Využitie centrálne pôsobiacich analgetík v praxi polyklinického reumatológa. Prevažne centrálne pôsobiace analgetiká Narkotické analgetiká Nociceptívne Centrálne analgetiká
Analgetiká (farmakológia)
Analgetiká (z gréčtiny - an - negácia, algéza - pocit bolesti) sa nazývajú liečivé látky, ktoré resorpčným účinkom selektívne potláčajú pocit bolesti. Bolesť je príznakom mnohých chorôb a rôznych zranení.
Pocity bolesti sú vnímané špeciálnymi receptormi, ktoré sú tzv nociceptory(z lat. noc e o - poškodenie). Dráždivými látkami môžu byť mechanické a chemické vplyvy. Endogénne látky ako histamín, serotonín, bradykinín, atď., môžu spôsobovať bolesť pôsobením na nociceptory. V súčasnosti je známych niekoľko typov a podtypov týchto receptorov.
Telo má tiež antinociceptívny (bolestivý) systém. Jeho hlavnými prvkami sú opioidné peptidy(enkefalíny, endorfíny). Interagujú s konkrétnymi opioid(opiátové) receptory zapojené do vedenia a vnímania bolesti. Opioidné peptidy uvoľňované v mozgu aj mieche spôsobujú analgéziu (úľavu od bolesti). Zvýšené uvoľňovanie endogénnych analgetických peptidov je zaznamenané pri výskyte silnej bolesti.
Analgetiká, na rozdiel od liekov na anestéziu, selektívne potláčajú iba citlivosť na bolesť a nenarúšajú vedomie.
|
Analgetiká |
|
|
Opioid Morfín hydrochlorid Morfylong Omnopon trimeperidín Fentanyl buprenorfín pentazocín tramadol Butorfanol |
Neopioidné Salicyláty Kyselina acetylsalicylová Deriváty pyrazolónu Metamizol sodný (analgin) Anilínové deriváty acetaminofén (paracetamol, tylenol, kalpol, solpadeín) |
Narkotikum (opioidné analgetiká)
Do tejto skupiny patria látky centrálneho účinku, ktoré pôsobením na centrálny nervový systém dokážu selektívne potlačiť pocit bolesti. Iné typy citlivosti trpia málo.
Hlavným mechanizmom analgetického účinku týchto liečiv je ich interakcia s opiátovými receptormi centrálneho nervového systému, ako aj periférnych tkanív, čo vedie k aktivácii endogénneho antinociceptívneho systému a narušeniu interneuronálneho prenosu impulzov bolesti pri rôznych úrovniach centrálneho nervového systému. Opioidné (narkotické) analgetiká reprodukujú účinok endogénnych opioidných peptidov aktiváciou opioidných receptorov. Zároveň sa odstraňuje bolesť akéhokoľvek pôvodu a mení sa emocionálne zafarbenie bolesti, potláča sa pocit strachu a očakávania bolesti.
Ich činnosť je sprevádzaná rozvojom eufórie (z gr. eu - dobrý, fero - vydržím), sedatívny a hypnotický účinok, útlm dýchacieho centra. Od opioidných analgetík vzniká psychická a fyzická drogová závislosť a ich náhle vysadenie spôsobuje abstinenčné príznaky.
Indikácie pre použitie opioidných analgetík sú:
Ťažké zranenia a popáleniny;
Pooperačná bolesť;
infarkt myokardu;
Útoky renálnej a hepatálnej koliky, akútna pankreatitída;
Malígne neoperovateľné nádory;
Akútny pľúcny edém.
Podľa povahy účinku na opiátové receptory sú všetky opioidergné lieky rozdelené do nasledujúcich skupín:
a) agonisty, ktoré aktivujú všetky typy opioidných receptorov (morfín, omnopon, promedol, fentanyl, tramadol);
b) agonisty-antagonisty, ktoré aktivujú niektoré typy opiátových receptorov a iné blokujú (pentazocín, butorfanol, buprenorfín);
c) antagonisty, ktoré blokujú všetky typy opioidných receptorov (naloxón, naltrexón).
Bylinné narkotické analgetiká
Najpoužívanejší v lekárskej praxi je alkaloid
morfín. Izoluje sa z ópia (sušená mliečna šťava z maku na spanie). Dostupné vo forme hydrochloridových a síranových solí.
Morfín má mnoho centrálnych účinkov. Hlavnou vecou morfínu je jeho analgetický účinok. Pôsobí sedatívne a hypnoticky, v terapeutických dávkach vyvoláva ospalosť. Po zavedení morfínu sa pozoruje zúženie zreníc (mióza), ktoré je spojené s excitáciou centier okulomotorického nervu.
Morfín silne tlmí centrum kašľa a má výraznú antitusickú aktivitu. So zavedením morfínu vždy dochádza k určitému stupňu útlmu dýchania. Prejavuje sa znížením frekvencie a hĺbky dýchania. Často (pri predávkovaní) je zaznamenaný abnormálny respiračný rytmus.
Morfín inhibuje centrum zvracania, ale v niektorých prípadoch spôsobuje nevoľnosť a zvracanie, čím stimuluje spúšťaciu chemoreceptorovú zónu.
Morfín excituje stred vagusových nervov, čo spôsobuje bradykardiu.
Morfín má tiež výrazný účinok na mnohé orgány hladkého svalstva obsahujúce opioidné receptory, čím zvyšuje ich tonus. Preto je možná zápcha, spazmus žlčových ciest, ťažkosti s močením, bronchospazmus. Preto pri použití morfínu na úľavu od bolesti by sa mal kombinovať s myotropnými spazmolytikami alebo M-anticholinergikami (atropín atď.)
Stimuluje uvoľňovanie histamínu zo žírnych buniek, čo vedie k vazodilatácii, zníženiu tlaku v pľúcnom obehu, preto sa používa pri pľúcnom edéme.
Z gastrointestinálneho traktu sa morfín nevstrebáva dostatočne dobre, jeho značná časť sa inaktivuje v pečeni. Trvanie analgetického účinku morfínu je 4-6 hodín. Podáva sa parenterálne (subkutánne).
Omnoponobsahuje zmes ópiových alkaloidov, z ktorých 48-50 % tvorí morfín, ako aj alkaloidy s myotropným spazmolytickým účinkom (papaverín a pod.). Farmakodynamika omnoponu je podobná ako u morfínu, ale o niečo slabšie spazmuje orgány hladkého svalstva.
Morfylongje 0,5% roztok hydrochloridu morfínu v 30% roztoku polyvinylpyrolidónu, má predĺžený účinok. Analgetický účinok trvá 22-24 hodín. Zadajte ho 1 krát denne intramuskulárne.
Syntetické narkotické analgetiká
Okrem morfínu a jeho derivátov sa v lekárskej praxi široko používajú aj polosyntetické lieky.
trimeperidín(promedol) - jeden z najbežnejších liekov, je derivátom piperidínu. Z hľadiska analgetického účinku je 2-4 krát horší ako morfín. Trvanie analgetického účinku je 3-4 hodiny. O niečo menej tlmí dýchacie centrum, má slabý spazmolytický účinok na hladké svalstvo vnútorných orgánov, uvoľňuje krčok maternice, ale zvyšuje tonus a zvyšuje kontraktilnú aktivitu myometria.
Fentanylchemická štruktúra podobná promedolu. Má veľmi silný (100-400-krát aktívnejší ako morfín), ale krátkodobý (20-30 minút) analgetický účinok. Používa sa hlavne na neuroleptoanalgéziu v kombinácii s droperidolom (kombinované liečivo - Talamonal). Neuroleptoanalgézia - celková anestézia bez vypnutia vedomia. Používa sa na zmiernenie akútnej bolesti pri infarkte myokardu a pľúcnej, obličkovej a pečeňovej kolike.
buprenorfín(buprenox, nopan) je 20-30 krát lepší ako morfín v analgetickej aktivite a trvá dlhšie - 6-8 hodín. Netlmí dýchanie a nespôsobuje závislosť.
tramadol(tramal, sintradon) je syntetické analgetikum zmiešaného typu účinku (opioid + neopioid), neselektívny agonista opiátových receptorov. Používa sa na bolestivý syndróm silnej a strednej intenzity rôznej etiológie. Trvanie analgetického účinku je 3-5 hodín. V terapeutických dávkach prakticky netlmí dýchanie a nespôsobuje drogovú závislosť. Priraďte pacientom starším ako 14 rokov vnútri, rektálne, parenterálne.
pentazocín(fortral, fortvin) je agonista-antagonista opioidných receptorov. Je to slabé narkotické analgetikum, v analgetickej aktivite horšie ako morfín, zároveň v oveľa menšej miere tlmí dýchacie centrum, spôsobuje zápchu a je menej nebezpečný vo vzťahu k závislosti. Doba pôsobenia je 3-4 hodiny.
Butorfanol(moradol, stadol) je podobný vo farmakologických vlastnostiach ako pentazocín. Aktívnejší ako morfín 3-5 krát.
naloxón- špecifický antagonista opioidných receptorov, blokuje všetky typy týchto receptorov. Odstraňuje nielen útlm dýchania, ale aj väčšinu ostatných účinkov narkotických analgetík. Doba pôsobenia je 2-4 hodiny. Používa sa pri otravách omamnými analgetikami.
naltrexón2-krát aktívnejší ako naloxón, pôsobí dlhšie – 24-48 hodín. Používa sa pri liečbe závislosti od opioidov.
Opioidné analgetiká sú kontraindikované pri útlme dýchania, akútnych brušných ochoreniach, traumatických poraneniach mozgu, u detí do 2 rokov, so zvýšenou citlivosťou na lieky.
Akútna otrava opioidnými analgetikami
Hlavnými príznakmi intoxikácie sú: zmätenosť, povrchové abnormálne dýchanie (typu Cheyne-Stokes), prudko stiahnuté zrenice, cyanóza slizníc, hypotenzia, strata vedomia. Smrť nastáva v dôsledku paralýzy dýchacieho centra. Pomoc spočíva v opakovaných výplachoch žalúdka 0,02% roztokom manganistanu draselného, zahriatí tela postihnutého, použitím adsorbentov a slaných laxatív. Naloxón sa používa ako antagonista, ktorý eliminuje všetky vznikajúce symptómy. Vstúpte do analeptika, vykonajte umelé dýchanie.
