Selektívny antagonista receptorov angiotenzínu II typu at1. Blokátory AT1-angiotenzínových receptorov pri liečbe arteriálnej hypertenzie: zameranie na valsartan

Medzi hlavné faktory rozvoja koronárnej choroby a mŕtvice ako hlavných príčin smrti v Rusku patrí hypertenzia, ktorá sa vyznačuje zvýšením krvného tlaku nad 140/80 mm Hg. Liečba arteriálnej hypertenzie je dlhodobý, najčastejšie celoživotný proces. V tejto situácii je potrebný kompetentný prístup k voľbe antihypertenzívnej terapie, ktorá sa vyznačuje výraznou antihypertenzívnou účinnosťou, pozitívnym účinkom na orgány nepriaznivo ovplyvnené vysokým krvným tlakom, minimálnymi vedľajšími účinkami a pohodlnými spôsobmi aplikácie. Podľa súčasných odporúčaní jednou z hlavných skupín liekov používaných v liečbe artériovej hypertenzie sú blokátory angiotenzínového receptora 2 v monoterapii alebo v kombinácii s inými liekmi.

Ukázať všetko

Mechanizmus účinku a farmakologické účinky

Blokátory receptorov angiotenzínu II (sartany) sú skupinou antihypertenzív, ktorých mechanizmus účinku je založený na inhibícii aktivity renín-angiotenzín-aldosterónového systému (RAAS) - hlavného hormonálneho regulátora krvného tlaku (TK) a objem krvi v tele.

ARB inhibujú (spomaľujú) receptory angiotenzínu prvého typu, prostredníctvom ktorých sa uskutočňujú negatívne účinky angiotenzínu II, a to:

zvýšený krvný tlak v dôsledku vazokonstrikcie;
zvýšenie spätného vychytávania iónov Na + v tubuloch obličiek;
zvýšená produkcia aldosterónu, adrenalínu a renínu - hlavných vazokonstrikčných hormónov;
stimulácia štrukturálnych zmien v stene krvných ciev a srdcového svalu;
aktivácia činnosti sympatického (excitačného) nervového systému.

Nadmerná aktivita receptorov angiotenzínu 2 vedie k vzniku škodlivých, často život ohrozujúcich zmien vo vnútorných orgánoch (tabuľka 1).

Aktivita receptorov 1. typu angiotenzínu 2 vo vzťahu k vnútorným orgánom:

ARB, ktoré selektívne pôsobia na receptory typu 1, znižujú vaskulárny tonus, zlepšujú diastolickú funkciu myokardu, stimulujú zníženie hypertrofie srdcového svalu a znižujú sekréciu hormónov aldosterónu, norepinefrínu a endotelínu. ARB sú svojimi vlastnosťami podobné aktivite inej skupiny antihypertenzív – inhibítorov angiotenzín-konvertujúceho enzýmu (ACE inhibítory): obe liečivá výrazne zlepšujú funkciu obličiek. Prechod z blokátorov angiotenzínu II na ACE inhibítory sa odporúča, ak blokátory angiotenzínu II spôsobujú kašeľ.

Metabolické účinky a klasifikácia

Blokátory angiotenzínových receptorov, najmä Losartan, majú urikozurický (podporujúci vylučovanie kyseliny močovej do moču) účinok. Táto vlastnosť poskytuje ďalšie výhody kombinovanej terapie s tiazidovými diuretikami. Väčšina liekov v zozname ARB je schopná zvýšiť citlivosť periférnych tkanív na inzulín. Tento účinok je spôsobený sympatolytickým pôsobením, zlepšením funkcie endotelu a expanziou periférnych ciev.

Ukázalo sa tiež, že ARB pôsobia na špecifické receptory PPRAγ, čím priamo zvyšujú citlivosť buniek na inzulín a stimulujú protizápalovú odpoveď, znižujú triglyceridy a voľné mastné kyseliny. Nedávne štúdie ukázali, že ARB môžu zabrániť rozvoju cukrovky 2. typu.

Klasifikácia ARB:

Klinická farmakológia

Všetky lieky sú vysoko aktívne v krvi, majú dobrú biologickú dostupnosť a dlhodobý účinok pri perorálnom užívaní, preto sa odporúča ich užívať jedenkrát denne. ARB sú eliminované prevažne pečeňou a v menšej miere obličkami, čo umožňuje ich opatrné použitie pri zlyhaní obličiek. Keďže ARB majú podobnú aktivitu ako ACE inhibítory, blokátory angiotenzínu II sa nemajú predpisovať na stenózu oboch renálnych artérií. Eprosartan a Telmisartan sú relatívne kontraindikované pri ochoreniach pečene a žlčových ciest, pretože viac ako 90 % ich koncentrácie sa vylučuje pečeňou. Klinická farmakológia hlavného zoznamu liekov je uvedená v tabuľke 3.

Farmakokinetické parametre antagonistov receptora angiotenzínu II:

ARB ovplyvňujú neurohumorálne interakcie v tele, vrátane hlavných regulačných systémov: RAAS a sympaticko-adrenálneho systému (SAS), ktoré sú zodpovedné za zvyšovanie krvného tlaku, výskyt a progresiu kardiovaskulárnych patológií.

Indikácie a kontraindikácie

Hlavné indikácie na vymenovanie blokátorov receptorov angiotenzínu:

arteriálna hypertenzia;
chronické srdcové zlyhanie (CHF funkčných tried II-IV podľa klasifikácie New York Heart Association NYHA v kombináciách liekov, ak liečba ACE inhibítormi nie je možná alebo účinná) v komplexnej liečbe;
zvýšenie percenta pacientov s akútnym infarktom myokardu komplikovaným zlyhaním ľavej komory a / alebo systolickou dysfunkciou ľavej komory so stabilnou hemodynamikou;
zníženie pravdepodobnosti vzniku akútnych cerebrovaskulárnych príhod (mŕtvice) u pacientov s arteriálnou hypertenziou a hypertrofiou ľavej komory;
nefroprotektívna funkcia u pacientov s diabetes mellitus 2. typu spojená s proteinúriou na jej zníženie, regresia obličkových patológií, zníženie rizika progresie chronického zlyhania obličiek do terminálneho štádia (prevencia hemodialýzy, pravdepodobnosť zvýšenia koncentrácie sérového kreatinínu ).

Kontraindikácie pri použití ARB: individuálna intolerancia, bilaterálna stenóza artérií obličiek alebo stenóza artérie jednej obličky, tehotenstvo, dojčenie.

Vedľajšie účinky

Štúdie ukázali, že ARB majú najmenej hlásených vedľajších účinkov. Na rozdiel od podobnej triedy antihypertenzív, ACE inhibítorov, blokátory receptorov angiotenzínu II sú významne menej pravdepodobné, že spôsobia kašeľ. So zvýšením dávok a v kombinácii s použitím diuretík sa môžu vyvinúť reakcie z precitlivenosti a ortostatická hypotenzia.

V prípade vymenovania ARB u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek alebo nediagnostikovanou stenózou renálnej artérie sa môže vyvinúť hyperkaliémia, zvýšenie kreatinínu a močoviny v krvi, čo si vyžaduje zníženie dávok lieku. Údaje o zvýšenom riziku vzniku rakoviny pri dlhodobom používaní blokátorov receptorov angiotenzínu v dôsledku mnohých štúdií neboli identifikované.

Farmakologické interakcie

Blokátory receptora angiotenzínu II môžu vstúpiť do farmakodynamických interakcií, meniť prejavy hypotenzného účinku, zvyšovať koncentráciu draslíka v krvnom sére, ak sa kombinujú s diuretikami šetriacimi draslík a liekmi šetriacimi draslík. Farmakokinetické interakcie sú možné aj s warfarínom a digoxínom (tabuľka 4).

Liekové interakcie blokátorov receptora angiotenzínu II:

Interakčný liek	Antagonisty receptora angiotenzínu II	Výsledok interakcie
Alkohol	Losartan, Valsartan, Eprosartan
Antihypertenzíva, diuretiká	Všetky	Posilnenie hypotenzného účinku
Nesteroidné protizápalové lieky, estrogény, sympatomimetiká	Všetky	Oslabenie hypotenzného účinku
Diuretiká šetriace draslík, lieky obsahujúce draslík	Všetky	Hyperkaliémia
warfarín	Valsartan, Telmesartan	Zníženie maximálnej koncentrácie v krvi, zvýšenie protrombínového času
digoxín	Telmisartan	Zvýšenie maximálnej koncentrácie v krvi

Zoznam liekov a ich obchodné názvy

V súčasnosti v trhovej ekonomike existuje značný počet značiek liekov obsahujúcich rovnakú účinnú látku. Ak chcete vybrať ten správny liek, musíte sa poradiť s odborníkom.

Zoznam najčastejšie predpisovaných ARB a ich obchodné názvy:

Účinná látka	Obchodné mená (výrobca)	Vlastnosti lieku
Valsartan	Valz (Actavis Group hf.), Valsakor (KRKA), Valsartan-SZ (Northern Star), Diovan (Novartis Pharma)	Používa sa u pacientov po akútnom porušení koronárneho prietoku krvi (infarkt myokardu). V prípade potreby vedenia vozidiel by sa mal používať opatrne, pretože je možné narušenie koncentrácie
Irbesartan	Aprovel (Sanofi Clear SNC), Irsar (Canonpharma Production ZAO)	Neodporúča sa používať u pacientov trpiacich primárnym hyperaldosteronizmom, v prípade vysokých štádií chronického zlyhania obličiek, u pacientov, ktorí nedávno podstúpili transplantáciu obličky
Candesartan	Angiakand (Canonpharma production ZAO), Ordiss (Teva), Xarten (VERTEX ZAO)	Počas liečby sa môžu objaviť závraty a zvýšená únava. Toto treba vziať do úvahy pred obsluhou strojov alebo vedením vozidiel.
losartan	Lorista (Krka-Rus), Vazotens (CNN PHARMA LIMITED), Lozap (Zentiva as)	Najčastejšie predpisované. Má dodatočný urikozurický účinok. Môže sa odporučiť pri komplexnej terapii dny
Telmisartan	Telsartan (Dr. Reddy's), Mikardis (Boehringer Ingelheim Pharma)	Spoľahlivo zabraňuje vzniku akútnych porúch prekrvenia mozgu a akútnych porúch koronárneho prekrvenia (infarkt myokardu), má výrazný nefroprotektívny účinok

Pred začatím užívania takýchto liekov sa určite poraďte s lekárom.

