Absorpcia (absorpcia) je prenos liečivej látky z miesta vpichu do systémového obehu. Prirodzene, pri enterálnom spôsobe podania liečivo uvoľnené z liekovej formy vstupuje do krvného obehu cez epitelové bunky gastrointestinálneho traktu a potom sa distribuuje do celého tela. Avšak aj pri parenterálnych cestách podania lieku, aby sa dostal na miesto realizácie jeho farmakologického účinku, musí prejsť aspoň cez cievny endotel, teda pri akomkoľvek spôsobe podania, aby sa dostal do cieľového orgánu, liečivo musí preniknúť cez rôzne biologické membrány epitelových a (alebo) endotelových buniek.

Membránu predstavuje dvojvrstva lipidov (fosfolipidov) presiaknutá proteínmi. Každý fosfolipid má 2 dovnútra smerujúce hydrofóbne chvosty a hydrofilnú hlavu.

Existuje niekoľko možností prechodu liečiva cez biologické membrány:

pasívna difúzia.

Filtrácia cez póry.

aktívny transport.

Pinocytóza.

pasívna difúzia - hlavný mechanizmus absorpcie liečiva. Prenos liečivých látok sa uskutočňuje cez lipidovú membránu pozdĺž koncentračného gradientu (z oblasti vyššej koncentrácie do oblasti nižšej koncentrácie). V tomto prípade nie je veľkosť molekúl taká významná ako pri filtrácii (obr. 2).

Ryža. 2. Pasívna difúzia

Faktory ovplyvňujúce rýchlosť pasívnej difúzie:

Sacia plocha(hlavným miestom absorpcie väčšiny liekov je proximálna časť tenkého čreva).

prietok krvi v mieste absorpcie (v tenkom čreve je väčšia ako v žalúdku, a preto je absorpcia väčšia).

kontaktný čas Lieky s absorpčnou plochou (pri zvýšenej črevnej peristaltike sa vstrebávanie liekov znižuje, pri oslabenej zvyšuje).

Stupeň rozpustnosti Liečivá v lipidoch (keďže membrána obsahuje lipidy, lepšie sa vstrebávajú lipofilné (nepolárne) látky).

Stupeň ionizácie LS. Ak je liek pri hodnotách pH typických pre telesné médiá prevažne v neionizovanej forme, je lepšie rozpustný v lipidoch a dobre preniká cez biologické membrány. Ak je látka ionizovaná, nepreniká dobre cez membrány, ale má lepšiu rozpustnosť vo vode.

koncentračný gradient.

Hrúbka membrány.

Telesné tekutiny majú za fyziologických podmienok pH 7,3–7,4. Iné pH má obsah žalúdka a čriev, moč, zapálené tkanivá a tkanivá v stave hypoxie. pH média určuje stupeň ionizácie molekúl slabých kyselín a slabých zásad (medzi liekmi je viac slabých zásad ako slabých kyselín) podľa Henderson-Hasselbachovho vzorca.

Pre slabé kyseliny:

pre slabé základy:

Pri znalosti pH média a pKa látky (tabuľkové údaje) je možné určiť stupeň ionizácie liečiva, a teda stupeň jeho absorpcie z gastrointestinálneho traktu, reabsorpcie alebo vylučovania obličkami pri rôznom pH. hodnoty moču.

Z toho vyplýva, že v kyslom prostredí žalúdka je oveľa menej neionizovaných foriem atropínu ako ionizovaných (10 neionizovaných foriem predstavuje 10 7,7 ionizovaný), čo znamená, že sa prakticky neabsorbuje v žalúdku.

Príklad 2

Zistite, či sa fenobarbital (pKa 7,4) reabsorbuje v kyslom moči (pH 6,4). Fenobarbital je slabá báza.

Z toho vyplýva, že za týchto podmienok je 10-krát menej neionizovaných molekúl fenobarbitalu ako ionizovaných, preto sa bude v „kyslom“ moči zle reabsorbovať a dobre sa vylučovať.

Pri predávkovaní fenobarbitalom je okyslenie moču jednou z metód riešenia intoxikácie.

Filtrácia sa vykonáva cez póry, ktoré existujú medzi bunkami epidermis sliznice gastrointestinálneho traktu, rohovky, endotelu kapilár atď. (väčšina mozgových kapilár takéto póry nemá (obr. 3)). Epitelové bunky sú oddelené veľmi úzkymi medzerami, cez ktoré prechádzajú len malé vo vode rozpustné molekuly (močovina, aspirín, niektoré ióny).

Ryža. 3. Filtrovanie

aktívny transport je transport liečiv proti koncentračnému gradientu. Tento typ dopravy si vyžaduje náklady na energiu a prítomnosť špecifického prenosového systému (obr. 4). Mechanizmy aktívneho transportu sú vysoko špecifické, vznikli počas evolúcie organizmu a sú nevyhnutné pre realizáciu jeho fyziologických potrieb. Z tohto dôvodu sú lieky, ktoré prenikajú cez bunkové membrány aktívnym transportom, svojou chemickou štruktúrou blízke prírodným látkam pre telo (napríklad niektoré cytostatiká sú analógmi purínov a pyrimidínov).

Ryža. 4. Aktívna doprava

pinocytóza . Jeho podstata spočíva v tom, že prenášaná látka prichádza do kontaktu s určitou oblasťou povrchu membrány a táto oblasť sa ohýba dovnútra, okraje vybrania sa uzavrú, s prepravovanou látkou sa vytvorí bublina. Je prichytený z vonkajšieho povrchu membrány a prenášaný do bunky (pripomína fagocytózu mikróbov makrofágmi). Liečivé látky, ktorých molekulová hmotnosť presahuje 1000, sa môžu dostať do bunky iba pomocou pinocytózy. Prenášajú sa tak mastné kyseliny, bielkovinové fragmenty, vitamín B 12. Pinocytóza hrá menšiu úlohu pri absorpcii liečiva (obrázok 5) .

Ryža. 5. Pinocytóza

Uvedené mechanizmy „fungujú“ spravidla paralelne, ale prevládajúci príspevok má zvyčajne jeden z nich. Ktorý z nich závisí od miesta podania a fyzikálno-chemických vlastností lieku. Takže v ústnej dutine a žalúdku sa realizuje hlavne pasívna difúzia, v menšej miere - filtrácia. Iné mechanizmy sa prakticky nezúčastňujú. V tenkom čreve neexistujú žiadne prekážky pre realizáciu všetkých vyššie uvedených mechanizmov absorpcie. V hrubom čreve a konečníku prevládajú pasívne difúzne a filtračné procesy. Sú tiež hlavným mechanizmom absorpcie liečiva cez kožu.