Chronická otrava opioidnými analgetikami (závislosť) vzniká v súvislosti s drogovou závislosťou, ku ktorej dochádza v dôsledku schopnosti narkotických analgetík vyvolať eufóriu. Pri dlhšom užívaní týchto drog vzniká závislosť, preto narkomani potrebujú na dosiahnutie eufórie vyššie dávky týchto látok. Náhle zastavenie podávania drogy spôsobuje drogovú závislosť, vedie k fenoménu abstinencie (deprivácie).
Liečba drogovej závislosti sa vykonáva v nemocnici pomocou špeciálnych metód.
Nenarkotické (neopioidné) analgetiká
Medzi nenarkotické analgetiká patria lieky rôznych chemických štruktúr, ktoré na rozdiel od opioidov nevyvolávajú eufóriu, závislosť a drogovú závislosť. Majú analgetické, protizápalové a antipyretické účinky. Tieto lieky sú účinné hlavne pri zápalových bolestiach: bolesti hlavy, zubné, kĺbové, svalové, neuralgické, reumatické, ale sú neúčinné pri traumatických a iných silných bolestiach.
Hlavné účinky neopioidných analgetík sú spojené s ich schopnosťou inhibovať syntézu prostaglandíny- látky s vysokou biologickou aktivitou. Z kyseliny arachidónovej sa vplyvom enzýmu tvoria prostaglandíny cyklooxygenázy(COX). (obr. 16). Sú známe dva typy tohto enzýmu: COX-1 a COX-2. COX-1 zabezpečuje syntézu prostaglandínov, ktoré vykonávajú regulačnú funkciu v mnohých tkanivách tela (podieľajú sa na regulácii krvného obehu, funkcií gastrointestinálneho traktu, obličiek, maternice a iných orgánov). Pod vplyvom COX-2 sa pri poškodení a zápale tvoria prostaglandíny, ktoré stimulujú zápalový proces, zvyšujú vaskulárnu permeabilitu a zvyšujú citlivosť receptorov bolesti. (obr. 17).
Ryža. 16 Schéma tvorby prostaglandínov
Neopioidné analgetiká neselektívne inhibujú COX-1 a COX-2. Analgetické, protizápalové a antipyretické účinky týchto liečiv sú spojené s inhibíciou COX-2, zatiaľ čo v súvislosti s inhibíciou COX-1 sa objavujú mnohé nežiaduce účinky (gastrotoxicita atď.).
Gastropro- Zvýšenie Zníženie Zápal Bolesť Horúčka
Ochranná agregácia agregácie
Pôsobenie krvných doštičiek
Ryža. 17 Klasifikácia cyklooxygenázy
Neopioidné analgetiká tlmia najmä miernu až stredne závažnú bolesť, na vzniku ktorej hrajú hlavnú úlohu prostaglandíny. Lieky, ktoré inhibujú syntézu prostaglandínov, oslabujú zápalovú odpoveď, čoho dôsledkom je ich analgetický účinok. Okrem toho eliminujú zvýšenú citlivosť receptorov bolesti a v centrálnom nervovom systéme inhibujú účinok prostaglandínov na vedenie bolestivých impulzov.
Antipyretický účinok neopioidných analgetík sa prejavuje znížením zvýšenej telesnej teploty v dôsledku zvýšeného prenosu tepla (rozširujú sa kožné cievy, zvyšuje sa potenie). Pri horúčke sa zvyšuje hladina prostaglandínov v mozgu, ktoré ovplyvňujú centrum termoregulácie. Neopioidné analgetiká inhibujú syntézu a znižujú hladinu prostaglandínov v CNS. Sú účinné len pri zvýšených teplotách (nad 38,5 0 C) a neovplyvňujú normálnu telesnú teplotu.
Deriváty kyseliny salicylovej
Kyselina acetylsalicylová (aspirín) je syntetické liečivo, ktoré má analgetický, protizápalový, antipyretický účinok a v malých dávkach (75–325 mg denne) inhibuje agregáciu krvných doštičiek a používa sa na prevenciu trombózy pri kardiovaskulárnych ochoreniach. Je to selektívny inhibítor COX-1. Aspirín sa pri perorálnom podaní dobre vstrebáva. Predpisuje sa samostatne alebo v kombinácii s inými liekmi vo forme kombinovaných liekov: Citramon, Cofitsil, Askofen, Tomapirin, Citrapar, Askaff atď., Ako aj vo forme rozpustných tabliet s obsahom kyseliny askorbovej - "Aspirin UPSA ", "Aspirin-S", "Fortalgin-S" atď. Vyrába sa injekčná forma aspirínu - Aspisol. Používajú sa aj salicyláty Salicylát sodný a Salicylamid.
Nežiaduce vedľajšie účinky sa prejavujú dyspeptickými poruchami, tinnitom, stratou sluchu, alergickými reakciami, krvácaním, bronchospazmom ("aspirínovou" astmou). V dôsledku narušenia syntézy prostaglandínov v žalúdočnej sliznici a dráždivého účinku spôsobujú salicyláty jej poškodenie: ulcerácia, krvácanie. U detí s vírusovými infekciami sa môže vyvinúť Reyov syndróm s poškodením mozgu a pečene. V tomto prípade sa neodporúčajú deťom do 12 rokov.
Tablety kyseliny acetylsalicylovej sa odporúčajú užívať po jedle, pred použitím rozdrviť a zapiť veľkým množstvom vody.
Deriváty pyrazolónu
Metamizol-sodný (analgin) pôsobí protizápalovo, antipyreticky, ale výraznejší je analgetický účinok. Dobre sa rozpúšťa vo vode, preto sa často používa na parenterálne podávanie. Zahrnuté v kombinovaných liekoch " Tempalgin», « Pentalgin», « Benalgin", ako aj v kombinácii s antispazmodikami v zložení liekov" Baralgin», « Spazgan», « Maxigan“, účinný pri kŕčovitých bolestiach.
Nežiaduce vedľajšie účinky: útlm hematopoézy (agranulocytóza), alergické reakcie, gastrotoxicita. V procese liečby je potrebné kontrolovať krvný test.
Anilínové deriváty
acetaminofén(paracetamol, panadol) má analgetický a antipyretický účinok a takmer žiadny protizápalový účinok. Používa sa najmä pri bolestiach hlavy, neuralgii, úrazoch, horúčke. Široko používaný v pediatrii vo forme sirupov a šumivých tabliet - E fferalgan,Tylenol,Kalpol,Solpadein,Paracet a iné lieky prakticky nespôsobujú podráždenie žalúdočnej sliznice. Možné poškodenie funkcie pečene a obličiek. Antagonistom paracetamolu je acetylcysteín.
Nenarkotické analgetiká sú kontraindikované pri žalúdočných a dvanástnikových vredoch, poruche funkcie pečene a obličiek, bronchospazme, poruche hematopoézy, gravidite, laktácii.
|
Názov lieku, synonymá, Podmienky skladovania |
Uvoľňovacie formuláre |
Spôsoby aplikácie |
|
Morphini hudrochloridum (ALE) |
Tableta (kapsuly) 0,01;0,03; 0,06; 0,1. Amp. 1% roztok - 1 ml |
1 tab. (vrchnáky.) 2-3 krát denne Pod kožu, 1 ml |
|
Morfilongum (A) |
Amp. 0,5% roztok - 2 ml |
1 ml na sval |
|
Omnoponum (A) |
Amp. 1% a 2% roztok - 1 ml |
Pod kožu, 1 ml |
|
Trimeperidinum (Promedolum) (A) |
Tab. 0,025 Amp. 1% a 2% roztok - 1 ml |
1-2 stoly. na bolesť Pod kožu (do žily) 1-2 ml |
|
Phentanylum (A) |
Amp. 0,005% roztok - 2,5 ml a 10 ml |
Do svalu (do žily) 1-2 ml |
|
Tramadolum (Tramalum) (ALE) |
Vrchnáky. (tabuľka) 0,05 Sviečky 0.1 Amp. 5% roztok - 1 ml, 2 ml |
1 čiapka. pri bolestiach 3-4x denne Jedna sviečka za konečníka 1-4 krát denne Do svalu (do žily) 1-2 ml 2-3x denne |
|
naloxón (A) |
Amp. 0,04% roztok - 1 ml |
Pod kožu, do svalu, do žila 1-2 ml |
|
Acidum acetylcalicylicum (Aspirinum) |
Tab. 0,25; 0,3; 0,325; 0,5 |
1-3 tabuľky. 3-4 krát za dní po jedle starostlivo brúsenie piť vo veľkom množstvo vody |
|
Aspisolum (B) |
Flac. 0,5 a 1,0 |
Vo svale (v žile) 5 ml (pre-r- ponorte do 5 ml vody injekcie) |
|
Metamizolum - sodík (Analginum) (B) |
Tab. 0,25; 0,5 Amp. 25% a 50% roztok -1ml; 2 ml; 5 ml |
1/2 tab. 2-3 krát za deň po jedle Vo svale (v žile) 1- 2 ml 2-3 krát denne |
|
"Baralginum" (B) |
Oficiálne tab. Amp. 2 ml a 5 ml |
1 tab. 2-4 krát za deň Vo svale (v žile) 2- 5 ml 2-3 krát denne |
|
Rheopyrinum (Pyrabutolum) (B) |
Oficiálne dražé Amp. 5 ml |
1-2 tablety 3-4 krát denne deň po jedle 3-5 ml na sval (hlboká) 2-4 krát za deň |
|
Acetaminofenum (Paracetamol) (B) |
Tab. (caps.) 0,2; 0,25; 0,5 Sviečky 0,125; 0,25; 0,3; 0,5 Odpruženie 70, 100 a 250 ml |
1-2 stoly. (čiapky.) 2-4 krát denne po jedle 1 sviečka v priamke črevá až 4 krát denne Vnútri v závislosti od veku až 4-krát denne |
testovacie otázky
1. Vysvetlite farmakodynamiku narkotických analgetík.
2. Vysvetlite vplyv morfínu na centrálny nervový systém, dýchanie, gastrointestinálny trakt.
3. Uveďte porovnávací opis liekov opioidných analgetík, vlastnosti ich účinku.
4. Indikácie na použitie analgetík, nežiaduce účinky.
5. Aké sú opatrenia pomoci pri otrave opioidnými analgetikami.
6. Aká je zvláštnosť účinku tramadolu?
7. Aké lieky sa používajú pri liečbe drogovej závislosti?
Pripínacie testy
1. Uveďte charakteristické znaky narkotických analgetík.
a) Odstráňte bolesť spôsobenú zápalovým procesom
B) eliminovať bolesť akéhokoľvek pôvodu c) môže spôsobiť eufóriu d) zvýšiť objem pľúcnej ventilácie e) pôsobiť protizápalovo f) spôsobiť drogovú závislosť
2. Aké je priemerné trvanie analgetického účinku morfínu?
a) 20-30 min. b) 4-5 hodín. c) 8-10 hodín.