V posledných desaťročiach 19. storočia sa podarilo získať presvedčivé dôkazy, že zvýšená aktivita renín-angiotenzínového systému (RAS) v krvnom obehu a najmä v tkanivách zohráva významnú úlohu v patogenéze nielen renovaskulárnej hypertenzie a hypertenzie (AH), ale aj chronické srdcové zlyhanie (CHF) a diabetická nefropatia. Podľa niektorých pozorovaní vysoká renínová aktivita a zvýšené hladiny angiotenzínu II v krvnej plazme sú indikátormi nepriaznivej prognózy tak u pacientov s hypertenziou, ako aj u pacientov s CHF. Najmä podľa výpočtov M. Aldermana a spol. je u pacientov s AH s vysokou aktivitou renínu v plazme riziko vzniku infarktu myokardu takmer 4-krát vyššie ako u pacientov s nízkou aktivitou renínu. E. Roig a kol. ukázali, že u pacientov s CHF liečených inhibítormi angiotenzín-konvertujúceho enzýmu (ACE) zvýšené hladiny ďalšieho markera aktivácie RAS – angiotenzínu II – naznačujú zlú prognózu.
Donedávna sa na potlačenie zvýšenej aktivity RAS pri HD používali 3 skupiny liekov – sympatolytiká, ako je rezerpín, agonisty centrálnych 2-adrenergných receptorov a blokátory β-adrenergných receptorov.
V roku 1982 japonskí výskumníci Y.Furukawa a spol. ukázali, že imidazolové deriváty môžu pôsobiť ako antagonisty presorického účinku angiotenzínu II. Koncom 80. - začiatkom 90. rokov minulého storočia boli syntetizované lieky, ktoré majú selektívnejší a špecifickejší účinok na účinky aktivácie RAS. Sú to blokátory AT-angiotenzínových receptorov typu 1, ktoré pôsobia ako antagonisty angiotenzínu II na AT1 receptoroch, ktoré sprostredkovávajú hlavné kardiovaskulárne a renálne účinky aktivácie RAS.
Blokátory AT1-angiotenzínových receptorov majú oproti ACE inhibítorom množstvo dôležitých výhod, vďaka ktorým sú sľubné pri liečbe hypertenzie.
Po prvé, blokátory AT1-angiotenzínových receptorov sú účinnejšie ako ACE inhibítory pri potláčaní kardiovaskulárnych a renálnych účinkov aktivácie RAS. Na rozdiel od ACE inhibítorov, ktoré pôsobia len na jednu z dráh tvorby hlavného RAS efektorového peptidu – angiotenzínu II, pôsobia ako antagonisty angiotenzínu II bez ohľadu na to, ako angiotenzín II vznikol.
Po druhé, účinok blokátorov AT1-angiotenzínových receptorov je špecifickejší ako účinok ACE inhibítorov. Na rozdiel od ACE inhibítorov totiž blokátory AT1-angiotenzínových receptorov neovplyvňujú aktivitu iných neurohumorálnych systémov, ktoré sú spojené s takými vedľajšími účinkami charakteristickými pre ACE inhibítory, ako je suchý kašeľ a angioedém.
Prvým blokátorom AT1-angiotenzínových receptorov účinným pri perorálnom užívaní je losartan, ktorý bol syntetizovaný v roku 1988. V 90. rokoch minulého storočia boli vyvinuté ďalšie blokátory AT1-angiotenzínových receptorov, ktoré sa od losartanu líšia chemickou štruktúrou, farmakokinetikou a hlavne dlhšia akcia.

Mechanizmy účinku a farmakologické účinky blokátorov
AT1 angiotenzínové receptory
Antihypertenzívny účinok a ďalšie farmakologické účinky blokátorov AT1-angiotenzínových receptorov sú založené na niekoľkých mechanizmoch – jednom priamom a najmenej dvoch nepriamych (sprostredkovaných).
Priamy mechanizmus antihypertenzného účinku blokátorov AT1-angiotenzínových receptorov je spojený s oslabením účinkov angiotenzínu II, ktoré sú sprostredkované AT1-angiotenzínovými receptormi. Blokovaním receptorov AT1 blokátory AT1-angiotenzínu znižujú arteriálnu vazokonstrikciu spôsobenú angiotenzínom II, znižujú zvýšený hydraulický tlak v obličkových glomerulách a tiež znižujú sekréciu takých vazokonstrikčných a antinatriuretických látok, ako je aldosterón, arginín-vazopresín, endotelín-1 a norepinefrín. Pri dlhodobom používaní blokátory AT1-angiotenzínových receptorov oslabujú proliferačné účinky angiotenzínu II, ako aj aldosterónu, arginín-vazopresínu, endotelínu-1 a norepinefrínu proti kardiomyocytom a bunkám hladkého svalstva cievnej steny, ako aj fibroblastom a mezangiálnym bunkám.
Nepriame mechanizmy farmakologických účinkov blokátorov AT1-angiotenzínových receptorov sú spojené s reaktívnou hyperaktiváciou RAS v podmienkach blokády AT1 receptora, čo vedie najmä k zvýšenej produkcii angiotenzínu II a angiotenzínu-(1-7). Tieto RAS efektorové peptidy za podmienok blokády AT1 receptorov spôsobujú dodatočnú stimuláciu AT2 a ATC receptorov. Pri hypertenzii sú užitočné aspoň také účinky angiotenzínu II a angiotenzínu-(1-7), ako je arteriálna vazodilatácia, natriuréza, antiproliferatívny účinok, ktoré sú sprostredkované AT2- a ATX-angiotenzínovými receptormi.
V obličkách sú účinky blokátorov AT1-angiotenzínových receptorov priaznivé, spojené s blokádou AT1 receptorov aj so stimuláciou AT2 receptorov. Blokáda AT1-angiotenzínových receptorov v eferentných (eferentných) arteriolách renálnych glomerulov teda vedie k zníženiu hydraulického tlaku v nich a stimulácii AT2 receptorov v aferentných (privádzajúcich) a eferentných (eferentných) arteriolách obličkových glomerulov. je sprevádzané zvýšením účinného prietoku plazmy obličkami.
Blokátory AT1-angiotenzínových receptorov sú schopné preniknúť cez hematoencefalickú bariéru a inhibovať aktivitu presynaptických AT1 receptorov sympatických neurónov, ktoré regulujú uvoľňovanie norepinefrínu do synaptickej štrbiny mechanizmom pozitívnej spätnej väzby.
Táto schopnosť je do značnej miery určená lipofilnými vlastnosťami blokátorov AT1. Napríklad silnejšie lipofilné blokátory AT1 kandesartan a telmisartan prenikajú hematoencefalickou bariérou ľahšie ako menej lipofilné lieky, ako sú losartan a irbesartan. Vďaka schopnosti prenikať do mozgu môžu tieto blokátory AT1 pri systémovom podávaní oslabiť presorický účinok angiotenzínu II injikovaného do mozgových komôr. Tieto lipofilné blokátory AT1 zároveň nepriamo zvyšujú stimuláciu AT2 angiotenzínových receptorov angiotenzínom II, ktorý je v mozgu za podmienok blokády AT1 receptorov produkovaný v nadbytku. Predpokladá sa, že stimulácia AT2 receptorov je základom cerebroprotektívneho účinku blokátorov AT1-angiotenzínových receptorov, ktorý sa experimentálne prejavuje pri ischemických podmienkach.
Blokátory AT1-angiotenzínových receptorov teda majú rôzne ochranné účinky – vo vzťahu k obličkám, srdcu, mozgu a cievam. Tieto organoprotektívne účinky blokátorov AT1 sú spojené tak s blokádou receptorov AT1, ako aj so stimuláciou receptorov AT2 a receptorov ATC.

Vlastnosti farmakokinetiky kandesartanu
Podľa chemickej štruktúry kandesartanu je cilexetil, podobne ako prvý blokátor AT1-angiotenzínových receptorov losartan, bifenylový derivát tetrazolu, má však vyššiu lipofilitu. Predpokladá sa, že vďaka vysokej lipofilite môže kandesartan ľahko preniknúť do tkanív a oslabiť aktivačné účinky nielen cirkulujúceho, ale aj tkanivového (lokálneho) RAS.
Na rozdiel od losartanu je kandesartan cilexetil proliečivo. Po perorálnom podaní kandesartanu sa cilexetil (TCV-116) prakticky nezistí v krvi, pretože počas absorpcie v gastrointestinálnom trakte sa v dôsledku deesterifikácie takmer úplne zmení na aktívny blokátor AT1-angiotenzínových receptorov kandesartan ( CV-11974).
Kandesartan je vysoko selektívny a účinný dlhodobo pôsobiaci blokátor AT1-angiotenzínových receptorov. AT1 selektivita kandesartanu je väčšia ako 10 000:1, čo je väčšia ako selektivita losartanu (1000:1), telmisartanu (3000:1) a irbesartanu (>1000:1).
Afinita kandesartanu k receptorom AT1 je približne 80-krát vyššia ako afinita losartanu, 10-krát vyššia ako afinita aktívneho metabolitu EXP-3174 a 250-krát vyššia ako afinita kandesartancilexetilu.
Pokiaľ ide o jeho schopnosť vytesniť angiotenzín II z jeho asociácie s ľudskými receptormi AT1, kandesartan je tiež lepší ako iné blokátory receptorov AT1-angiotenzínu. Sila vytesnenia angiotenzínu II v rôznych blokátoroch AT1 klesá v nasledujúcom poradí: kandesartan>EXP-3174>irbesartan>losartan.
Kandesartan sa silne viaže na AT1 receptory a pomaly z nich disociuje. Nadbytok angiotenzínu II nemôže vytesniť kandesartan z jeho asociácie s receptormi AT1. To naznačuje, že kandesartan, podobne ako valsartan a irbesartan, spôsobuje ireverzibilnú (neodolateľnú) blokádu AT1 receptorov. Pomalá disociácia kandesartanu z jeho asociácie s receptormi prispieva k jeho akumulácii v prostredí a opätovnej väzbe na AT1 receptory.
Sila väzby kandesartanu na AT1-angiotenzínové receptory, jeho pomalá disociácia z ich spojenia a opätovného naviazania vysvetľujú, prečo má kandesartan výraznejší a dlhší antihypertenzný účinok ako losartan, valsartan a irbesartan, ktorý trvá 36 – 48 hodín.
Pri perorálnom podaní sa biologická dostupnosť kandesartanu pohybuje od 34 do 56 %, v priemere 42 %. Biologická dostupnosť kandesartanu sa nemení, keď sa užíva s jedlom a zvyšuje sa (o 20 %) v kombinácii s hydrochlorotiazidom. Plazmatické koncentrácie kandesartanu dosahujú maximum 3-5 hodín po perorálnom podaní. Viac ako 99 % kandesartanu cirkuluje v krvi v spojení s proteínmi.
Polčas kandesartanu v krvnej plazme je v priemere 9 hodín (od 8 do 13 hodín), čo je viac ako polčas losartanu a jeho aktívneho metabolitu EXP-3174 a tiež ako polčas kandesartancilexetilu (3,5 – 4 hodiny) .. U starších ľudí je polčas kandesartanu približne 2-3 krát dlhší ako u mladých ľudí. Kandesartan sa však u starších ľudí nekumuluje.
Z cievnej steny sa kandesartan eliminuje pomalšie ako z krvnej plazmy, čo súvisí s jeho veľmi vysokou lipofilitou a silou spojenia s receptormi AT1. Pretrvávanie kandesartanu v cievnej stene vysvetľuje jeho dlhší antihypertenzný účinok (viac ako 24-36 hodín), ako by sa očakávalo vzhľadom na veľkosť jeho polčasu v krvnej plazme.
Z tela sa kandesartan vylučuje hlavne nezmenený, väčšina (60-70%) obličkami a zvyšok (20-40%) - žlčou. Malá časť kandesartanu je inaktivovaná pečeňovými cytochrómovými enzýmami cytochrómu P-450 (2C9), čo vedie k vytvoreniu neaktívneho metabolitu CV-15959, ktorý sa vylučuje močom a žlčou. Na rozdiel od losartanu sa preto farmakokinetika kandesartanu pri dlhodobom podávaní nemení u väčšiny pacientov s cirhózou pečene, ako aj pri súčasnom užívaní s induktormi alebo inhibítormi pečeňových enzýmov cytochrómu. Len u pacientov s ťažkou hepatálnou a renálnou insuficienciou sa odporúča znížiť úvodnú dávku kandesartanu na polovicu (až do 4 mg). Pri renálnej insuficiencii sa klírens kandesartanu spomaľuje, avšak zníženie dávky je potrebné len u pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou.

Vedľajšie účinky a znášanlivosť kandesartanu
Niekoľko placebom kontrolovaných štúdií hodnotilo znášanlivosť kandesartanu v dávkach v rozmedzí od 4 do 16 mg/deň. u pacientov s GB. Na základe súhrnných údajov od 1724 HD pacientov bola celková incidencia nežiaducich účinkov podobná u pacientov liečených kandesartanom (34,9 %) a pacientov liečených placebom (33,5 %). Najčastejšími nežiaducimi účinkami boli bolesť hlavy (10 % na kandesartane a 10 % na placebe), závraty a slabosť. Kašeľ, ktorý je charakteristickým vedľajším účinkom ACE inhibítorov, sa vyskytoval s rovnakou frekvenciou u pacientov liečených kandesartanom (1,6 %) a pacientov liečených placebom (1,1 %). Viac pacientov užívajúcich placebo (2,6 %) muselo ukončiť štúdiu pre vedľajšie účinky v porovnaní s pacientmi liečenými kandesartanom (2,4 %). Frekvencia vysadenia kandesartanu nezávisela od jeho dávky a predstavovala 1,6, 2,2 a 1,6% pri predpisovaní lieku v dávke 4, 8 a 16 mg / deň. To naznačuje, že kandesartan je na rozdiel od placeba mierne lepšie tolerovaný ako placebo v dôsledku jeho antihypertenzného účinku.
Viaceré porovnávacie štúdie ukázali, že blokátory AT1 sú oveľa lepšie tolerované ako iné triedy antihypertenzív, a to nielen pri nízkom výskyte kašľa, ale aj pri iných nežiaducich účinkoch. Napríklad 12-týždňová porovnávacia štúdia preukázala nižší výskyt nežiaducich účinkov u žien s hypertenziou pri liečbe AT1 blokátorom kandesartanom ako pri liečbe ACE inhibítorom enalaprilom a diuretikom hydrochlorotiazidom (tabuľka 1). Najmä kašeľ bol výrazne menej častý pri kandesartane a hydrochlorotiazide ako pri enalaprile (2, resp. 4 % oproti 13 %; p<0,001). Гиперурикемия чаще сочеталась с лечением гидрохлортиазидом (p<0,001).

