Mnohí veria, že antibiotiká by sa mali používať iba v extrémnych prípadoch. Toto však nie je úplne správny názor, pretože zoznam takýchto liekov je doplnený liekmi, ktoré sú relatívne bezpečné - makrolidy. Takéto antibiotiká sú v podstate bez negatívneho vplyvu na ľudské telo schopné prekonať infekciu „v okamihu“. Bezpečný profil umožňuje predpisovať makrolidy pacientom podstupujúcim ambulantnú a ústavnú liečbu, ako aj deťom vo veku 6 mesiacov a starším (pod lekárskym dohľadom).

Málokto vie o vlastnostiach, pôvode a účinku takýchto „neškodných“ prostriedkov. A ak sa chcete zoznámiť s takýmito liekmi a podrobnejšie zistiť, čo je makrolidové antibiotikum, odporúčame vám prečítať si náš článok.

Hneď je potrebné poznamenať, že makrolidy patria do skupiny antibiotických liekov, ktoré sú pre ľudské telo najmenej toxické a pacienti ich dobre znášajú.

Antibiotiká, ako sú makrolidy, sú z hľadiska biochémie komplexné zlúčeniny prírodného pôvodu, ktoré pozostávajú z atómov uhlíka, ktoré sú v rôznom množstve v makrocyklickom laktónovom kruhu.

Ak vezmeme toto kritérium, ktoré je zodpovedné za počet atómov uhlíka, ako základ pre klasifikáciu liekov, potom môžeme všetky takéto antimikrobiálne látky rozdeliť na:

Erytromycín, antibiotikum makrolidovej skupiny, bolo jedným z prvých objavených v roku 1952. Lieky novej generácie sa objavili o niečo neskôr, v 70. rokoch. Keďže vykazovali vynikajúce výsledky v boji proti infekciám, výskum tejto skupiny liekov aktívne pokračoval, takže dnes máme pomerne rozsiahly zoznam liekov, ktoré možno použiť na liečbu dospelých aj detí.

http://youtu.be/-PB2xZd-qWE

Mechanizmus účinku a rozsah

Antimikrobiálny účinok sa dosahuje ovplyvnením ribozómov mikrobiálnych buniek, narušením syntézy bielkovín. Samozrejme, pod takýmto útokom makrolidov infekcia oslabuje a „vzdá sa“. Okrem toho antibiotiká tejto skupiny liekov sú schopné regulovať imunitu a poskytujú imunomodulačnú aktivitu. Tieto lieky majú tiež protizápalové vlastnosti, ktoré ovplyvňujú telo dospelých aj detí, pomerne mierne.

Prostriedky skupiny antibakteriálnych látok novej generácie sú schopné zvládnuť atypické mikrobaktérie, grampozitívne koky a podobné nešťastia, ktoré sa často stávajú pôvodcami takých ochorení, ako sú: bronchitída, čierny kašeľ, záškrt, zápal pľúc atď.

Nemenej populárne sú makrolidy v situácii, ktorá sa vyvinula v posledných rokoch v dôsledku závislosti veľkého počtu mikróbov na antibiotikách (rezistencia). Je to spôsobené tým, že lieky novej generácie patriace do tejto skupiny sú schopné zachovať svoju aktivitu proti rôznym patogénom.

Makrolidové prípravky sa široko používajú pri liečbe a ako profylaktické činidlá pri nasledujúcich ochoreniach:

• Chronická bronchitída;
• akútna sinusitída;
• periostitis;
• periodontitis;
• reuma;
• endokarditída;
• gastroenteritída;
• ťažké formy toxoplazmózy, akné, mykobakteriózy.

Zoznam chorôb, ktoré je možné prekonať pomocou antibiotík novej generácie, ktoré majú spoločný názov - makrolidy, možno doplniť o sexuálne prenosné infekcie - syfilis, chlamýdie a infekcie postihujúce mäkké tkanivá a kožu - furunkulóza, folikulitída, paronychia.

Kontraindikácie na použitie

Ak vám lekár predpíše podobné antibiotikum, okamžite si prečítajte jeho kontraindikácie uvedené v pokynoch k lieku. Na rozdiel od väčšiny konvenčných antibiotík sú lieky novej generácie - makrolidy bezpečné, a to aj pre deti, a menej toxické. Preto zoznam nežiaducich účinkov antibiotík v tejto skupine nie je taký veľký ako zoznam podobných liekov.

V prvom rade sa neodporúča používať makrolidy pre tehotné ženy a matky počas laktácie. Použitie takýchto liekov u detí mladších ako 6 mesiacov je kontraindikované, pretože reakcia na liek ešte nebola študovaná. Takéto lieky by ste nemali používať ako liečbu pre ľudí, ktorí majú individuálnu citlivosť.

Antibiotiká makrolidovej skupiny s osobitnou pozornosťou by mali lekári predpisovať pacientom v zrelom veku. Je to spôsobené tým, že väčšina staršej generácie má poruchy vo fungovaní obličiek, pečene a srdca.