3. Aké sú príznaky akútnej otravy morfínom?
a) Kóma b) Útlm dýchania c) Zúženie zrenice
d) potenie
4. Označte hlavné indikácie na použitie narkotických analgetík.
a) Traumatická bolesť b) Bolesť hlavy c) Bolesť pri infarkte myokardu d) Bolesť svalov a kĺbov e) Pooperačná bolesť
5. Analgetický účinok opioidných analgetík je spôsobený:
a) Excitácia opioidných receptorov b) Inhibícia opioidných receptorov
8. KAPITOLA LIEKY NA TLUMENIE BOLESTI (ANALGETICKÉ).
8. KAPITOLA LIEKY NA TLUMENIE BOLESTI (ANALGETICKÉ).
Príčinou akútnej a chronickej bolesti môžu byť organické aj psychogénne poruchy. Bolesť nastáva pri poškodzujúcich účinkoch na kožu, sliznice, väzy, svaly, kĺby, vnútorné orgány. Často je bolesť spôsobená dysfunkciou samotného nervového systému. Ide o takzvané neuropatické bolesti spojené s priamou traumou periférnych nervov alebo mozgového tkaniva, s ischémiou, infekciou, rastom nádoru atď.
Vzhľadom na veľmi vysokú prevalenciu patologických procesov sprevádzaných bolesťou 1, ktorá môže pretrvávať mesiace a roky, význam liekov proti bolesti možno len ťažko preceňovať. Odstránenie alebo zmiernenie bolesti analgetikami zlepšuje fyzický a psychický stav pacienta, čo má pozitívny vplyv na jeho profesionálny a spoločenský život.
Pocity bolesti sú vnímané špeciálnymi receptormi, ktoré sa nazývajú "nociceptory" 2. Nachádzajú sa na koncoch dendritických aferentných vlákien nachádzajúcich sa v koži, svaloch, kĺbových puzdrách, perioste, vnútorných orgánoch atď. Poškodzujúce (nociceptívne) podnety môžu byť mechanické, tepelné a chemické účinky. Príčinou bolesti je často patologický proces (napríklad zápal). Známe endogénne látky, ktoré pôsobením na nociceptory môžu spôsobovať bolesť (bradykinín, histamín, serotonín, draselné ióny atď.). Prostaglandíny (napríklad E 2) zvyšujú citlivosť nociceptorov na chemické (a tepelné) podráždenie.
Impulzy spôsobené stimuláciou bolesti sa šíria pozdĺž C- a A δ - vlákien a vstupujú do zadných rohov miechy (obr. 8.1). Tu nastáva prvý prechod z aferentných vlákien na interkalárne neuróny. Odtiaľto sa vzrušenie šíri rôznymi spôsobmi. Jedným z nich sú vzostupné aferentné cesty. Vedú vzruch do nadložných úsekov – retikulárnej formácie, talamu, hypotalamu, bazálnych ganglií, limbického systému a mozgovej kôry. Kombinovaná interakcia týchto štruktúr vedie k vnímaniu a hodnoteniu bolesti, po ktorom nasledujú behaviorálne a autonómne reakcie. Druhým spôsobom je prenos vzruchov na motorické neuróny miechy, čo sa prejavuje motorickým reflexom. Tretí spôsob sa uskutočňuje v dôsledku excitácie neurónov bočných rohov, v dôsledku čoho sa aktivuje adrenergná (sympatická) inervácia.
Fungovanie neurónov dorzálnych rohov miechy je regulované supraspinálnym antinociceptívnym systémom. Ten je reprezentovaný komplexom štruktúr 3, ktoré majú zostupný inhibičný účinok na prenos podnetov bolesti z primárnych aferentných vlákien do interkalárnych neurónov. Napríklad sa ukázalo, že elektrická stimulácia periakvaduktálnej šedej hmoty alebo paragiantného bunkového retikulárneho jadra alebo mikroinjekcia do
1 Chronická bolesť postihuje 8 – 30 % dospelej populácie.
2 Z lat. noceo- poškodenie.
3 Patria sem jadrá stredného mozgu (periaqueduktálna sivá hmota - periakveduktálna sivá), medulla oblongata (veľké jadro raphe - nucleus raphe magnus; veľká bunka, obrovská bunka, paragiantná bunka a laterálne retikulárne jadrá - nuclei reticulares magnocellularis, gigantocellularis et lateralis; modrá škvrna - locus coeruleus) atď.
Ryža. 8.1.Spôsoby vedenia bolesti. NR - nociceptívne podráždenie; Serot. - serotonergné vlákna; Noradr. - noradrenergné vlákna; Enk. - enkefalinergné vlákna; mínus - brzdný účinok.1 - periakveduktálna šedá hmota;2 - veľké jadro stehu;3 - modrá škvrna 4 - veľké bunkové retikulárne jadro;5 - obrie bunkové retikulárne jadro;6 - jadro paragiantnej bunky.
enkefalíny spôsobujú zníženie citlivosti na bolesť. K inhibícii smerom nadol dochádza v dôsledku serotonergných, noradrenergných a samozrejme peptidergných (enkefalínergných, atď.) neurónov.
Do úvahy by sa mala vziať aj prítomnosť značného počtu rôznych endogénnych peptidov, vrátane tých, ktoré majú analgetickú aktivitu. (enkefalíny, β-endorfíny, dynorfíny, endomorfíny), ako aj algetické 1 vlastnosti (napríklad látka P). Posledne menované spôsobujú alebo zvyšujú bolesť. Okrem toho bol nedávno izolovaný endogénny peptid s názvom nociceptín.Špecificky interaguje so špeciálnymi receptormi, ktoré sa líšia od opioidných receptorov 2 a podieľa sa na regulácii nocicepcie (znižuje prah bolesti). Ďalší peptid - nocystatín má antinociceptívny účinok. V mozgových tkanivách sa tvoria aj mnohé ďalšie biologicky aktívne látky, ktoré môžu zohrávať úlohu nielen mediátorov, ale aj modulátorov prenosu podnetov bolesti 3 . Niektoré neurohormóny tiež pôsobia ako posledné.
Peptidy s analgetickou aktivitou (opioidy) interagujú so špecifickými opioidnými receptormi, ktoré sa nachádzajú vo väčšine útvarov podieľajúcich sa na vedení a vnímaní bolesti. Bolo identifikovaných niekoľko typov opioidných receptorov, ktoré sa líšia citlivosťou na endogénne a exogénne opioidy.
Určité fyziologické účinky sú spojené s excitáciou každého typu receptora (tabuľka 8.1).
Tabuľka 8.1.Typy opioidných receptorov: endogénne ligandy, lokalizácia, účinky
Synonymá sú uvedené v zátvorkách.
Bolo tiež identifikovaných množstvo podtypov opioidných receptorov s určitým funkčným významom. Takže supraspinálna analgézia je spojená s podtypmi μ1-, κ3-, 51- a 52- a spinálna - s podtypmi μ2-, 52- a k1.
1 Algéza(grécky) - pocit bolesti.
2 ORL1 - receptor podobný opioidom (proteín podobný opioidnému receptoru). Označuje sa tiež ako receptor N/OFQ (nociceptín/orfanín FQ), OP 4 alebo NOP.
3 Pre vaniloidné (kapsaicínové) receptory a ich ligandy pozri str. 165.
V tele teda funguje komplexný neurohumorálny antinociceptívny systém. V prípade jeho nedostatočnosti (s nadmerne výrazným alebo dlhotrvajúcim škodlivým účinkom) je potrebné pocity bolesti tlmiť pomocou liekov proti bolesti.
Analgetiká 1- lieky, ktoré resorpčným účinkom selektívne potláčajú citlivosť na bolesť. Nevypínajú vedomie a neutlmujú iné typy citlivosti. Na základe farmakodynamiky príslušných liekov sú rozdelené do nasledujúcich skupín.
ja Prostriedky prevažne centrálneho pôsobenia A. Opioidné (narkotické) analgetiká
1. Agonisti
2. Agonisti-antagonisti a čiastoční agonisti
B. Neopioidné lieky s analgetickou aktivitou
1. Neopioidné (neomamné) analgetiká (deriváty para-aminofenolu)
2. Lieky z rôznych farmakologických skupín s analgetickou zložkou účinku
II. Prostriedky prevažne periférneho pôsobenia
Neopioidné (nenarkotické) analgetiká (deriváty kyseliny salicylovej, pyrazolónu atď.; pozri kapitolu 24 v časti „Nesteroidné protizápalové lieky“). Táto kapitola sa bude zaoberať analgetikami, ktoré primárne pôsobia na centrálny nervový systém.
8.1. OPIOIDNÉ (NARKOTICKÉ) ANALGETIKÁ A ICH ANTAGONISTI
Farmakologické účinky opioidných analgetík a ich antagonistov sú spôsobené interakciou s opioidnými receptormi, ktoré sa nachádzajú v centrálnom nervovom systéme aj v periférnych tkanivách.
Na základe princípu interakcie analgetík tejto skupiny s opioidnými receptormi môžu byť reprezentované ako nasledujúce skupiny.
