Analýza: genetická trombofília alebo génový polymorfizmus. Kedy je predpísaný rozbor na trombofíliu a o čom môže vypovedať? Vyšetrenie na geneticky podmienenú trombofíliu
S rozvojom vedeckého a technologického pokroku bolo možné podrobne študovať molekuly DNA, identifikovať správnu sekvenciu génov a určiť ich mutácie. Tento krok umožnil nájsť príčiny mnohých ľudských neduhov a rôznych patológií a zjednodušiť diagnostiku dedičných genetických chorôb. Jedným z týchto problémov je trombofília a špeciálny test vám umožňuje určiť sklon k nej - analýza trombofílie.
Trochu o samotnej patológii
Pri poškodení steny cievy v dôsledku úrazov alebo operácií sa v tele aktivuje systém zrážania krvi. Špeciálne látky nazývané zrážacie faktory zabezpečujú vznik krvnej zrazeniny, trombu, ktorý uzatvorí poškodenie cievy. Po zastavení krvácania sa aktivujú antikoagulačné faktory, ktoré eliminujú nadmerné zrazeniny a normalizujú cievnu stenu.
Oba procesy fungujú v harmónii a sú vzájomne prepojené, čo zabezpečuje udržiavanie stáleho tekutého stavu krvi a nazýva sa hemostáza. Preto pri správnom fungovaní systému hemostázy sa krv vo vnútri cievy nikdy nezrazí. Ale prečo to tak nie je vždy? Sklon k tvorbe krvných zrazenín v cievach sa nazýva trombofília. Príčinou tejto patológie môžu byť dedičné (vrodené) genetické mutácie (polymorfizmy) génov faktorov a zložiek hemostatického systému, môže byť spôsobená aj získanými defektmi krviniek a inými poruchami koagulačného systému. Testy na trombofíliu umožňujú identifikovať takéto stavy.
Ako identifikovať predispozíciu k patológii
Prečo teda absolvovať tento test? Tendencia k trombóze môže byť príčinou mnohých ochorení a niekedy môže viesť až k smrti pacienta. Preto je taká dôležitá včasná diagnostika genetických polymorfizmov, ktoré spôsobujú poruchy v systéme zrážania krvi. Diagnóza trombofílie sa uskutočňuje v niekoľkých fázach: štúdium anamnézy, fyzikálne vyšetrenie a najzákladnejší laboratórny test - krvný test.
Ak chcete určiť úroveň predispozície k trombofílii, môžete vykonať analýzu.
Analýza genetickej trombofílie je založená na identifikácii polymorfizmov génov zodpovedných za hemostázu. Markery trombofílie sa stanovujú pomocou testovacieho systému CardioGenetics Thrombophilia pomocou polymerázovej reťazovej reakcie (PCR). Táto metóda bola preverená časom a pre svoju vysokú citlivosť sa etablovala ako najefektívnejšia metóda diagnostiky vírusových, infekčných a genetických ochorení.
Uvádzame hlavné zložky systému hemostázy, ktorých génový polymorfizmus možno preukázať analýzami pri trombofílii:
- Protrombín (faktor II, F2)
Zmena koncentrácie protrombínu v krvi smerom nahor spôsobuje riziko potratu v dôsledku úmrtia plodu v 1. trimestri, venóznej trombózy, ischemickej cievnej mozgovej príhody a rozvoja tromboembólie.
- Proakcelerín (faktor V, F5)
Polymorfizmus génu F5 môže spôsobiť venóznu trombózu, ischemickú cievnu mozgovú príhodu a potrat v dôsledku úmrtia plodu v 2. alebo 3. trimestri.
- Prokonvertín alebo konvertín (faktor VII, F7)
V dôsledku polymorfizmu génu F7 sa mení aktivita a vlastnosti prokonvertínu, ktorý spôsobuje rôzne krvácania (gastrointestinálne, sliznice a pod.).
- Fibrináza (faktor XIII, F13A1)
Polymorfizmus génu F13A1 spôsobuje zmenu aktivity fibrinázy, čo vedie k hemoragickému syndrómu a hemartróze.
- Fibrinogén (faktor I, FGB)
Polymorfizmus génu FGB ovplyvňuje hladinu koncentrácie fibrinogénu v krvi. S jeho nárastom sa zvyšuje pravdepodobnosť tvorby krvných zrazenín.
- Integrín ITGA2-a2 (doštičkový receptor pre kolagén)
Zmena vlastností tohto receptora v dôsledku génovej mutácie vedie k riziku ischemickej cievnej mozgovej príhody, tromboembólie a pooperačnej trombózy.
- Integrín ITGB3-b (doštičkový fibrinogénový receptor)
Mutácie v oblasti tohto génu vedú ku kardiovaskulárnym ochoreniam, zvýšenému riziku infarktu myokardu a tromboembólii.
- Serpin (PAI-1)
Zvýšený obsah serpínu v krvi môže viesť k potratu, hypoxii plodu alebo oneskorenému vývoju.
Včasná diagnostika, t. j. detekcia génového polymorfizmu ako výsledok analýzy trombofílie pomocou testu PCR, nám umožňuje posúdiť riziká rozvoja možných patológií a predchádzať im.
Kto to potrebuje a čo potrebujete vedieť
Na testovanie trombofílie musíte darovať krv z žily. Na analýzu nie sú potrebné žiadne špeciálne prípravy. Krv na trombofíliu sa odoberá nalačno, to znamená, že od posledného jedla musí uplynúť najmenej 8 hodín, príjem vody je povolený.
Včasná diagnostika umožňuje vopred určiť rizikovú skupinu a tak vytvoriť správnu taktiku manažmentu pacienta. Na rozbor môže teda poslať každý lekár – chirurg, terapeut, gynekológ a pod.. Zároveň sú podklady pre diagnózu:
- Dedičný tromboembolizmus medzi príbuznými.
- Trombóza rôznych etiológií.
- Hormonálna liečba (vrátane užívania hormonálnej antikoncepcie).
- Plánovanie alebo potrat.
- Predoperačná príprava na hromadné chirurgické zákroky.
- vysoko rizikové situácie.
Dôvodom na testovanie je aj užívanie hormonálnej antikoncepcie.
Po obdržaní odporúčania na analýzu vyvstáva otázka: koľko to stojí? Mnoho laboratórií a lekárskych stredísk sa zaoberá vykonávaním testovacej analýzy na trombofíliu a ceny za toto vyšetrenie sa pohybujú v rozmedzí od 4 500 do 8 000 rubľov. Koľko stojí analýza často závisí od toho, ako sú výsledky prepísané. Napríklad v laboratóriu Invitro, ktoré sa už dlho osvedčilo, stojí táto štúdia 7620 rubľov, ale táto cena je celkom opodstatnená, pretože zahŕňa podrobný popis výsledkov vyšetrenia genetika.
Čo znamenajú výsledky
Použitie metódy PCR pri určovaní tendencie k trombofílii umožňuje identifikovať nielen prítomnosť polymorfizmu v génoch, ale aj určiť jeho formu. Existujú dva typy zmien génov: nebezpečnejšie - homozygotný polymorfizmus, pri ktorom je riziko vzniku trombózy veľmi vysoké, a menej nebezpečné - heterozygotné.
V súlade s tým je interpretácia výsledkov analýzy založená na získaní variantu polymorfizmu:
- Mutácie neboli zistené - keď sa gény kódujúce zložky systému hemostázy nezmenia.
- Mutácia v heterozygotnej forme naznačuje nosenie znaku, ktorý spôsobuje patológiu.
- Mutácia v homozygotnej forme znamená, že existujú dva gény so zmenenou štruktúrou, to znamená, že existuje vysoká pravdepodobnosť prejavov chorôb.
V tomto prípade by ste sa nemali zaoberať interpretáciou prijatých údajov sami. Dešifrovanie výsledkov analýzy je funkcionalitou príslušných špecialistov, genetika a hematológa. Sú to tí, ktorí sú schopní primerane posúdiť možné riziká rozvoja trombofílie, výskytu takých patológií, ako je trombóza, tromboembolizmus, srdcový infarkt, komplikácie tehotenstva atď., A zvoliť optimálny program preventívnych opatrení. Preto je ťažké preceňovať výhody včasnej diagnostiky genetických polymorfizmov.
Trombofília je súhrnný termín, chápe sa ako porušenie hemostázy ľudského tela, čo vedie k trombóze, to znamená k tvorbe krvných zrazenín a upchatiu krvných ciev, sprevádzané charakteristickými klinickými príznakmi. V súčasnosti sa verí, že dedičná zložka je dôležitá pri vzniku trombofílie. Zistilo sa, že choroba sa vyskytuje častejšie u ľudí na ňu predisponovaných – nositeľov určitých génov. Teraz je možné vykonať analýzu trombofílie, to znamená určiť predispozíciu v dôsledku kombinácie génov na tvorbu krvných zrazenín. Špecifiká analýzy budú diskutované nižšie.