V dôsledku toho je u žien s HD blokátor AT1 receptora kandesartan jednoznačne lepší ako ACE inhibítor enalapril, ako aj tiazidové diuretikum hydrochlorotiazid. Najmä kašeľ počas liečby kandesartanom je oveľa menej častý ako pri liečbe ACE inhibítorom enalaprilom a dokonca ako pri liečbe hydrochlorotiazidom.
Veľký klinický význam má fakt, že kandesartan, podobne ako iné blokátory AT1-angiotenzínových receptorov, s rovnakou antihypertenznou účinnosťou, je oveľa lepšie tolerovaný ako ACE inhibítory. V placebom kontrolovanej štúdii porovnávajúcej kandesartan a enalapril sa teda nezistili žiadne signifikantné rozdiely v antihypertenznej účinnosti liekov, avšak vedľajšie účinky pri liečbe kandesartanom boli oveľa menej časté ako pri liečbe enalaprilom (11,3 % vs. 23,5 %) a významne menej často ako placebo (11,3 % oproti 15,9 %). Enalapril sa musel pre kašeľ vysadiť u 3,7 % pacientov, ale u žiadneho z pacientov liečených kandesartanom.
Pri porovnaní kandesartanu a kalciového antagonistu amlodipínu sa nezistili žiadne významné rozdiely ani v antihypertenzívnej účinnosti, ani v incidencii nežiaducich účinkov.
Vzhľadom na to, že kašeľ je pri liečbe ACE inhibítormi častejší u žien ako u mužov, tieto údaje naznačujú, že u žien môžu byť na začiatočnú liečbu hypertenzie lepšie blokátory AT1-angiotenzínových receptorov ako ACE inhibítory alebo tiazidové diuretiká.
Použitie kandesartanu, podobne ako iných blokátorov AT1-angiotenzínových receptorov, môže byť sľubné pre rovnaké indikácie, pre ktoré sa v súčasnosti používajú ACE inhibítory, a to: CHF, diabetická nefropatia a nediabetické ochorenie obličiek.
Skúsenosti s kandesartanom v liečbe HD
Spolu s výbornou znášanlivosťou má kandesartan, podobne ako iné blokátory AT1-angiotenzínových receptorov, vysokú antihypertenznú účinnosť. Vo veľkých placebom kontrolovaných a porovnávacích štúdiách sa ukázalo, že u pacientov s miernou až stredne ťažkou formou hypertenzie sa kandesartan podáva v dávke 4 až 16 mg / deň. pri podávaní v monoterapii výrazne znižuje systolický krvný tlak (SBP) a diastolický krvný tlak (DBP) - v priemere o 6-16,9 / 4-10,3 mm Hg. čl. v porovnaní so základnou líniou.
Antihypertenzný účinok kandesartanu sa objavuje po prvom týždni liečby a zvyšuje sa v nasledujúcom týždni. Približne 2/3 plného antihypertenzného účinku lieku sa dosiahne počas 1. týždňa liečby, 80 a 90 % - po 2 a 4 týždňoch. liečbe, resp.
Na rozdiel od losartanu a niektorých iných blokátorov AT1-angiotenzínových receptorov závažnosť antihypertenzného účinku kandesartanu jednoznačne závisí od dávky liečiva. Jedna štúdia ukázala, že po úprave o placebo efekt sa DBP znížil v priemere o 4 mmHg. čl. 24 hodín po užití kandesartanu v dávke 4 mg/deň o 6 mm Hg. čl. po užití lieku v dávke 8 mg / deň. a 7,8 mm Hg. čl. v dávke 16 mg/deň.
Dôležitou výhodou kandesartanu je jeho schopnosť pri užívaní raz denne účinne znižovať krvný tlak na viac ako 24 hodín a predchádzať zvýšeniu krvného tlaku v skorých ranných hodinách. Pri perorálnom užívaní kandesartanu v dennej dávke 16 mg jeho antihypertenzný účinok pretrváva až 36-48 hodín.
Ako je známe, na objektívne posúdenie trvania a rovnomernosti antihypertenzného účinku liekov v posledných rokoch sa používa pomer reziduálneho (konečného) účinku k najväčšiemu (vrcholovému) účinku. Predpokladá sa, že hodnota pomeru reziduálneho účinku k najväčšiemu (OE / NE) pre nové antihypertenzíva by mala byť aspoň 50 % (alebo 0,50). Podľa P. Mereditha by v ideálnom prípade mala hodnota pomeru OE/NE presiahnuť 60 %. Čím je hodnota pomeru OE/NE bližšie k 100 % (alebo 1,00), tým rovnomernejší je antihypertenzný účinok lieku počas dňa, a teda tým nižšia je variabilita krvného tlaku, o ktorej je známe, že je jedným z rizikových faktory rozvoja kardiovaskulárnych komplikácií.
Podľa súhrnných údajov z kontrolovaných štúdií sa priemerné hodnoty pomeru OE/NE pre DBP v kandesartane blížia k 100 %, čo je výrazne vyššie ako u losartanu (60 – 70 %), valsartanu (65 – 70 %) irbesartan (55-77 %) a eprosartan (70-90 %).
To naznačuje, že kandesartan poskytuje rovnomernejšie zníženie krvného tlaku počas dňa ako losartan a väčšina iných blokátorov AT1-angiotenzínových receptorov.
Kandesartan rovnako znižuje krvný tlak u mužov a žien, pacientov v strednom a staršom veku a bez ohľadu na prítomnosť alebo neprítomnosť diabetes mellitus (DM) a obezity u pacientov. V dennej dávke 8 – 16 mg poskytuje kandesartan dobrý antihypertenzívny účinok u 55 – 70 % pacientov. Tiazidové diuretiká a antagonisty vápnika zosilňujú antihypertenzný účinok kandesartanu, ako aj iných blokátorov AT1-angiotenzínových receptorov.
Pri dlhodobom používaní kandesartan spôsobuje regresiu hypertrofie ľavej komory (LVH) u pacientov s hypertenziou. Regresia LVH je sprevádzaná zlepšením jej diastolickej funkcie.
V porovnávacej randomizovanej štúdii CATCH sa ukázalo, že blokátor AT1-angiotenzínových receptorov kandesartan a ACE inhibítor enalapril rovnako spôsobujú regresiu LVH u pacientov s hypertenziou. To dáva dôvod považovať kandesartan za liek prvej línie na dlhodobú liečbu hypertenzie u pacientov s LVH.
Začiatkom tohto storočia bolo ukončených niekoľko veľkých kontrolovaných štúdií, ktoré dali jednoznačnú odpoveď na otázku, či blokátory AT1-angiotenzínových receptorov dokážu spomaliť nástup diabetu 2. typu Najpresvedčivejší dôkaz antidiabetogénneho účinku AT1- blokátory receptora angiotenzínu sa získali v randomizovaných štúdiách ALPINE (2003), SCOPE (2003) a CHARM (2003), ktoré hodnotili dlhodobé účinky kandesartanu (tabuľka 2).