Agonisti
Morfín Promedol Fentanyl Sufentanil Antagonista a čiastoční agonisti Pentazocín Nalbufín Butorfanol Buprenorfín
Mnohé opioidné analgetiká patria do prvej skupiny látok. V tejto funkcii však možno použiť aj agonisty-antagonisty, ak u nich dominujú vlastnosti agonistov (napríklad pentazocín), ako aj čiastočných agonistov. Pretože tieto analgetiká interagujú s opioidnými receptormi, nazývajú sa opioidy.
Opioidné analgetiká majú výrazný inhibičný účinok na centrálny nervový systém. Prejavuje sa analgetickým, hypnotickým, antitusickým účinkom. Väčšina z nich navyše mení náladu (nastáva eufória) a spôsobuje drogovú závislosť (duševnú aj fyzickú).
Skupina opioidných analgetík zahŕňa množstvo liečiv získaných tak z rastlinných materiálov, ako aj synteticky.
1 Pôvod termínu „analgetikum“ nájdete v kapitole 5.
Agonisty opioidných receptorov
Alkaloid 1 morfín je široko používaný v lekárskej praxi. Je izolovaný z ópia 2, čo je zamrznutá mliečna šťava vytekajúca z rezov v hlavách spiaceho maku - Papaversomniferum(obr. 8.2). Ópium určené na lekárske účely musí obsahovať najmenej 10 % morfínu. Celkovo ópium obsahuje viac ako 20 alkaloidov.
Podľa chemickej štruktúry patria niektoré ópiové alkaloidy k derivátom fenantrénu, zatiaľ čo iné patria k derivátom izochinolínu.
Deriváty fenantrénu (morfín, kodeín atď.) Sú charakteristické najmä tlmivým účinkom na centrálny nervový systém (analgetikum, antitusikum) a pre alkaloidy izochinolínovej série (papaverín atď.) - priamy spazmolytický účinok na hladké svaly.
V tejto časti z ópiových alkaloidov bude za typického predstaviteľa opioidných (narkotických) analgetík považovaný iba morfín.
Hlavnou vecou morfínu je analgetický účinok. Morfín má pomerne výraznú selektivitu analgetického účinku. Iné typy citlivosti (hmatová, teplotná, sluchová, zraková
nie) v terapeutických dávkach nepotláča.
Mechanizmus analgetického účinku morfínu nie je úplne objasnený. Napriek tomu existuje dôvod domnievať sa, že pozostáva z týchto hlavných zložiek: 1) inhibícia procesu interneuronálneho prenosu bolestivých impulzov v centrálnej časti aferentnej dráhy a 2) poruchy subjektívno-emocionálneho vnímania, hodnotenia bolesti. a reakcia naň 3.
Mechanizmus analgetického účinku morfínu je spôsobený jeho interakciou s opioidnými receptormi (μ > κ ≈ δ), ktorých je agonistom. Stimulácia opioidných receptorov morfínom sa prejavuje aktiváciou endogénneho antinociceptívneho systému a poruchou interneuronálneho prenosu podnetov bolesti na rôznych úrovniach CNS. Teda priamo
Ryža. osem.2. Spiaci mak - Papaver somniferum L. (obsahuje alkaloidy morfín, kodeín, papaverín atď.).
1 Význam termínu „alkaloid“ pozri v časti 1.3.
2 Z gréčtiny. opos- šťava. Ópium sa získava ručným rezaním nezrelých makových hláv a následným zberom na vzduchu vysušenej mliečnej šťavy.
3 V posledných rokoch sa objavili údaje o prítomnosti periférnej zložky analgetického účinku v opioidoch. Ukázalo sa teda, že v experimente v podmienkach zápalu opioidy znižujú citlivosť bolesti na mechanický vplyv. Je zrejmé, že opioidergné procesy sa podieľajú na modulácii bolesti v zapálených tkanivách.
V.A. SERTURNER (1783-1841). V roku 1806 izoloval z uspávacieho maku alkaloid morfín. Bol to prvý alkaloid získaný v purifikovanej forme.
inhibičný účinok morfínu na miechové neuróny. V tomto prípade dochádza k porušeniu interneuronálneho prenosu vzruchu na úrovni zadných rohov miechy. Dôležitý je aj účinok morfínu na supraspinálne jadrá zapojené do zostupnej kontroly aktivity neurónov v zadných rohoch miechy. Experimentálne sa ukázalo, že zavedenie morfínu do niektorých z týchto jadier (napríklad do periakvaduktálnej šedej hmoty, do retikulárnych paragiantných buniek a jadier obrovských buniek) spôsobuje analgéziu. Význam zostupného systému dokazuje aj fakt, že deštrukcia veľkého jadra stehu výrazne znižuje analgetický účinok morfínu. Inhibičný účinok morfínu na prenos bolestivých impulzov v mieche z primárnych aferentných vlákien do interneurónov teda pozostáva zo zvýšenia zostupných inhibičných účinkov a priameho inhibičného účinku na interneuronálny prenos v mieche. Tieto typy pôsobenia sú lokalizované tak na postsynaptických neurónoch, ako aj na úrovni presynaptických zakončení. V druhom prípade morfín stimuláciou presynaptických opioidných receptorov na zakončeniach primárnych aferentov znižuje uvoľňovanie mediátorov (napr. glutamátu, substancie P), ktoré sa podieľajú na prenose nociceptívnych stimulov. Inhibícia postsynaptických neurónov je spôsobená ich hyperpolarizáciou (v dôsledku aktivácie postsynaptických K+ kanálov). Narušenie interneuronálneho prenosu v mieche morfínom znižuje intenzitu impulzov vstupujúcich do vzostupných aferentných dráh a tiež znižuje motorické a autonómne reakcie (obr. 8.3).
Zmena vnímania bolesti je zjavne spojená nielen so znížením toku bolestivých impulzov do nadložných oblastí, ale aj s upokojujúcim účinkom morfínu. Ten očividne ovplyvňuje hodnotenie bolesti a jej emočné zafarbenie, ktoré je dôležité pre motorické a autonómne prejavy bolesti. Úloha duševného stavu pri hodnotení bolesti je veľmi vysoká. Stačí povedať, že pozitívny placebo efekt pri niektorých bolestiach dosahuje 35-40%.
Sedatívny účinok morfínu môže byť spôsobený jeho účinkom na neuróny mozgovej kôry, na aktiváciu vzostupnej retikulárnej formácie mozgového kmeňa, ako aj na limbický systém a hypotalamus. Napríklad je známe, že morfín inhibuje aktivačnú reakciu mozgovej kôry (potláča desynchronizáciu EEG na vonkajšie podnety), ako aj reakciu limbického systému a hypotalamu na aferentné impulzy.
Jedným z typických prejavov psychotropného účinku morfia je stav, ktorý spôsobuje. eufória 1, ktorá je v dobrej nálade,
1 Z gréčtiny. EÚ- dobre, fero- Vydržím.
Ryža. 8.3.Možné body aplikácie účinku morfínu.
Analgetický účinok morfínu je spôsobený jeho stimulačným účinkom na opioidné receptory na rôznych úrovniach centrálneho nervového systému.
1 - vplyv na presynaptické receptory primárnych aferentov (vedie k zníženiu uvoľňovania mediátorov, ako je látka P, glutamát);2 - vplyv na postsynaptické receptory neurónov zadného rohu miechy, čo vedie k inhibícii ich aktivity;3, 4 - aktivácia antinociceptívneho systému strednej a predĺženej miechy (centrálna sivá hmota, raphe nuclei) zosilňuje zostupný inhibičný účinok na vedenie bolestivých impulzov v zadných rohoch miechy;5 - inhibícia interneuronálneho prenosu impulzov bolesti na úrovni talamu;6 - so zápalom, znížením citlivosti zakončení aferentných nervov. PAG - periakveduktálna šedá hmota; LC - modrá škvrna; NRM - veľké jadro stehu; HA - adrenergné vlákna; Enk. - enkefalinergné vlákna; Serot. - serotonergné vlákna; mínus - inhibičný účinok.
pocit duchovného komfortu, pozitívne vnímanie prostredia a životných vyhliadok bez ohľadu na realitu. Eufória je výrazná najmä pri opakovanom užívaní morfínu. Niektorí ľudia však majú opačný jav: necítia sa dobre, negatívne emócie (dysfória 1).
V terapeutických dávkach morfín spôsobuje ospalosť a za priaznivých podmienok podporuje rozvoj spánku 2 . Spánok vyvolaný morfínom je zvyčajne povrchný a ľahko ho prerušia vonkajšie podnety.
Jedným z prejavov centrálneho pôsobenia morfínu je zníženie telesnej teploty spojené s inhibíciou termoregulačného centra umiestneného v hypotalame. Výrazná hypotermia sa však pozoruje iba pri podávaní veľkých dávok morfínu. Morfín však môže mať stimulačný účinok na určité centrá hypotalamu. To vedie najmä k zvýšeniu sekrécie antidiuretického hormónu (vazopresínu) a zníženiu diurézy.
Pozorované po zavedení morfínu (najmä v toxických dávkach), zúženie zreníc (mióza) má tiež centrálny pôvod a je spojené s excitáciou centier okulomotorického nervu. Ten je zjavne sekundárny a vyskytuje sa v dôsledku účinku morfínu na prekrývajúce sa časti centrálneho nervového systému. Tento predpoklad je založený na skutočnosti, že morfín nespôsobuje miózu u odkortikovaných psov.
Dôležité miesto vo farmakodynamike morfínu má jeho pôsobenie na predĺženú miechu a predovšetkým na centrum dýchania. Morfín (začínajúc terapeutickými dávkami) tlmí dýchacie centrum, znižuje jeho dráždivosť na oxid uhličitý a reflexné účinky. Po prvé, dochádza k zníženiu frekvencie dýchania, čo je kompenzované zvýšením ich amplitúdy. Pri zvýšení dávky na subtoxickú sa dychový rytmus ešte viac zníži, amplitúda jednotlivých nádychov a minútový objem sa zníži. Často sa zaznamenáva nepravidelný rytmus dýchania, je možné periodické dýchanie (pri toxických dávkach látky). Pri otrave morfínom nastáva smrť na paralýzu dýchacieho centra.
