú v tkanivách a orgánoch, ktoré nie sú dedičné. Svojou povahou môžu byť chromozomálne aj génové. Medzi chromozomálne mutácie patria chromozomálne aberácie, delécie, translokácie, inverzie – všetky možnosti, kedy dôjde k zlomu chromozómu, čo vedie k expresii onkogénov v mieste zlomu, keďže onkogén sa uvoľňuje z kompenzačného vplyvu genómu. V procese chromozomálnych aberácií môže byť odhalený vplyv promótorového génu, ktorý sa môže prenášať z jedného chromozómu na druhý, do inej časti chromozómu. Pri chronickej myeloidnej leukémii sa v leukocytoch nachádza zmenený Philadelphia chromozóm 22 s veľmi vysokou stálosťou. Je charakterizovaná stratou časti ramena. Zistilo sa, že táto mutácia je dôsledkom vzájomnej translokácie chromozómov 9 a 22, pričom 9. chromozóm dostáva nadbytok materiálu a 22. chromozóm stráca časť ramena. V procese vzájomnej translokácie z 9. chromozómu na 22. chromozóm sa prenáša promótor, ktorý je vložený vedľa onkogénu. Dôsledkom je stimulácia musového onkogénu, vzniká onkoproteín viažuci DNA, mitogén.

K expresii onkogénov môžu viesť aj bodové mutácie a pre niektoré onkogény (onkogény z rodiny ras) sú typické bodové mutácie. Možno mutácia v samotnom onkogéne alebo v regulačnom géne so zmenou v represore, ktorý reguluje aktivitu onkogénu, a onkogén sa aktivuje. Ďalší mechanizmus expresie onkogénu je spojený s pôsobením transpozónov. Transpozóny sú pohyblivé, túlavé alebo skákajúce gény. Pohybujú sa pozdĺž DNA a môžu byť integrované do akéhokoľvek miesta. Ich fyziologickou funkciou je zvýšiť aktivitu konkrétneho génu. Transpozóny môžu vykonávať funkciu a expresiu onkogénov tým, že pôsobia ako promótory. Bolo zaznamenané, že v procese karcinogenézy sa aktivita mutačného procesu, aktivita transpozónov prudko zvyšuje a opravné mechanizmy prudko klesajú.

Amplifikácia je tiež fyziologickým mechanizmom na reguláciu aktivity genómu. Ide o zvýšenie kópií génov získaných na zvýšenie aktivity génu, až o 5, maximálne o 10 kópií. V podmienkach karcinogénu dosahuje počet kópií onkogénov stovky (500-700 alebo viac, ide o epigenomický mechanizmus expresie onkogénov.

Ďalším epigenomickým mechanizmom je demetylácia DNA. Pod vplyvom chemických karcinogénov, aktívnych radikálov, prebieha proces demetylácie DNA. demetylované miesto sa stáva aktívnym.

Aby sa z normálnej bunky stala nádorová bunka, musí sa aktivovať skupina onkogénov (od 2 do 6-8 a viac onkogénov. Teraz sa skúmajú mechanizmy interakcie medzi onkogénmi. Je známe, že vzájomná aktivácia onkogénov je reťazová reakcia, to znamená, že produkt jedného onkogénu aktivuje nový onkogén atď.

Etapy karcinogenézy:

1. Zasvätenie

2. Transformácia

3. Nádorová agresivita

Pôsobením karcinogénov v bunke sa aktivuje určitá skupina onkogénov. V štádiu iniciácie sa najčastejšie pozoruje expresia onkogénov mu a mut (produkty týchto onkogénov sú mitogény viažuce DNA), stimuluje sa nekontrolovaná proliferácia. k diferenciácii nedochádza, funkcia je zachovaná. Ide o dlhú latentnú – latentnú fázu. Trvanie iniciačnej fázy je približne 5% dĺžky života druhu (u ľudí v závislosti od typu nádoru - 5,10,12 rokov, niekedy oveľa kratšie). V počiatočnej fáze sa Hayflickov limit odstráni. Pre normálne sa vyvíjajúcu bunku je typické, že nevykoná viac ako 30-50 mitóz, potom sa delenie zastaví a bunka odumrie. Toto obmedzenie počtu mitóz sa nazýva Hayflickov limit. V nádorovej bunke to tak nie je, bunka sa nepretržite, nekontrolovateľne delí. Bunka v iniciačnej fáze sa nazýva nesmrteľná (nesmrteľná), pretože sa neustále reprodukuje, iniciačná fáza sa nazýva fáza imortalizácie. Bunka sa v tejto fáze môže vrátiť na cestu normálneho vývoja, alebo môže prejsť do ďalšej fázy vývoja – do fázy transformácie.