Možnosť 2. (nepresná)

inhalácia zavedením nasledujúcich dávkových foriem:

aerosóly (ß-agonisty);

plynné látky (prchavé anestetiká);

jemné prášky (kromoglykát sodný).

Tento spôsob podávania poskytuje lokálny (adrenomimetiká) aj systémový (anestézia) účinok. Inhalácia liekov sa vykonáva pomocou špeciálneho zariadenia (od najjednoduchších sprejových plechoviek na samostatné podávanie pacientom až po stacionárne zariadenia). Vzhľadom na tesný kontakt vdychovaného vzduchu s krvou, ako aj na obrovský alveolárny povrch, je rýchlosť resorpcie liečiv veľmi vysoká. Nepoužívajte inhalačné lieky, ktoré majú dráždivé vlastnosti. Je potrebné pamätať na to, že pri vdýchnutí látky okamžite vstupujú do ľavého srdca cez pľúcne žily, čo vytvára podmienky na prejavenie kardiotoxického účinku.

Výhody metódy:

rýchly vývoj účinku;

možnosť presného dávkovania;

žiadna presystémová eliminácia.

Nevýhody metódy:

potreba používať zložité technické zariadenia (anestéziologické prístroje);

nebezpečenstvo požiaru (kyslík).

Voľný Väčšina liečivých látok v krvnej plazme je viazaná len čiastočne a vo voľnej forme, zvyšok je viazaný na proteíny nosiča liečiva. Táto väzba je reverzibilná a možno ju opísať pomocou schémy:

V súlade so schémou (2.3) možno stupeň väzby liečiva určiť ako:

Čím väčší je stupeň väzby, tým menej voľného liečiva je v krvnej plazme a tým menší terapeutický účinok spôsobuje, pretože. liečivo naviazané na proteínový nosič nemôže interagovať s efektorovými systémami (najmä s receptormi); funguje ako depo.
Transport liečivých látok je dôležitý proces. Okrem toho sa v tele distribuujú rôzne nízkomolekulárne biologicky aktívne látky, ktoré sa pomocou krvného obehu dostávajú do miest svojho pôsobenia a do vylučovacích orgánov. Cirkulácia transportovanej látky v krvi vytvára podmienky pre jej systémové pôsobenie a dĺžka trvania tohto pôsobenia často koreluje s dĺžkou trvania prítomnosti liečiva v krvnom obehu.
Povaha interakcie liekov s krvnými transportnými systémami určuje ich farmakologickú aktivitu a selektívnu akumuláciu v určitom orgáne. Neviazaná frakcia liečiva sa dostáva do eferentných orgánov a tkanív a podlieha metabolizmu, zatiaľ čo viazaná frakcia slúži len ako rezerva pre účinnú látku. Schéma vplyvu nosných proteínov na farmakokinetiku liečiv je znázornená na obr. 2.4.

Ryža. 2.4. Vplyv transportných proteínov na farmakokinetiku liečiv

Len pre množstvo liekov existujú špecifické nosné proteíny. Príklady špecifických transportných proteínov zahŕňajú: globulín viažuci tyroxín pre hormóny štítnej žľazy, transkortín pre kortizol, kortikosterón a progesterón, globulín viažuci pohlavné steroidy pre testosterón a estradiol, transferín pre železo atď.
Väčšina liekov nemá v krvnej plazme špecifické transportéry, ich molekuly sa transportujú väzbou na nešpecifické transportné proteíny v krvnej plazme, predovšetkým na albumín. Krvné bunky, najmä erytrocyty a krvné doštičky, môžu pôsobiť ako iné nešpecifické transportéry.
Sérový albumín
Sérový albumín má jedinečnú schopnosť viazať takmer všetky exogénne a endogénne látky s nízkou molekulovou hmotnosťou, čo je pravdepodobne spôsobené štrukturálnymi vlastnosťami molekuly. Je zaujímavé poznamenať, že komplexná tvorba albumínu s liečivými látkami vedie k zvýšeniu hydrofóbnosti albumínu. Aj to možno považovať za jeden z faktorov prispievajúcich k zadržiavaniu (usadzovaniu) liečiv v tele*.
Nešpecifická povaha väzby liečiva na albumín by sa nemala chápať tak, že tvorba komplexu nezávisí od štruktúry molekuly účinnej látky. Veľmi často existuje taká závislosť; niekedy zavedenie polárnych skupín dokonca zvyšuje afinitu liečiv k albumínu a pre benzodiazepíny a tryptofán je interakcia so sérovým albumínom stereošpecifická. Prítomnosť polárnych zvyškov v molekule liečiva spôsobuje výraznú komplexáciu s molekulou albumínu. V tabuľke. 2.2 uvádza liečivé látky, ktoré sa po podaní do tela v terapeutických dávkach viažu na sérový albumín z viac ako 80 %.
Sérový albumín má jedinečnú schopnosť viazať mnohé lieky s nízkou molekulovou hmotnosťou. Albumín vykazuje aspoň niekoľko miest viažucich liečivo (tabuľka 2.3). Látky, ktoré sa viažu na rovnaké miesto, môžu vytesniť iné zlúčeniny, čo vedie k zmene ich koncentrácie v krvnej plazme. Hlavné väzbové miesta ľudského sérového albumínu sú nasledovné4:

1. Miesto, ktoré viaže mastné kyseliny (olejová, palmitová, stearová, linolová a iné mastné kyseliny s dlhým reťazcom). Tieto kyseliny sú pri fyziologických hodnotách pH nerozpustné v plazme. Väzba mastných kyselín na albumín je dôležitá nielen pre ich transport, ale aj pre stabilitu.

• Ako bude ukázané v kap. 3, hydrofilné látky sa z tela ľahšie vylučujú.

albumín: odtučnený albumín je nestabilný. Na albumíne sa našlo niekoľko väzbových miest pre mastné kyseliny s rôznym stupňom špecifickosti. Je pravdepodobné, že tieto oblasti nemôžu viazať iné zlúčeniny.