Komu je pridelený
Každý môže urobiť analýzu genetickej trombofílie, pretože štúdia sa jednoducho vykonáva a nemá žiadne kontraindikácie. Diagnostikovať všetkých za sebou však podľa lekárov nemá zmysel. Preto sa odporúčajú markery trombofílie na určenie nasledujúcich kategórií pacientov:
- Takmer všetci muži.
- Ľudia starší ako 60 rokov.
- Pokrvní príbuzní ľudí, ktorí mali trombózu nejasnej povahy.
- Ženy počas tehotenstva s rizikom vzniku trombózy, ako aj tie, ktoré plánujú tehotenstvo a užívajú perorálnu antikoncepciu.
- Ľudia s onkologickou patológiou, autoimunitnými procesmi a metabolickými ochoreniami.
- Pacienti po chirurgickej liečbe, vážne úrazy, infekcie.
Špeciálne indikácie na testovanie na trombofíliu, ktorej príčinou je génový polymorfizmus, ktorý programuje procesy zrážania krvi, sú tehotenské patológie, ktoré boli predtým prítomné u žien: spontánny potrat, mŕtve narodenie, predčasný pôrod. Do tejto kategórie patria aj ženy, ktoré mali trombózu počas tehotenstva. Práve tieto skupiny pacientov by mali byť vyšetrené v prvom rade. Test odhalí zmeny spojené s polymorfizmom kódujúcich génov a predpíše potrebnú liečbu. Terapia pomôže predchádzať vnútromaternicovej smrti plodu, trombóze v skorom a neskorom popôrodnom období a patológii plodu počas ďalšieho tehotenstva.
Za tvorbu krvných zrazenín je zodpovedných množstvo génov.
Podstata štúdia
V genetike existuje niečo ako génový polymorfizmus. Polymorfizmus znamená situáciu, keď rôzne varianty toho istého génu môžu byť zodpovedné za vývoj rovnakého znaku. Gény zodpovedné za polymorfizmus a sú „podnecovateľmi“ trombofílie sú:
- Gény zrážania krvi.
- Gén kódujúci protrombín.
- Gén kódujúci fibrinogén.
- Gén glykoproteínu Ia.
- Gény zodpovedné za cievny tonus atď.
To znamená, že existuje veľa génov zodpovedných za polymorfizmus. To vysvetľuje frekvenciu výskytu stavu, ťažkosti diagnostiky, ako aj možné ťažkosti samotného hľadania príčin niektorých patológií. O polymorfizme a dedičnej alebo vrodenej trombofílii ľudia uvažujú spravidla vtedy, keď sú vylúčené všetky ostatné príčiny vedúce k trombóze. Hoci v skutočnosti sa génový polymorfizmus vyskytuje u 1-4% ľudí v populácii.
Ako sa vykonáva
Test prebieha na báze klasického laboratória, v ktorom sú vytvorené potrebné podmienky pre sterilné odbery materiálu. V závislosti od zdrojov lekárskej inštitúcie je možné analyzovať:
- Bukálny epitel (bukálny epitel).
- Venózna krv.
Na analýzu nie je potrebná žiadna špeciálna príprava. Jedinou možnou podmienkou je dodanie krvi nalačno. O všetkých jemnostiach musíte vopred hovoriť so špecialistom, ktorý vás poslal na test. Lekár vám povie, ako urobiť test a ako sa správne nazýva.
výsledky
Dešifrovanie analýzy má svoje vlastné charakteristiky. Faktom je, že rôznym pacientom, ktorí dostanú informácie o predchádzajúcich ochoreniach, všeobecnom stave a prečo je test predpísaný, je možné predpísať štúdiu rôznych ukazovateľov. Zoznam tých najčastejšie odporúčaných bude uvedený nižšie.
Inhibítor aktivátora plazminogénu. Počas tejto analýzy sa určuje „práca“ génu zodpovedného za aktiváciu procesu fibrinolýzy, teda štiepenie krvnej zrazeniny. Analýza odhaľuje predispozíciu pacientov s dedičnou trombofíliou k rozvoju infarktu myokardu, aterosklerózy, obezity, koronárnej choroby srdca. Prepis analýzy:
- 5G \ 5G - úroveň je v normálnom rozsahu.
- 5G \ 4G - stredná hodnota.
- 4G \ 4G - zvýšená hodnota.
Pre tento ukazovateľ neexistujú žiadne štandardné hodnoty. Stanoví sa teda iba génový polymorfizmus.
Analýza inhibítora aktivátora plazminogénu určuje výkonnosť génu zodpovedného za rozklad krvných zrazenín.
Hladinu fibrinogénu, najdôležitejšej látky podieľajúcej sa na procese trombózy, určuje marker fibrinogén, beta-polypeptid. Diagnostika umožňuje identifikovať polymorfizmus génu zodpovedného za hladinu fibrinogénu v krvi, ktorý je dôležitý pre predchádzajúce tehotenské patológie (potrat, placentárne patológie). Výsledky analýzy trombofílie tiež naznačujú riziko mŕtvice, trombózy. Dešifrovanie:
- G \ G - koncentrácia látky zodpovedá norme.
- G\A - mierne zvýšenie.
- A \ A - výrazné prekročenie hodnoty.
Práca koagulačného systému a prítomnosť genetickej trombofílie sa hodnotí aj podľa hladiny koagulačného faktora 13. Dešifrovanie analýzy umožňuje identifikovať predispozíciu k trombóze a rozvoju infarktu myokardu. Diagnostika odhaľuje nasledujúce možné varianty génového polymorfizmu:
- G\G – aktivita faktora je normálna.
- G\T - mierny pokles aktivity.
- T\T - výrazný pokles. Podľa štúdií sú v kohorte ľudí s genotypom T \ T trombózy a komorbidity výrazne menej časté.
Je možné diagnostikovať Leidenskú mutáciu zodpovednú za včasný rozvoj tromboembolizmu, trombózy, preeklampsie, tromboembolických komplikácií, ktoré sa vyskytujú počas tehotenstva, ischemických cievnych mozgových príhod stanovením hladiny koagulačného faktora 5 kódovaného génom F5. Faktor zrážanlivosti je špeciálny proteín nachádzajúci sa v ľudskej krvi a je zodpovedný za zrážanie krvi. Frekvencia výskytu patologickej alely génu je v populácii do 5 %. Diagnostické výsledky:
- G \ G - koncentrácia látky zodpovedá norme. Neexistuje žiadna genetická trombofília.
- G\A - mierne zvýšenie. Existuje predispozícia k trombóze.
- A \ A - výrazné prekročenie hodnoty. Diagnostika ukázala predispozíciu na zvýšenú zrážanlivosť krvi.
Diagnóza Leidenskej mutácie určuje faktor zrážanlivosti krvi.
U žien s perspektívnou liečbou ženskými pohlavnými hormónmi alebo u pacientok vyžadujúcich perorálnu antikoncepciu sa odporúča diagnostikovať hladinu faktora 2 systému zrážania krvi. Jeho definícia umožňuje identifikovať riziko vzniku tromboembolizmu, trombózy, infarktu myokardu počas tehotenstva a počas liečby. Faktor 2 systému zrážania krvi je kódovaný génom F2, ktorý má určitý polymorfizmus. Faktor je vždy prítomný v krvi v neaktívnom stave a je prekurzorom trombínu, látky podieľajúcej sa na procese zrážania. Na konci diagnostiky možno indikovať nasledujúci výsledok:
- G\G – bez genetickej trombofílie a bez zvýšenej zrážanlivosti krvi.
- G\A - predispozícia k trombóze existuje. Heterozygotná forma trombofílie.
- A\A - vysoké riziko trombózy.
Lekár môže okrem genetických markerov trombofílie predpísať súvisiace štúdie, napríklad stanovenie D-diméru, ktorý je markerom trombózy. D-dimér je fragment štiepeného fibrínu a objavuje sa v procese rozpúšťania trombu. S výnimkou tehotných žien sa hodnoty testu budú považovať za normálne, ak sú v referenčnom rozsahu 0-0,55 μg / ml. So zvyšujúcim sa gestačným vekom sa hodnoty indikátora zvyšujú. Nárast hodnoty možno pozorovať nielen pri trombofílii, ale aj pri množstve onkologických ochorení, patológií kardiovaskulárneho systému a pečene, po úrazoch a nedávnych operáciách. V týchto prípadoch bude diagnóza trombofílie neinformatívna.
Analýza APTT sa vykonáva na zobrazenie celkovej práce kaskády zrážania krvi.
Prakticky rutinnou analýzou je analýza nazývaná APTT, teda stanovenie aktivovaného parciálneho tromboplastínového času, teda časového obdobia, počas ktorého dochádza k tvorbe krvnej zrazeniny. Hodnota analýzy neukazuje ani tak prítomnosť dedičnej trombofílie, ako celkovú prácu kaskády systému zrážania krvi.
Predpísané sú aj ďalšie markery vrodenej trombofílie: stanovenie beta-3 integrínu, alfa-2 integrínu, krvných koagulačných faktorov 7 a 2, metylén folát reduktázy. Na diagnostiku práce koagulačného systému sa tiež stanovujú hladiny fibrinogénu, triglyceridov, homocysteínu, cholesterolu, antitrombínu 3 a trombínového času. Aký objem testov je potrebné vykonať, lekár uvádza, berúc do úvahy priame indikácie pre diagnózu.