V malej, 1-ročnej, randomizovanej štúdii ALPINE dostávalo 392 pacientov s HD (priemerný vek 55 rokov) buď kandesartan (± kalciový antagonista felodipín) alebo hydrochlorotiazid (±-blokátor atenolol). Medzi skupinami neboli žiadne rozdiely v závažnosti antihypertenznej liečby. Napriek tomu sa v skupine pacientov liečených diuretikom vyvinulo 8 nových prípadov DM, ale iba 1 prípad medzi pacientmi liečenými kandesartanom (p = 0,030). Metabolický syndróm bol diagnostikovaný u 18 pacientov liečených diuretikami, ale iba u 5 pacientov liečených kandesartanom (p=0,007) (pozri tabuľku 2).
Povzbudivé výsledky štúdie ALPINE podporili údaje z 2 veľkých randomizovaných štúdií, SCOPE a CHARM. Napríklad v placebom kontrolovanej štúdii SCOPE u starších pacientov s hypertenziou (priemerný vek 76 rokov) sa zistilo významné, ale nie štatisticky významné zníženie rizika cukrovky 2. typu (o 20 %) pri liečbe kandesartanom (pri dávka 8 mg/deň) v porovnaní s kontrolnou skupinou. Dá sa predpokladať, že je to spôsobené tým, že bola predpísaná relatívne nízka dávka kandesartanu alebo že antidiabetogénny účinok kandesartanu je u starších pacientov menej výrazný. Tento predpoklad je v súlade s výsledkami placebom kontrolovanej štúdie CHARM.
Vo veľkom výskumnom programe CHARM sa kandesartan porovnával s placebom u 7 599 pacientov s rôznymi formami CHF (priemerný vek 66 rokov). Kandesartan bol predpísaný v dávke do 32 mg/deň. Obdobie sledovania bolo viac ako 3 roky. U pacientov bez DM sa pod vplyvom liečby kandesartanom pravdepodobnosť jeho výskytu počas sledovaného obdobia výrazne (o 22 %) znížila. Ďalšia analýza ukázala, že kandesartan mal odlišný účinok na výskyt nových prípadov DM u rôznych kategórií pacientov s CHF, ktorí dostávali odlišnú liečbu.
Antidiabetogénny účinok kandesartanu sa teda nezistil v CHARM-Added, v ktorom bol k liečbe ACE inhibítorom pridaný kandesartan alebo placebo. To naznačuje, že blokátory AT1-angiotenzínových receptorov a ACE inhibítory ovplyvňujú rovnaké patogenetické mechanizmy DM typu 2. Preto pridanie kandesartanu k ACE inhibítorom neznižuje pravdepodobnosť vzniku nových prípadov DM u pacientov s CHF.
Ďalšou vecou sú prípady, keď sa blokátory AT1-angiotenzínových receptorov predpisujú pacientom, ktorí nedostávajú ACE inhibítory. V takýchto prípadoch kandesartan uplatňuje svoj antidiabetogénny účinok, pričom znižuje pravdepodobnosť vzniku diabetu o 21 % v štúdii CHARM-Alternative a o 40 % v štúdii CHARM-Preserved (pozri tabuľku 2).
Zaujímavé sú výsledky analýzy vplyvu kandesartanu na riziko vzniku DM u pacientov s CHF vo výskumnom programe CHARM v závislosti od iných faktorov. Ukázalo sa, že antidiabetogénny účinok kandesartanu s vekom slabne a u pacientov vo veku 75 rokov a starších sa prakticky nezistí. Kandesartan znižuje pravdepodobnosť vzniku DM u pacientov s CHF II funkčnou triedou (FC), ale neovplyvňuje ju u pacientov s CHF III FC. Možno je to spôsobené tým, že pacienti s CHF III FC častejšie dostávajú ACE inhibítory a diuretiká, ktoré oslabujú antidiabetogénny účinok kandesartanu.
Existujú teda dôkazy, že blokátor AT1-angiotenzínových receptorov kandesartan je schopný zabrániť vzniku DM (a možno aj jeho progresii), a preto ho možno považovať za liek prvej voľby pri dlhodobej liečbe hypertenzie u pacientov s metabolickým syndrómom alebo DM.
Kandesartan má priaznivý vplyv na funkciu obličiek, čo bolo presvedčivo preukázané v experimentálnych štúdiách. Napriek poklesu systémového krvného tlaku, prietok krvi obličkami a rýchlosť glomerulárnej filtrácie sa počas liečby kandesartanom neznižujú alebo dokonca nezvyšujú. U ľudí je renoprotektívny účinok lieku najvýraznejší pri diabetickej nefropatii.
Randomizovaná štúdia CALM porovnávala renálne účinky kandesartanu a lizinoprilu u 197 pacientov s diabetom 2. typu s mikroalbuminúriou a hypertenziou. Do 12 týždňov. jedna polovica dostávala kandesartan (16 mg/deň) a druhá polovica dostávala lizinopril (20 mg/deň). Po 12 týždňoch po randomizácii bol 1/3 pacientov liečených kandesartanom pridaný lizinopril a 1/3 pacientov liečených lizinoprilom bol pridaný kandesartan. Výsledkom bolo, že od 12. do 24. týždňa dostávala 1/3 pacientov kandesartan (n=66), ďalšia tretina - lizinopril (n=64) a tretina - kombináciu kandesartanu a lizinoprilu (n=67). .
Nezistili sa žiadne významné rozdiely v antihypertenzných a antialbuminurických účinkoch kandesartanu a lizinoprilu podávaných v monoterapii. Zároveň sa u pacientov s diabetickou nefropatiou zistila aditívnosť antihypertenzných a antialbuminurických účinkov kandesartanu a lizinoprilu. Napríklad u pacientov liečených kombináciou kandesartanu a lizinoprilu sa DBP znížil v priemere o 16,3 mm Hg. čl. oproti 10,4 mmHg čl. a 10,7 mm Hg. čl. v skupinách pacientov užívajúcich kandesartan a lizinopril v monoterapii. Priemerné zníženie vylučovania albumínu močom bolo 50 % po kombinovanej liečbe oproti 24 % a 39 % po monoterapii kandesartanom a lizinoprilom, v uvedenom poradí.
Získané výsledky naznačujú rovnakú závažnosť renoprotektívnych účinkov blokátorov AT1-angiotenzínových receptorov a ACE inhibítorov. Po prvýkrát sa u pacientov s DM preukázala aditívnosť hemodynamického a renálneho účinku blokátora AT1-angiotenzínových receptorov kandesartanu a ACE inhibítora lizinoprilu.
Veľká randomizovaná placebom kontrolovaná štúdia SCOPE preukázala schopnosť kandesartanu zabrániť rozvoju cievnej mozgovej príhody u starších pacientov s hypertenziou. Ako je známe, do štúdie SCOPE bolo zaradených 4 973 mužov a žien vo veku 70 rokov a starších, z ktorých polovici bol predpísaný kandesartan. Na kontrolu hladiny krvného tlaku boli u všetkých pacientov použité iné antihypertenzíva, najmä z etických dôvodov muselo 85 % pacientov zo skupiny s placebom pridať antihypertenzíva (najčastejšie diuretiká, β-blokátory alebo antagonisty vápnika). V dôsledku toho sa ukázalo, že štúdia SCOPE porovnávala účinnosť terapie medzi pacientmi liečenými kandesartanom a kontrolnou skupinou pacientov liečených inými antihypertenzívami. Po 3,7 rokoch sledovania bol výskyt závažných kardiovaskulárnych príhod v skupine s kandesartanom nevýznamne (11 %) nižší ako v skupine s placebom a výskyt nefatálnej cievnej mozgovej príhody bol signifikantne nižší (28 %) (p =0). .04). Okrem toho došlo k významnému, ale nie štatisticky významnému zníženiu (o 20 %) nových prípadov diabetu u pacientov liečených kandesartanom (p = 0,09).
Niekoľko kontrolovaných štúdií porovnávalo antihypertenznú účinnosť kandesartanu s inými antihypertenzívami. Tieto štúdie ukazujú, že antihypertenzná účinnosť kandesartanu v dávke 4 až 16 mg / deň. porovnateľné s hydrochlorotiazidom (12,5-25 mg/deň), enalaprilom (10-20 mg/deň) a amlodipínom (5 mg/deň).
Placebom kontrolovaná porovnávacia štúdia CANDLE ukázala, že kandesartan v dávke 8 a 16 mg/deň. spôsobuje výrazné zníženie krvného tlaku v porovnaní s placebom. Stupeň poklesu DBP a SBP v sede pacienta 24 hodín po užití 16 mg kandesartanu je štatisticky vyšší ako po užití 50 mg a 100 mg losartanu.
Vysoká antihypertenzná účinnosť kandesartanu u žien s HD bola nedávno preukázaná vo veľkej porovnávacej štúdii. K. Malmquist a kol. hodnotili antihypertenznú účinnosť a znášanlivosť kandesartanu oproti enalaprilu a hydrochlorotiazidu u 429 žien. Po randomizácii pacienti do 6 týždňov. dostávali kandesartan 8 mg/deň, enalapril 10 mg/deň. alebo hydrochlorotiazid 12,5 mg/deň. Na konci 6. týždňa sa dávky nechali zdvojnásobiť. Terapia pokračovala celkovo 12 týždňov. Antihypertenzný účinok kandesartanu bol výraznejší ako účinky enalaprilu a hydrochlorotiazidu v počiatočných aj dvojnásobných dávkach (tabuľka 3).

U žien s HD bol teda kandesartan nielen lepšie tolerovaný ako ACE inhibítor enalapril a tiazidové diuretikum hydrochlorotiazid, ale prekonal aj ich antihypertenznú účinnosť. Tieto údaje naznačujú, že kandesartan a iné blokátory AT1-angiotenzínových receptorov môžu byť sľubnejšie na dlhodobú liečbu hypertenzie u žien ako tiazidové diuretiká alebo ACE inhibítory.
R. Fogari a kol. porovnávali antihypertenznú účinnosť štyroch blokátorov AT1 – losartanu, valsartanu, irbesartanu a kandesartanu u 40 pacientov s miernou a stredne ťažkou formou hypertenzie. Pri odporúčanej počiatočnej dávke boli valsartan (80 mg/deň) a irbesartan (150 mg/deň) účinnejšie ako losartan (50 mg/deň): zníženie krvného tlaku v priemere o 13,8/9,8 a 14,1/9,9 mmHg čl. oproti 9,9/6,9 mmHg čl. Pokles krvného tlaku počas liečby kandesartanom (8 mg/deň) bol v priemere 10,8/7,9 mm Hg. čl. a významne sa nelíšili od iných študovaných blokátorov AT1-angiotenzínových receptorov.
Po zdvojnásobení počiatočnej dávky sa nezistili žiadne významné rozdiely v antihypertenznej účinnosti 4 porovnávaných blokátorov AT1. Ako ukazujú výpočty, ekvipotentné denné dávky blokátorov AT1-angiotenzínových receptorov sú: 80,2 mg pre losartan, 115,5 mg pre valsartan, 216,6 mg pre irbesartan a 13,7 mg pre kandesartan. V porovnaní s placebom sa plazmatická renínová aktivita významne zvýšila u pacientov užívajúcich blokátory AT1, pričom hladiny renínu boli najvyššie počas kandesartanu a najnižšie počas losartanu (248 ± 85 a 152 ± 53 pg/ml, v tomto poradí oproti 41 ± 16 pg/ml pri užívaní placeba) .
Berúc do úvahy skutočnosť, že závažnosť reaktívnej hyperreninémie pri liečbe AT1-blokátormi odráža stupeň inhibície aktivity RAS, získané údaje nepriamo potvrdzujú výsledky experimentálnych štúdií, ktoré ukazujú, že kandesartan sa viaže na AT1-angiotenzínové receptory silnejšie a dlhšie. ako losartan, valsartan alebo irbesartan.
Nový blokátor AT1-angiotenzínových receptorov kandesartan má teda výrazný antihypertenzívny účinok, ktorý pretrváva viac ako 24-36 hodín a nezávisí od pohlavia, veku a telesnej hmotnosti pacientov. Pri dlhodobom užívaní kandesartan spôsobuje regresiu LVH, má renoprotektívny účinok a zabraňuje rozvoju mozgovej príhody. Spolu s vysokou antihypertenzívnou účinnosťou má kandesartan vynikajúcu znášanlivosť, ktorá slúži ako základ pre jeho široké použitie v liečbe arteriálnej hypertenzie (AH). Výsledky štúdie CALM dávajú dôvod na nádej, že kandesartan bude užitočný pri liečbe diabetickej nefropatie.

Skúsenosti s kandesartanom pri liečbe CHF
Liečba CHF je ďalšou sľubnou oblasťou klinickej aplikácie kandesartanu a iných blokátorov AT1-angiotenzínových receptorov. Miesto kandesartanu v modernej terapii CHF bolo stanovené v priebehu 3 randomizovaných, placebom kontrolovaných štúdií uskutočnených v rámci rozsiahleho výskumného programu CHARM, ktorého výsledky boli nedávno publikované.
Ako je známe, v rámci výskumného programu CHARM (Candesartan cilexetil in HeArt failure Reduction in Mortality and morbidity, 1999-2003) sa uskutočnili 3 nezávislé placebom kontrolované štúdie: 1) CHARMPridaná štúdia - 2548 pacientov so systolickou ĽK dysfunkcia (ejekčná frakcia ĽK 40 %) užívajúcich ACE inhibítory v adekvátnej dávke; 2) štúdia CHARM-Alternative – 2048 pacientov so systolickou dysfunkciou ĽK (ejekčná frakcia ĽK 40 %), ktorí netolerovali ACE inhibítory; 3) Štúdia CHARM-Preserved – 3023 pacientov so zachovanou systolickou funkciou ĽK (ejekčná frakcia > 40 %).
Pod vplyvom kandesartanu (32 mg/deň) sa úmrtnosť pacientov s CHF výrazne znížila - v priemere o 10 % (p=0,032). Úmrtnosť na kardiovaskulárne príčiny sa zároveň znížila o 13 % (p=0,006). Zvlášť významné bolo zníženie celkovej mortality a mortality z kardiovaskulárnych príčin u pacientov so systolickou dysfunkciou ĽK (pokles o 12 %, resp. 16 %).
Frekvencia primárneho koncového ukazovateľa (úmrtie z kardiovaskulárnych príčin alebo hospitalizácia v dôsledku CHF) sa znížila u pacientov s CHF liečených kandesartanom v priemere o 16 % (p<0,0001), в том числе на 15% в исследовании CHARM-Added.
Praktický význam má analýza výsledkov jednotlivých štúdií realizovaných v rámci výskumného programu CHARM. Údaje zo štúdie CHARM-Alternative teda potvrdili, že kandesartan a iné blokátory AT1-angiotenzínových receptorov možno u pacientov s CHF považovať za alternatívu k ACE inhibítorom a možno ich úspešne použiť pri intolerancii ACE inhibítorov. Štúdia CHARM-Preserved ukázala, že kandesartan a iné blokátory AT1-angiotenzínových receptorov môžu byť užitočné pri liečbe CHF u pacientov so zachovanou systolickou funkciou ĽK (ejekčná frakcia > 40 %).
Pri analýze výsledkov štúdie CHARM-Added sa navrhlo, že u pacientov s CHF v dôsledku systolickej dysfunkcie ĽK by pridanie kandesartanu k ACE inhibítorom neprinieslo žiadny významný prínos, ak by sa ako základná liečba použili maximálne dávky ACE inhibítorov. Inými slovami, predpokladalo sa, že blokátory AT1-angiotenzínových receptorov spôsobujú ďalšie potlačenie aktivity RAS v prípadoch, keď ju nemožno adekvátne potlačiť v dôsledku relatívne nízkych dávok ACE inhibítorov.
Špeciálna analýza výsledkov štúdie CHARM-Added ukázala, že to tak nie je. Ukázalo sa, že u pacientov s CHF v dôsledku systolickej dysfunkcie ĽK vedie pridanie kandesartanu k zníženiu celkového počtu úmrtí z kardiovaskulárnych príčin a hospitalizácií na CHF (primárny endpoint) nielen vo všeobecnosti (o 15 %), ale aj u pacientov užívajúcich maximálne odporúčané dávky ACE inhibítorov (v priemere 25 %). Priaznivý účinok pridania kandesartanu k ACE inhibítoru na priebeh CHF pretrvával aj u pacientov, ktorí dodatočne dostávali b-blokátory.
Preto u pacientov s CHF v dôsledku systolickej dysfunkcie ĽK užívajúcich ACE inhibítory a b-blokátory je pridanie kandesartanu (a zrejme aj iných blokátorov AT1-angiotenzínových receptorov) nielen bezpečné, ale má aj priaznivý vplyv na priebeh a následky choroby.
V rámci výskumného projektu CHARM sa tak získal nespochybniteľný dôkaz, že dlhodobo pôsobiaci blokátor AT1-angiotenzínových receptorov kandesartan zlepšuje dlhodobú prognózu života pri CHF u pacientov s poškodenou aj zachovanou systolickou funkciou ĽK. Zlepšenie prognózy zjavne nezávisí od pohlavia a veku pacientov, ani od etiológie CHF, ani od súbežnej liečby.
Blokátor AT1-angiotenzínových receptorov kandesartan má teda výrazný antihypertenzívny účinok, ktorý pretrváva viac ako 24-36 hodín a nezávisí od pohlavia, veku a telesnej hmotnosti pacientov. Pri dlhodobom užívaní kandesartan spôsobuje regresiu LVH, má antidiabetogénny a renoprotektívny účinok a zabraňuje vzniku mozgovej príhody. Spolu s vysokou antihypertenzívnou účinnosťou má kandesartan výbornú znášanlivosť, ktorá slúži ako základ pre jeho široké použitie pri liečbe hypertenzie. Skúsenosti z klinického použitia kandesartanu naznačujú perspektívu jeho použitia nielen pri rôznych formách hypertenzie, ale aj pri CHF, diabetickej nefropatii a nediabetických ochoreniach obličiek.