1. Miesto viažuce bilirubín. Nepriamy bilirubín, ktorý vzniká pri deštrukcii hemoglobínu, je nerozpustný vo vode. Jeho transport v krvi zabezpečuje albumín, ktorý má preň niekoľko väzbových miest s rôznym stupňom afinity. Väzba bilirubínu na albumín mení konformáciu albumínu, čo vedie k zmene jeho afinity k iným transportovaným molekulám. Mnohé lieky (warfarín, sulfónamidy, steroidné hormóny, organické farbivá, mastné kyseliny, rádiokontrastné činidlá atď.) dokážu vytesniť bilirubín z jeho komplexu s albumínom, čo zvyšuje jeho koncentráciu v krvnej plazme. Zvýšenie koncentrácie nepriameho bilirubínu môže byť sprevádzané príznakmi intoxikácie a suprahepatálnej žltačky.
2. Väzbové miesto pre warfarín absorbuje mnoho endogénnych zlúčenín a liečiv s malou molekulou. Väzbová kapacita miesta má výraznú stereošpecifickosť, takže L(-)- a R(+)-fenprokumón majú rôzne afinity k tomuto miestu. Hlavné liečivá, ktoré sa viažu na väzbové miesto warfarínu, sú: warfarín, testosterón, kortizol, klorfibrát, deriváty homopyrimidazolu, brómsulftaleín, bilignost, triiotrast.
3. Miesto viažuce indol tvorí komplexy s tryptofánom, L-tyroxínom, benzodiazepínovými trankvilizérmi, ibuprofénom a penicilínmi. Benzodiazepíny môžu vytesniť iné liečivá, ako aj tryptofán, z ich komplexu so sérovým albumínom, čím sa zvýši ich plazmatická koncentrácia.

Tabuľka 2.2. Väzba určitých liekov na albumín3

Droga	Voľná ​​časť, %	Droga	Voľná ​​časť, %
amitriptylín	4	Tiopental sodný	13
warfarín	3	tolbutamid	1
desipramín	8	fenylbutazón	1
diazepam	1	fenoprofén	1
digitoxín	10	fenytoín	9
doxycyklín	7	furosemid	3
imipramín	4	chinidín	11
indometacín	3	Chlordiazepoxid	5
klofibrát	10	Chlórpropamid	4
Sulfadimetoxín	10	Etakrynické kyselina	10
Sulfinpyrazone	5

Tabuľka 2.3. Lieky interagujúce s rôznymi miestami sérového albumínu

Miesto viazania bilirubínu	warfarín- väzobné miesto	Indol- väzobné miesto
aldosterón	Bilignost	diazepam
brómsulftaleín	brómsulftaleín	Ibuprofen
warfarín	warfarín	indometacín
Hydrokortizón	kortizolu	Oxazepam
Desoxykortikosterón	chlórfibrát	Deriváty penicilínu
jodipamid	Homopyrimidazolové deriváty	L-tyroxín
kortikosterón	Testosterón	Chlordiazepoxid
Sulfónamidy	Endografin	flubiprofen
Estradiol

• Takže -

1. Najčastejšie sa lieky viažu na sérový albumín, pretože jeho obsah v krvi a väzbová kapacita sú oveľa vyššie v porovnaní s inými transportnými proteínmi - P-globulínmi a kyslými glykoproteínmi.
2. Výrazné porušenie väzby lieku sa pozoruje pri znížení koncentrácie albumínu v krvi (hypoalbuminémia).

Vplyv väzby na proteíny na dávkovacie režimy

• liečivých látok

Faktory Vo všeobecnosti je stupeň väzby liečiv určujúcich liečivo na sérový albumín a iné plazmatické proteíny, stupeň väzby v krvi určený nasledujúcimi faktormi:
liečivo krvnými proteínmi chemickou štruktúrou liečivej látky;

koncentrácia liečiva. Keďže krvné transportné systémy majú obmedzenú kapacitu, nadmerné zvýšenie koncentrácie liečiv vedie k zníženiu stupňa väzby, zvýšeniu voľnej frakcie a pravdepodobnosti vedľajších účinkov (obr. 2.5a);
koncentrácia albumínu. Čím vyššia je koncentrácia albumínu, tým viac sa naň liečivo viaže (obr. 2.5b). Hypoalbuminémia vedie k zníženiu stupňa väzby liečiva a zvýšeniu pravdepodobnosti vedľajších účinkov, najmä tých liečiv s vysokým stupňom väzby (digitoxín, warfarín, fenytoín atď.);
prítomnosť iných liekov, ktoré interagujú s albumínom. Osobitnú pozornosť je potrebné venovať liekom s vysokým stupňom väzby na albumín (pozri tabuľku. 2.2), pretože. tieto lieky môžu vytesniť iné z ich spojenia s albumínom, čo môže viesť k zmene ich účinku 6 7, ako aj k zvýšeniu pravdepodobnosti nežiaducich reakcií;
prítomnosť látok endogénneho pôvodu, ktoré môžu vytesniť liečivé látky z ich asociácie s albumínmi. V prvom rade medzi tieto látky patria mastné kyseliny a bilirubín. Vytesnenie liečiva z jeho spojenia s albumínom vedie k zvýšeniu koncentrácie jeho voľnej frakcie, a teda k pravdepodobnosti vedľajších účinkov.

Je možné vypočítať správnu zmenu dávky liečiva od základnej línie tak, aby koncentrácia viazanej frakcie liečiva zostala nezmenená. Tieto výpočty sú graficky znázornené na obr. 2.6. Údaje uvedené na obrázku sú správne, za predpokladu lineárneho vzťahu medzi dávkou liečiva a jeho koncentráciou v krvnej plazme.
Výsledky výpočtu (obr. 2.6) ukazujú, že ak je stupeň väzby liečiva na krvné bielkoviny asi 99 %, potom pri hypoalbuminémii je potrebné znížiť jeho dávkovanie úmerne stupňu poklesu koncentrácie krvných bielkovín. . Pri ťažkej hypoalbuminémii by sa tieto lieky nemali používať, pretože. za týchto podmienok môže byť narušený lineárny vzťah medzi dávkou liečiva a jeho koncentráciou v krvnej plazme. Navyše aj mierny prebytok koncentrácie voľnej frakcie liečiva môže viesť k rozvoju vedľajších účinkov.