Priemerné sadzby
Analýza práce génov zodpovedných za polymorfizmus a prítomnosť vrodenej trombofílie nie je rutinnou štúdiou, takže diagnóza je sotva možná na základe priemernej lekárskej inštitúcie. Vo väčších medicínskych centrách a komerčných klinikách sa vyšetrenie vykonáva pomocou špeciálneho testovacieho systému „Kardiogenetika trombofílie“. Náklady na takúto štúdiu sa môžu výrazne líšiť. Koľko stojí štúdium, zistíte priamo v zdravotníckom zariadení, kde sa bude vykonávať.
Priemerné ceny
Je lepšie sa dozvedieť viac o tom, koľko stojí analýza na zistenie trombofílie priamo na mieste, pretože náklady uvedené na sieti nemusia zodpovedať skutočným hodnotám z dôvodu irelevantnosti poskytnutých informácií.
Čitatelia si často kladú otázku: aký „test na trombofíliu“ by sa mal vykonať, ak existuje tendencia k trombóze alebo ak sa trombóza vyskytla v rodine. O analýzach "genetickej trombofílie" a "génového polymorfizmu" hovorí podrobne lekár Vlasenko Natalya Alexandrovna
Vrodená alebo genetická trombofília
Stručne povedané, zoznam odporúčaných testov na genetickú trombofíliu obsahuje uvedené štandardné testy a pre špeciálne indikácie môžu byť vyšetrené niektoré ďalšie genetické faktory. Viac sa dozviete na www.pynny.com. en
Pre zväčšenie kliknite na tabuľku
Ako rozpoznať genetickú trombofíliu?
Takéto diagnózy a následnú liečbu určuje lekár - osoba, ktorá to študovala 6-7 rokov, a nie "odborníci" na fórach.
Odoberanie anamnézy, zisťovanie sťažností, vyšetrenie - to môže urobiť lekár na stretnutí. To však na stanovenie diagnózy „genetickej trombofílie“ nestačí. Nezabudnite prejsť laboratórnymi testami na trombofíliu.
Už názov choroby nás „informuje“, že je potrebná genetická konzultácia. Rozumie sa, že v niektorých génoch existuje anomália, ktorá určuje tendenciu k tvorbe hrobov. Úlohou genetika je pomocou laboratórneho vyšetrenia zistiť, v ktorom géne sa tak stalo.
Aby ste sa vyhli pochybnostiam o potrebe potvrdiť diagnózu a liečbu genetickej tombofílie, musíte pochopiť: prečo?
Pre zdravie nie je nebezpečná trombofília samotná, ale jej komplikácie (infarkt, mozgová príhoda, pľúcna embólia, trombóza mezenterických ciev a pod.).
Po prvé, nemôžeme zmeniť genotyp, takže sa musíme vyrovnať s prítomnosťou genetickej trombofílie.
Po druhé, endogénne a exogénne faktory môžu prispieť k „štartu“ trombofílie. To znamená, že ak existuje genetická predispozícia, určité faktory môžu vyvolať vývoj tohto stavu. Preto potrebujete vedieť o prítomnosti vašich vlastných vlastností v génoch, aby ste pochopili, aké nebezpečné / užitočné môžu byť prijaté opatrenia.
Po tretie, počas operácie alebo invazívneho vyšetrenia môže nedostatok informácií o prítomnosti genetickej trombofílie výrazne ovplyvniť výsledok udalosti.
Po štvrté, prevencia je oveľa jednoduchšia ako liečba. Rozumnou úpravou pohybovej aktivity a správnym výberom stravy sa preto komplikáciám trombofílie predchádza.
Po piate, pre každú príčinu trombofílie sa vyberie individuálna liečba. Preto je potrebné poradiť sa s lekárom a vykonať testy.
Testy na genetickú trombofíliu
Najprv sa podávajú nešpecifické krvné testy (prvá fáza), štúdie, ktoré sa používajú na diagnostiku nielen trombofílie. Určujú, že existujú poruchy v systéme zrážania krvi.
to všeobecný rozbor krvi, APTT, stanovenie D-diméru, kvantitatívna štúdia antitrombínu III, fibrinogénu.
Ak je vo všeobecnej analýze podozrenie na trombofíliu, mala by upozorniť zvýšená hladina erytrocytov a krvných doštičiek.
Aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (APTT) je časový interval, počas ktorého sa vytvorí zrazenina. Tento indikátor určuje stupeň aktivity faktorov zrážanlivosti. Zníženie tohto krvného obrazu môže naznačovať trombofíliu.
D-dimér je látka, ktorá vzniká pri deštrukcii krvnej zrazeniny, výsledkom rozkladu fibrínu.
Jeho prítomnosť v krvi je možná pri fibrinolýze a trombóze. V skutočnosti je to marker týchto procesov. Pri trombofílii sa jej množstvo zvýši.
Úroveň antitrombínu III bude tiež podhodnotená, pretože je to on, kto aktivuje antikoagulačný systém krvi. Ako už názov napovedá, tento proteín
zabraňuje tvorbe krvných zrazenín.
Fibrinogén je proteín produkovaný pečeňou. Je základom pre vznik trombu. Proces vyzerá takto: fibrinogén-fibrín-trombus.
Pri trombofílii sa indikátor zvyšuje.
Druhou etapou sú špecifické štúdie: hladina lupus koagulantu, antifosfolipidové protilátky, hladina homocysteínu, ako aj genetické štúdie.
Umožňujú odlíšiť trombofíliu od iných ochorení.
Lupus antikoagulant- Toto je špecifický proteín, ktorý ničí bunkové membrány krvných ciev, pripája sa k nim a začína sa podieľať na procese zrážania krvi, čo spôsobuje trombózu. VA je imunoglobalín, protilátka proti fosfolipidom. Jeho vzhľad je možný s autoimunitnými procesmi.
Antifosfolipidové protilátky. Existuje niekoľko typov a názvov (vrátane lupusového antikoagulantu). Sú tiež schopné ničiť bunkové membrány. S nárastom ich počtu možno uvažovať o antifosfolipidovom syndróme.
Vysoký homocysteín sa nachádza aj v hypovitaminóze vit. skupina B, slabosť, zneužívanie nikotínu.
Polymorfizmus génov pre trombofíliu
Genetický výskum trombofílie je samostatný rozhovor.
Existuje pojem „génový polymorfizmus“. Aby ste pochopili, prečo potrebujeme analýzu genetickej trombofílie, musíte vedieť, čo presne študujeme.
Génový polymorfizmus je rôznorodosť génov. Aby sme boli presnejší, jeden gén môže byť reprezentovaný niekoľkými variantmi (alelami).
Na molekulárnej úrovni to vyzerá ako „vlak s vagónmi“, kde vlak je gén a vagóny sú nukleotidy DNA. Keď „autá“ vypadnú z kompozície alebo zmenia svoju sekvenciu, ide o génový polymorfizmus. A existuje milión variácií.
Predispozíciu ku genetickej trombofílii určujú určité gény, či skôr ich mutácie, abnormálne zmeny. Na potvrdenie alebo vylúčenie diagnózy sa vykoná komplexné vyšetrenie. Všetky gény, ktoré „majú záujem“ (môžu ovplyvniť) vývoj ochorenia, sú študované na molekulárnej úrovni.
Na stanovenie polymorfizmu génov sa na analýzu odoberie krv alebo epitel z líca. Zvyčajne sa skúma 8 (minimum) - 14 polymorfizmov.
Najčastejšie mutácie
- polymorfizmus piateho koagulačného faktora (Leidenský faktor);
V mutantnom géne je guanín nahradený adenínom, v dôsledku čoho sa menia vlastnosti aminokyseliny. Zdedené autozomálne dominantným spôsobom; - mutácia druhého faktora zrážania krvi (protrombínu).
Guanín je tiež nahradený adenínom, ale v inej polohe.
Tento polymorfizmus môže byť dôležitý pre prognózu ochorenia u pacientov užívajúcich hormonálne lieky; - polymorfizmus I faktora zrážania krvi - fibrinogén. Normálne sa fibrinogén premieňa na fibrín, potom sa vytvorí trombus.
Pri tejto mutácii je percento fibrinogénu vyššie, čo zvyšuje riziko tvorby trombu; - polymorfizmus siedmeho koagulačného faktora. Je to enzým, ktorý aktivuje faktory IX a X. Používaním
siedmym faktorom je tvorba krvnej zrazeniny. Keď sa aktivuje faktor X, súčasne sa aktivuje protrombín, ktorý sa potom zmení na trombín; - polymorfizmus XII faktor zrážania krvi je charakterizovaný znížením aktivity enzýmu. Z tohto dôvodu trpí „kvalita“ fibrínových vlákien a zrazeniny a fibrinolýza prebieha rýchlejšie;
- anomálie receptorov krvných doštičiek pre kolagén a fibrinogén. Pri zmene vlastností receptorov sa zvyšuje rýchlosť adhézie krvných doštičiek a dochádza k hyperagregácii krvných doštičiek. Takýto polymorfizmus je strašným rizikom pľúcnej embólie, srdcového infarktu, potratu, pooperačnej trombózy.