Morfín inhibuje centrálne články reflexu kašľa a má výraznú antitusickú aktivitu.
Na centrum zvracania pôsobí morfín spravidla depresívne. V niektorých prípadoch však môže spôsobiť nevoľnosť a zvracanie. Pripisuje sa to excitačnému účinku morfínu na chemoreceptory spúšťacej zóny. (spúšťacia zóna), nachádza sa v spodnej časti IV komory a aktivuje centrum zvracania (pozri obr. 15.3). Stred blúdivých nervov, morfín vzrušuje, najmä vo veľkých dávkach. Existuje bradykardia. Prakticky neovplyvňuje vazomotorické centrum. Spinálne reflexy so zavedením morfínu v terapeutických dávkach sa zvyčajne nemenia, vo veľkých dávkach sú potlačené.
Účinok morfínu na centrálny nervový systém je teda značne rôznorodý (tabuľka 8.2).
Morfín má výrazný účinok na mnohé orgány hladkého svalstva obsahujúce opioidné receptory. Na rozdiel od ópiových alkaloidov izochinolínovej série (napríklad papaverín), morfín stimuluje hladké svaly a zvyšuje ich tonus.
1 Z gréčtiny. dys- odmietnutie, fero- Vydržím.
2 Morfín dostal svoj názov podľa hypnotického účinku (na počesť gréckeho boha snov Morfea).
Tabuľka 8.2.Hlavné účinky morfínu
Na strane gastrointestinálneho traktu dochádza k zvýšeniu tonusu zvieračov a čriev, zníženiu črevnej motility, čo prispieva k podpore jeho obsahu, a zvýšeniu segmentácie čreva. Okrem toho sa znižuje sekrécia pankreasu a sekrécia žlče. To všetko spomaľuje pohyb chymu cez črevá. Tomu napomáha aj intenzívnejšie vstrebávanie vody z čriev a zhutňovanie jej obsahu. V dôsledku toho vzniká zápcha (zápcha).
Morfín môže výrazne zvýšiť tonus Oddiho zvierača (sfinkter pečeňovo-pankreatickej ampulky) a žlčových ciest, čo narúša tok žlče do čreva. Znižuje sa aj sekrécia pankreatickej šťavy.
Morfín zvyšuje tonus a kontraktilnú aktivitu močovodov. Tiež tonizuje zvierač močového mechúra, čo sťažuje močenie.
Pod vplyvom morfínu sa zvyšuje tonus bronchiálnych svalov, čo môže súvisieť tak s jeho pôsobením na svalové opioidné receptory, ako aj s uvoľňovaním histamínu.
Morfín prakticky neovplyvňuje krvné cievy.
V terapeutických dávkach zvyčajne nemení hladinu krvného tlaku. Pri zvýšení dávky môže spôsobiť miernu hypotenziu, ktorá sa pripisuje miernej inhibícii vazomotorického centra a uvoľňovaniu histamínu. Na pozadí účinku morfínu sa môže vyvinúť ortostatická hypotenzia.
Morfín nie je dobre absorbovaný z gastrointestinálneho traktu. Okrem toho sa jeho významná časť inaktivuje v pečeni počas prvého pro-
prechádzanie cez to. V tomto ohľade sa pre rýchlejší a výraznejší účinok liek zvyčajne podáva parenterálne. Trvanie analgetického účinku morfínu je 4-6 hodín, je podmienené pomerne rýchlou biotransformáciou morfínu v pečeni a jeho vylučovaním z tela 1 . Morfín zle preniká cez hematoencefalickú bariéru (asi 1 % podanej dávky sa dostáva do mozgového tkaniva). Morfín v nezmenenej forme (10 %) a jeho konjugáty (90 %) sa vylučujú hlavne obličkami a v malom množstve (7 – 10 %) gastrointestinálnym traktom, kam sa dostávajú so žlčou.
Ako jedna z náhrad morfínu sa niekedy používa omnopon (pantopón), čo je zmes hydrochloridov 5 ópiových alkaloidov fenantrénovej (morfín, kodeín, tebaín) a izochinolínovej (papaverín, narkotín) radu. Farmakodynamika omnoponu je vo všeobecnosti podobná farmakodynamike morfínu. Jedným rozdielom je, že omnopon v menšej miere ako morfín zvyšuje tonus hladkého svalstva.
Okrem morfínu našli uplatnenie v lekárskej praxi aj mnohé syntetické a polosyntetické lieky. Štruktúry niektorých z nich sú uvedené nižšie.
Tieto analgetiká zahŕňajú deriváty piperidínu, ktoré majú spektrum receptorového účinku podobné účinku morfínu (μ > κ ≈ δ; tabuľka 8.3). Jedným zo široko používaných liekov tejto série je promedol (trimeperidín hydrochlorid). Pokiaľ ide o analgetickú aktivitu, je 2 až 4-krát nižšia ako morfín 2 . Trvanie účinku je 3-4 hodiny.Nauzea a vracanie sú menej časté ako morfín. O niečo menej tlmí centrum dýchania.
Promedol (a analgetikum meperidín s podobnou štruktúrou a účinkom) podlieha biotransformácii v tele s tvorbou neurotoxického N-demetylovaného metabolitu. Ten stimuluje centrálny nervový systém (tremor, svalové zášklby, hyperreflexia, kŕče sú možné). Metabolit má dlhý "polčas" (t 1/2 = 15-20 hodín). Preto sa promedol (a meperidín) odporúča len na krátkodobé užívanie (do 48 hodín).
1 Metabolit morfín-6-glukuronid bol izolovaný. Je aktívnejší ako morfín a pôsobí o niečo dlhšie.
2 Na dosiahnutie požadovaného účinku sa Promedol používa vo väčších dávkach ako morfín.
Tabuľka 8.3.Účinok opioidov na rôzne typy receptorov
1 Údaje rôznych autorov o tejto skupine opioidov sú protichodné.
Poznámka. Plus - agonisty; plus v zátvorkách - čiastočné agonisty; mínus - antagonisti.
Tonus orgánov hladkého svalstva sa znižuje (močovody, priedušky) alebo zvyšuje (črevá, žlčové cesty), ale má horší spazmogénny účinok ako morfín. V malej miere zvyšuje kontraktilnú aktivitu myometria. Dobre sa vstrebáva z gastrointestinálneho traktu.
Ďalší zástupca derivátov piperidínu - fentanyl (sentonyl) - má veľmi vysokú analgetickú aktivitu. Podľa experimentálnych údajov získaných rôznymi výskumnými metódami je 100-400-krát aktívnejší ako morfín 1 . Charakteristickým znakom fentanylu je krátke trvanie úľavy od bolesti, ktorú spôsobuje (20-30 minút pri intravenóznom podaní). Účinok sa vyvíja za 1-3 minúty. Fentanyl spôsobuje výrazný (až zástavu dýchania), ale krátkodobý útlm dýchacieho centra.
Zvyšuje tonus kostrových svalov, vrátane svalov hrudníka. Ten zhoršuje pľúcnu ventiláciu a sťažuje umelé alebo asistované dýchanie. Na zníženie svalového tonusu sa zvyčajne používajú antidepolarizujúce činidlá podobné kurare. Často sa vyskytuje bradykardia (eliminovaná atropínom). Metabolizuje sa v pečeni. K ukončeniu účinku však dochádza najmä v dôsledku redistribúcie fentanylu v organizme (dochádza k poklesu koncentrácie fentanylu v centrálnom nervovom systéme v dôsledku zvýšenia jeho obsahu v periférnych tkanivách).
Syntetizované ešte aktívnejšie analógy fentanylu - sufentanil citrát a alfentanil. Z hľadiska farmakologických vlastností vrátane vedľajších účinkov sú obe liečivá v podstate podobné fentanylu. Pri parenterálnom podaní však ich účinok nastáva ešte rýchlejšie ako účinok fentanylu. Podľa dĺžky trvania analgézie a "polčasu" (t 1/2) môžu byť usporiadané v nasledujúcom poradí: fentanyl (t 1/2 = 3,6 h) > sufentanil (t 1/2 = 2,7 h) > alfentanil (t1/2 = 1,3 h). Zánik účinku je tiež rýchlejší u sufentanilu a alfentanilu. Na rozdiel od fentanylu a sufentanilu má alfentanil typickejší hypotenzívny účinok.
Treba mať na pamäti, že trvanie účinku fentanylu a jeho analógov závisí od veku pacienta (u starších pacientov je dlhší) a od funkcie pečene (účinok sa výrazne zvyšuje pri cirhóze pečene).
U všetkých agonistov opioidných receptorov sa vyvinie závislosť (vrátane prekríženej) a drogová závislosť (duševná a fyzická).
Opioidné analgetiká sa používajú pri pretrvávajúcej bolesti spojenej s traumou, chirurgickým zákrokom, infarktom myokardu, malígnymi nádormi atď. Mnohé z týchto liekov majú výraznú antitusickú aktivitu.
Fentanyl sa používa hlavne v kombinácii s antipsychotickým droperidolom (obe sú súčasťou liečiva talamonal; synonymum pre innovar) na neuroleptanalgéziu 2 .
1 Priraďte fentanyl v dávkach, ktoré sú 100-krát alebo viackrát nižšie ako dávka morfínu.
2 Neuroleptanalgézia je špeciálny druh celkovej anestézie. Dosahuje sa kombinovaným použitím antipsychotík (neuroleptík), ako je droperidol (pozri kapitolu 11; 11.1) a aktívneho opioidného analgetika (fentanylová skupina).V tomto prípade je antipsychotický (neuroleptický) účinok kombinovaný s výraznou analgéziou. Vedomie je zachované. Obidva lieky pôsobia rýchlo a krátkodobo. To uľahčuje vstup do neuroleptanalgézie a výstup z nej. Ak sa k prostriedkom na neuroleptanalgéziu pridá oxid dusný, táto metóda celkovej anestézie sa nazýva neuroleptanestézia. Okrem toho jedným z typov celkovej anestézie používaných pri chirurgických operáciách je tzv vyvážená anestézia. To sa týka kombinovaného použitia ultrakrátko pôsobiaceho barbiturátu, opioidného analgetika, antidepolarizujúceho svalového relaxancia a oxidu dusného.