Obsah krvných bielkovín, % normatívnych hodnôt
Ryža. 2.6. Približná zmena dávkovania liekov pri hypoalbuminémii
Čísla v blízkosti čiar označujú stupeň väzby (SS) liečiva na plazmatické proteíny. Aby bolo možné nájsť požadovanú dávku liečivej látky, je potrebné nájsť stupeň hypoalbuminémie pozdĺž osi X, zdvihnúť kolmicu od tohto bodu k priesečníku s čiarou zodpovedajúcou SS požadovanej liečivej látky. Hodnota získaného bodu na osi Y udáva odporúčanú dávku liečivej látky.

Pri liečivých látkach s nízkym stupňom väzby na krvné bielkoviny je potrebná úprava dávkovania len pri ťažkej hypoalbuminémii.
Všimnite si, že roztoky nahrádzajúce krv (dextrány, reopolyglucín atď.) vám umožňujú obnoviť objem cirkulujúcej krvi. Prakticky však nemajú transportnú funkciu.

• Takže -

1. Medzi hlavné faktory, ktoré určujú stupeň tvorby komplexu liečiva s proteínmi krvnej plazmy, patrí chemická štruktúra a koncentrácia liečiv, prítomnosť iných liečiv alebo endogénnych zlúčenín, ktoré môžu súťažiť o rovnaké väzbové miesta na albumíne.
2. Stupeň väzby na krvné bielkoviny sa mení s hypoalbuminémiou. To môže mať najväčší klinický význam pre lieky, ktoré sa viažu na krvné bielkoviny z viac ako 90 %. V prípade hypoalbuminémie sa dávky takýchto liekov musia znížiť úmerne stupňu poklesu koncentrácie krvných bielkovín.

Zhrnutie
Väčšina liekov sa nachádza v krvnej plazme vo viazanej forme. Liečivo, ktoré je v komplexe s proteínom, nemá farmakologickú aktivitu. Terapeutický účinok má iba voľná frakcia liečiva.
Voľné a viazané frakcie liečiva sú v stave dynamickej rovnováhy. Stupeň väzby na plazmatické bielkoviny ovplyvňuje distribučný objem liečiva a rýchlosť nástupu terapeutického účinku.
Sérový albumín je hlavným transportným systémom v krvi. Medzi liekmi a endogénnymi substrátmi (mastnými kyselinami, bilirubínom) môže existovať konkurencia o väzbu na albumín, čo zvyšuje pravdepodobnosť vedľajších účinkov.

HLAVNÉ MECHANIZMY ABSORPCIE LIEKOV

Odsávanie- je proces príjmu liečiv z miesta vpichu do krvi. Absorpcia liečivej látky závisí od cesty jej zavedenia do tela, dávkovej formy, fyzikálno-chemických vlastností (rozpustnosť v lipidoch alebo hydrofilita látky), ako aj od intenzity prietoku krvi v mieste vpichu.

Orálne podávané liečivá podliehajú absorpcii cez sliznicu gastrointestinálneho traktu, ktorá je určená ich rozpustnosťou v lipidoch a stupňom ionizácie. Existujú 4 hlavné mechanizmy absorpcie: difúzia, filtrácia, aktívny transport, pinocytóza.

Pasívna difúzia prebieha cez bunkovú membránu. Absorpcia prebieha dovtedy, kým sa koncentrácia liečiva na oboch stranách biomembrány nerovná. Lipofilné látky (napríklad barbituráty, benzodiazepíny, metoprolol atď.) sa vstrebávajú podobným spôsobom, pričom čím je ich lipofilita vyššia, tým je ich prienik cez bunkovú membránu aktívnejší. Pasívna difúzia látok prebieha bez výdaja energie pozdĺž koncentračného gradientu.

Uľahčená difúzia je transport liečiv cez biologické membrány za účasti špecifických nosných molekúl. V tomto prípade sa prenos liečiva tiež uskutočňuje pozdĺž koncentračného gradientu, ale rýchlosť prenosu je oveľa vyššia. Takto sa absorbuje napríklad kyanokobalamín. Na realizácii jeho difúzie sa podieľa špecifický proteín – gastromukoproteín (vnútorný Castle faktor), ktorý sa tvorí v žalúdku. Ak je produkcia tejto zlúčeniny narušená, absorpcia kyanokobalamínu sa znižuje a v dôsledku toho sa vyvíja perniciózna anémia.

Filtrácia sa uskutočňuje cez póry bunkových membrán. Tento mechanizmus pasívnej absorpcie prebieha bez výdaja energie a prebieha pozdĺž koncentračného gradientu. Je typický pre hydrofilné látky (napríklad atenolol, lisinopril a pod.), ako aj pre ionizované zlúčeniny.

Aktívny transport sa uskutočňuje za účasti špecifických transportných systémov bunkových membrán. Na rozdiel od pasívnej difúzie a filtrácie je aktívny transport proces náročný na energiu a môže sa vykonávať proti koncentračnému gradientu. V tomto prípade môže niekoľko látok súťažiť o rovnaký transportný mechanizmus. Spôsoby aktívneho transportu sú vysoko špecifické, pretože vznikli v priebehu dlhého vývoja organizmu, aby uspokojili jeho fyziologické potreby. Práve tieto mechanizmy sú hlavné na dodávanie živín do buniek a odstraňovanie produktov metabolizmu.

Pinocytóza (korpuskulárna absorpcia alebo penzorpcia) je tiež typ absorpcie s výdajom energie, ktorej realizácia je možná proti koncentračnému gradientu. V tomto prípade je liečivo zachytené a bunková membrána je invaginovaná s vytvorením vakuoly, ktorá je odoslaná na opačnú stranu bunky, kde dochádza k exocytóze s uvoľnením liečiva.