- antagonista aktivátora plazminogénu mení účinnosť aktivácie plazminogénu, inhibuje proces fibrinolýzy.
Počet opakovaní guanínu sa mení. Existuje 5 sekvencií opakovania guanínových báz (5G) a 4 sekvencie opakovania guanínových báz (4G). Druhá možnosť má nepriaznivú prognostickú hodnotu; - polymorfizmy deficitu proteínov C a S. Tieto dva „bratské proteíny“ sú inhibítormi tvorby trombu, teda bránia jej. S ich nedostatkom sa krvné zrazeniny tvoria aktívnejšie.
Proteíny C a S „fungujú ako tím“. Ich hlavným cieľom je zničiť V a VIII
faktory zrážanlivosti, aby sa zabránilo vylučovaniu fibrínu. Proteín S je kofaktorom proteínu C.
Teraz sú takéto informatívne genetické vyšetrenia dostupné pre každého pacienta. Starostlivý a pozorný prístup k vášmu zdraviu je kľúčom k vynikajúcej kvalite života bez ohľadu na vek!
„Vedieť, aby si predvídal;
predvídať, aby sme mohli konať;
konať, aby ste varovali."
August Comte.
Pro a kontra genetické testovanie tehotných žien.
Bezdetné ženy nazývame nešťastnými. Nikdy nezažiť pocit materstva - obrovské ... VEĽKÉ PREPÁC. My, lekári, sa nedobrovoľne stávame svedkami utrpenia iných ľudí. Ale dnes môžeme povedať „nie“ tomuto problému. Teraz môže lekár skutočne pomôcť, zabrániť, vyliečiť chorobu, vrátiť radosť z existencie.
V tomto článku rozoberieme závažný problém našej doby – trombofíliu, jej podiel na pôrodných komplikáciách, gény, ktoré predurčujú vznik trombofílie u ženy, dôsledky tohto ochorenia, spôsoby prevencie a liečby.
Prečo diskutujeme o tejto téme? Pretože na svete nie je väčší zázrak ako zázrak narodenia. Žasneme nad krásou západu slnka a polárnych svetiel, obdivujeme nebeskú vôňu rozkvitnutej ruže. Ale všetky zázraky a tajomstvá našej planéty, všetky tajomstvá prírody a tajomstvá sveta skláňajú pred narodením hlavu: Zázrak s veľkým písmenom. Musíme, môžeme urobiť zo života ženy rozprávku so šťastným koncom, nie tragédiu ako život NN. Takže, vážený pán doktor, Vaša pozornosť je venovaná kľúčom k liečbe neplodnosti, potratov, vývojových anomálií a mnohému ďalšiemu. Záchrana života ženy a nenarodeného dieťaťa je teraz reálna úloha. Nový život v našich rukách!
Trombofília (TF) je patologický stav charakterizovaný zvýšenou zrážanlivosťou krvi a sklonom k trombóze a tromboembólii. Podľa početných štúdií je toto ochorenie v 75 % príčinou pôrodníckych komplikácií.
Klasicky sa rozlišujú dva typy TF – získaná (napríklad antifosfolipidový syndróm) a dedičná1. Tento článok sa zameria na dedičnú TF a polymorfné gény2 (polymorfizmy), ktoré ju spôsobujú.
Genetický polymorfizmus nemusí nevyhnutne viesť k chorobnému stavu, najčastejšie sú potrebné provokujúce faktory: tehotenstvo, popôrodné obdobie, imobilizácia, operácia, trauma, nádory atď.
Vzhľadom na zvláštnosti fyziologickej adaptácie hemostatického systému na tehotenstvo sa veľká väčšina genetických foriem trombofílie klinicky prejavuje práve počas gestačného procesu a, ako sa ukázalo, nielen vo forme trombózy, ale aj vo forme typických pôrodníckych komplikácií. V tomto období dochádza v tele matky k reorganizácii koagulačného, antikoagulačného a fibrinolytického systému, čo vedie k zvýšeniu faktorov zrážanlivosti krvi o 200 %. Taktiež v treťom trimestri sa rýchlosť prietoku krvi v žilách dolných končatín zníži na polovicu v dôsledku čiastočnej mechanickej obštrukcie venózneho odtoku tehotnou maternicou. Tendencia k stagnácii krvi v kombinácii s hyperkoagulabilitou počas fyziologického tehotenstva predisponuje k rozvoju trombózy a tromboembólie. A s už existujúcou (genetickou) TF sa riziko trombotických a pôrodníckych komplikácií zvyšuje desiatky a stovky krát!
O akej škode hovoríme? Ako súvisí TF s pôrodnými komplikáciami? Ide o to, že plnohodnotná placentárna cirkulácia závisí od vyváženého pomeru prokoagulačných a antikoagulačných mechanizmov. Dedičné TF vedú k narušeniu tejto rovnováhy v prospech prokoagulačných mechanizmov. Pri TF sa hĺbka invázie trofoblastov znižuje a implantácia je chybná. To je príčinou neplodnosti a skorých preembryonálnych strát. Porušenie uteroplacentárneho a fetálneho placentárneho prietoku krvi v dôsledku rozvoja cievnej trombózy je patogenetickou príčinou takých komplikácií, ako je neplodnosť neznámeho pôvodu, syndróm zvyčajného potratu, abrupcia normálne umiestnenej placenty, preeklampsia, retardácia vnútromaternicového rastu, strata plodu. syndróm (nevyvinuté tehotenstvo, mŕtve narodenie), novorodenecká úmrtnosť ako komplikácia predčasného pôrodu, ťažká preeklampsia, placentárna insuficiencia), HELLP syndróm, neúspešné pokusy IVF.
Prevencia (všeobecné ustanovenia)
*Prevencia pôrodných komplikácií pri trombofílii by sa mala začať ešte pred tehotenstvom.
* Príbuzní pacienta, ktorí majú rovnaké defekty, by mali dostať vhodnú profylaxiu.
*Špecifická profylaxia pre špecifickú mutáciu (pozri časti o polymorfizmoch)
Liečba (všeobecné ustanovenia)
* Antikoagulačná liečba bez ohľadu na mechanizmus trombofílie: nízkomolekulárny heparín (neprechádza placentou, vytvára nízke riziko krvácania, nemá teratogénny a embryotoxický účinok). U žien s najvyšším rizikom (genetická sondová výživa, trombóza v anamnéze, recidivujúce trombózy) je antikoagulačná liečba indikovaná počas celej gravidity. V predvečer pôrodu sa odporúča zrušiť terapiu heparínom s nízkou molekulovou hmotnosťou. Prevencia tromboembolických komplikácií v popôrodnom období sa obnoví po 6-8 hodinách a vykonáva sa 10-14 dní.
*Multivitamíny pre tehotné ženy
*Polynenasýtené mastné kyseliny (omega-3 - polynenasýtené mastné kyseliny) a antioxidanty (mikrohydrín, vitamín E)
*Špecifická liečba pre špecifickú mutáciu (pozri časti o polymorfizmoch)
Kritériá účinnosti terapie:
*Laboratórne kritériá: normalizácia hladiny markerov trombofílie (komplex trombín-antitrombín III, P1+2 fragmenty protrombínu, degradačné produkty fibrínu a fibrinogénu), počet krvných doštičiek, agregácia krvných doštičiek
*Klinické kritériá: žiadne trombotické epizódy, preeklampsia, placentárna insuficiencia, abrupcia placenty
Rizikové skupiny:
* tehotné ženy s ťažkou pôrodníckou anamnézou (ťažké formy preeklampsie, eklampsie, opakované potraty a iné pôrodnícke patológie)
*pacientky s recidivujúcou trombózou alebo epizódou trombózy v anamnéze alebo v tomto tehotenstve
*pacienti s zaťaženou rodinnou anamnézou (prítomnosť príbuzných s trombotickými komplikáciami do 50 rokov - hlboká žilová trombóza, pľúcna embólia, cievna mozgová príhoda, infarkt myokardu, náhla smrť)
Pozrime sa podrobne na polymorfizmy, ktoré sú podnecovateľmi TF:
Gény systému zrážania krvi
protrombínový gén (faktor II) G20210A
gén pre faktor 5 (mutácia Leiden) G1691A
gén fibrinogénu FGB G-455A
gén pre glykoproteín Ia (integrín alfa-2) GPIa C807T
gén receptora fibrinogénu krvných doštičiek GPIIIa 1a/1b
polymorfizmy zodpovedné za deficit proteínov C a S, antitrombínu III
gén receptora proteínu S PROS1 (veľká delécia)
Gény "thoracity"
gén inhibítora aktivátora plazminogénu PAI-1 4G/5G
Gény pre porušenie cievneho tonusu
NO syntázový gén NOS3
gén pre angiotenzín konvertujúci enzým ACE (ID)
GNB3 C825T gén
Gény metabolizmu
gén metyléntetrahydrofolát reduktázy MTHFR C677T
Gén protrombínu (faktor II) G20210A
Funkcia: kóduje proteín (protrombín), ktorý je jedným z hlavných faktorov koagulačného systému
Patológia: k nahradeniu guanínu adenínom na pozícii 20210 dochádza v nečitateľnej oblasti molekuly DNA, takže v prítomnosti tejto mutácie nedochádza k žiadnym zmenám v samotnom protrombíne. Dokážeme zistiť jeden a pol až dvakrát vyššie množstvá chemicky normálneho protrombínu. Výsledkom je sklon k zvýšenej trombóze.