Opioidné analgetiká sa široko používajú na premedikáciu pred chirurgickými zákrokmi. Morfín sa podáva aj s lokálnou anestézou, pretože zosilňuje účinok lokálnych anestetík.
V posledných rokoch sa na liečbu chronickej bolesti úspešne používa fentanylový transdermálny systém (fentanylové náplasti sa aplikujú na kožu každých 72 hodín).
Pri používaní opioidných analgetík (napríklad promedolu) na zmiernenie pôrodných bolestí treba mať na pamäti, že všetky prenikajú cez placentárnu bariéru a spôsobujú útlm dýchacieho centra plodu. Ak sa napriek preventívnym opatreniam u novorodenca rozvinie asfyxia, do pupočnej žily sa injekčne podá antagonista opioidného analgetika naloxón.
Pri bolestiach spôsobených kŕčmi žlčových ciest alebo močovodov, ako aj peptickým vredom žalúdka a dvanástnika, črevnou kolikou je vhodnejšie použiť promedol a omnopon, pretože zvyšujú tonus hladkého svalstva menej ako morfín. Tieto lieky je však v týchto prípadoch vhodné podávať v kombinácii s m-anticholinergikami (napríklad s atropínom) alebo myotropnými spazmolytikami (ako je papaverín). Niekedy sa opioidné analgetiká predpisujú na ťažký kašeľ, ako aj na dýchavičnosť spojenú so zlyhaním ľavej komory.
Vedľajšie účinky môžu zahŕňať nevoľnosť, vracanie, bradykardiu, zápchu atď. Lieky sa majú používať opatrne u pacientov s respiračným zlyhaním, s poruchou funkcie pečene. Sú kontraindikované u detí do 3 rokov a v starobe (kvôli inhibičnému účinku na dýchacie centrum).
Agonisti-antagonisti a čiastoční agonisti opioidných receptorov
Agonisti-antagonisti pôsobia odlišne na rôzne typy opioidných receptorov: niektoré typy receptorov stimulujú (agonistický účinok), iné blokujú (antagonistický účinok). Tieto lieky zahŕňajú pentazocín, butorfanol, nalbufín (pozri tabuľky 8.3 a 8.4).
Tabuľka 8.4.Porovnávacie charakteristiky opioidných analgetík
Poznámka. Počet plusov označuje závažnosť účinku; ? - menší účinok.
Prvým liekom tohto typu zavedeným do lekárskej praxe bol pentazocín (Lexir, Fortral). V porovnaní s derivátmi fenantrénu chýba v štruktúre pentazocínu jeden z cyklov. Liečivo je agonista δ- a κ-receptora a antagonista μ-receptora. Je horší ako morfín v analgetickej aktivite a dĺžke účinku. Pentazocín vzbudil pozornosť pre svoje relatívne nízke (v porovnaní s analgetikami opioidných agonistov) riziko drogovej závislosti (nespôsobuje eufóriu, môže spôsobiť dysfóriu). Je o niečo menej ako morfium, tlmí dýchanie a zápcha sa pri jeho užívaní vyvíja menej často. Pentazocín spôsobuje zvýšenie tlaku v pľúcnej tepne; zvyšuje centrálny venózny tlak, čo vedie k zvýšeniu predpätia srdca. Zvyšuje prácu srdca. Kvôli týmto hemodynamickým účinkom sa pentazocín nemá používať pri infarkte myokardu. Dobre sa vstrebáva z gastrointestinálneho traktu. Pentazocín je tiež antagonistom opioidných agonistických analgetík, ale tento účinok je slabo vyjadrený. Antagonizmus sa prejavuje najmä tým, že pri podávaní pentazocínu ľuďom s drogovou závislosťou od agonistov opioidných analgetík sa u nich rozvinie abstinenčný syndróm.
K agonistom-antagonistom patria aj butorfanol (moradol, stadol) a nalbufín (nubaín).
Butorfanol má podobné farmakologické vlastnosti ako pentazocín. Je to agonista κ-receptora a slabý antagonista μ-receptora. Aktívnejší ako morfín 3-5 krát. Podobne ako pentazocín zvyšuje tlak v pľúcnici a zvyšuje prácu srdca, preto sa neodporúča užívať pri infarkte myokardu. Dýchanie je menej depresívne ako morfium. Morfín je menej pravdepodobné, že spôsobí drogovú závislosť. Zadajte intravenózne alebo intramuskulárne, niekedy intranazálne (po 3-4 hodinách).
Nalbufín je agonista κ-receptora a slabý antagonista μ-receptora. Aktivita približne zodpovedá morfínu. Farmakokinetika je podobná ako u morfínu. Prakticky žiadny vplyv na hemodynamiku. Zriedkavo spôsobuje drogovú závislosť (približne s rovnakou frekvenciou ako pentazocín). Vstúpiť parenterálne po 3-6 hodinách.
Buprenorfín (buprenex) je čiastočný agonista mu-receptora. V analgetickej aktivite prevyšuje morfín 20-60-krát a pôsobí dlhšie (pomaly sa uvoľňuje zo spojenia s opioidnými receptormi). Účinok sa vyvíja pomalšie ako účinok morfínu. Menej ako morfín, ovplyvňuje gastrointestinálny trakt. Nezvyšuje tlak v žlčníku a pankreatickom vývode. V menšej miere spomaľuje postup tráveniny cez črevá. Z gastrointestinálneho traktu sa absorbuje pomerne dobre (pozri tabuľku 8.5). Hlavná časť nezmeneného lieku sa vylučuje črevom, metabolity - obličkami. Potenciál lieku je relatívne nízky. Vysadenie prebieha menej bolestivo ako morfium.
Zadajte parenterálne a sublingválne (po 6 hodinách). Pri sublingválnom spôsobe podania zodpovedá biologická dostupnosť približne 50 %.
1 Rozdiely v analgetickej aktivite sa prejavujú rôznymi dávkami liekov. Pre prax je však dôležitejšia analgetická účinnosť látok pri použití v terapeutických dávkach. Ukazuje sa, že posledná menovaná je prakticky rovnaká pre všetky opioidné analgetiká uvedené v tabuľke. 8.4.
Náhodné alebo úmyselné predávkovanie opioidnými analgetikami vedie k akútnej otrave. Prejavuje sa omráčením, stratou vedomia, kómou. Dýchanie je utlmené. Minútový objem dychu postupne klesá. Objavuje sa abnormálne a periodické dýchanie. Koža je bledá, studená, sliznice sú cyanotické. Jedným z diagnostických príznakov akútnej otravy morfínom a podobnými látkami je prudká mióza (pri ťažkej hypoxii sa však zreničky rozširujú). Cirkulácia je narušená. Telesná teplota klesá. Smrť nastáva paralýzou dýchacieho centra.
Tabuľka 8.5.Farmakokinetika niektorých centrálne pôsobiacich analgetík
Poznámka: i / n - intranazálne, i / v - intravenózne, i / m - intramuskulárne, s / c - subkutánne, vn - vnútri
Liečba akútnej otravy opioidnými analgetikami je nasledovná. Najprv je potrebné urobiť výplach žalúdka, ako aj zaviesť adsorbenty a soľné laxatíva. To je dôležité najmä v prípade enterálneho podávania látok a ich neúplnej absorpcie.
S rozvinutým toxickým účinkom, špecifický antagonista opioidných analgetík naloxón (narcan), ktorý blokuje všetky typy opioidných receptorov. Naloxón nemá vlastnosti agonistu opioidných receptorov. Odstraňuje nielen útlm dýchania, ale aj väčšinu ostatných účinkov opioidných analgetík, vrátane agonistov-antagonistov. Predávkovanie buprenorfínom naloxónom je výrazne menej účinné. Pri perorálnom podaní sa liek absorbuje, ale väčšina z neho sa zničí pri prechode pečeňou. Naloxón sa podáva intravenózne a intramuskulárne. Účinok nastáva rýchlo (asi po 1 minúte) a trvá až 2-4 hodiny.
Na intravenózne podanie bol vyvinutý aj dlhodobo pôsobiaci (10 h) antagonista nalmefén.
Pri akútnej otrave opioidnými analgetikami môže byť potrebné umelé dýchanie. Vzhľadom na zníženie telesnej teploty by sa takí pacienti mali udržiavať v teple. Ak smrť v dôsledku otravy opioidmi, ktoré sa metabolizujú najmä v tele, ako je morfín, nie je
začala v prvých 6-12 hodinách, prognóza sa považuje za priaznivú, pretože počas tejto doby je väčšina podávaného lieku inaktivovaná.
Naltrexón je tiež všestranný antagonista opioidných analgetík. Je asi 2-krát aktívnejší ako naloxón a pôsobí oveľa dlhšie (24-48 hodín). Z vedľajších účinkov môže spôsobiť nespavosť, nevoľnosť, spastické bolesti brucha, bolesti kĺbov. Určené len na enterálne použitie. Používa sa najmä pri liečbe závislosti od opioidov.
Ako už bolo uvedené, pri dlhodobom užívaní opioidných analgetík vzniká drogová závislosť (duševná a fyzická 1), ktorá je zvyčajne príčinou chronickej otravy týmito liekmi.
Vznik drogovej závislosti je do značnej miery spôsobený schopnosťou opioidných analgetík vyvolať eufóriu. Zároveň sa odstraňujú nepríjemné emócie, únava, objavuje sa dobrá nálada, sebavedomie, čiastočne sa obnovuje pracovná kapacita. Eufóriu zvyčajne vystrieda citlivý, ľahko prerušiteľný spánok.
Pri opakovanom užívaní opioidných analgetík vzniká závislosť. Preto narkomani potrebujú na dosiahnutie eufórie stále vyššie dávky zodpovedajúcich látok.