DISTRIBÚCIA LIEKOV V ORGANIZME: BIOLOGICKÉ BARIÉRY

Keď sa lieky dostanú do systémového obehu, začnú sa distribuovať do rôznych orgánov a tkanív tela. Väčšina liekov je v tele distribuovaná nerovnomerne. Charakter distribúcie je určený mnohými podmienkami: rozpustnosťou, tvorbou komplexu s proteínmi krvnej plazmy, intenzitou prietoku krvi v jednotlivých orgánoch atď. S ohľadom na to sa najvyššie koncentrácie liečiva v prvých minútach po absorpcii vytvárajú v orgánoch s najaktívnejším zásobovaním krvou, ako sú srdce, pečeň a obličky. Pomalšie lieky prenikajú do svalov, kože, tukového tkaniva. Účinok liečivých látok na konkrétny orgán alebo tkanivo však nie je určený najmä jeho koncentráciou, ale citlivosťou týchto útvarov na ne. Afinita liečivých látok k biologickým substrátom určuje špecifickosť ich účinku.

Existujú určité ťažkosti pri penetrácii liečivých zlúčenín cez hematoencefalickú bariéru (BBB), ktorá je spojená so špecifickou štruktúrou kapilár mozgu. Lipofilné zlúčeniny dobre prenikajú cez BBB, ale hydrofilné zlúčeniny ho nedokážu prekonať. Pri niektorých ochoreniach mozgu (meningitída, úrazy atď.) sa zvyšuje priepustnosť BBB a cez ňu môže preniknúť oveľa väčšie množstvo liekov.

Prenikanie liekov do mozgu je tiež uľahčené zvýšením hladiny zvyškového dusíka v krvi, tk. súčasne sa zvyšuje permeabilita BBB a zvyšuje sa voľná frakcia liečiva vytesnená z komplexu s proteínom. U novorodencov a dojčiat je priepustnosť BBB oveľa vyššia ako u dospelých, preto u nich aj zle rozpustné látky v lipidoch prekonávajú „hraničnú bariéru“ rýchlejšie a ľahšie a nachádzajú sa vo vyšších koncentráciách v mozgových tkanivách. Pre plod je charakteristická ešte vyššia permeabilita BBB, takže koncentrácia niektorých liečiv v mozgomiešnom moku plodu môže dosiahnuť rovnaké hodnoty ako v krvi matky, čo môže viesť k patológii mozgu dieťaťa.

Selektívna permeabilita je charakteristická aj pre placentárnu bariéru. Ľahko ním prechádzajú lipofilné látky. Zlúčeniny s komplexnou štruktúrou, vysokou molekulovou hmotnosťou, proteínové látky neprenikajú cez placentárnu bariéru. Zároveň sa jeho priepustnosť výrazne mení so zvyšujúcim sa gestačným vekom.

Niektoré lieky majú zvýšenú afinitu k určitým tkanivám tela, a preto sa hromadia a dokonca dlhodobo fixujú. Napríklad tetracyklíny sa hromadia v kostnom tkanive a zubnej sklovine a zostávajú tam dlhú dobu. Lipofilné zlúčeniny vytvárajú vysoké hladiny koncentrácie v tukovom tkanive a môžu sa tam zadržiavať.

VÄZBA LIEKOV NA KRVI A TKANIVOVÉ BIELKOVINY

Keď sa liečivá dostanú do systémového obehu, sú tam prítomné v dvoch frakciách – voľné a viazané. Lieky sú schopné interagovať a vytvárať komplexy s albumínmi, v menšej miere - s kyslými alfa1-glykoproteínmi, lipoproteínmi, gamaglobulínmi a krvnými bunkami (erytrocyty a krvné doštičky).

Spojenie liečivej látky s plazmatickými proteínmi vedie k tomu, že jej penetrácia do rôznych orgánov a tkanív je výrazne znížená, pretože cez bunkové membrány prechádza iba voľné liečivo. Xenobiotiká viazané na bielkoviny neinteragujú s receptormi, enzýmami a neprenikajú cez bunkové bariéry. Voľné a viazané frakcie liečiva sú v stave dynamickej rovnováhy – pri znižovaní frakcie voľnej látky sa liečivo uvoľňuje z asociácie s proteínom, v dôsledku čoho sa koncentrácia látky znižuje.

Väzba liečiv na plazmatické bielkoviny ovplyvňuje ich distribúciu v organizme, rýchlosť a trvanie účinku. Ak má liek nízku schopnosť vytvárať komplexy s plazmatickými proteínmi (? 50 %), rýchlo sa distribuuje v tele, dostane sa do orgánu alebo systému, na ktorý by mal pôsobiť, a spôsobuje pomerne rýchly terapeutický účinok. Takéto lieky sú však rýchlo odstránené z tela, čo je dôvodom ich krátkodobého účinku. Naopak, látky s vysokou afinitou k plazmatickým proteínom (≥ 90 %) cirkulujú v krvnom obehu dlhodobo, zle a pomaly prenikajú a hromadia sa v tkanivách, a preto sa ich terapeutické hladiny v tkanivách vytvárajú pomaly a účinok sa vyvíja postupne. . Takéto látky sa však z tela pomaly vylučujú, čím poskytujú dlhodobý terapeutický účinok. Toto je napríklad založené na výrobe sulfátových liečiv s predĺženým účinkom.

STIAHNUTIE LS. BIOTRANSFORMÁCIA

Vylučovanie (eliminácia) liečiv je zložitý proces odstraňovania liečiva z organizmu vrátane jeho neutralizácie (biotransformácie alebo metabolizmu) a samotného vylučovania.

Pri charakterizácii eliminácie sa rozlišuje presystémová eliminácia a systémová eliminácia. Ako sme už uviedli („RA“, 2006, č. 8), metabolizmus prvého prechodu alebo účinok primárneho prechodu je biotransformácia liečiva počas primárneho prechodu pečeňou po jeho absorpcii. Systémová eliminácia je odstránenie xenobiotika po jeho vstupe do systémového obehu.

Biotransformácia (metabolizmus) je komplex fyzikálno-chemických a biologických premien liečiv, v dôsledku ktorých sa vytvárajú hydrofilné zlúčeniny, ktoré sa ľahšie vylučujú z tela a spravidla vykazujú menej výrazný farmakologický účinok (alebo sú úplne zbavené z toho). Preto v procese metabolizmu liečivé látky zvyčajne strácajú svoju aktivitu, ale stávajú sa vhodnejšími na odstránenie z tela obličkami. Niektoré vysoko hydrofilné ionizované zlúčeniny (napríklad chondroitín, glukozamín atď.) nemusia v tele podliehať biotransformácii a môžu sa vylučovať nezmenené.