Údaje o polymorfizme:
*frekvencia výskytu v populácii - 1-4%
*výskyt u tehotných žien s anamnézou venózneho tromboembolizmu (VTE) - 10-20 %
4
Klinické prejavy:
*nevysvetliteľná neplodnosť, preeklampsia, preeklampsia, predčasné odlúčenie normálne umiestnenej placenty, opakujúci sa potrat, fetoplacentárna insuficiencia, vnútromaternicová smrť plodu, retardácia rastu plodu, HELLP syndróm
* venózna a arteriálna trombóza a tromboembolizmus, nestabilná angina pectoris a infarkt myokardu.
Mutácia v protrombínovom géne je jednou z najčastejších príčin vrodených trombofílií, ale funkčné testy protrombínu nemožno použiť ako validné skríningové testy. Na identifikáciu možného defektu v protrombínovom géne je potrebné vykonať diagnostiku PCR.
Klinický význam:
GG-genotyp - norma
Prítomnosť patologickej A-alely (GA, GG-genotyp) – zvýšené riziko TF a pôrodníckych komplikácií
*Nízka dávka aspirínu a subkutánneho nízkomolekulárneho heparínu pred tehotenstvom
Pri užívaní perorálnych kontraceptív sa riziko trombózy zvyšuje stokrát!
Gén pre faktor 5 (mutácia Leiden) G1691A
Funkcia: kóduje proteín (faktor V), ktorý je najdôležitejší
súčasť systému zrážania krvi.
Patológia: Leidenská mutácia génu pre koagulačný faktor V (náhrada guanínu adenínom na pozícii 1691) vedie k nahradeniu arginínu glutamínom na pozícii 506 v proteínovom reťazci, ktorý je produktom tohto génu. Mutácia vedie k rezistencii (rezistencii) faktora 5 na jeden z hlavných fyziologických antikoagulancií – aktivovaný proteín C. Výsledkom je vysoké riziko trombózy, systémovej endoteliopatie, mikrotrombózy a placentárneho infarktu, poruchy uteroplacentárneho prekrvenia.
Údaje o polymorfizme:
*frekvencia výskytu v populácii - 2-7%
*výskyt u tehotných žien s VTE - 30-50%
*autozomálne dominantné dedičstvo
Klinické prejavy:
*nevysvetliteľná neplodnosť, preeklampsia, preeklampsia, predčasné odlúčenie normálne umiestnenej placenty, zvyčajný potrat, fetoplacentárna insuficiencia, vnútromaternicová smrť plodu, retardácia rastu plodu, syndróm HELLP,
*venózna a arteriálna trombóza a tromboembolizmus.3
Klinický význam:
Genotyp GG je normálny. Patologická A-alela (GA, GG-genotyp) – zvýšené riziko TF a pôrodníckych komplikácií.
Treba pripomenúť, že kombinácia Leidenskej mutácie s tehotenstvom, užívanie hormonálnej antikoncepcie, zvýšenie hladiny homocysteínu, prítomnosť antifosfolipidových protilátok v plazme zvyšuje riziko vzniku TF.
Indikácie na testovanie:
*História opakovaných VTE
*Prvá epizóda VTE pred dosiahnutím veku 50 rokov
*Prvá epizóda VTE s nezvyčajným anatomickým umiestnením
*Prvá epizóda VTE sa vyvinula v súvislosti s tehotenstvom, pôrodom, perorálnymi kontraceptívami, hormonálnou substitučnou liečbou
*Ženy so spontánnym potratom v druhom a treťom trimestri neznámej etiológie
Doplnková liečba a prevencia:
* V prípade heterozygotov (G / A) sú relapsy zriedkavé, preto sa u nich dlhodobá antikoagulačná liečba vykonáva len s anamnézou rekurentných trombóz
*Nízka dávka aspirínu a subkutánne injekcie heparínu s nízkou molekulovou hmotnosťou pred tehotenstvom, počas tehotenstva a šesť mesiacov po pôrode.
MTHFR C677T gén metyléntetrahydrofolát reduktázy
Funkcia: kóduje enzým metyléntetrahydrofolátreduktázu, ktorá je kľúčovým enzýmom vo folátovom cykle a katalyzuje
konverzia homocysteínu na metionín.
Patológia: Normálne sú hladiny homocysteínu v plazme počas tehotenstva nízke. To možno považovať za fyziologické prispôsobenie tela matky, zamerané na udržanie dostatočného krvného obehu v placente.
Nahradenie cytozínu tymínom v polohe 677 vedie k zníženiu funkčnej aktivity enzýmu na 35 % priemernej hodnoty.
Výsledkom je zvýšenie hladiny homocysteínu v krvi, čo spôsobuje endoteliálnu dysfunkciu počas tehotenstva.
Údaje o polymorfizme:
* frekvencia výskytu homozygotov v populácii je 1o-12%
* frekvencia výskytu heterozygotov v populácii - 40%
*výskyt u tehotných žien s VTE - 10-20%
*autozomálne recesívne dedičstvo
Klinické prejavy:
* preeklampsia, predčasné odlúčenie normálne umiestnenej placenty, retardácia vnútromaternicového rastu, prenatálna smrť plodu
* porucha vývoja nervovej trubice plodu (spina bifida), anencefália, mentálna retardácia dieťaťa, "rázštep pery", "rázštep podnebia"
*predčasný rozvoj kardiovaskulárnych ochorení (ateroskleróza!), arteriálnej a venóznej trombózy.
Malo by sa pamätať na to, že tento polymorfizmus samotný je schopný vyvolať rezistenciu na faktor 5 voči aktivovanému proteínu C väzbou homocysteínu na aktivovaný faktor 5.
To znamená, že môže spôsobiť všetky klinické prejavy Leidenskej mutácie (pozri vyššie).
Doplnková liečba a prevencia:
* kyselina listová (4 mg/deň) v kombinácii s vitamínom B6, B12
*doplnok stravy s kyselinou listovou: nachádza sa vo veľkom množstve v listoch zelených rastlín - tmavozelená listová zelenina (špenát, šalát, špargľa), mrkva, droždie, pečeň, vaječný žĺtok, syr, melón, marhule, tekvica, avokádo, fazuľa , celozrnná a tmavá ražná múka.
Gén inhibítora aktivátora plazminogénu PAI-1 4G/5G
Funkcia: kóduje proteín inhibítor aktivátora plazminogénu, ktorý hrá dôležitú úlohu pri regulácii fibrinolýzy a je tiež integrálnou súčasťou procesu implantácie vajíčka plodu.
Patológia: prítomnosť 4 guanínov namiesto 5 v štruktúre génu inhibítora aktivátora plazminogénu vedie k zvýšeniu jeho funkčnej aktivity.
Výsledkom je vysoké riziko trombózy.
Údaje o polymorfizme:
*frekvencia výskytu u heterozygotov 4G/5G populácie – 50 %
*frekvencia homozygotov 4G/4G – 26 %
*frekvencia výskytu u tehotných žien s TF - 20 %
*autozomálne dominantné dedičstvo
Klinické prejavy:
*skoré a neskoré potraty, rozvoj skorej a neskorej gestózy, predčasné odlúčenie normálne umiestnenej placenty, fetoplacentárna insuficiencia, preeklampsia, eklampsia, HELLP syndróm
* tromboembolické komplikácie, arteriálna a venózna trombóza, infarkt myokardu, cievna mozgová príhoda, onkologické komplikácie
Klinický význam:
Genotyp 5G/5G je normálny
Patologická alela 4G (4G/4G, 4G/5G - genotyp) - vysoké riziko vzniku TF a pôrodníckych komplikácií.
Doplnková liečba a prevencia:
*nízke dávky kyseliny acetylsalicylovej a nízke dávky nízkomolekulárneho heparínu
*nízka citlivosť na liečbu aspirínom
* vitamíny antioxidanty C, E
*čistá pitná voda 1,5-2 l/deň
Fibrinogénový gén FGB G455A
Funkcia: kóduje proteín fibrinogén (presnejšie jeden z jeho reťazcov), ktorý vzniká v pečeni a mení sa na nerozpustný fibrín, základ krvnej zrazeniny pri zrážaní krvi.
Patológia: nahradenie guanínu adenínom na pozícii 455 vedie k zvýšenému výkonu génu, čo má za následok hyperfibrinogenémiu a vysoké riziko vzniku TF, tvorby krvných zrazenín.