Catad_tema Srdcové zlyhanie - články

Úspechy v liekovej terapii chronického srdcového zlyhania. Časť II

»» № 1 "2000

RECENZIE LITERATÚRY Sidorenko B.A., Preobraženskij D.V.
Lekárske centrum Kancelárie prezidenta Ruskej federácie, Moskva

Túžba zvýšiť účinnosť liekovej terapie chronického srdcového zlyhania (CHF) si vynucuje použitie iných liekov v kombinácii s inhibítormi angiotenzín-konvertujúceho enzýmu (ACE), diuretikami, srdcovými glykozidmi a betablokátormi. V osemdesiatych rokoch sa uskutočnili randomizované štúdie na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti liekov patriacich do tried blokátorov aldosterónových receptorov, antiarytmík, blokátorov AT1-angiotenzínových receptorov, vazodilatancií a neglykozidových inotropných liekov u pacientov s CHF.

Blokátory aldosterónových receptorov

Nový prístup k liečbe CHF je spojený s užívaním blokátorov aldosterónových (mineralokortikoidných) receptorov – spironolaktónu a eplerenónu, ktoré boli v minulosti považované len za zástupcov jednej z podskupín draslík šetriacich diuretík.

Donedávna sa blokátor aldosterónových receptorov spironoloktón (aldaktón, veroshpiron, spironol) pri CHF používal iba ako draslík šetriaci prostriedok na úpravu hypokaliémie spôsobenej kľučkovými a tiazidovými diuretikami. V 90-tych rokoch sa v liečbe CHF začali vo veľkej miere využívať ACE inhibítory, ktoré môžu účinne zabrániť vzniku hypokaliémie u pacientov užívajúcich kľučkové a tiazidové diuretiká. Výsledkom je, že u pacientov s CHF je teraz hyperkaliémia oveľa bežnejšia ako hypokaliémia. A preto vo veľkej väčšine prípadov u pacientov s CHF, ktorí dostávajú ACE inhibítory, nie je dôvod obávať sa rozvoja hypokaliémie, a preto predpisujú draslík šetriace diuretiká.

CHF je charakterizované zvýšenými plazmatickými koncentráciami aldosterónu. Podľa niektorých pozorovaní je pri CHF hyperaldosteronémia prognosticky nepriaznivým znakom.

Hyperaldosteronémia u pacientov s CHF je spojená nielen so zvýšenou sekréciou aldosterónu v dôsledku hyperaktivity renín-angiogenzínového systému (RAS), ale aj so znížením jeho inaktivácie v pečeni. Porušenie inaktivácie aldosterónu môže byť zase dôsledkom zníženia prietoku krvi pečeňou a narušenia jeho vychytávania hepatocytmi. Je známe, že narušenie degradácie aldosterónu v pečeni môže samo osebe spôsobiť 3-4-násobné zvýšenie jeho plazmatických koncentrácií v dôsledku výrazného predĺženia polčasu aldosterónu v krvnej plazme z 30-35 na 70-100 minút. Nedávno sa zistilo, že aldosterón hrá dôležitú úlohu v patogenéze CHF. Aldosterón nielenže reguluje homeostázu vody a elektrolytov tým, že podporuje retenciu sodíka a zvyšuje vylučovanie draslíka a horčíka obličkami. Predĺžený hyperaldosteronizmus, ako sa ukázalo, spôsobuje štrukturálne zmeny v kardiovaskulárnom systéme. Najmä hyperaldosteronizmus prispieva k rozvoju hypertrofie kardiomyocytov, proliferácii fibroblastov a zvýšenej syntéze kolagénu v srdci a stene tepien. Predpokladá sa, že zvýšené plazmatické koncentrácie aldosterónu sú jedným z dôvodov rozvoja hypertrofie a difúznej intersticiálnej fibrózy myokardu, ako aj zhrubnutia strednej výstelky tepien a perivaskulárnej fibrózy u pacientov s CHF.

Duálny mechanizmus hyperaldosteronémie u pacientov s CHF vysvetľuje, prečo potlačenie nadmernej aktivity RAS pomocou ACE inhibítorov nevedie k normalizácii plazmatických koncentrácií aldosterónu. Zníženie nežiaducich účinkov hyperaldosteronémie vyžaduje použitie špecifických antagonistov aldosterónu, z ktorých najznámejší je spironolaktón.

Spironolaktón je špecifický blokátor aldosterónových (mineralokortikoidných) receptorov, ktoré sa okrem obličkových tubulov a nadobličiek nachádzajú aj v srdci a stene tepien. Spironolaktón môže tiež inhibovať aktivitu aldosterónsyntetázy a tým znižovať syntézu aldosterónu. Okrem toho inhibuje aktivitu 5alfa reduktázy. V dôsledku toho sa znižuje tvorba alfa izoméru aldosterónu, ktorý má väčšiu mineralokortikoidnú aktivitu ako jeho beta izomér.

Nedávno experiment ukázal, že spironolaktón zabraňuje aldosterónom indukovanej prestavbe kardiovaskulárneho systému. Pri spoločnom vymenovaní aldosterónu a spironolaktónu sa nevyvinie ani hypertrofia ľavej komory, ani myokardiofibróza.

Vzhľadom na antagonizmus spironolaktónu vo vzťahu k nežiaducim účinkom aldosterónu u pacientov s CHF bola vykonaná randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia RALES Mortality Trial.

Cieľom tejto štúdie bolo zhodnotiť účinok nízkej dávky spironolaktónu na mortalitu u pacientov s CHF triedy III-IV a s ejekčnou frakciou ľavej komory menej ako 35 %, ktorí dostávali štandardnú liečbu vrátane ACE inhibítorov, kľučkových diuretík a srdcové glykozidy. Po randomizácii dostalo 822 pacientov dodatočne spironolaktón (25 mg/deň) a 841 pacientov placebo.

V auguste 1998 bol RALES Mortality Trial predčasne pozastavený po tom, čo bola zistená výrazne nižšia mortalita v skupine liečenej spironolaktónom v porovnaní s kontrolnou skupinou. Mortalita zo všetkých príčin v skupine pacientov liečených spironolaktónom bola o 27 % nižšia ako u pacientov liečených placebom (95 % interval spoľahlivosti od 14 do 37 %; p = 0,0001). Úmrtnosť na srdcové príčiny sa znížila o 31 %, celkový počet hospitalizácií - asi o 17 % a hospitalizácií z dôvodu dekompenzácie CHF - asi o 36 %. Celkový počet úmrtí a hospitalizácií sa pridaním spironolaktónu znížil asi o 22 % (p<0,0002). Не было значительных различий между группами в средних уровнях калия или частоте выраженной гиперкалиемии. Лишь у 15% больных, леченных спиронолактоном, отмечались признаки гиперкалиемии, которые потребовали снижения дозы препарата. Единственным существенным побочным эффектом была гинекомастия, которая встречалась у 10% мужчин, получавших спиронолактон .

Štúdia RALES Mortality Trial teda ukázala, že použitie blokátora aldosterónových receptorov spironolaktonu môže významne zlepšiť prežívanie pacientov s ťažkým CHF.

Eplerenón je selektívnejší blokátor aldosterónových (mineralokortikoidných) receptorov ako spironolaktón, takže pravdepodobnosť vzniku gynekomastie pri jeho použití je oveľa nižšia ako pri spironolaktóne.

amiodarón a dofetilid

Okrem betablokátorov je amiodarón v podstate jediným antiarytmikom, ktorý možno použiť na dlhodobú terapiu komorových arytmií, a teda na prevenciu náhlej smrti u pacientov s CHF. Sľubne sa javí aj použitie dofetilidu, nového antiarytmika patriaceho do triedy III podľa klasifikácie E. Vaughana Williamsa-B. Singh D. Harrison.

Začiatkom 90. rokov sa uskutočnili dve veľké placebom kontrolované štúdie, ktoré hodnotili účinnosť a bezpečnosť amiodarónu u pacientov s CHF.

V štúdii GESICA u pacientov s CHF II-IV FC bola mortalita v skupine pacientov liečených amiodarónom signifikantne nižšia (o 28 %) ako v kontrolnej skupine (p = 0,024). K nevýznamnému poklesu došlo v oboch prípadoch náhlej smrti (o 27 %) a úmrtí na progresívne srdcové zlyhanie (o 23 %). Amiodarón bol obzvlášť účinný u žien (pokles úmrtnosti o 48 %) a u pacientov s nepretrvávajúcou komorovou tachykardiou (pokles mortality o 34 %).

V placebom kontrolovanej randomizovanej štúdii CHF-STAT sa získali trochu odlišné údaje týkajúce sa účinnosti amiodarónu u pacientov s CHF. V tejto štúdii nemal amiodarón významný vplyv na prognózu života u pacientov s CHF II-IV FC. Zároveň bola zaznamenaná závislosť účinnosti dlhodobej liečby amiodarónom od etiológie CHF. Existoval teda jasný trend k zlepšeniu prežívania u pacientov liečených amiodarónom s CHF neischemickej etiológie, čo predstavovalo približne 30 % všetkých pacientov zahrnutých do štúdie (p = 0,07).

Podľa súhrnných údajov piatich randomizovaných štúdií u pacientov s CHF amiodarón významne znižuje mortalitu – v priemere o 17 %.

Dôvody nesúladu medzi výsledkami štúdií GESICA a CHF-STAT nie sú celkom jasné. Môže to byť spôsobené rozdielmi v zložení pacientov zahrnutých do štúdie. Napríklad v štúdii GESICA dominovali (asi 60 %) pacienti s neischemickým SZ, u ktorých sa podľa štúdie CHF-STAT zdá, že amiodarón zvyšuje prežívanie. V štúdii GESICA amiodarón signifikantne zlepšil prežívanie len u žien (zníženie úmrtnosti o 48 %), ktoré tvorili asi 20 % všetkých pacientov. U mužov bola oveľa menej účinná – znížila úmrtnosť v priemere o 26 % (5 % interval spoľahlivosti od -2 do + 46 %). Medzitým v štúdii CHF-STAT len 1 % pacientov tvorili ženy.

Napriek rozporuplným výsledkom štúdií GESICA a CHF-STAT je zrejmé, že amiodarón v dávke do 300 mg/deň môže zlepšiť dlhodobú prognózu u pacientov s CHF neischemickej etiológie, t.j. u pacientov s dilatačnou kardiomyopatiou. Zdá sa, že amiodarón je obzvlášť účinný u žien, ako aj u pacientov s východiskovou tachykardiou (HR > 90 bpm) a epizódami neprerušovanej komorovej tachykardie, ako bolo merané 24-hodinovým monitorovaním EKG.