Súčasne existuje malý počet liekov, ktorých biotransformácia vedie k tvorbe aktívnejších metabolitov ako materská zlúčenina. Účinok proliečiv je založený na účinku primárnej pasáže (napríklad desloratadín, famciklovir, perindopril atď.), t.j. látky, ktoré sa premieňajú na farmakologicky aktívne liečivá až po prvom prechode metabolizmom. Biotransformácia liečiv sa môže uskutočňovať v pečeni, črevnej stene, obličkách a iných orgánoch.

Existujú dva typy metabolických reakcií liečivých látok - nesyntetické a syntetické.

Nesyntetické reakcie sú zase:

Mikrozomálne - katalyzované enzýmami endoplazmatického retikula;
- nemikrozomálne - katalyzované enzýmami rôznej lokalizácie (oxidačné, redukčné a hydrolytické reakcie).

Syntetické reakcie sú založené na konjugácii liečivých látok s endogénnymi zlúčeninami alebo chemickými skupinami (kyselina glukurónová, glutatión, sulfáty, glycín, metylové skupiny atď.). V procese konjugácie dochádza napríklad k metylácii histamínu a katecholamínov, acetylácii sulfónamidov, komplexácii s kyselinou morfínglukurónovou, interakcii s glutatiónom paracetamolu a pod.. V dôsledku syntetických metabolických reakcií sa molekula liečiva stáva polárnejšou a ľahšie sa vylučuje z tela.

HLAVNÉ CESTY ELIMINÁCIE

Liečivé látky a ich metabolity opúšťajú telo rôznymi cestami, z ktorých hlavné sú obličky a gastrointestinálny trakt (s výkalmi). Menšiu úlohu zohráva vylučovanie vydychovaným vzduchom, pot, sliny, slzná tekutina.

Obličky vylučujú liečivá glomerulárnou filtráciou a tubulárnou sekréciou, aj keď veľký význam má aj proces reabsorpcie látok v obličkových tubuloch.

Pri zlyhaní obličiek je výrazne znížená glomerulárna filtrácia, čo vedie k spomaleniu vylučovania liečiv z tela a zvýšeniu ich koncentrácie v krvi. V tomto ohľade by sa pri progresívnej urémii mala dávka takýchto látok znížiť, aby sa zabránilo vzniku toxických účinkov. Vylučovanie liečiv obličkami závisí od pH moču. Preto sa pri alkalickej reakcii moču rýchlejšie vylučujú látky s mierne kyslými vlastnosťami a pri kyslej reakcii moču so zásaditými.

Množstvo liečiv (penicilíny, tetracyklíny, difenín atď.) V nezmenenej forme alebo vo forme metabolitov vstupuje do žlče a potom sa ako súčasť žlče vylučuje do dvanástnika. Časť lieku s obsahom čreva sa vylučuje a časť sa reabsorbuje a opäť vstupuje do krvi a pečene, potom do žlče a opäť do čreva. Tento cyklus sa nazýva enterohepatálna cirkulácia.

Plynné a prchavé látky môžu byť vylučované pľúcami. Tento spôsob vylučovania je typický napríklad pre inhalačné omamné látky.

Lieky môžu byť z tela vylučované slinnými žľazami (jodidy), potnými žľazami (ditofal), žalúdočnými žľazami (chinín), slznými žľazami (rifamycín).

Veľký význam má schopnosť niektorých liekov vylučovať sa do mlieka dojčiacich žien. Zvyčajne je koncentrácia liečiva v mlieku nedostatočná na to, aby mala nepriaznivý účinok na novorodenca. Existujú však aj také lieky, ktoré vytvárajú v mlieku dostatočne vysoké koncentrácie, ktoré môžu byť pre dieťa nebezpečné. Informácie o vylučovaní rôznych liekov mliekom sú veľmi vzácne, preto je potrebné predpisovať lieky dojčiacim ženám s mimoriadnou opatrnosťou.

Na záver treba poukázať na to, že intenzitu vylučovania liečiva z organizmu možno popísať kvantitatívnymi parametrami, ktoré slúžia ako dôležitý prvok pri hodnotení účinnosti liečiv. Tieto možnosti zahŕňajú:

a) polčas (T1 / 2) - čas potrebný na zníženie koncentrácie liečiva v krvnej plazme 2-krát. Tento indikátor je priamo závislý od rýchlostnej konštanty eliminácie;

b) celkový klírens liečiva (Clt) - objem krvnej plazmy zbavený liečiva za jednotku času (ml/min.) v dôsledku vylučovania obličkami, pečeňou atď. Celkový klírens sa rovná súčtu renálneho a hepatálneho klírensu;

c) renálny klírens (Clr) – vylučovanie liečiva močom;
d) extrarenálny klírens (Cler) – vylučovanie liečiva inými spôsobmi (predovšetkým žlčou).

Distribúcia liekov je distribúcia liekov cez orgány a tkanivá po ich vstupe do systémového obehu. Závisí najmä od povahy liečiva, intenzity prietoku krvi v tkanivách, priepustnosti histohematických bariér a väzby molekúl liečiva na plazmatické bielkoviny a tkanivá.

1. Povaha drog. Určuje predovšetkým možnosť prenosu cez biologické bariéry. Najväčší význam majú rozmery molekúl a ich polarita, stupeň ionizácie. Väčšina hydrofilných liečiv nepreniká do buniek a sú distribuované hlavne v krvnej plazme a intersticiálnej tekutine. Lipofilné liečivá pomerne ľahko prenikajú cez histohematologické bariéry, difundujú do buniek a v organizme sa distribuujú rovnomernejšie.

2. Prietok krvi. Prietok krvi zabezpečuje dodávanie liečiva do tkanív a tým ovplyvňuje rýchlosť príjmu liečiva tkanivami. V dôsledku toho sa v dobre prekrvených tkanivách (napr. mozog, srdce, obličky) vytvárajú veľké tkanivové koncentrácie skôr ako v slabo prekrvených tkanivách (napr. tuk, kosť). Ak je súčasne liek rýchlo eliminovaný, potom sa jeho koncentrácia v slabo prekrvených tkanivách nikdy nemusí výrazne zvýšiť.

3. Väzba liečiv na plazmatické bielkoviny. Sťažuje difúziu liečiva do periférnych tkanív. Je to spôsobené tým, že len voľné molekuly môžu difundovať cez póry v kapilárach.