Vedľajšie účinky sa môžu vyskytnúť aj pri použití makrolidov v miernej forme - slabosť a malátnosť, ktoré sa objavia po ich užití. Ale môžu existovať aj:

• zvracať;
• nevoľnosť;
• bolesť hlavy a bolesť brucha;
• zhoršené videnie, sluch;
• alergická reakcia vo forme vyrážky, žihľavky (najčastejšie sa vyskytuje u detí).

Aby sa predišlo problémom a nežiaducim následkom po užití liekov skupiny makrolidov, je potrebné prísne dodržiavať odporúčania lekára, prísne dodržiavať dávkovanie a zdržať sa pitia alkoholu. Je tiež prísne zakázané kombinovať príjem antibiotík novej generácie s antacidami. Dôležité je tiež nepreskakovať schôdzky.

V zásade by sa antibiotiká novej generácie mali užívať 1 hodinu pred jedlom alebo 2 hodiny po jedle. Tablety zapite celým pohárom vody. Ak vám lekár predpísal antibiotikum makrolidovej skupiny, ktorého forma uvoľňovania je prášok na prípravu suspenzie, prísne dodržiavajte pokyny na prípravu lieku a prísne dodržiavajte pokyny lekára.

Prihláška a termín pre deti

V boji proti bakteriálnym a iným ochoreniam, ktoré vznikli u detí, dnes prvé miesto zaujímajú antibiotiká - makrolidy. Ide o jednu z mála skupín liekov, ktoré si získali rešpekt odborníkov a smelo sa používajú v pediatrii. Výhodou takýchto liekov, na rozdiel od iných podobných liekov, je, že prakticky nespôsobujú alergické reakcie u mladých pacientov. Týka sa to najmä liekov, ktoré majú názvy - "Penicilín" a "Cefalosporín".

Napriek tomu, že makrolidy sú pre deti bezpečné, majú pomerne účinný účinok. Ich vplyv v miernej forme na telo dieťaťa je zabezpečený farmakokinetickými vlastnosťami, ktoré sú vlastné prípravkom. Niektoré z najpopulárnejších prostriedkov, ktoré predstavujú skupinu makrolidov, sú:

• klaritromycín;
• roxitromycín;
• Spiramycín atď.

Dávkovanie užívania takýchto liekov pre deti závisí od typu ochorenia a hmotnosti dieťaťa. Preto sa snažte dodržiavať odporúčania lekára. Vo všeobecnosti sú vyrobené formy takýchto fondov veľmi vhodné na použitie. Niektoré z nich sú vo forme mastí na vonkajšie použitie a sú tiež určené na parenterálne použitie vo forme, ktorá je zase dôležitá pre deti v núdzových situáciách.

Stručne povedané, môžeme s istotou povedať, že makrolidy, podobne ako antibiotiká, sú „biele a nadýchané“. Prakticky bez vedľajších účinkov a nežiaducich následkov, tieto lieky novej generácie našli svoje prijatie medzi mnohými lekármi a odborníkmi. Takéto antibiotiká, ktoré sú účinné a schopné vyrovnať sa aj s ťažkými formami chorôb, sa používajú aj pri liečbe detí.

Tradične sa makrolidy považujú za antibiotiká aktívne proti grampozitívnym kokom - S. pyogenes, S. pneumoniae, S. aureus (okrem kmeňov rezistentných na meticilín), čiernemu kašľu, patogénom záškrtu.

Lieky pôsobia aj na listériu, H. pylori, moraxellu a vnútrobunkové patogény – legionely, mykoplazmy, ureaplazmy, chlamýdie.

Klasifikácia makrolidov.

Podľa spôsobu prípravy sa drogy delia na prírodné a polosyntetické.

Prírodné: erytromycín, oleandomycín, spiramycín, josamycín, medicamicín.

Polosyntetické: klaritromycín, roxitromycín, azitromycín, midecamycín acetát.

1. generácia: erytromycín, oleandomycín

2 generácie: spiramycín, roxitromycín, klaritromycín, medicamicín

Tretia generácia: azitromycín (Sumamed)

Mechanizmus akcie.

Antimikrobiálny účinok makrolidov je spôsobený porušením syntézy proteínov v štádiu translácie v bunkách citlivých mikroorganizmov. Molekula makrolidu sa reverzibilne viaže na katalytické centrum peptidyltransferázy ribozomálnej podjednotky 50S a spôsobuje odštiepenie komplexu peptidyl-tRNA z ribozómu. V tomto prípade je narušená cyklickosť postupného pripojenia peptidového reťazca k centru peptidyltransferázy a akceptorovému aminoacyl-tRNA centru podjednotky 50S, to znamená, že sú inhibované reakcie translokácie a transpeptidácie. V dôsledku toho je pozastavený proces tvorby a rastu peptidových reťazcov mikroorganizmu.