V súčasnosti by sa teda amiodarón nemal vo veľkej miere používať na liečbu asymptomatických a asymptomatických ventrikulárnych arytmií u pacientov so systolickou dysfunkciou ľavej komory, aby sa predišlo náhlej smrti.

V multicentrickej, placebom kontrolovanej štúdii DIAMOND u pacientov s postinfarktovou systolickou dysfunkciou ľavej komory dofetilid významne neznížil celkovú a srdcovú mortalitu v priemere o 6 % a 7 %. Dofetilid zároveň znížil potrebu hospitalizácie pacientov v dôsledku srdcového zlyhania, čo sa vysvetľuje schopnosťou lieku zabrániť rozvoju paroxyzmov fibrilácie predsiení.

Preto spolu s betablokátormi možno amiodarón a dofetilid použiť na zlepšenie prognózy u pacientov s postinfarktovou systolickou dysfunkciou ľavej komory a ventrikulárnymi arytmiami.

Blokátory AT1-angiotenzínových receptorov

Blokátory AT1-angiotenzínových receptorov sú novou skupinou liečiv, ktorých použitie sa považuje za perspektívne v liečbe CHF.

Blokátory AT1-angiotenzínových receptorov majú oproti ACE inhibítorom dôležité výhody: (1) sú účinnejšie ako ACE inhibítory pri potláčaní aktivity RAS, keďže pôsobia na nižšej úrovni – na úrovni bunkových receptorov; (2) ich pôsobenie je selektívnejšie, pretože iba potláčajú aktivitu RAS, ale neovplyvňujú kalikreín-kinín a iné neurohumorálne systémy, ktoré hrajú úlohu v patogenéze CHF; a (3) blokátory AT1-angiotenzínových receptorov sú oveľa lepšie tolerované ako ACE inhibítory.

Blokátory AT1-angiotenzínových receptorov teda poskytujú účinnejší, selektívnejší (selektívnejší) a špecifickejší prístup k inhibícii nadmernej aktivity RAS ako inhibítory ACE a navyše majú vynikajúcu znášanlivosť.

Prvým blokátorom AT1-angiotenzínových receptorov účinným pri perorálnom užívaní je losartan (cozaar), ktorý bol syntetizovaný v roku 1988. V polovici 90. rokov sa uskutočnili klinické skúšky iných blokátorov AT1-angiotenzínových receptorov, ako sú valargan, zolarsartan, irbesartan, kandesartan. losartan, tazozartan, telmisartan a eprosartan.

Celkovo dve dlhodobé randomizované štúdie študovali účinnosť a bezpečnosť blokátorov AT1-angiotenzínových receptorov počas dlhodobého používania u pacientov s CHF.

V multicentrickej štúdii ELITE bola mortalita v skupine pacientov s CHF II-IV FC a s ejekčnou frakciou ľavej komory maximálne 40 %, liečených losartanom, približne dvakrát nižšia (v priemere o 46 %) ako v skupine pacientov liečených ACE inhibítorom kaptoprilom. Celkový počet úmrtí a (alebo) hospitalizácií v dôsledku srdcového zlyhania výrazne klesol pod vplyvom liečby losartanom v priemere o 32 %.

Údaje získané počas štúdie ELITE môžu slúžiť ako nepriamy dôkaz vysokej účinnosti, bezpečnosti a vynikajúcej znášanlivosti losartanu u pacientov s CHF v dôsledku systolickej dysfunkcie ľavej komory. Výsledky týchto štúdií nám však neumožňujú odporučiť široké použitie akýchkoľvek blokátorov AT1-angiotenzínových receptorov na liečbu cholesterolu namiesto ACE inhibítorov. Faktom je, že v randomizovanej kontrolovanej štúdii RESOLVD nebolo možné zistiť žiadne výhody iného blokátora AT1-angiotenzínových receptorov (kandesartanu) oproti ACE inhibítoru enalaprilu u pacientov so systolickou dysfunkciou ľavej komory. Štúdia RESOLVD bola ukončená predčasne po zistení vyššej mortality v skupine s kandesartanom (6,1 %) a kombináciou kandesartan/enalapril (8,7 %) v porovnaní s pacientmi liečenými enalaprilom (3,7 %). Nie také povzbudivé neboli výsledky štúdie ELITE-II, ktorá porovnávala účinky dlhodobej liečby losartanom a kaptoprilom na prežívanie pacientov s CHF. V štúdii ELITE-II (na rozdiel od štúdie ELITE-I) bol celkový počet úmrtí a hospitalizácií v dôsledku dekompenzácie CHF v skupine pacientov liečených losartanom významne nižší ako v skupine užívajúcej kaptopril (o 6 %; p = 0, 21)

V súčasnosti teda neexistuje žiadny nespochybniteľný dôkaz o priaznivom účinku blokátorov AT1-angiotenzínových receptorov na mortalitu a (alebo) potrebu hospitalizácie (v porovnaní s ACE inhibítormi) u pacientov s CHF. Preto sa blokátory AT1-angiotenzínových receptorov odporúčajú na liečbu CHF len v tých niekoľkých prípadoch, keď nemožno použiť ACE inhibítory z dôvodu rozvoja angioedému alebo bolestivého kašľa.

antagonisty vápnika

Antagonisty vápnika ako silné arteriálne vazodilatátory môžu byť užitočné pri znižovaní následného zaťaženia ľavej komory u pacientov s CHF. Bohužiaľ, všetci antagonisti vápnika majú negatívny inotropný účinok, ktorý je najvýraznejší u takých kardioselektívnych liečiv, ako je verapamil a dilgiazem. Z tohto dôvodu verapamil a dilgiazem nie sú vhodné na dlhodobú liečbu u pacientov so systolickou dysfunkciou ľavej komory.

Teoreticky sú pri CHF najbezpečnejšie vazoselektívne antagonisty vápnika L-typu zo skupiny dihydropyridínových derivátov, ako aj antagonista vápnika T-typu mibefradil. Nádeje, že nifedipín by bol užitočný pri liečbe CHF, sa nenaplnili. Pridanie nifedipínu k štandardnej liečbe CHF zvýšilo pravdepodobnosť dekompenzácie. Sľubnejšie bolo použitie v liečbe pacientov s CHF antagonistami kalcia dihydropyridínu s vyššou vazoselektivitou ako nifedipín – amlodipín a felodipín, ako aj mibefradil.

Účinnosť a bezpečnosť amlodipínu sa hodnotila v PRAISE multicentrickej, randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii, do ktorej sa zapojilo 1 153 pacientov s CHF III-IV FC a ejekčnou frakciou ľavej komory menej ako 30 %. Celková mortalita nebola signifikantne nižšia (v priemere o 16 %) v skupine pacientov liečených amlodipínom ako v kontrolnej skupine. Pri analýze účinnosti amlodipínu v závislosti od etiológie CHF sa zistilo, že u pacientov s dilatačnou kardiomyopatiou vedie pridanie amlodipínu k zníženiu úmrtnosti v priemere o 46 % (95 % interval spoľahlivosti od 21 do 63 %; p<0,001). Интересно, что терапия амлодипином сопровождалась значительным снижением риска внезапной смерти у больных с ХСН, обусловленной дилатационной кардиомиопатией (на 44%; р=0,05).

Dlhodobé účinky felodipínu u 450 pacientov s CHF II-III FC a ejekčnou frakciou ľavej komory menej ako 45 % sa skúmali v multicentrickej placebom kontrolovanej štúdii V-HeFT III. Nezistil sa signifikantný vplyv felodipínu na mortalitu alebo hospitalizáciu, aj keď zabránil zhoršeniu tolerancie námahy a kvality života pacientov.

V randomizovanej placebom kontrolovanej štúdii MACH-I bola mortalita u pacientov s HF II-IV FC a ejekčnou frakciou ľavej komory menej ako 35 %, liečených antagonistom vápnika typu T mibefradilom, o 12 % vyššia ako v kontrolnej skupine , ale neboli žiadne rozdiely.dosiahli štatisticky významnú hodnotu. Pri predpisovaní mibefradilu ženám, pacientom s fibriláciou predsiení a pacientom užívajúcim antiarytmiká, ktoré môžu spôsobiť rozvoj komorovej tachykardie typu „piruette“ (torsades de pointes), však došlo k výraznému zvýšeniu úmrtnosti.

Do dnešného dňa je teda amlodipín jediným antagonistom vápnika, o ktorom je známe, že zlepšuje prežitie u pacientov s dilatačnou kardiomyopatiou s FC III-IV FC, ktorí dostávajú "trojitú" kombinovanú terapiu. Ani felodipín, ani mibefradil nezlepšujú prežívanie pacientov s CHF.

Iné vazodilatanciá

Spolu s ACE inhibítormi, blokátormi AT1-angiotenzínových receptorov a antagonistami vápnika sa skúšajú aj iné lieky s vazodilatačným účinkom na zníženie afterloadu ľavej komory u pacientov s CHF.

V roku 1991 boli publikované výsledky randomizovanej štúdie V-HeFT (Vasodilatator-Heart Failure Trial) II, v ktorej sa zistila účinnosť ACE inhibítora enalaprilu a kombinácie hydralazínu a izosorbiddinitrátu u 804 pacientov s CHF liečených digoxínom a diuretikami. bola porovnávaná dvojito zaslepeným spôsobom.

Sledovanie pacientov trvalo od 6 mesiacov do 5,7 roka (v priemere 2,5 roka). Počas sledovania bola celková mortalita mierne nižšia u pacientov liečených enalaprilom v porovnaní s pacientmi liečenými kombináciou hydralazínu a izosorbiddinitrátu (32,8 % oproti 38,2 %; p = 0,08).

Analýza účinnosti enalaprilu v rôznych podskupinách ukázala, že významne zlepšuje prežívanie v porovnaní s kombinovanou liečbou u pacientov s CHF I-II FC, s normálnou veľkosťou srdca (kardiotorakálny index menší ako 0,50) a s vysokými hladinami renínu a norepinefrínu v krvnej plazme . Na druhej strane kombinácia hydralazínu (do 300 mg/deň) a izosorbiddinitrátu (do 160 mg/deň) nebola z hľadiska účinnosti horšia ako enalapril u pacientov s CHF III-IV FC a s miernou aktiváciou sympaticko-adrenálny alebo renín-angiotenzínový systém.

Údaje štúdie V-HeFT II o priaznivom účinku kombinácie hydralazínu a izosorbiddinitrátu na prežívanie pacientov s CHF sa zhodujú s výsledkami placebom kontrolovanej štúdie V-HeFT I (1986), ktorá za prvé čas ukázal, že v prvých troch rokoch od začiatku liečby táto kombinácia znižuje mortalitu u pacientov s CHF v priemere o 36 % (p<0,05).

Preto u niektorých pacientov s CHF môže byť kombinácia hydralazínu a izosorbiddinitrátu použitá ako alternatíva k ACE inhibítorom, najmä v prípadoch, keď sú ACE inhibítory kontraindikované alebo spôsobujú závažné vedľajšie účinky.

Neglykozidové inotropné lieky

Neglykozidové inotropné lieky majú výraznejší kardiotonický účinok ako srdcové glykozidy, a preto sa svojho času považovali za sľubnejšie na zlepšenie zhoršenej kontraktilnej funkcie ľavej komory u pacientov s CHF. Okrem toho môžu znížiť dodatočné zaťaženie ľavej komory v dôsledku ich vazodilatačného účinku. Preto, mimochodom, iným názvom pre neglykozidové inotropné lieky sú inodilatátory.

Neglykozidové inotropné lieky určené na perorálne podanie sa v závislosti od mechanizmu účinku delia do nasledujúcich skupín:

1. agonisty beta-adrenergných receptorov (xamoterol, pirbuterol, prenalterol atď.);

2. Inhibítory fosfodiesterázy III (amrinón, milrinón, enoximon atď.)

3. agonisty DA-dopaminergných receptorov (ibopamín, fenoldopam atď.); a

4. Lieky so zložitým alebo neznámym mechanizmom pozitívneho inotropného účinku (vesnarinón, levosimendan, pimobendan, flosequinan, forskolin atď.).