K transformácii dochádza, ak je iniciovaná bunka naďalej ovplyvňovaná karcinogénnym faktorom a je exprimovaná nová skupina onkogénov. V bunkovej kultúre sa s najväčšou stálosťou pozoruje expresia onkogénov z rodiny ras charakteristických pre túto fázu, produkty týchto onkogénov viažu guanozíntrifosfát. v tejto fáze tiež nastáva expresia sis onkogénu. Expresia týchto onkogénov vedie ku konečnej malignancii bunky – je narušená diferenciácia a proliferácia. Tvorba jednotlivých nádorových buniek ešte nevedie k nádorovému procesu. Nádorové bunky majú vlastnosť cudzosti (antigénov) pre telo. Predpokladá sa, že nádorové bunky sa neustále tvoria, ale pri dostatočnej imunitnej kontrole sú zničené. Prechod do štádia progresie nádoru závisí od stavu imunologickej reaktivity.

Antigénne vlastnosti nádorovej bunky sa prejavujú niekoľkými mechanizmami:

antigénne zjednodušenie. Dôležitá je najmä kvalitatívna zmena glykoproteínov – skracujú sa sacharidové reťazce.

Antigénna komplikácia - výskyt neobvyklých zložiek - zvýšenie fosfotyrozínov.

Reverzia (návrat do minulosti) - objavenie sa embryonálnych proteínov v zložení membrány nádorovej bunky. Embryonálne proteíny - alfa-ketoproteín atď.

Divergencia.

Objavujú sa v tkanivách antigénne zložky, ktoré sú pre toto tkanivo neobvyklé. Divergencia je ako výmena antigénnych fragmentov. Neexistuje teda žiadny absolútne cudzí antigén, všetky antigény sú modifikáciami vlastného tkaniva tela, sú to slabé mozaikové antigény.

Existuje niekoľko úrovní ochrany proti nádorovému antigénu:

funkcia prirodzených zabijakov (natural killers) – vytvárajú hlavnú protinádorovú ochranu. Nádorovú bunku rozpoznávajú podľa negatívnej informácie – absencia dlhých glykoproteínov a pod. zabijak kontaktuje nádorovú bunku a zničí ju.

Senzibilizované zabíjačské T bunky tiež ničia cudzie bunky. Úloha humorálnej imunity je kontroverzná. Predpokladá sa, že komplex protilátok na povrchu nádorových buniek bráni prejavom zabíjajúceho účinku.

Ukázalo sa, že pri imunodeficienciách sa riziko vzniku nádorov zvyšuje 1000-krát a niekedy aj 10 000-krát, ako aj pri dlhodobom používaní imunosupresív, glukokortikoidov.

Štádium progresie nádoru je už charakterizované klinickými prejavmi – zväčšuje sa masa nádoru, pozoruje sa infiltratívny rast, metastázy a končí sa rakovinovou kachexiou.

Proces cievneho vývoja v nádore riadi onkoproteín angiogenín (teraz sa pokúšajú použiť blokátory tohto proteínu na liečbu nádoru).

Neustálym znakom rastu nádoru je zvýšenie počtu T-supresorov vo vzťahu k T-pomocníkom (nie je jasné, či ide o primárny alebo sekundárny mechanizmus).

Je známe, že nádory sú schopné regresie. U jašteríc, mlokov sa v zóne aktívnej regenerácie (chvost) často tvoria nádory, ktoré sú schopné samy vyriešiť. Sú opísané prípady resorpcie nádorov u ľudí, ale mechanizmus tohto javu ešte nebol študovaný.