Náhle vysadenie lieku, ktorý spôsobil drogovú závislosť vedie k fenomén deprivácie (odňatia). Objavuje sa strach, úzkosť, túžba, nespavosť. Môže sa vyskytnúť nepokoj, agresivita a iné príznaky. Mnohé fyziologické funkcie sú narušené. Niekedy dochádza ku kolapsu. V závažných prípadoch môže byť abstinenčné ochorenie smrteľné. Zavedenie opioidného analgetika zmierňuje javy deprivácie. K abstinencii dochádza aj vtedy, ak sa na pozadí existujúcej drogovej závislosti pacientovi podáva naloxón (rovnako ako pentazocín).
Postupne sa zvyšuje chronická otrava. Klesá duševná a fyzická výkonnosť, citlivosť pokožky, vychudnutosť, smäd, zápcha, vypadávanie vlasov atď.
Liečba drogovej závislosti na opioidných analgetikách je veľmi náročná úloha. Vyžaduje sa dlhodobá hospitalizácia. Postupne znižujte dávku a frekvenciu podávania opioidného analgetika. Dlhodobo pôsobiace opioidné analgetiká sa podávajú s pomalším zánikom účinku (podrobnejšie pozri učebnice a príručky z narkológie a psychiatrie). Radikálne vyliečenie sa však pozoruje v relatívne malom percente prípadov. Väčšina pacientov recidivuje. V tomto smere sú veľmi dôležité preventívne opatrenia: prísna kontrola skladovania, predpisovania a distribúcie opioidných analgetík.
8.2. CENTRÁLNE ÚČINNÉ NEOPIOIDNÉ LIEKY S ANALGETICKOU ÚČINNOSŤOU
Záujem o neopioidné analgetiká je spojený najmä s hľadaním účinných liekov proti bolesti, ktoré nespôsobujú závislosť. V tejto časti sa rozlišujú 2 skupiny látok. Prvým sú neopioidné lieky, ktoré sa používajú najmä ako lieky proti bolesti (neomamné látky).
1 Drogová závislosť od morfínu je tzv morfinizmus.
analgetiká centrálneho účinku). Druhú skupinu predstavujú rôzne lieky, ktoré majú spolu s hlavným účinkom (psychotropné, hypotenzívne, antialergické atď.) aj pomerne výraznú analgetickú aktivitu.
I. Neopioidné (nenarkotické) analgetiká centrálneho účinku (deriváty para-aminofenolu)
V tejto časti bude predstavený derivát para-aminofenolu, paracetamol, ako centrálne pôsobiace neopioidné analgetikum.
Paracetamol (acetaminofén, panadol, tylenol, efferalgan) 1, ktorý je aktívnym metabolitom fenacetínu, je široko používaný v lekárskej praxi.
Predtým používaný fenacetín sa predpisuje veľmi zriedkavo, pretože spôsobuje množstvo nežiaducich vedľajších účinkov a je relatívne toxický. Takže pri dlhodobom používaní a najmä pri predávkovaní fenacetínom sa môžu tvoriť malé koncentrácie methemoglobínu a sulfhemoglobínu. Bol zaznamenaný negatívny účinok fenacetínu na obličky (rozvíja sa takzvaná "fenacetínová nefritída"). Toxický účinok fenacetínu sa môže prejaviť hemolytickou anémiou, žltačkou, kožnými vyrážkami, hypotenziou a inými účinkami.
Paracetamol je aktívne neopioidné (nenarkotické) analgetikum. Má analgetické a antipyretické účinky. Predpokladá sa, že mechanizmus účinku je spojený s jeho inhibičným účinkom na cyklooxygenázu typu 3 (COX-3) v centrálnom nervovom systéme, kde sa znižuje syntéza prostaglandínov. Súčasne v periférnych tkanivách prakticky nie je narušená syntéza prostaglandínov, čo vysvetľuje absenciu protizápalového účinku lieku.
Tento pohľad však napriek svojej atraktivite nie je všeobecne akceptovaný. Údaje, ktoré tvorili základ pre túto hypotézu, boli získané v experimentoch na COX u psov. Preto nie je známe, či sú tieto zistenia platné u ľudí a či majú klinický význam. Pre odôvodnenejší záver sú potrebné rozsiahlejšie štúdie a priame dôkazy o existencii špeciálneho enzýmu COX-3, ktorý sa podieľa na biosyntéze prostaglandínov v centrálnom nervovom systéme u ľudí, a možnosti jeho selektívnej inhibície paracetamolom. V súčasnosti zostáva otvorená otázka mechanizmu účinku paracetamolu.
Z hľadiska analgetickej a antipyretickej účinnosti paracetamol približne zodpovedá kyseline acetylsalicylovej (aspirínu). Rýchlo a úplne sa vstrebáva z tráviaceho traktu. Maximálna koncentrácia v krvnej plazme sa stanoví po 30-60 minútach. t 1 / 2 = 1-3 hodiny.V malej miere sa viaže na plazmatické bielkoviny. Metabolizované v pečeni. Výsledné konjugáty (glukuronidy a sulfáty) a nezmenený paracetamol sa vylučujú obličkami.
Liek sa používa pri bolestiach hlavy, myalgiách, neuralgiách, artralgiách, pri bolestiach v pooperačnom období, pri bolestiach spôsobených zhubnými nádormi, na zníženie horúčky pri horúčke. Je dobre znášaný. V terapeutických dávkach zriedkavo spôsobuje vedľajšie účinky. Možná koža
1 Paracetamol je súčasťou mnohých kombinovaných prípravkov (Coldrex, Solpadein, Panadein, Citramon-P atď.).
alergické reakcie. Na rozdiel od kyseliny acetylsalicylovej nemá škodlivý účinok na sliznicu žalúdka a neovplyvňuje agregáciu krvných doštičiek (pretože neinhibuje COX-1). Hlavnou nevýhodou paracetamolu je malá terapeutická šírka. Toxické dávky prekračujú maximálne terapeutické dávky len 2-3 krát. Pri akútnej otrave paracetamolom je možné vážne poškodenie pečene a obličiek. Sú spojené s akumuláciou toxického metabolitu, N-acetyl-p-benzochinónimínu (schéma 8.1). V terapeutických dávkach sa tento metabolit inaktivuje konjugáciou s glutatiónom. Pri toxických dávkach nenastane úplná inaktivácia metabolitu. Zvyšok aktívneho metabolitu interaguje s bunkami a spôsobuje ich smrť. To vedie k nekróze pečeňových buniek a renálnych tubulov (24-48 hodín po otrave). Liečba akútnej otravy paracetamolom zahŕňa výplach žalúdka, použitie aktívneho uhlia a podanie acetylcysteínu (zvyšuje tvorbu glutatiónu v pečeni) a metionínu (stimuluje proces konjugácie). Zavedenie acetylcysteínu a metionínu je účinné počas prvých 12 hodín po otrave, kým nedôjde k nezvratným bunkovým zmenám.
CENTRÁLNE ÚČINNÉ NEOPIOIDNÉ LIEKY S ANALGETICKOU ÚČINNOSŤOU
Záujem o neopioidné analgetiká je spojený najmä s hľadaním účinných liekov proti bolesti, ktoré nespôsobujú závislosť. V tejto časti sa rozlišujú 2 skupiny látok.
Po druhé skupina je zastúpená rôznymi liekmi, ktoré majú spolu s hlavným účinkom (psychotropné, hypotenzívne, antialergické atď.) aj pomerne výraznú analgetickú aktivitu.
Neopioidné (nenarkotické) centrálne pôsobiace analgetiká (deriváty para-aminofenolu)
Táto časť predstaví derivát para-aminofenolu − − as
neopioidné centrálne pôsobiace analgetikum.
(acetaminofén, panadol, tylenol, efferalgan) 1 je aktívnymetabolit fenacetínu, je široko používaný v lekárskej praxi.
Predtým používaný fenacetín sa predpisuje veľmi zriedkavo, pretože spôsobuje množstvo nežiaducich vedľajších účinkov a je relatívne toxický. Takže na dlhú dobuaplikácii a hlavne pri predávkovaní fenacetínom, malékoncentrácie methemoglobínu a sulfhemoglobínu. Zaznamenal sa negatívny vplyvfenacetín na obličkách (rozvíja sa takzvaná „fenacetínová nefritída“). toxickýpôsobenie fenacetínu sa môže prejaviť hemolytickou anémiou, žltačkou, kožouvyrážky, hypotenzia a iné účinky.
Je to aktívne neopioidné (nenarkotické) analgetikum. Pre nehovyznačujúce sa analgetickými a antipyretickými účinkami. Predpokladá sa,že mechanizmus účinku je spojený s jeho inhibičným účinkom na cyklooxygenázu typu 3 (COX-3) v centrálnom nervovom systéme, kde dochádza k zníženiu syntézy prostaglandínov. Zároveň vperiférnych tkanivách, syntéza prostaglandínov prakticky nie je narušená, čo vysvetľujenedostatok protizápalového účinku lieku.
Tento pohľad však napriek svojej atraktivite nie je všeobecne akceptovaný.Údaje, ktoré slúžili ako základ pre takúto hypotézu, boli získané v experimentoch naCOX psov. Preto nie je známe, či tieto závery platia pre ľudí a či majúklinický význam. Pre rozumnejší záver ešte viacrozsiahly výskum a priame dôkazy o existencii špeciálnehoenzým COX-3, ktorý sa podieľa na biosyntéze prostaglandínov v centrálnom nervovom systéme, a možnosť jehoselektívna inhibícia paracetamolom. V súčasnosti je otázka mechanizmupôsobenie paracetamolu zostáva otvorené.
Z hľadiska analgetickej a antipyretickej účinnosti je paracetamol približne
zodpovedá kyseline acetylsalicylovej (aspirínu). Rýchlo a úplne sa vstrebáva z
tráviaci trakt. Maximálna plazmatická koncentrácia sa stanoví prostredníctvom
30-60 min. t 1/2 = 1-3 hod.V malej miere sa viaže na plazmatické bielkoviny.
Metabolizované v pečeni. Výsledné konjugáty (glukuronidy a sulfáty) a
nezmenený paracetamol sa vylučuje obličkami.