Makrolidy majú spravidla bakteriostatický účinok, ale vo vysokých koncentráciách majú baktericídny účinok na beta-hemolytický streptokok skupiny A, pneumokoky, patogény čierneho kašľa a záškrtu.

Makrolidy sú vlastné postantibiotický účinok, to znamená pretrvávajúca inhibícia vitálnej aktivity baktérií po ich krátkodobom kontakte s antibakteriálnym liekom. Je založená na ireverzibilných zmenách ribozómov mikroorganizmu, ktorých výsledkom je pretrvávajúca blokáda v procese translokácie.

Okrem antibakteriálnych, imunomodulačných a protizápalových účinkov makrolidov boli zaznamenané.

Indikácie na použitie.

Infekcie dýchacích ciest a orgánov ORL - tonzilitída, faryngitída, zápal stredného ucha, sinusitída, bronchitída, komunitná pneumónia (vrátane atypických);

Sexuálne prenosné infekcie - chlamýdie, ureaplazmóza, mäkký chancre, pohlavný lymfogranulóm;

Infekcie kože a mäkkých tkanív spôsobené stafylokokmi (impetigo, furunkulóza, folikulitída, celulitída, paronychia);

Infekcie gastrointestinálneho traktu - peptický vred, chronická gastritída;

Infekčné ochorenia - záškrt, čierny kašeľ, toxoplazmóza, campylobacter gastroenteritída.

(na záškrt sa lieky predpisujú v kombinácii so sérom proti záškrtu!)

Nežiaduce reakcie.

Makrolidy sa považujú za jednu z najbezpečnejších skupín antibiotík, pretože len zriedka spôsobujú závažné nežiaduce reakcie. Najtypickejšie sú nežiaduce reakcie z tráviaceho traktu, prejavujúce sa bolesťou, nevoľnosťou, vracaním, hnačkou, v dôsledku schopnosti makrolidov stimulovať motilitu tráviaceho traktu (prokinetický efekt). Aktivácia sa uskutočňuje prostredníctvom receptorov, ktoré sú citlivé na endogénny stimulátor motility - motilín (motilínové receptory). V najväčšej miere je tento účinok charakteristický pre erytromycín a v najmenšom pre spiramycín a josamycín.

Pri dlhodobom používaní erytromycínu a klaritromycínu je možné zvýšenie hladín transamináz a rozvoj cholestickej hepatitídy. V zriedkavých prípadoch pri intravenóznom podaní erytromycínu alebo klaritromycínu vo vysokých dávkach dochádza k reverzibilnej strate sluchu, bolesti hlavy, závratom.

Pri vnútrožilovom podávaní liekov je možný rozvoj flebitídy, preto sa lieky podávajú len kvapkaním v zriedenej forme. Alergické reakcie vo forme vyrážky a urtikárie sú extrémne zriedkavé.

AZALIDY

Do skupiny patria dve liečivá – prírodné antibiotikum linkomycín, získané zo Streptomyces lincolnensis, a klindamycín, polosyntetický derivát linkomycínu.

Lieky majú pomerne úzke spektrum antimikrobiálnej aktivity. Používajú sa pri infekciách spôsobených grampozitívnymi kokmi (okrem stafylokokov a enterokokov rezistentných na meticilín) a anaeróbnou flórou vrátane bakteroidov. Mikroflóra, najmä stafylokoky, rýchlo vytvára rezistenciu na lieky skupiny.

Mechanizmus akcie.

Linkosamidy majú bakteriostatický účinok inhibíciou syntézy proteínov na podjednotke 50S bakteriálneho ribozómu. Blokujú tvorbu polyzomálnych funkčných komplexov a transláciu aminokyselín spojených s tRNA. Receptory na podjednotke 50S, ktoré sú ovplyvnené linkosamidmi, sú blízke makrolidovým, čo vedie ku konkurencii medzi týmito skupinami antibiotík o väzbové miesta a k oslabeniu antimikrobiálneho účinku pri spoločnom podávaní, ako aj k tvorbe skrížených rezistencia na makrolidy.

Indikácie na použitie.

Lieky sa používajú predovšetkým ako "antianaeróbne činidlá" pri ochoreniach, kde dominuje anaeróbna flóra:

S aspiračnou pneumóniou, pľúcnym abscesom, pleurálnym empyémom;

Infekcie panvových orgánov (endometritída, adnexitída, salpingooforitída, negonokokový absces vajíčkovodov a vaječníkov, pooperačné anaeróbne vaginálne infekcie).

Intraabdominálne infekcie (peritonitída).

Ako antikokové látky sa linkozamidy častejšie predpisujú na infekcie kostí (osteomyelitída) a kĺbov, kože a mäkkých tkanív.

Clindamycín sa používa v komplexnej terapii tropickej malárie a toxoplazmózy.

Vzhľadom na úzke spektrum účinku linkozamidov sa pri ťažkých infekciách kombinujú s liekmi, ktoré pôsobia na gramnegatívnu aeróbnu flóru (aminoglykozidy).