Najväčšou frakciou bielkovín v krvnej plazme je albumín. Albumín vykazuje vyššiu afinitu k hydrofóbnym látkam a liečivám, ktoré sú slabými kyselinami.

Väzba liečiv na plazmatické bielkoviny je reverzibilný proces a nie je špecifický. Liečivé látky, ak sa podávajú súčasne, môžu súťažiť o väzbové miesta na proteínových molekulách a navzájom sa vytláčať.

Zníženie väzby liečivej látky na plazmatické proteíny môže viesť k významnému zvýšeniu frakcie jej voľných molekúl v krvi a spôsobiť nadmerné zvýšenie farmakologického účinku liečiva.

4. Histohematické bariéry. Sú to bariéry medzi krvou a tkanivami tvorené stenou kapilár. Nie sú rovnaké v rôznych orgánoch a tkanivách. Napríklad v CNS je najmenej priepustný, keďže na jeho tvorbe sa podieľajú aj neurogliálne bunky:

Vo všeobecnosti sa prenos liečivých látok cez bariéry tohto druhu riadi vzormi charakteristickými pre vyššie opísané absorpčné mechanizmy a závisí od povahy látky: nepolárne lipofilné látky sú lepšie tolerované, polárne, hydrofilné horšie.

Mnohé liečivá za fyziologických podmienok nepreniknú cez histohematické bariéry, napríklad manitol, dextrány s vysokou molekulovou hmotnosťou (polyglucín).

Neurotransmitery neprenikajú hematoencefalickou bariérou a polárne zlúčeniny neprechádzajú dobre.

5. Väzba liečiva v tkanivách. Podporuje prechod liečiva z krvi a jeho akumuláciu v tkanivách, pretože väzba znižuje koncentráciu voľných molekúl liečiva priamo v perivaskulárnom priestore a tým udržuje vysoký gradient difúznych (neviazaných) molekúl liečiva. To môže viesť k významnej akumulácii (depozícii) liečiva v periférnych tkanivách. Pri reverzibilnej väzbe sa liečivá látka môže postupne uvoľňovať z depa a s poklesom jej koncentrácie v krvi opäť podliehať distribúcii.

Distribúcia liekov sa zvyčajne posudzuje podľa distribučného objemu.

Distribučný objem (V d - od objemu distribúcie) súvisí s množstvom liečiva v tele a jeho plazmatickou koncentráciou podľa nasledujúcej rovnice: .

Kvantitatívne sa rovná podmienenému objemu, v ktorom by sa malo distribuovať všetko liečivo obsiahnuté v tele, aby sa jeho koncentrácia v tomto objeme rovnala koncentrácii v plazme.

Ak má liečivo veľmi veľký distribučný objem, oveľa väčší ako fyzický objem tela, znamená to, že liečivá látka je hlavne v periférnych tkanivách vo viazanom stave. Takéto lieky nemožno účinne odstrániť z tela hemodialýzou. Na druhej strane látky, ktoré zostanú úplne v plazme, budú mať distribučný objem rovný objemu plazmy (približne 3–4 litre), čo je typické pre vysokomolekulárne zlúčeniny, ktoré neprenikajú do krviniek a cez póry v kapiláry (napríklad heparín).

Ak sa Vd rovná 15 l (celkový objem krvnej plazmy a intersticiálnej tekutiny), liečivo sa distribuuje prevažne extracelulárne, čo je typické pre hydrofilné látky, ako sú napríklad aminoglykozidové antibiotiká.

Pri distribučnom objeme asi 40 litrov (objem všetkých tekutín v tele) sa liek s najväčšou pravdepodobnosťou nachádza v extracelulárnych aj intracelulárnych tekutinách, to znamená, že preniká cez bunkové membrány, čo je typické pre distribúciu lipofilných nepolárne látky.

Hodnota distribučného objemu zohráva významnú úlohu pri posudzovaní vylučovania liečiv z organizmu (ceteris paribus, látka s veľkým Vd sa bude eliminovať pomalšie a naopak), a zohľadňuje sa aj pri stanovení zaťaženia. dávka: úvodná dávka \u003d požadovaná (alebo cieľová) koncentrácia liečiva x Vd .

Viac k téme Transport a distribúcia drog v organizme. Väzba liečiv na plazmatické bielkoviny. Transport cez histohematické bariéry. Ukladanie liečiv v tkanivách. Distribučný objem.:

1. Väzba liečiv na plazmatické bielkoviny
2. Hodnota jednotlivých charakteristík organizmu pre pôsobenie liečivých látok. Pohlavné a vekové rozdiely v účinku drog a ich príčiny. Dávkovanie liekov podľa veku. Užívanie liekov u žien počas tehotenstva a laktácie. Vplyv genetických a patologických stavov tela na prejav farmakologického účinku.
3. Biologické bariéry a vlastnosti distribúcie liekov v tele
4. Biotransformácia liečiv v tele. Nesyntetické a syntetické reakcie metabolizmu liečiv. Úloha mikrozomálnych pečeňových enzýmov. Efekt prvého prechodu. Extrahepatálny metabolizmus liečiv. Pojem "proliečivá". Jednotlivé rozdiely v rýchlosti inaktivácie liečiv a ich príčin.

Väčšina životných procesov, ako je absorpcia, vylučovanie, vedenie nervového vzruchu, svalová kontrakcia, syntéza ATP, udržiavanie konštantného iónového zloženia a obsahu vody, je spojená s prenosom látok cez membrány. Tento proces v biologických systémoch sa nazýva dopravy . K výmene látok medzi bunkou a jej prostredím dochádza neustále. Mechanizmy transportu látok do bunky a z bunky závisia od veľkosti transportovaných častíc. Malé molekuly a ióny sú transportované bunkou priamo cez membránu formou pasívneho a aktívneho transportu.

Pasívna doprava prebieha bez výdaja energie pozdĺž koncentračného gradientu jednoduchou difúziou, filtráciou, osmózou alebo uľahčenou difúziou.

Difúzia – prienik látok cez membránu pozdĺž koncentračného gradientu (z oblasti, kde je ich koncentrácia vyššia, do oblasti, kde je ich koncentrácia nižšia); tento proces prebieha bez výdaja energie v dôsledku chaotického pohybu molekúl. Difúzny transport látok (voda, ióny) sa uskutočňuje za účasti integrálnych membránových proteínov, v ktorých sú molekulárne póry (kanály, ktorými prechádzajú rozpustené molekuly a ióny), alebo za účasti lipidovej fázy (pre rozpustné v tukoch). látky). Pomocou difúzie sa do bunky dostávajú rozpustené molekuly kyslíka a oxidu uhličitého, ako aj jedy a lieky.