Údaje o polymorfizme:
Frekvencia výskytu heterozygotov (G / A) v populácii - 5-10%
Klinické prejavy:
* Mŕtvica, tromboembolizmus, hlboká žilová trombóza dolných končatín,
* obvyklé potraty, obvyklé potraty, placentárna nedostatočnosť, nedostatočné zásobovanie plodu živinami a kyslíkom
Klinický význam:
GG-genotyp - norma
Prítomnosť patologickej alely A predstavuje zvýšené riziko hyperfibrinogenémie, a tým aj patológie tehotenstva
Malo by sa pamätať na to, že hyperhomocysteinémia (MTHFR C677T) tiež spôsobuje hyperfibrinogenémiu.
Hlavnou terapiou a prevenciou pôrodných komplikácií bude v tomto prípade adekvátna liečba antikoagulanciami (nízkomolekulárny heparín).
Gén receptora fibrinogénu krvných doštičiek GPIIIa 1a/1b (Leu33Pro)
Funkcia: kóduje beta-3 podjednotku integrínového komplexu povrchového receptora krvných doštičiek GPIIb/IIIa, tiež známeho ako glykoproteín-3a (GPIIIa). Zabezpečuje interakciu doštičky s fibrinogénom krvnej plazmy, čo vedie k rýchlej agregácii (zlepeniu) krvných doštičiek a tým k následnému odľahčeniu poškodeného povrchu epitelu.
Patológia: substitúcia nukleotidu v druhom exóne génu GPIIIa, ktorá vedie k nahradeniu leucínu prolínom v pozícii 33.
*Dochádza k zmene štruktúry proteínu, čo vedie k zvýšeniu agregačnej schopnosti krvných doštičiek.
* Druhým mechanizmom je, že zmena štruktúry proteínu vedie k zmene jeho imunogénnych vlastností, vzniká autoimunitná reakcia, ktorá následne spôsobuje narušenie zrážanlivosti krvi.
Údaje o polymorfizme:
*frekvencia výskytu v populácii - 16-25%
Klinické prejavy:
*Arteriálne trombotické komplikácie
*Zhoršuje účinok iných polymorfizmov, ako je Leidenská mutácia.
Klinický význam:
Leu33 Leu33 - genotyp - normálny
Alela Pro33 - zvýšené riziko arteriálnej trombózy
Doplnková terapia a prevencia
*Protidoštičkové lieky novej generácie – antagonisty receptorov IIb/IIIa – patogenetická liečba
GNB3 C825T gén
F funkcia: je sekundárny nosič signálu z receptora na povrchu bunky do jadra
Patológia: bodová mutácia v géne pre G-proteín - nahradenie cytozínu (C) tymínom (T) v polohe 825 vedie k narušeniu funkcie tohto sekundárneho nosiča. Výsledkom je, že signály prestávajú vstupovať do jadra a humorálna regulácia agregácie krvných doštičiek je narušená.
Klinický význam: samotný polymorfizmus nehrá veľkú úlohu v patogenéze trombofílie, avšak iba ak je prítomný, je možný prejav vyššie opísaného polymorfizmu GPIIIa 1a/1b.
NO-syntázový gén NOS3 (4a/4b)
Funkcia: kóduje syntázu oxidu dusnatého (NOS), ktorá syntetizuje oxid dusnatý, ktorý sa podieľa na vazodilatácii (relaxácii svalov ciev), ovplyvňuje angiogenézu a zrážanlivosť krvi.
Patológia: Prítomnosť štyroch opakovaní nukleotidovej sekvencie (4a) namiesto piatich (4b) v géne syntázy oxidu dusnatého vedie k zníženiu produkcie NO, hlavného vazodilatátora, ktorý zabraňuje tonickej kontrakcii ciev neuronálnych, endokrinných alebo lokálnych. pôvodu.
Údaje o polymorfizme:
Frekvencia výskytu v populácii homozygotov 4a / 4a je 10-20%
Klinické prejavy:
endoteliálna dysfunkcia.
Polymorfizmus prispieva k rozvoju gestózy, preeklampsie, hypoxie plodu, retardácie vnútromaternicového rastu.
Tento polymorfizmus tiež určuje vývoj metabolického syndrómu, ktorý negatívne ovplyvňuje hormonálne pozadie ženy, čo môže nepriaznivo ovplyvniť aj priebeh tehotenstva.
Klinický význam:
4b/4b - normálny variant polymorfizmu v homozygotnej forme; 4b/4a - heterozygotná forma polymorfizmu; 4a/4a - mutantný variant polymorfizmu spojený so zvýšeným rizikom ochorení, v homozygotnej forme
Doplnková liečba a prevencia:
V súčasnosti neexistuje žiadna patogénna liečba. Malo by sa však pamätať na to, že takýto polymorfizmus zhoršuje klinický obraz iných polymorfizmov, ktoré zvyšujú riziko trombotických komplikácií.
Na zlepšenie krvného zásobenia plodu je možné predpísať vazodilatanciá, ale štúdie o tejto problematike ešte neboli vykonané.
Pre prevenciu metabolického syndrómu a pri nadváhe, inzulínovej rezistencii, dyslipidémii je potrebné naordinovať diétu - vyváženú normokalorickú a nevyváženú normokalorickú diétu. Polymorfizmus predurčuje rozvoj arteriálnej hypertenzie u človeka, preto je užitočné ordinovať fyzickú aktivitu – kardio tréning – nielen počas tehotenstva, ale vždy aj po ňom.
Gén glykoproteínu Ia (integrín alfa-2) GPIa C807T
Funkcia: glykoproteín Ia je podjednotkou receptora krvných doštičiek pre kolagén, von Willebrandov faktor, fibronektín a laminín. Interakcia receptorov krvných doštičiek s nimi vedie k prichyteniu krvných doštičiek na stenu poškodenej cievy a ich aktivácii. Glykoproteín la teda hrá dôležitú úlohu pri primárnej a sekundárnej hemostáze.
Patológia: nahradenie cytozínu tymínom v polohe 807 vedie k zvýšeniu jeho funkčnej aktivity. Dochádza k zvýšeniu rýchlosti adhézie krvných doštičiek na kolagén 1. typu.
Výsledkom je zvýšené riziko trombózy, mŕtvice, infarktu myokardu
Údaje o polymorfizme:
*frekvencia výskytu v populácii - 30-54%
Klinické prejavy:
*kardiovaskulárne ochorenia, trombóza, tromboembolizmus, infarkt myokardu,
* mierny trombotický sklon (zvýšené pôsobenie iných polymorfizmov, ktoré predisponujú telo k trombofílii)
Klinický význam:
CC genotyp – normálny
T-alela - zvýšené riziko trombózy a patológie tehotenstva
Doplnková liečba a prevencia:
Patogenetická liečba nebola doteraz vyvinutá.
Angiotenzín-konvertujúci enzým ACE (ID) gén
Funkcia: konverzia neaktívnej formy angiotenzinogénu na angiotenzín
Patológia: delécia (delécia D) a inzercia (inzercia I) nukleotidovej sekvencie v géne enzýmu konvertujúceho angiotenzín. Ak má človek D-alelu, zvyšuje sa riziko vzniku endoteliálnej dysfunkcie.
Endoteliálna dysfunkcia určuje trombotickú tendenciu tela.
Klinické prejavy:
Venózna trombóza a tromboembolické komplikácie, predčasný pôrod, syndróm straty plodu
Klinický význam:
II-genotyp - norma
D-alela – zvyšuje riziko endoteliálnej dysfunkcie, ktorá je základom všetkých vyššie uvedených pôrodníckych komplikácií.
Doplnková liečba a prevencia:
Patogenetická terapia nebola vyvinutá. Malo by sa však pamätať na to, že D-alela tohto génu zosilňuje patologické prejavy iných polymorfizmov predisponujúcich k trombofílii.
Je tiež potrebné vedieť, že tento polymorfizmus (D-alela) je genetickou zložkou metabolického syndrómu, ktorého prítomnosť narúša hormonálne pozadie ženy. To, samozrejme, môže nepriaznivo ovplyvniť priebeh tehotenstva. Preto, aby sa zabránilo rozvoju metabolického syndrómu alebo ak má žena nadváhu, inzulínovú rezistenciu, dyslipidémiu, treba takejto pacientke naordinovať normokalorickú lipidovo nevyváženú diétu a primeranú fyzickú aktivitu (plávanie, joga a pod.).
Polymorfizmy zodpovedné za nedostatok proteínu C
Funkcia: proteín C je hlavným inhibítorom trombózy. Spolu s ostatnými zložkami tvoria komplex, ktorý zabraňuje nadmernej trombóze.
Patológia: k neregulovanej progresii koagulačnej kaskády a nadmernej tvorbe trombov.
Údaje o nedostatku proteínu C:
*frekvencia výskytu v populácii - 0,2-0,4%
Klinické prejavy:
* trombóza, tromboembolizmus (najmä pľúcna artéria), povrchová recidivujúca tromboflebitída
* mikrotrombóza placenty a s tým súvisiace poruchy fetoplacentárneho prekrvenia
*novorodenecké, koagulopatia; neonatálny syndróm fulminantnej purpury (prejavuje sa ekchymózou okolo hlavy, trupu, končatín, často sprevádzaný mozgovou trombózou a infarktom; početné kožné ulcerácie a nekrózy)5
Klinický význam:
Existuje veľa známych polymorfizmov, ktoré predurčujú nedostatok proteínu C, ale nie je známy žiadny polymorfizmus, ktorý by s vysokou pravdepodobnosťou určoval patológiu. Preto vedúcou metódou na zisťovanie patológie je biochemický krvný test.