LINCOMYCIN.

Dávkovanie: Vnútri 1 hodinu pred jedlom, 0,5 g 3-4 krát denne. Parenterálne 0,6-1,8 g 2-3x denne.

KLINDAMYCÍN (dalacín C). Je preferovaný pred linkomycínom kvôli lepším farmakokinetickým parametrom.

Dávka: Vnútri, 0,15-0,6 g 4x denne. Parenterálne 0,3-0,9 g 3x denne.

Nežiaduce reakcie.

Najčastejšie sú to bolesti brucha, nevoľnosť, vracanie a hnačka. Hnačka môže byť spôsobená rozvojom pseudomembranóznej kolitídy spôsobenej C. difficile. Ak sa pacient sťažuje na riedku stolicu, liek sa zruší, vykoná sa sigmoidoskopia a perorálne sa podajú lieky, ktoré sú účinné proti C. difficile (metronidazol, vankomycín). Možno vývoj neutropénie, agranulocytózy, trombocytopénie, kožných alergických vyrážok, dráždivého účinku v mieste parenterálneho podania.

Makrolidy sú skupinou liečiv, väčšinou antibiotík, ktorých chemická štruktúra je založená na makrocyklickom 14- alebo 16-člennom laktónovom kruhu, ku ktorému je pripojený jeden alebo viac sacharidových zvyškov.

Antibiotiká zo skupiny makrolidov, skupiny antibiotík s komplexnou cyklickou štruktúrou.

Skupina makrolidových antibiotík

Erytromycín, antibiotikum makrolidovej skupiny, bolo jedným z prvých objavených v roku 1952. Lieky novej generácie sa objavili o niečo neskôr, v 70. rokoch. V súčasnosti má skupina makrolidov viac ako desať rôznych antibiotík.

Makrolidy sú triedou antibiotík, ktorých chemická štruktúra je založená na makrocyklickom laktónovom kruhu. V závislosti od počtu atómov uhlíka v kruhu sa makrolidy delia na 14-členné (erytromycín, roxitromycín, klaritromycín), 15-členné (azitromycín) a 16-členné (midecamycín, spiramycín, josamycín). Hlavný klinický význam má aktivita makrolidov proti grampozitívnym kokom a intracelulárnym patogénom (mykoplazmy, chlamýdie, kampylobaktery, legionely). Makrolidy patria medzi najmenej toxické antibiotiká.

Dôležitým rozdielom medzi makrolidmi, predovšetkým azitromycínom, a antibiotikami iných skupín je schopnosť intracelulárnej akumulácie, ktorá má za následok baktericídny účinok proti skupine intracelulárnych patogénov, ako sú chlamýdie, mykoplazmy a legionely, patogény boreliózy. Okrem toho majú makrolidy výraznú protizápalovú aktivitu, ktorá nesúvisí s ich antibakteriálnym účinkom.

Klasifikácia makrolidov

Mechanizmus akcie

Antimikrobiálny účinok je spôsobený porušením syntézy proteínov na ribozómoch mikrobiálnej bunky. Makrolidy majú spravidla bakteriostatický účinok, ale vo vysokých koncentráciách môžu pôsobiť baktericídne proti patogénom GABHS, pneumokokom, čiernemu kašľu a záškrtu. Makrolidy vykazujú PAE proti grampozitívnym kokom. Okrem antibakteriálneho účinku majú makrolidy imunomodulačnú a miernu protizápalovú aktivitu.

Spektrum činnosti

Makrolidy sú účinné proti grampozitívnym kokom ako napr S.pyogenes, S.pneumoniae, S. aureus(okrem MRSA). V posledných rokoch bol zaznamenaný nárast rezistencie, ale zároveň si 16-členné makrolidy v niektorých prípadoch môžu zachovať aktivitu proti pneumokokom a pyogénnym streptokokom, ktoré sú odolné voči 14- a 15-členným liekom.

Makrolidy pôsobia na patogény čierneho kašľa a záškrtu, moraxely, legionely, kampylobaktery, listérie, spirochéty, chlamýdie, mykoplazmy, ureaplazmy, anaeróby (okrem B. fragilis).

Azitromycín je v účinnosti proti iným makrolidom lepší H.influenzae a klaritromycín proti H. pylori a atypické mykobaktérie ( M.avium atď.). Účinok klaritromycínu na H.influenzae a rad ďalších patogénov zvyšuje jeho aktívny metabolit - 14-hydroxyklaritromycín. Spiramycín, azitromycín a roxitromycín sú účinné proti niektorým prvokom ( T. gondii, Cryptosporidium spp.).

Mikroorganizmy rodiny Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. a Acinetobacter spp. sú prirodzene odolné voči všetkým makrolidom.