Ryža. Druhy transportu cez membránu.1 - jednoduchá difúzia; 2 - difúzia cez membránové kanály; 3 - uľahčená difúzia pomocou nosných proteínov; 4 - aktívny transport.

Uľahčená difúzia. Transport látok cez lipidovú dvojvrstvu jednoduchou difúziou prebieha nízkou rýchlosťou, najmä v prípade nabitých častíc, a je takmer nekontrolovaný. Preto sa v procese evolúcie pre niektoré látky objavili špecifické membránové kanály a membránové nosiče, ktoré prispievajú k zvýšeniu rýchlosti prenosu a navyše vykonávajú selektívne dopravy. Pasívny transport látok pomocou nosičov je tzv uľahčená difúzia. Špeciálne nosné proteíny (permeáza) sú zabudované do membrány. Permeázy sa selektívne viažu na jeden alebo iný ión alebo molekulu a prenášajú ich cez membránu. V tomto prípade sa častice pohybujú rýchlejšie ako pri bežnej difúzii.

Osmóza – vstup vody do buniek z hypotonického roztoku.

Filtrácia - infiltrácia pórovitých látok smerom k nižším hodnotám tlaku. Príkladom filtrácie v tele je prenos vody cez steny krvných ciev, vytláčanie krvnej plazmy do obličkových tubulov.

Ryža. Pohyb katiónov pozdĺž elektrochemického gradientu.

aktívny transport. Ak by v bunkách existoval iba pasívny transport, potom by koncentrácie, tlaky a iné veličiny mimo bunky a vo vnútri bunky boli rovnaké. Preto existuje ďalší mechanizmus, ktorý pôsobí v smere proti elektrochemickému gradientu a vyskytuje sa pri výdaji energie bunkou. Prenos molekúl a iónov proti elektrochemickému gradientu, ktorý bunka uskutočňuje v dôsledku energie metabolických procesov, sa nazýva aktívny transport, ktorý je vlastný iba biologickým membránam. K aktívnemu prenosu látky cez membránu dochádza v dôsledku voľnej energie uvoľnenej počas chemických reakcií vo vnútri bunky. Aktívnym transportom v tele vznikajú koncentračné gradienty, elektrické potenciály, tlaky, t.j. udržiava život v tele.

Aktívny transport spočíva v pohybe látok proti koncentračnému gradientu pomocou transportných proteínov (poríny, ATPázy a pod.), ktoré tvoria membránové čerpadlá, s výdajom energie ATP (draslíkovo-sodná pumpa, regulácia koncentrácie iónov vápnika a horčíka v bunkách, príjem monosacharidov, nukleotidov, aminokyselín). Boli študované tri hlavné aktívne transportné systémy, ktoré zabezpečujú prenos iónov Na, K, Ca, H cez membránu.

Mechanizmus. Ióny K + a Na + sú nerovnomerne rozložené na rôznych stranách membrány: koncentrácia Na + vonku > K + iónov a vnútri bunky K + > Na + . Tieto ióny difundujú cez membránu v smere elektrochemického gradientu, čo vedie k jej zarovnaniu. Na-K pumpy sú súčasťou cytoplazmatických membrán a pracujú vďaka energii hydrolýzy molekúl ATP s tvorbou molekúl ADP a anorganického fosfátu F n: ATP \u003d ADP + P n.Čerpadlo funguje reverzibilne: gradienty koncentrácie iónov podporujú syntézu molekúl ATP z mol-l ADP a F n: ADP + F n \u003d ATP.

Na+/K+ -pumpa je transmembránový proteín schopný konformačných zmien, v dôsledku čoho môže pripojiť „K+“ aj „Na+“. V jednom cykle prevádzky pumpa odoberie z bunky tri „Na +“ a spustí dve „K +“ vďaka energii molekuly ATP. Sodno-draslíková pumpa spotrebuje takmer tretinu všetkej energie potrebnej pre život bunky.

Cez membránu môžu byť transportované nielen jednotlivé molekuly, ale aj pevné látky ( fagocytóza), riešenia ( pinocytóza). Fagocytóza – zachytávanie a absorpcia veľkých častíc(bunky, časti buniek, makromolekuly) a pinocytóza – zachytávanie a absorbovanie tekutého materiálu(roztok, koloidný roztok, suspenzia). Výsledné pinocytické vakuoly majú veľkosť od 0,01 do 1-2 mikrónov. Potom sa vakuola ponorí do cytoplazmy a zaviaže sa. Stena pinocytovej vakuoly si zároveň úplne zachováva štruktúru plazmatickej membrány, ktorá jej dala vznik.

Ak je látka transportovaná do bunky, potom sa tento spôsob transportu nazýva endocytóza ( prenos do bunky priamou pino alebo fagocytózou), ak je vonku, potom - exocytóza ( transport von z bunky reverznou pino- alebo fagocytózou). V prvom prípade sa na vonkajšej strane membrány vytvorí invaginácia, ktorá sa postupne zmení na bublinu. Bublina sa oddelí od membrány vo vnútri bunky. Takáto vezikula obsahuje transportovanú látku obklopenú bilipidovou membránou (vezikula). Následne sa vezikula spojí s nejakou bunkovou organelou a uvoľní do nej svoj obsah. V prípade exocytózy prebieha proces v opačnom poradí: vezikula sa priblíži k membráne zvnútra bunky, splynie s ňou a vysunie jej obsah do medzibunkového priestoru.

Pinocytóza a fagocytóza sú v zásade podobné procesy, v ktorých možno rozlíšiť štyri fázy: príjem látok pino- alebo fagocytózou, ich štiepenie pôsobením enzýmov vylučovaných lyzozómami, presun produktov štiepenia do cytoplazmy (v dôsledku zmien priepustnosť membrán vakuol) a uvoľňovanie metabolických produktov. Mnoho prvokov a niektoré leukocyty sú schopné fagocytózy. Pinocytóza sa pozoruje v epiteliálnych bunkách čreva, v endoteli krvných kapilár.