V 80. a 90. rokoch sa uskutočnilo niekoľko desiatok randomizovaných placebom kontrolovaných štúdií, v ktorých sa sledovala účinnosť a bezpečnosť dlhodobej terapie neglykozidovými inotropnými liekmi s rôznym mechanizmom účinku u pacientov s FC III-IV FC. Vo všetkých štúdiách bola mortalita v skupinách pacientov liečených týmito liekmi vyššia ako v kontrolných skupinách. Niektoré štúdie boli z tohto dôvodu predčasne pozastavené.

Vzhľadom na to, že neglykozidové inotropné lieky môžu zvyšovať mortalitu, nie sú vhodné na dlhodobú liečbu u pacientov s CHF. V úvodníku v časopise Lancet J. Niebauer a A. Coats dokonca odporúčajú moratórium na pokusy negaikozidových inotropných liekov na ľuďoch, kým sa nezískajú presvedčivé dôkazy z experimentálnych štúdií o schopnosti týchto liekov predĺžiť očakávanú dĺžku života. V súčasnosti sa neodporúča dlhodobo používať neglykozidové inotropné lieky ani pri liečbe pacientov s ťažkým CHF. Len u pacientov s refraktérnymi symptómami CHF je povolené predpisovať neglykozidové inotropné lieky vo forme kontinuálnej intravenóznej infúzie počas niekoľkých dní.

Na základe výsledkov randomizovaných kontrolovaných štúdií sa preto na dlhodobú liečbu pacientov s CHF odporúča používať štyri skupiny liekov: ACE inhibítory, tiazidové alebo slučkové diuretiká, srdcové glykozidy a betablokátory. Klinická účinnosť a bezpečnosť týchto liekov je teraz nepochybná. ACE inhibítory a betablokátory spolu so symptomatickým zlepšením môžu znížiť potrebu hospitalizácie a zlepšiť prežívanie. Tiazidové alebo slučkové diuretiká sú jedinou skupinou liekov, ktoré môžu eliminovať zadržiavanie tekutín u pacientov s CHF. Srdcové glykozidy nezlepšujú prežitie, ale znižujú potrebu hospitalizácie v dôsledku dekompenzácie CHF a kontrolujú komorovú frekvenciu pri tachysystolickej fibrilácii predsiení.

V určitých situáciách môžu byť užitočné aj iné skupiny liekov, ktoré by sa však mali používať len ako doplnok k „základným“ liekom alebo v prípadoch, keď je niektorý zo „základných“ liekov kontraindikovaný alebo spôsobuje vážne vedľajšie účinky.

LITERATÚRA

1. Sidorenko B.A., Preobraženskij D.V. Liečba a prevencia chronického srdcového zlyhania. // Moskva, 1997.
2. Weber K.T., Brilla C.G. Patologická hypertrofia a srdcové interstícium: fibróza a systém renín-angiotenzín-aldosterón. // Circulation, 1991; 83:1849-1865.
3. Weber K.T., Brilla C.G., Camphell S.E. a kol. Patologická hypertrofia s fibrózou: štrukturálny základ zlyhania myokardu. // Krvný tlak, 1992, 1: 75-85.
4. Weber K.N., Villarreal D. Srdcové zlyhanie: Porucha citlivá na soľ. // Columbia Missuri (USA), 1997.
5. Richardson M., Cockbum N., Cleland J.G.F. Aktualizácia nedávnych klinických štúdií pri zlyhaní srdca a infarkte myokardu. // Európa. J. Srdcové zlyhanie, 1999; 1(1):109-115.
6. Packer M., Cohn J.N. (eds) Konsenzuálne odporúčania pre manažment chronického srdcového zlyhania. //Amer. J. Cardiol., 1999; 83(2A): IA-38A.
7. Doval H.C., Nul D.R., Doval H.C., Grancelli H.O. a kol. Randomizovaná štúdia nízkej dávky aittiodaronu pri ťažkom kongestívnom zlyhaní srdca. // Lancet, 1994; 344 (8921): 493-498.
8. Singh S.N., Fletcher R.D., Fisher S.G. a kol. Amiodarón u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním a asymptomatickou ventrikulárnou arytmiou. // New Engl. J. Med., 1995; 333(2): 77-82.
9. Vyšetrovatelia metaanalýzy v štúdiách amiodarónu. Účinok profylaktického amiodarónu na mortalitu po infarkte myokardu a pri kongestívnom zlyhaní srdca: Metaanalýza individuálnych údajov od 6 500 pacientov v randomizovanej štúdii. //Lancet, 1997; 350: 1417-1427.
10. Kober L. The DIAMOND Study Group. Klinická štúdia dofetilidu u pacientov s akútnym infarktom myokardu a dysfunkciou ľavej komory: štúdia DIAMOND MI. // Európa. Heart J., 1998; 19 (dodatok): 90 (č. abstraktu P639).
11. Preobrazhensky D.V., Sidorenko B.A., Iosava I.K., Sololeva Yu.V. Fyziológia a farmakológia renín-angiotenzínového systému. // Kardiológia, 1997; 11:91-95.
12. Sidorenko B. A., Preobrazhensky D. V. Losartan - blokátor AT1-angiotenzínových receptorov: nový smer v liečbe chronického srdcového zlyhania. // Kardiológia, 1997; 11:84-87.
13. Pitt B., Segal R., Martinez F.A. a kol. Randomizovaná štúdia losartanu oproti kaptoprilu u pacientov nad 65 rokov so srdcovým zlyhaním (Evaluation of Losartan in the Elderly Study, ELITE). // Lancet, 1997; 349 (9054): 747-452.
14. Willenheimer R., Dahlia B., Rydberg E., Erhardt L. Blokátory AT1-receptorov pri hypertenzii a srdcovom zlyhaní: klinické skúsenosti a budúce smery. // Európa. Heart J., 1999, 20 (14): 997-1008.
15. Parker M., O "Connor Ch.M., Ghali J.K. a kol. Vplyv amlodipínu na morbiditu a mortalitu pri ťažkom chronickom zlyhaní srdca. // New Engl. J. Med., 1996; 335 (15): 1107 -1114.
16. Cohn J.N., Ziesche S., Smith R. a kol. Účinok kalciového antagonistu felodipínu ako doplnkovej vazodilatačnej liečby u pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním liečených enalaprilom V-He-FT III. // Circulation, 1997; 96:856-863.
17. Cohn J.N., Johnson G, Ziesche S. a kol. Porovnanie enalaprilu s hydralazín-izosorbiddinitrátom pri liečbe chronického kongestívneho zlyhania srdca. // New Engl. J. Med., 1991; 325:303-310.
18. Niebauer J. Coats a A.J.S. Liečba chronického srdcového zlyhania: čas na inventarizáciu. // Lancet, 1997; 349 (9057): 966-967.

Tieto lieky zdieľajú množstvo charakteristík s ACE inhibítormi. Ich vplyv na úmrtnosť a očakávanú dĺžku života sa aktívne skúma v mnohých klinických štúdiách, ktoré budú ukončené o 4-6 rokov. Blokátory AT 1 receptorov sú indikované pri intolerancii ACE inhibítorov a sú kontraindikované v gravidite, bilaterálnej stenóze renálnych artérií, hyperkaliémii.

ACE inhibítory úplne neblokujú tvorbu A-II, keďže produkciu tohto hormónu riadi aj tkanivový aktivátor plazminogénu, katepsín G, chymáza a táto cesta tvorby A-II za patologických podmienok je vedúca.

Podľa chemickej štruktúry sú blokátory receptora ATi deriváty nasledujúcich zlúčenín:

bifenyl tetrazol (losartan);

nebifenyltetrazol (eposartan, telmisartan);

Neheterocyklický (valsartan).

Losartan (Cozaar), Irbesartan (Aprovel), Candesartan (Atakand), Telmisartan (Prytor, Micardis), Eprosartan (Teveten).

losartan predpisujte 50-100 mg 1-krát denne, s vysokými dávkami diuretík a v prípade poruchy funkcie pečene a obličiek sa počiatočná dávka zníži na 25 mg / deň.

-Adrenoblokátory

Bezpečne a účinne znižujú krvný tlak, sú prostriedkom voľby pri BPH a maternicových myómoch. Možnými indikáciami na ich použitie je porucha glukózovej tolerancie a dyslipidémia. Relatívnou kontraindikáciou je ortostatická hypotenzia, preto sa u starších pacientov má -AB používať opatrne pod kontrolou krvného tlaku v stoji.

Vo februári 2000 výbor pre bezpečnosť prerušil podávanie doxazazínu v štúdii ALLHAT z dôvodu výrazne vyššieho výskytu kongestívneho zlyhania srdca v porovnaní s inými režimami.

Existujú 2 hlavné skupiny:

 1-AB: prazosín, doxazosín, terazosín;

 1  2 -AB: ketanserín, indoramín.

Doxazosín(kardura). Krvný tlak klesá postupne, maximálny účinok sa pozoruje po 2-6 hodinách a trvá 24 hodín. Dávka sa pohybuje od 1 do 16 mg/deň. Liečba sa má začať dávkou 1 mg 1-krát denne počas 1-2 týždňov, potom v nasledujúcich 1-2 týždňoch sa má dávka zvýšiť na 2 mg/deň. Na dosiahnutie požadovaného účinku sa má denná dávka zvyšovať postupne, pričom treba dodržiavať jednotné intervaly, až na 4, 8 a 16 mg, v závislosti od závažnosti odpovede pacienta. Zvyčajná dávka je 2-4 mg 1-krát denne.

fentolamín(Dibazine) - je dostupný v roztoku na intravenózne podanie 5 mg fentolamínu spolu s 25 mg manitolu v jednej ampulke, ako aj v tabletách po 0,02 g Nástup účinku nastáva okamžite, vrchol účinku je 2-5 minút po intravenóznom podaní, trvanie účinku 5-10 minút. Je indikovaný pri hypertenzných krízach s feochromocytómom. V krízach sa podáva intravenózne ako bolus 5-20 mg, potom je možná intravenózna infúzia 100-500 mg/l rýchlosťou 0,5-1 mg/min, alebo sa bolus môže opakovať po 1-2 hodiny.

Selektívne agonisty j1 receptora (imidazolín)

Receptory J1 sa nachádzajú v rostrálnej ventrolaterálnej časti medulla oblongata, sú zodpovedné za tonickú a reflexnú kontrolu sympatického nervového systému. Aktivácia týchto receptorov vedie k inhibícii interkalárnych neurónov intermediárnej zóny SC, čo spôsobuje supresiu sympatických pregangliových neurónov SC. To je sprevádzané inhibíciou aktivity SNS, po ktorej nasleduje zníženie uvoľňovania CA.

Stimulácia periférnych imidazolínových receptorov ovplyvňuje metabolickú homeostázu: zvýšenie uvoľňovania inzulínu závislého od glukózy a transportu glukózy do buniek, po ktorom nasleduje zníženie glykémie, zvýšenie aeróbnej oxidácie glukózy a syntézy glykogénu, zníženie produkcie laktátu, zvýšenie glukózy citlivosť mozgových tkanív.

Moxonidín(cint, physiotens) v EG sa používa v počiatočnej dávke 0,2 mg 1-krát denne, v budúcnosti, ak je to potrebné, môže byť dávka zvýšená na 0,4-0,6 mg 1-krát denne. Kontraindikácie:

AV blokáda II-III stupňa;

závažné arytmie;

Bradykardia menej ako 50 za minútu;

Ťažké srdcové zlyhanie;

Nestabilná angína;

Zlyhanie pečene a obličiek;

Indikácie pre Quinckeho edém v anamnéze.

Pri metabolickom syndróme je opodstatnené použitie kombinácie ACE inhibítorov a cintu.

Tangiotenzín je hormón produkovaný obličkami, jeho pôsobenie je zamerané na vazokonstrikciu. Pri jeho zvýšenej koncentrácii môže stúpať krvný tlak. V tomto prípade budú účinné lieky, ktoré blokujú pôsobenie hormónu.