Farmakokinetika

Absorpcia makrolidov v gastrointestinálnom trakte závisí od typu liečiva, liekovej formy a prítomnosti potravy. Jedlo výrazne znižuje biologickú dostupnosť erytromycínu, v menšej miere - roxitromycín, azitromycín a midecamycín, prakticky neovplyvňuje biologickú dostupnosť klaritromycínu, spiramycínu a josamycínu.

Makrolidy sú klasifikované ako tkanivové antibiotiká, pretože ich sérové ​​koncentrácie sú výrazne nižšie ako v tkanivách a líšia sa pri rôznych liekoch. Najvyššie sérové ​​koncentrácie sa pozorujú pri roxitromycíne, najnižšie pri azitromycíne.

Makrolidy sa v rôznej miere viažu na plazmatické bielkoviny. Najväčšia väzba na plazmatické bielkoviny sa pozoruje u roxitromycínu (viac ako 90%), najmenšia - u spiramycínu (menej ako 20%). Sú dobre distribuované v tele a vytvárajú vysoké koncentrácie v rôznych tkanivách a orgánoch (vrátane prostaty), najmä počas zápalu. V tomto prípade makrolidy prenikajú do buniek a vytvárajú vysoké intracelulárne koncentrácie. Zle prechádzajú cez BBB a hematoencefalickú bariéru. Prejdite cez placentu a prejdite do materského mlieka.

Makrolidy sa metabolizujú v pečeni za účasti mikrozomálneho systému cytochrómu P-450, metabolity sa vylučujú hlavne žlčou. Jeden z metabolitov klaritromycínu má antimikrobiálnu aktivitu. Metabolity sa vylučujú hlavne žlčou, renálna exkrécia je 5-10%. Polčas rozpadu liečiv sa pohybuje od 1 hodiny (midecamycín) do 55 hodín (azitromycín). Pri zlyhaní obličiek väčšina makrolidov (okrem klaritromycínu a roxitromycínu) tento parameter nemení. Pri cirhóze pečene je možné významné predĺženie polčasu erytromycínu a josamycínu.

Nežiaduce reakcie

Makrolidy sú jednou z najbezpečnejších skupín AMP. HP sú vo všeobecnosti zriedkavé.

GIT: bolesť alebo nepríjemný pocit v bruchu, nevoľnosť, vracanie, hnačka (najčastejšie sú spôsobené erytromycínom, ktorý má prokinetický účinok, menej často - spiramycín a josamycín).

Pečeň: prechodné zvýšenie aktivity transamináz, cholestatická hepatitída, ktorá sa môže prejaviť žltačkou, horúčkou, celkovou nevoľnosťou, slabosťou, bolesťou brucha, nevoľnosťou, vracaním (častejšie pri erytromycíne a klaritromycíne, veľmi zriedkavo pri spiramycíne a josamycíne).

CNS: bolesť hlavy, závrat, porucha sluchu (zriedkavo pri intravenóznom podaní veľkých dávok erytromycínu alebo klaritromycínu).

Srdce: predĺženie QT intervalu na elektrokardiograme (zriedkavo).

Lokálne reakcie: flebitída a tromboflebitída s intravenóznym podaním, spôsobené lokálnym dráždivým účinkom (makrolidy nemožno podávať v koncentrovanej forme a prúdom, podávajú sa len pomalou infúziou).

alergické reakcie(vyrážka, žihľavka atď.) sú veľmi zriedkavé.

Indikácie

URT infekcie: streptokoková tonzilofaryngitída, akútna sinusitída, CCA u detí (azitromycín).

Infekcie NDP: exacerbácia chronickej bronchitídy, komunitná pneumónia (vrátane atypických).

Záškrt (erytromycín v kombinácii s antidifterickým sérom).

Infekcie kože a mäkkých tkanív.

STI: chlamýdie, syfilis (okrem neurosyfilisu), chancroid, lymfogranuloma venereum.

Infekcie úst: periodontitída, periostitis.

Ťažké akné (erytromycín, azitromycín).

Campylobacter gastroenteritída (erytromycín).

eradikácia H. pylori s peptickým vredom žalúdka a dvanástnika (klaritromycín v kombinácii s amoxicilínom, metronidazolom a antisekrečnými liekmi).

Toxoplazmóza (zvyčajne spiramycín).

Kryptosporidióza (spiramycín, roxitromycín).

Prevencia a liečba mykobakteriózy spôsobenej M.avium u pacientov s AIDS (klaritromycín, azitromycín).

Preventívne použitie:

prevencia čierneho kašľa u ľudí, ktorí boli v kontakte s pacientmi (erytromycín);

sanitácia nosičov meningokoka (spiramycín);

celoročná prevencia reumatizmu pri alergii na penicilín (erytromycín);

prevencia endokarditídy v zubnom lekárstve (azitromycín, klaritromycín);

dekontaminácia čreva pred operáciou hrubého čreva (erytromycín v kombinácii s kanamycínom).

Kontraindikácie

Alergická reakcia na makrolidy.

Tehotenstvo (klaritromycín, midekamycín, roxitromycín).