Droga sa používa pri bolestiach hlavy, myalgii, neuralgii, artralgii, bolesti v
pooperačné obdobie, s bolesťami spôsobenými zhubnými nádormi, pre
zníženie teploty počas horúčky. Je dobre znášaný. V terapeutických dávkach
zriedkavo spôsobuje vedľajšie účinky. Možná koža
Skrytý text
1 Paracetamol je súčasťou mnohých kombinovaných prípravkov (Coldrex, Solpadein, Panadein, Citramon-P atď.).
alergické reakcie.
Na rozdiel od kyseliny acetylsalicylovej nie
škodlivý účinok na žalúdočnú sliznicu a neovplyvňuje agregáciu
krvných doštičiek (pretože neinhibuje COX-1). Hlavnou nevýhodou paracetamolu je malá
terapeutická šírka. Toxické dávky prekračujú maximálny terapeutický súčet
2-3 krát. Pri akútnej otrave paracetamolom, závažnom poškodení pečene a
obličky. Sú spojené s akumuláciou toxického metabolitu, N-acetyl-p-benzochinónimínu. V terapeutických dávkach sa tento metabolit inaktivuje konjugáciou s glutatiónom. Pri toxických dávkach nenastane úplná inaktivácia metabolitu. Zvyšok aktívneho metabolitu interaguje s bunkami a spôsobuje ich smrť. To vedie k nekróze pečeňových buniek a renálnych tubulov (24-48 hodín po otrave). Liečba akútnej otravy paracetamolom zahŕňa výplach žalúdka, použitie aktívneho uhlia a zavedenie acetylcysteín(zvyšuje tvorbu glutatiónu v pečeni) a metionín(stimuluje proces konjugácie).
Úvod acetylcysteín a metionínúčinný v prvých 12 hodinách po otrave, kým nedôjde k nezvratným bunkovým zmenám.
paracetamolširoko používaný v pediatrickej praxi ako analgetikum a
antipyretický prostriedok. Jeho relatívna bezpečnosť pre deti do 12 rokov
v dôsledku nedostatočnosti ich systému cytochrómov P-450, a preto prevláda
sulfátová biotransformačná dráha paracetamol. Avšak toxické metabolity
sa tvoria.
Lieky z rôznych farmakologických skupín s analgetickou zložkou účinku
Zástupcovia rôznych skupín neopioidných látok môžu mať dosť výrazné
analgetická aktivita.
Clonidine
Jedným z týchto liekov je 2-agonistaklonidín používa sa ako antihypertenzívum. ATPokusy na zvieratách ukázali, že z hľadiska analgetickej aktivity to
lepšie ako morfín. Analgetický účinok klonidínu je spojený s jeho účinkom na
segmentových a čiastočne na suprasegmentálnych úrovniach a prejavuje sa najmä v
účasť? 2-adrenergné receptory. Liek inhibuje reakciu na bolesť zo strany hemodynamiky.
Dýchanie nie je utláčajúce. Nespôsobuje drogovú závislosť.
Klinické pozorovania potvrdili výraznú analgetickú účinnosť
klonidín(s infarktom myokardu, v pooperačnom období, s bolesťou spojenou s
nádory atď.). Aplikácia klonidín obmedzuje jeho sedatívum a hypotenzívumvlastnosti. Zvyčajne sa podáva injekčne pod membrány miechy.
amitriptylín a imizin
amitriptylín a imizina. Je zrejmé, že mechanizmus ich analgetika
účinok je spojený s inhibíciou neuronálneho vychytávania serotonínu a norepinefrínu
zostupné dráhy, ktoré riadia vedenie nociceptívnych podnetov v zadných rohoch
miecha. Tie sú účinné hlavne pri chronických
bolesť. Avšak v kombinácii s niektorými antipsychotikami (napr.
flufenazín) sa používajú aj pri silnej bolesti spojenej s postherpetickými
neuralgia a fantómové bolesti.
oxid dusný
Charakteristická je úľava od bolesti oxid dusný používa sa na inhaláciu
anestézia. Účinok sa prejavuje v subnarkotických koncentráciách a možno ho použiť
na niekoľkohodinovú úľavu od silnej bolesti.
ketamín
Výrazný analgetický účinok spôsobuje aj derivát fencyklidínu ketamín, používaný na celkovú anestéziu (na tzv. disociačnú anestéziu). Je to nekompetitívny antagonista NMDA glutamátového receptora.
difenhydramín
Samostatné antihistaminiká, ktoré blokujú histamínové H1 receptory,
má tiež analgetické vlastnosti (napr. difenhydramín). Je to možné
histaminergný systém sa podieľa na centrálnej regulácii vedenia a
vnímanie bolesti. Množstvo antihistaminík má však širšie spektrum
a môžu tiež ovplyvniť iné systémy mediátorov/modulátorov bolesti.
antiepileptiká
Skupina antiepileptických liekov, ktoré blokujú sodíkové kanály, má tiež analgetický účinok. karbamazepín, valproát sodný, difenín, lamotrigín,
gabapentín a iné.Používajú sa pri chronickej bolesti. najmä
Karbamazepín znižuje bolesť pri neuralgii trojklanného nervu. Gabapentín
Ukázalo sa, že je účinný pri neuropatickej bolesti (diabetická neuropatia,
postherpetická a trigeminálna neuralgia, migréna).
Iné
Analgetický účinok bol tiež zistený u niektorých agonistov receptora GABA.
(baklofén 1, THIP2).
1 agonista receptora GABAB.
2 Agonista receptora GABAA. Podľa chemickej štruktúry je to 4,5,6,7 -
tetrahydro-izoxazolo(5,4-c)-pyridín-3-ol.
Boli zaznamenané aj analgetické vlastnosti somatostatín a kalcitonín.
Prirodzene, hľadanie vysoko účinných neopioidných analgetík centrálnej
akcie s minimálnymi vedľajšími účinkami a bez narkotickej aktivity
má osobitný význam pre praktickú medicínu.
1. Nenarkotické analgetiká centrálneho účinku sú neopioidné lieky, ktoré sa primárne používajú ako lieky proti bolesti.
Paracetamol (primárne centrálne pôsobiaci inhibítor COX)
Oxid dusný (anestetikum)
Karbamazepín (blokátor sodíkových kanálov)
Amitriptylín (inhibítor spätného vychytávania neurónového serotonínu a NA)
Clonidine
2. Rôzne lieky , ktorý má spolu s hlavným účinkom (psychotropný, hypotenzívny, antialergický) aj pomerne výraznú analgetickú aktivitu.
paracetamol je aktívne neopioidné (neomamné) analgetikum. Má analgetické a antipyretické účinky. Mechanizmus účinku je spojený s jeho inhibičným účinkom na cyklooxygenázu typu 3 (COX 3), čo vedie k zníženiu syntézy prostaglandínov v centrálnom nervovom systéme.
Aplikácia: s bolesťami hlavy, myalgiou, neuralgiou, artralgiou, s bolesťami v pooperačnom období, s bolesťami spôsobenými zhubnými nádormi, na zníženie horúčky pri horúčke. V terapeutických dávkach zriedkavo spôsobuje vedľajšie účinky. Možné sú kožné alergické reakcie. Na rozdiel od kyseliny acetylsalicylovej nemá škodlivý účinok na sliznicu žalúdka a neovplyvňuje agregáciu krvných doštičiek. Hlavnou nevýhodou paracetamolu je malá terapeutická šírka. Toxické dávky prekračujú maximálne terapeutické dávky len 2-3 krát.
Clonidine - zástupca skupiny neopioidných látok s analytickou aktivitou, a2-adrenergný agonista používaný ako antihypertenzívum. Analgetický účinok klonidínu je spojený s jeho vplyvom na segmentových úrovniach a prejavuje sa najmä účasťou a2,-adrenergných receptorov. Liek inhibuje reakciu na bolesť zo strany hemodynamiky. Dýchanie nie je utláčajúce. Nespôsobuje drogovú závislosť.
Analgetická účinnosť - pri infarkte myokardu, v pooperačnom období, s bolesťou spojenou s nádormi. Použitie klonidínu je obmedzené jeho sedatívnymi a hypotenzívnymi vlastnosťami.
Amitriptylín a imizín : mechanizmus ich analgetického účinku je spojený s inhibíciou neuronálneho vychytávania serotonínu a NA v zostupných dráhach, ktoré riadia vedenie nociceptívnych stimulov v zadných rohoch miechy. Tieto antidepresíva sú účinné najmä pri chronickej bolesti.
Oxid dusný je prostriedok proti bolesti pri inhalačnej anestézii.
ketamín - na celkovú anestéziu. Je to nekompetitívny antagonista NMDA glutamátového receptora.
Skupina antiepileptických liekov, ktoré blokujú sodíkové kanály - analgetická aktivita: karbamazepín, difenín.
Antipsychotiká (klasifikácia, mechanizmus účinku, farmakologické účinky, indikácie na použitie, vedľajšie účinky)
antipsychotiká - veľká skupina psychofarmák s antipsychotickým, trankvilizujúcim a sedatívnym účinkom.
Antipsychotická aktivita spočíva v schopnosti liekov odstraňovať produktívne psychické symptómy – bludy, halucinácie, motorické vzrušenie, charakteristické pre rôzne psychózy, ako aj zmierňovať poruchy myslenia, vnímania okolitého sveta.
Mechanizmus antipsychotického účinku neuroleptiká môžu byť spojené s inhibíciou dopamínových D2 receptorov v limbickom systéme. S tým súvisí aj výskyt nežiaduceho účinku tejto skupiny liekov – extrapyramídové poruchy drogového parkinsonizmu (hypokinéza, rigidita a tremor). S blokádou dopamínových receptorov antipsychotikami je spojené zníženie telesnej teploty, antiemetický účinok a zvýšenie uvoľňovania prolaktínu. Na molekulárnej úrovni antipsychotiká kompetitívne blokujú dopamín, serotonín, a-adrenergné receptory a M-cholinergné receptory v postsynaptických membránach neurónov v centrálnom nervovom systéme a na periférii a zabraňujú aj uvoľňovaniu mediátorov do synaptickej štrbiny a ich opätovné vychytávanie.
Sedatívna akcia neuroleptiká sa spája s ich účinkom na ascendentnú retikulárnu formáciu mozgového kmeňa.