Všeobecné informácie

Blokátory receptorov angiotenzínu (ARA) sú novou triedou liekov, ktoré regulujú a normalizujú krvný tlak. Nie sú v účinnosti nižšie ako lieky s podobným spektrom účinku, ale na rozdiel od nich majú jedno nesporné plus - prakticky nemajú žiadne vedľajšie účinky.

Z pozitívnych vlastností liekov možno poznamenať aj to, že priaznivo ovplyvňujú prognózu pacienta trpiaceho hypertenziou, sú schopné chrániť mozog, obličky a srdce pred poškodením.

Najbežnejšie skupiny liekov:

sartany;
antagonisty receptora angiotenzínu;
blokátory angiotenzínových receptorov.

Výskum týchto liekov je v súčasnosti len v plienkach a bude pokračovať ešte minimálne 4 roky. Pri použití blokátorov receptora angiotenzínu II existujú určité kontraindikácie.

Užívanie liekov je neprijateľné počas tehotenstva a laktácie, s hyperkalémiou, ako aj u pacientov s ťažkým zlyhaním obličiek a bilaterálnou stenózou renálnych artérií. Tieto lieky nemôžete používať pre deti.

Klasifikácia liekov

Blokátory angiotenzínových receptorov možno rozdeliť do 4 skupín podľa ich chemických zložiek:

Telmisartan. Nebifinilový derivát tetrazolu.
Eprosartan. Nebifenyltetrazol.
Valsartan. Necyklické pripojenie.
Losartan, Candesartan, Irbesartan. Táto skupina patrí medzi bifenylové deriváty tetrazolu.

Pre sartany existuje veľa obchodných názvov. Niektoré z nich sú uvedené v tabuľke:

Ako fungujú blokátory?

V čase, keď krvný tlak začína klesať v obličkách, na pozadí hypoxie (nedostatok kyslíka) sa produkuje renín. Ovplyvňuje neaktívny angiotenzinogén, ktorý sa transformuje na angiotenzín 1. Ovplyvňuje ho enzým konvertujúci angiotenzín, ktorý sa premieňa na formu angiotenzínu 2.

Vstupom do komunikácie s receptormi angiotenzín 2 dramaticky zvyšuje krvný tlak. ARA pôsobí na tieto receptory, preto tlak klesá.

Blokátory angiotenzínových receptorov nielen bojujú s hypertenziou, ale majú aj nasledujúci účinok:

zníženie hypertrofie ľavej komory;
zníženie ventrikulárnej arytmie;
zníženie inzulínovej rezistencie;
zlepšenie diastolickej funkcie;
zníženie mikroalbuminúrie (vylučovanie bielkovín močom);
zlepšenie funkcie obličiek u pacientov s diabetickou nefropatiou;
zlepšenie krvného obehu (s chronickým srdcovým zlyhaním).

Sartans sa môže použiť na prevenciu štrukturálnych zmien v tkanivách obličiek a srdca, ako aj na aterosklerózu.

Okrem toho môže ARA vo svojom zložení obsahovať aktívne metabolity. V niektorých liekoch aktívne metabolity trvajú dlhšie ako samotné lieky.

Indikácie na použitie

Použitie blokátorov receptora angiotenzínu II sa odporúča u pacientov s nasledujúcimi patológiami:

Arteriálna hypertenzia. Hypertenzia je hlavnou indikáciou na použitie sartanov. Antagonisty angiotenzínového receptora pacienti dobre znášajú, tento účinok možno porovnať s placebom. Prakticky nespôsobujú nekontrolovanú hypotenziu. Tiež tieto lieky, na rozdiel od beta-blokátorov, neovplyvňujú metabolické procesy a sexuálne funkcie, neexistuje žiadny arytmogénny účinok. V porovnaní s inhibítormi angiotenzín-konvertujúceho enzýmu ARA prakticky nespôsobujú kašeľ a angioedém, nezvyšujú koncentráciu draslíka v krvi. Blokátory angiotenzínových receptorov zriedkavo vyvolávajú u pacientov liekovú toleranciu. Maximálny a trvalý účinok užívania lieku sa pozoruje po dvoch až štyroch týždňoch.
Poškodenie obličiek (nefropatia). Táto patológia je komplikáciou hypertenzie a / alebo diabetes mellitus. Na zlepšenie prognózy má vplyv pokles vylučovanej bielkoviny v moči, čo spomaľuje rozvoj zlyhania obličiek. Nedávne štúdie ukázali, že ARA znižujú proteinúriu (vylučovanie bielkovín močom) a zároveň chránia obličky, ale tieto výsledky ešte nie sú úplne dokázané.
Zástava srdca. Vývoj tejto patológie je spôsobený aktivitou. Na samom začiatku ochorenia to zlepšuje činnosť srdca a plní kompenzačnú funkciu. Počas vývoja ochorenia dochádza k prestavbe myokardu, čo v konečnom dôsledku vedie k jeho dysfunkcii. Liečba blokátormi receptorov angiotenzínu pri srdcovom zlyhaní je spôsobená tým, že sú schopné selektívne potlačiť aktivitu systému renín-angiotenzín-aldosterón.

Okrem toho medzi indikáciami na použitie blokátorov receptorov angiotenzínu patria nasledujúce ochorenia:

infarkt myokardu;
diabetická nefropatia;
metabolický syndróm;
fibrilácia predsiení;
intolerancia na ACE inhibítory.

Dodatočné efekty

K účinkom blokátorov receptora angiotenzínu 2 patrí aj znížená hladina cholesterolu lipoproteínov s nízkou hustotou a celkového cholesterolu, čím sa zlepšuje metabolizmus lipidov. Tieto lieky tiež znižujú hladinu kyseliny močovej v krvi.

Sartany majú nasledujúce ďalšie klinické účinky:

arytmický účinok;
ochrana buniek nervového systému;
metabolické účinky.

Vedľajšie účinky pri užívaní blokátorov

Telo pacienta dobre znáša blokátory receptorov angiotenzínu II. V zásade tieto lieky nemajú špecifické vedľajšie účinky, na rozdiel od iných skupín liekov s podobným účinkom, ale môžu vyvolať alergické reakcie, ako každý iný liek.

Niektoré z mála vedľajších účinkov zahŕňajú:

závraty;
bolesť hlavy;
nespavosť;
bolesť brucha;
nevoľnosť;
zvracať;
zápcha.

V zriedkavých prípadoch sa u pacienta môžu vyskytnúť nasledujúce poruchy:

bolesť vo svaloch;
bolesť v kĺboch;
zvýšenie telesnej teploty;
prejav príznakov SARS (výtok z nosa, kašeľ, bolesť hrdla).

Niekedy sú vedľajšie účinky z genitourinárneho a kardiovaskulárneho systému.

Funkcie aplikácie

Lieky, ktoré blokujú receptory angiotenzínu, sa spravidla uvoľňujú vo forme tabliet, ktoré sa môžu piť bez ohľadu na príjem potravy. Maximálna stabilná koncentrácia liečiva sa dosiahne po dvoch týždňoch pravidelného príjmu. Doba vylučovania z tela je najmenej 9 hodín.

Blokátory angiotenzínu 2 sa môžu líšiť v spektre účinku.

Vlastnosti užívania Losartanu

Priebeh liečby hypertenzie je 3 týždne alebo viac, v závislosti od individuálnych charakteristík.

Okrem toho tento liek znižuje koncentráciu kyseliny močovej v krvi a odstraňuje sodnú vodu z tela. Dávku upravuje ošetrujúci lekár na základe nasledujúcich ukazovateľov:

Kombinovaná liečba, vrátane použitia tohto lieku s diuretikami, zahŕňa použitie nie viac ako 25 mg. za deň.
Ak sa vyskytnú vedľajšie účinky, ako je bolesť hlavy, závraty, zníženie krvného tlaku, je potrebné znížiť dávkovanie lieku.
U pacientov s hepatálnou a renálnou insuficienciou sa liek predpisuje opatrne av malých dávkach.

Kontraindikácie užívania Valsartanu

Liečivo pôsobí iba na receptory AT-1 a blokuje ich. Účinok jednorazovej dávky sa dosiahne po 2 hodinách. Predpisuje ho iba ošetrujúci lekár, pretože existuje riziko, že liek môže poškodiť.

Pri používaní lieku u pacientov, ktorí majú takéto patológie, je potrebná opatrnosť:

Obštrukcia žlčových ciest. Liečivo sa vylučuje z tela žlčou, takže pacientom, ktorí majú poruchy vo fungovaní tohto orgánu, sa neodporúča používať valsartan.
Renovaskulárna hypertenzia. U pacientov s touto diagnózou je potrebné kontrolovať hladinu močoviny v krvnom sére, ako aj kreatinínu.
Nerovnováha metabolizmu voda-soľ. V takom prípade sa vyžaduje náprava tohto porušenia.

Dôležité! Pri použití Valsartanu môže pacient pociťovať príznaky ako kašeľ, opuch, hnačka, nespavosť, znížená sexuálna funkcia. Počas užívania lieku existuje riziko vzniku rôznych vírusových infekcií.

S opatrnosťou by ste mali užívať liek počas práce, ktorá si vyžaduje maximálnu koncentráciu.

Vymenovanie Ibersartanu

Účinok lieku je zameraný na:

zníženie zaťaženia srdca;
eliminácia vazokonstrikčného účinku angiotenzínu 2;
znížiť .

Účinok užívania tohto lieku sa dosiahne po 3 hodinách. Po ukončení liečby Ibersartanom sa krvný tlak systematicky vracia na svoju pôvodnú hodnotu.

Ibersartan nezabraňuje rozvoju aterosklerózy, na rozdiel od väčšiny antagonistov receptora angiotenzínu, pretože neovplyvňuje metabolizmus lipidov.

Dôležité! Liek zahŕňa denný príjem v rovnakom čase. Ak vynecháte dávku, zdvojnásobenie dávky sa dôrazne neodporúča.

Nežiaduce reakcie pri užívaní Ibersartanu:

bolesť hlavy;
nevoľnosť;
závraty;
slabosť.

Účinnosť eprosartanu

Pri liečbe hypertenzie má mierny a pretrvávajúci účinok počas celého dňa. Keď ho prestanete užívať, nedochádza k prudkým skokom v tlaku. Eprosartan sa predpisuje dokonca aj pri diabetes mellitus, pretože neovplyvňuje hladinu cukru v krvi. Liek môžu užívať aj pacienti s renálnou insuficienciou.

Eprosartan má nasledujúce vedľajšie účinky:

kašeľ;
výtok z nosa;
závraty;
bolesť hlavy;
hnačka;
bolesť v hrudi;
dyspnoe.

Nežiaduce reakcie sú spravidla krátkodobé a nevyžadujú úpravu dávky alebo úplné vysadenie lieku.

Vlastnosti užívania Telmisartanu

Najsilnejší liek medzi sartanmi. Vytesňuje angiotenzín 2 z jeho asociácie s AT-1 receptormi. Môže byť predpísaný pacientom s poruchou funkcie obličiek, pričom dávkovanie sa nemení. V niektorých prípadoch však môže spôsobiť hypotenziu aj v malých dávkach.

Telmisartan je kontraindikovaný u pacientov s:

primárny aldosteronizmus;
závažné poruchy pečene a obličiek.

Nepredpisujte liek počas tehotenstva a laktácie, ako aj deťom a dospievajúcim.

Medzi vedľajšie účinky používania Telmisartanu patria:

dyspepsia;
hnačka
angioedém;
bolesť krížov;
bolesť svalov;
rozvoj infekčných chorôb.

Telmisartan patrí do skupiny liekov, ktoré pôsobia akumuláciou. Maximálny účinok aplikácie možno dosiahnuť po mesiaci pravidelného užívania lieku. Preto je dôležité, aby ste v prvých týždňoch prijatia sami neupravovali dávkovanie.

Napriek tomu, že lieky blokujúce receptory angiotenzínu majú minimum kontraindikácií a vedľajších účinkov, treba ich brať s rezervou vzhľadom na to, že tieto lieky sú stále v štádiu štúdia. Správnu dávku na liečbu vysokého krvného tlaku u pacienta môže predpísať iba ošetrujúci lekár, pretože samoliečba môže viesť k nežiaducim následkom.