Dojčenie (josamycín, klaritromycín, midecamycín, roxitromycín, spiramycín).

Varovania

Tehotenstvo. Existujú dôkazy o nežiadúcom účinku klaritromycínu na plod. Neexistujú žiadne informácie preukazujúce bezpečnosť roxitromycínu a midecamycínu pre plod, preto by sa nemali predpisovať ani počas tehotenstva. Erytromycín, josamycín a spiramycín nemajú negatívny vplyv na plod a môžu sa predpisovať tehotným ženám. Azitromycín sa používa počas tehotenstva, ak je to absolútne nevyhnutné.

Laktácia. Väčšina makrolidov prechádza do materského mlieka (údaje pre azitromycín nie sú dostupné). Informácie o bezpečnosti pre dojčené dieťa sú dostupné len pre erytromycín. Vždy, keď je to možné, sa treba vyhnúť použitiu iných makrolidov u dojčiacich žien.

Pediatria. Bezpečnosť klaritromycínu u detí mladších ako 6 mesiacov nebola stanovená. Polčas roxitromycínu u detí sa môže predĺžiť až na 20 hodín.

Geriatria. Neexistujú žiadne obmedzenia na používanie makrolidov u starších ľudí, je však potrebné vziať do úvahy možné zmeny funkcie pečene súvisiace s vekom, ako aj zvýšené riziko poškodenia sluchu pri používaní erytromycínu.

Zhoršená funkcia obličiek. Pri znížení klírensu kreatinínu o menej ako 30 ml/min sa polčas klaritromycínu môže zvýšiť na 20 hodín a jeho aktívneho metabolitu až na 40 hodín. Polčas roxitromycínu sa môže zvýšiť na 15 hodín so znížením klírens kreatinínu do 10 ml/min. V takýchto situáciách môže byť potrebné upraviť dávkovací režim týchto makrolidov.

Zhoršená funkcia pečene. Pri ťažkom ochorení pečene sa majú makrolidy používať s opatrnosťou, pretože sa môže zvýšiť ich polčas a môže sa zvýšiť riziko hepatotoxicity, najmä lieky ako erytromycín a josamycín.

Ochorenie srdca. Pri predlžovaní QT intervalu na elektrokardiograme používajte opatrne.

Liekové interakcie

Väčšina liekových interakcií makrolidov je založená na ich inhibícii cytochrómu P-450 v pečeni. Podľa stupňa inhibície sa makrolidy môžu distribuovať v nasledujúcom poradí: klaritromycín > erytromycín > josamycín = midecamycín > roxitromycín > azitromycín > spiramycín. Makrolidy inhibujú metabolizmus a zvyšujú koncentráciu nepriamych antikoagulancií, teofylínu, karbamazepínu, kyseliny valproovej, dizopyramidu, námeľových liekov, cyklosporínu v krvi, čo zvyšuje riziko vzniku nežiaducich reakcií charakteristických pre tieto lieky a môže si vyžadovať úpravu ich dávkovacieho režimu. Neodporúča sa kombinovať makrolidy (okrem spiramycínu) s terfenadínom, astemizolom a cisapridom kvôli riziku vzniku závažných srdcových arytmií v dôsledku predĺženia QT intervalu.

Makrolidy môžu zvýšiť perorálnu biologickú dostupnosť digoxínu zoslabením jeho inaktivácie črevnou mikroflórou.

Antacidá znižujú absorpciu makrolidov, najmä azitromycínu, z gastrointestinálneho traktu.

Rifampicín zvyšuje metabolizmus makrolidov v pečeni a znižuje ich koncentráciu v krvi.

Makrolidy sa nemajú kombinovať s linkosamidmi kvôli podobnému mechanizmu účinku a možnej konkurencii.

Erytromycín, najmä keď sa podáva intravenózne, je schopný zvýšiť absorpciu alkoholu v gastrointestinálnom trakte a zvýšiť jeho koncentráciu v krvi.

Informácie pre pacientov

Väčšina makrolidov sa má užívať perorálne 1 hodinu pred alebo 2 hodiny po jedle a len klaritromycín, spiramycín a josamycín sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla.

Erytromycín, keď sa užíva perorálne, sa má zapiť plným pohárom vody.

Pripravte a užite tekuté liekové formy na perorálne podanie v súlade s priloženými pokynmi.

Počas celej terapie dôsledne dodržujte režim a liečebný režim, dávku nevynechávajte a užívajte v pravidelných intervaloch. Ak vynecháte dávku, užite ju čo najskôr; neužívajte, ak je takmer čas na ďalšiu dávku; nezdvojnásobujte dávku. Dodržujte trvanie liečby, najmä pri streptokokových infekciách.

Nepoužívajte lieky, ktorých platnosť uplynula.

Ak nedôjde k zlepšeniu v priebehu niekoľkých dní alebo ak sa objavia nové príznaky, poraďte sa so svojím lekárom.

Neužívajte makrolidy s antacidami.