Koncentrácia 0,59-1,61 µmol / l - norm
Koncentrácia 30-65% normy (menej ako 0,55 µmol / l) - deficit heterozygotného proteínu C
Doplnková liečba a prevencia:
*infúzia koncentrátu proteínu C alebo aktivovaného proteínu S
*pri deficite proteínu C sú relapsy zriedkavé, preto sa dlhodobá antikoagulačná liečba vykonáva len s anamnézou rekurentných trombóz
* možný rozvoj nekrózy kože a podkožného tukového tkaniva pri užívaní nepriamych antikoagulancií
*súčasne s warfarínom je potrebné užívať nízkomolekulárny heparín
Polymorfizmy zodpovedné za nedostatok proteínu S
Funkcia: proteín S je hlavným inhibítorom trombózy. Spolu s ostatnými zložkami tvoria komplex, ktorý zabraňuje nadmernej trombóze.
Patológia: Strata interakcie medzi týmto antitrombotickým komplexom a faktormi koagulačnej kaskády vedie k k neregulovanej progresii koagulačnej kaskády a nadmernej tvorbe trombov
Rozlišujú sa tri typy deficitu proteínu S: zníženie antigénnej hladiny proteínu S, celkového aj voľného, zníženie aktivity proteínu S (typ 1), zníženie aktivity proteínu S pri jeho normálnej úrovni antigénu (typ 2), aktivita (typ 3)
Údaje o nedostatku proteínu S:
*výskyt u tehotných žien s VTE - 2-10%
*autozomálne dominantný typ vyšetrenia
Klinické prejavy:
*povrchová tromboflebitída, hlboká žilová trombóza, pľúcna embólia, arteriálna trombóza
*spontánny potrat, vnútromaternicová smrť plodu
Klinický význam:
K dnešnému dňu je známych veľa mutácií, ktoré predisponujú telo k nedostatku proteínu S, ale zatiaľ nie je možné z nich izolovať vedúci polymorfizmus.
Nedávno bol objavený polymorfizmus, ktorý v 95 % prípadov spôsobuje nedostatok proteínu S prvého typu. Ide o mutáciu génu proteínového receptora PROS1 (veľká delécia). Úloha tejto mutácie vo vývoji pôrodníckej patológie však ešte nie je dostatočne jasná.
Na identifikáciu tejto patológie je potrebné vykonať biochemický krvný test.
Doplnková liečba a prevencia:
* pri deficite proteínu S dochádza k recidívam len zriedka, preto sa u nich dlhodobá antikoagulačná liečba vykonáva len s anamnézou opakovaných trombóz
* užívanie warfarínu môže spôsobiť nekrózu kože a podkožného tuku
Polymorfizmy zodpovedné za nedostatok antitrombínu III
Funkcia: antitrombín III je hlavným inhibítorom trombózy. Spolu s ďalšími zložkami tvorí komplex, ktorý zabraňuje nadmernej trombóze.
Patológia: Strata interakcie medzi týmto antitrombotickým komplexom a faktormi koagulačnej kaskády vedie k k neregulovanej progresii koagulačnej kaskády a nadmernej tvorbe trombov.
Dedičný nedostatok antitrombínu III sa môže prejaviť buď znížením syntézy tohto proteínu (typ I), alebo narušením jeho funkčnej aktivity (typ II).
Údaje o nedostatku antitrombínu III:
*frekvencia výskytu v populácii - 0,02 %
*výskyt u tehotných žien s VTE - 1-5%
*autozomálne dominantné dedičstvo
Klinické prejavy:
* nedostatok antitrombínu u novorodenca - vysoké riziko vzniku syndrómu respiračnej tiesne, intrakraniálneho krvácania
* hlboká žilová trombóza dolných končatín, obličkových žíl a sietnicových žíl
* mikrotrombóza placenty; porušenie fetoplacentárneho prietoku krvi
Klinický význam:
V súčasnosti je identifikovaný veľký počet mutácií, ktoré určujú nedostatok antitrombínu III. Pre ich prejav je však nevyhnutná ich kombinácia. Dnes nie je známa taká mutácia, ktorá by s veľmi vysokou pravdepodobnosťou určila deficit antitrombínu III. Preto sa diagnostika tejto mutácie uskutočňuje podľa biochemických parametrov (biochemický krvný test).
Doplnková liečba a prevencia:
1) infúzia koncentrátu antitrombínu III;
2) treba pripomenúť, že u pacientov s touto mutáciou sa trombóza veľmi často opakuje, a preto by mali po prvom prejave TF doživotne dostávať antikoagulačnú liečbu.
Laboratórne príznaky:
*Agregácia krvných doštičiek je normálna
*doba krvácania je normálna
*globálne koagulačné testy nezmenené
*nízka imunologická hladina antitrombínu III
*nízka úroveň biologickej aktivity
*nedostatok adekvátneho predĺženia APTT počas liečby heparínom
*testy na fibrinolýzu sú normálne
Obzvlášť nebezpečné kombinácie polymorfizmov:
*A-alela génu pre faktor 5 (mutácia Leiden G1691A) + A-alela protrombínového génu (G20210A)
*A-alela génu pre faktor 5 (Leidenská mutácia G1691A) + Alela A protrombínového génu (G20210A) + T-alela génu MTHFR (C677T)
*A-alela génu faktora 5 (mutácia Leiden G1691A) + nedostatok proteínu C alebo proteínu S
*A-alela génu faktora 5 (mutácia Leiden G1691A) + delécia v géne PROS1
*T-alela MTHFR (C677T) + A-alela FGB (G455A)
*4G/4G v géne PAI-1 + alela T MTHFR (C677T)
*Alela Pro33 GPIIIa + alela T génu GNB3 (C825T)
Záver:
genetické vyšetrenie vám umožní
1. identifikovať predispozíciu ženy k rozvoju trombofílie počas tehotenstva
2. predpísať patogenetickú terapiu, ktorá je v každom konkrétnom prípade najúčinnejšia
3. vyhnúť sa väčšine pôrodníckych komplikácií, vrátane neplodnosti a vnútromaternicovej smrti plodu
4. predchádzať trombotickým komplikáciám u ženy v popôrodnom období a v ďalších rokoch života
5. predchádzať trombotickým komplikáciám u novorodenca
6. zabrániť teratogénnemu účinku trombofílie (vyhnúť sa spina bifida napr.)
7. aby bol život ženy šťastný a naplnený.
Genetika vám, vážený pán doktor, môže pomôcť pri výkone vašej svätej povinnosti. Kontaktujte nás, čakáme na vás.
1. Existuje komplexnejšia klinická klasifikácia založená na klinických prejavoch TF:
1) Hemoreologické formy charakterizované polyglobúliou, zvýšeným hematokritom, zvýšenou viskozitou krvi a plazmy v kombinácii s hypertrombocytózou alebo bez nej (skríning - meranie viskozity krvi a plazmy, stanovenie počtu buniek a hematokritu)
2) Formy spôsobené poruchou hemostázy krvných doštičiek, spôsobené zvýšením funkcie agregácie krvných doštičiek (spontánne a pod vplyvom hlavných agonistov), úrovňou a multimeritou von Willebrandovho faktora, (skríning (c) - počítanie počtu krvných doštičiek, meranie ich agregácie pod vplyvom nízkych dávok FLA a ristomycínu)
3) Formy spojené s deficitom alebo abnormalitami plazmatických koagulačných faktorov: (c - poruchy v systéme proteínu C, čas zrážania trombínu a ancistrónu, určujúci čas lýzy fibrínu) anomália faktora 5a a jeho rezistencia na aktivovaný proteín C, anomália faktor 2, trombogénna dysfibrinogenémia
4) Formy spojené s nedostatkom a/alebo abnormalitami primárnych fyziologických antikoagulancií (stanovenie aktivity antitrombínu III, skríning porúch v systéme proteínu C) proteínov C a S, antitrombínu III
5) Formy spojené s poruchou fibrinolýzy (c - stanovenie času spontánnej a streptokinázou indukovanej lýzy euglobulínov, 12a-kalikreín-dependentná fibrinolýza, manžetový test)
6) Formy spojené so zvýšenou aktivitou a nedostatočnou inaktiváciou faktora 7
- autoimunitné a infekčno-imunitné (so stanovením lupus antikoagulantu)
- paraneoplastický (Trousseauov syndróm)
- Metabolické formy diabetickej angiopatie, hyperlipidemické formy, trombofília pri homocysteinémii
- Iatrogénne (vrátane liekov) pri užívaní hormonálnej antikoncepcie, heparínovej trombocytopénii, fibrinolytickej liečbe, pri liečbe L-asparaginázy.