Počas liečby erytromycínom nepite alkohol.

Tabuľka. Prípravky makrolidovej skupiny.
Hlavné charakteristiky a aplikačné vlastnosti

INN	Lekform LS	F (vnútri), %	T ½, h *	Dávkovací režim	Vlastnosti liekov
Erytromycín	Tab. 0,1 g; 0,2 g; 0,25 g a 0,5 g Gran. pre susp. 0,125 g/5 ml; 0,2 g/5 ml; 0,4 g/5 ml Sviečky, 0,05 g a 0,1 g (pre deti) Susp. d / požitie 0,125 g/5 ml; 0,25 g/5 ml Od r. d / in. 0,05 g; 0,1 g; 0,2 g na injekčnú liekovku.	30-65	1,5-2,5	Vnútri (1 hodinu pred jedlom) Dospelí: 0,25-0,5 g každých 6 hodín; so streptokokovou tonzilofaryngitídou - 0,25 g každých 8-12 hodín; na prevenciu reumatizmu - 0,25 g každých 12 hodín deti: do 1 mesiaca: pozri časť „Používanie AMP u detí“; staršie ako 1 mesiac: 40-50 mg/kg/deň v 3-4 dávkach (možno použiť rektálne) I/V Dospelí: 0,5-1,0 g každých 6 hodín Deti: 30 mg/kg/deň v 2-4 injekciách Pred intravenóznym podaním sa jedna dávka zriedi najmenej 250 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného, ​​podáva sa do 45-60 minút	Jedlo výrazne znižuje perorálnu biologickú dostupnosť. Častý vývoj HP z gastrointestinálneho traktu. Klinicky významná interakcia s inými liekmi (teofylín, karbamazepín, terfenadín, cisaprid, disopyramid, cyklosporín atď.). Môže sa používať počas tehotenstva a laktácie
Klaritromycín	Tab. 0,25 g a 0,5 g Tab. Spomaľ vysv. 0,5 g Od r. pre susp. 0,125 g/5 ml Pór. d / in. 0,5 g vo fľaštičke.	50-55	3-7	Dospelí: 0,25-0,5 g každých 12 hodín; na prevenciu endokarditídy - 0,5 g 1 hodinu pred zákrokom Deti staršie ako 6 mesiacov: 15 mg/kg/deň v 2 rozdelených dávkach; na prevenciu endokarditídy - 15 mg / kg 1 hodinu pred zákrokom I/V Dospelí: 0,5 g každých 12 hodín Pred intravenóznym podaním sa jedna dávka zriedi najmenej 250 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného, ​​podáva sa počas 45 – 60 minút	Rozdiely od erytromycínu: - vyššia aktivita proti H. pylori a atypické mykobaktérie; - lepšia orálna biologická dostupnosť; - prítomnosť aktívneho metabolitu; - pri zlyhaní obličiek je možné zvýšenie T ½; - neaplikovateľné u detí mladších ako 6 mesiacov, počas tehotenstva a laktácie
Roxitromycín	Tab. 0,05 g; 0,1 g; 0,15 g; 0,3 g	50	10-12	Vnútri (1 hodinu pred jedlom) Dospelí: 0,3 g/deň v 1 alebo 2 rozdelených dávkach Deti: 5-8 mg/kg/deň v 2 rozdelených dávkach	Rozdiely od erytromycínu: - vyššia biologická dostupnosť; - vyššie koncentrácie v krvi a tkanivách; - jedlo neovplyvňuje absorpciu; - pri ťažkom zlyhaní obličiek je možné zvýšenie T ½; - lepšie tolerované;
azitromycín	Vrchnáky. 0,25 g Tab. 0,125 g; 0,5 g Od r. pre susp. 0,2 g/5 ml v injekčnej liekovke. 15 ml a 30 ml; 0,1 g/5 ml v injekčnej liekovke. 20 ml Sirup 100 mg/5 ml; 200 mg/5 ml	37	35-55	Vnútri (1 hodinu pred jedlom) Dospelí: 0,5 g / deň počas 3 dní alebo 0,5 g v 1. deň, 0,25 g v dňoch 2-5, v jednej dávke; s akútnou chlamýdiovou uretritídou a cervicitídou - 1,0 g raz Deti: 10 mg / kg / deň počas 3 dní alebo 1. deň - 10 mg / kg, dni 2-5 - 5 mg / kg, v jednej dávke; pri OSA - 30 mg/kg raz alebo 10 mg/kg/deň 3 dni	Rozdiely od erytromycínu: - aktívnejší voči H.influenzae; - pôsobí na niektoré enterobaktérie; - biologická dostupnosť je menej závislá od príjmu potravy, ale prednostne sa užíva nalačno; - najvyššie koncentrácie spomedzi makrolidov v tkanivách, ale nízke v krvi; - lepšie tolerované; - užíva sa 1 krát denne; - možné sú krátke kurzy (3-5 dní); - pri akútnych urogenitálnych chlamýdiách a CCA u detí sa môže použiť jednorazovo
Spiramycín	Tab. 1,5 milióna IU a 3 milióny IU Gran. pre susp. 1,5 milióna IU; 375 tisíc IU; 750 tisíc IU v balení. Od r. liof. d / in. 1,5 milióna IU	10-60	6-12	Vnútri (bez ohľadu na príjem potravy) Dospelí: 6-9 miliónov IU/deň v 2-3 rozdelených dávkach deti: telesná hmotnosť do 10 kg - 2-4 bal. 375 tisíc IU denne v 2 rozdelených dávkach; 10-20 kg - 2-4 vrecia 750 tisíc IU denne v 2 rozdelených dávkach; viac ako 20 kg - 1,5 milióna IU / 10 kg / deň v 2 rozdelených dávkach I/V Dospelí: 4,5-9 miliónov IU/deň v 3 dávkach Pred intravenóznym podaním sa jedna dávka rozpustí v 4 ml vody na injekciu a potom sa pridá 100 ml 5 % roztoku glukózy; predstaviť do 1 hodiny	Rozdiely od erytromycínu: - aktívny proti niektorým streptokokom rezistentným na 14- a 15-členné makrolidy; - vytvára vyššie koncentrácie v tkanivách; - lepšie tolerované; - klinicky významné liekové interakcie neboli stanovené; - používa sa na toxoplazmózu a kryptosporidiózu; - deti sú predpísané iba vo vnútri;
josamycín	Tab. 0,5 g Susp. 0,15 g / 5 ml v injekčnej liekovke. 100 ml a 0,3 g / 5 ml v injekčnej liekovke. 100 ml	ND	1,5-2,5	vnútri Dospelí: 0,5 g každých 8 hodín Pre chlamýdie u tehotných žien - 0,75 mg každých 8 hodín počas 7 dní Deti: 30-50 mg/kg/deň v 3 rozdelených dávkach	Rozdiely od erytromycínu: - aktívny proti niektorým kmeňom streptokokov a stafylokokov rezistentným na erytromycín; - jedlo neovplyvňuje biologickú dostupnosť; - lepšie tolerované; - liekové interakcie sú menej pravdepodobné; - neuplatňuje sa pri dojčení
Midecamycin	Tab. 0,4 g	ND	1,0-1,5	Vnútri (1 hodinu pred jedlom) Dospelí a deti staršie ako 12 rokov: 0,4 g každých 8 hodín	Rozdiely od erytromycínu: - biologická dostupnosť je menej závislá od jedla, ale je vhodné užiť 1 hodinu pred jedlom; - vyššie koncentrácie v tkanivách; - lepšie tolerované; - liekové interakcie sú menej pravdepodobné; - neaplikovateľné počas gravidity a laktácie
Midecamycín acetát	Od r. pre susp. d / požitie 0,175 g / 5 ml v injekčnej liekovke. 115 ml	ND	1,0-1,5	Vnútri (1 hodinu pred jedlom) Deti do 12 rokov: 30-50 mg/kg/deň v 2-3 dávkach	Rozdiely od midecamycínu: - aktívnejší in vitro; - lepšie sa vstrebáva v gastrointestinálnom trakte; - vytvára vyššie koncentrácie v krvi a tkanivách