2. Polymorfizmus - génový variant vytvorený z bodovej adaptívnej mutácie a fixovaný v niekoľkých generáciách a vyskytujúci sa v populácii viac ako 1-2 percent.
3. Nedávna štúdia ukázala, že úspešnosť prenosu embryí IVF u pacientok s Leidenskou mutáciou je asi 2-krát vyššia ako u pacientok, ktoré nie sú nositeľmi tejto mutácie. Tieto zaujímavé údaje naznačujú, že napriek zvýšenej pravdepodobnosti komplikácií môže byť plodnosť pacientok s Leidenskou mutáciou (pravdepodobnosť otehotnenia v každom cykle) vyššia.
4. dedičnosť: môže byť dominantná a recesívna (tento článok nehovorí o dedičnosti viazanej na pohlavie, teda s pohlavným chromozómom). Dominant sa u dieťaťa prejaví, ak má jeden z rodičov zodpovedajúci gén jota a recesívny vyžaduje gény, ktoré sú pre túto vlastnosť u oboch rodičov rovnaké.
5. syndróm bol opísaný u ľudí, ktorí sú dvakrát homozygotní pre typ 1 (kvantitatívny a funkčný nedostatok proteínu C) a typ 2 (kvalitatívny nedostatok proteínu C); syndróm je refraktérny na liečbu heparínom alebo protidoštičkovými látkami. Ak pacient nemá klinické a laboratórne dôkazy o nezvratnom poškodení mozgu alebo zrakového orgánu, potom by optimálnou terapiou bolo použitie aktivovaného koncentrátu proteínu C, proteínu C alebo čerstvej mrazenej plazmy v kombinácii s heparínom.
Tendencia k rozvoju trombózy (často venóznej), ktorá je spojená s génovými defektmi, sa nazýva dedičná trombofília. Prejavuje sa patologickou tvorbou krviniek a koagulačných faktorov. Pacienti majú upchatie ciev rôznej lokalizácie krvnými zrazeninami. Počas tehotenstva sú prvé príznaky ochorenia možné s komplikáciami vo forme predčasného pôrodu.
📌 Prečítajte si tento článok
Rizikové faktory trombofílie
S dedičnou predispozíciou na zvýšenú zrážanlivosť krvi sa najčastejšie zaznamenáva nedostatok a. Znižujú tvorbu krvných zrazenín, preto sa pri ich nedostatku pozoruje zrýchlená tvorba krvnej zrazeniny. Okrem toho môžu mať pacienti anomálie v štruktúre fibrinogénu a iných koagulačných faktorov.
Mnohé z týchto porúch zostávajú nediagnostikované a nevykazujú klinické príznaky, kým sa neobjavia vyvolávajúce faktory:
- dlhodobý pobyt v statickej polohe (pokoj na lôžku, imobilizácia po úraze, operácia);
- profesionálne činnosti spojené s dlhodobým sedením alebo státím, nosenie ťažkých bremien;
- sedavý spôsob života;
- obezita;
- tehotenstvo;
- chirurgické zákroky, rozsiahle poškodenie tkaniva počas traumy, pripojenie venózneho katétra k centrálnej žile;
- strata tekutín počas liečby diuretikami, hnačka alebo vracanie;
- zhubné nádory;
- choroby srdca a krvných ciev;
- hormonálna antikoncepcia.
Zvýšenie syntézy aminokyseliny homocysteín je tiež jednou z variantov familiárnej formy trombofílie. Vysoká koncentrácia tejto zlúčeniny v krvi má traumatický účinok na cievnu stenu, čo vedie k vzniku krvnej zrazeniny. Zvýšenie koncentrácie homocysteínu sa považuje za jeden z markerov chorôb:
- a mozog;
- venózna trombóza.
Zvýšená hladina tejto aminokyseliny je v tehotenstve prejavom kyslíkového hladovania plodu v dôsledku nedostatočného prekrvenia placentou, často sa spája s narušeným metabolizmom kyseliny listovej, vitamínov B6 a B12, čo vedie k vývojovým chybám plodu. dieťa.
Poruchy génov sa môžu vyskytnúť nielen pri dedičnej trombofílii, mutácie môžu tiež ovplyvniť chromozómový aparát v dôsledku vonkajších faktorov:
- ionizujúce žiarenie;
- chemická otrava;
- kontaminácia potravín a vody pesticídmi;
- kontakt s ropnými produktmi;
- užívanie liekov;
- jesť potraviny s konzervačnými látkami a farbivami, geneticky modifikované potraviny.
Testovanie na dedičnú trombofíliu
Indikácie na stanovenie faktorov zrážanlivosti krvi a sprievodnej trombofílie biochemických parametrov môžu byť potrebné v nasledujúcich prípadoch:
Rozbor krvi
Na stanovenie zvýšeného rizika trombózy je pacientom predpísaný komplexný krvný test, ktorý zahŕňa definíciu:
Markery
Na štúdium genetickej predispozície k trombofílii sa vykonáva analýza venóznej krvi a zoškrabanie epitelu ústnej sliznice. Získané údaje odrážajú zistenú mutáciu a génovú diverzitu (polymorfizmus). Tieto abnormality môžu zvýšiť riziko krvných zrazenín za nepriaznivých podmienok. Skúma sa niekoľko génov:
- koagulačné faktory - protrombín (F2), piaty, siedmy, trinásty (F13A1), fibrinogén (FGB);
- antagonista PAI-1 aktivátora plazminogénu (serpín);
- doštičkové receptory pre kolagén ITGA2 alebo ITGB3 (alfa a beta integrín).
Dedičná trombofília a tehotenstvo
Ak sa počas tehotenstva zistia mutácie v génoch, zvyšuje sa riziko vzniku krvných zrazenín. To je nebezpečné pre nosenie dieťaťa, pretože ženy počas tohto obdobia majú fyziologický nárast koagulačného systému na ochranu tela pred stratou krvi počas pôrodu. Preto pri genetických abnormalitách často dochádza k zablokovaniu placentárnych ciev, čo vedie k nepriaznivým účinkom:
- potrat v počiatočných štádiách;
- predčasný pôrod;
- nedostatok krvného zásobenia plodu;
- oneskorený vývoj orgánov u dieťaťa;
- oddelenie placenty;
- venózna trombóza a cerebrovaskulárna príhoda u budúcej matky;
- obvyklého potratu.
Liečba dedičnej trombofílie
Ak sa zistí choroba, v prvom rade sa odporúča dodržiavať tieto pravidlá:
- vylúčiť dlhodobý pobyt v stacionárnej polohe (urobte si prestávky na ľahké cvičenie), zdvíhanie závažia;
- , plávanie;
- , pančuchy (najmä počas tehotenstva a počas pôrodu);
- vykonávať samomasáž s aplikáciou venotonických gélov (, Hepatrombin);
- správne zostaviť diétny jedálniček.
Na liekovú terapiu trombofílie použite:
- antikoagulanciá - Heparín, Fraxiparín,;
- protidoštičkové látky (Tiklid, kyselina acetylsalicylová, Dipyridamol, Wessel Due F);
- venotoniká -, Aescin, Phlebodia, Troxevasin, Aescusan, Vasoket.
Diéta so sklonom k trombóze
Potraviny, ktoré zvyšujú viskozitu krvi, by mali byť úplne vylúčené zo stravy. Tie obsahujú:
- tučné mäso, vnútornosti, bravčová masť, mäsové bujóny, aspik;
- káva, čierny čaj, čokoláda;
- tvrdý syr, plnotučné mlieko;
- špenát a listový zeler;
- všetky korenené a mastné jedlá;
- polotovary, konzervy.
Na zriedenie krvi by menu malo obsahovať:
- brusnicová, brusnicová alebo kalina šťava;
- kompóty s aróniou, sušenými slivkami, sušenými marhuľami;
- morské riasy, mušle, krevety;
- zázvor;
- šťava z granátového jablka;
- obilniny z pohánky, perličkového jačmeňa a ovsených vločiek;
- termíny.
Výrobky na riedenie krvi Dedičná trombofília sa prejavuje v prípadoch, keď má telo defekty v génoch podieľajúcich sa na tvorbe koagulačných faktorov alebo látok, ktoré majú antikoagulačnú aktivitu. Známky ochorenia sú opakujúce sa upchatie žilových ciev. Táto patológia je obzvlášť nebezpečná pre tehotné ženy v dôsledku zvýšeného rizika predčasného pôrodu a narušenia tvorby plodu.
Rizikovým jedincom sa odporúča podstúpiť vyšetrenie vrátane lipidogramu a koagulogramu, ako aj testy na markery genetickej trombofílie. Na liečbu a prevenciu komplikácií sa odporúča dávkovaná fyzická aktivita, lieky a antitrombotická diéta.
Užitočné video
Pozrite si video o trombofílii a tehotenstve:
Prečítajte si tiež
Oddelená krvná zrazenina predstavuje pre človeka smrteľnú hrozbu. Prevencia trombózy žíl a ciev môže znížiť riziko smrteľného ohrozenia. Ako predchádzať trombóze? Aké sú najúčinnejšie prostriedky proti nej?