* Pri normálnej funkcii obličiek

Makrolidové antibiotiká (alebo makrolidy) pochádzajú z prírodných antibiotík erytromycínu a oleandomycínu. V súčasnosti má skupina makrolidov viac ako desať rôznych antibiotík. Všetky majú určitú štrukturálnu podobnosť s erytromycínom, líšia sa od neho počtom atómov uhlíka v laktónovom kruhu a povahou bočných reťazcov.

V terapeutických koncentráciách majú antibiotiká tejto skupiny bakteriostatický účinok.

Hlavný klinický význam má aktivita makrolidov proti grampozitívnym kokom a intracelulárnym patogénom – mykoplazme, chlamýdiám, kampylobakterom, legionelám.

Makrolidy sa používajú pri bronchopulmonálnych infekciách, šarlach, záškrtu, tonzilitíde, zápale stredného ucha, pri infekciách spôsobených grampozitívnou flórou rezistentnou na β-laktámové antibiotiká, na prevenciu prepuknutia nozokomiálnej pneumónie, za účelom selektívnej dekontaminácie čreva pred kolorektálnymi operáciami, na prevenciu atypických mykobakteriálnych infekcií u HIV-infikovaných.

Antimikrobiálne látky tejto skupiny sú zvyčajne dobre tolerované, patria medzi najmenej toxické antibiotiká a majú minimálny počet kontraindikácií na vymenovanie.

• Mechanizmy rezistencie na makrolidy

  V prípade rezistencie mikroorganizmov na makrolidové antibiotiká sa spravidla kríži so všetkými liekmi tejto triedy.

  Získaný odpor môže byť spôsobený tromi faktormi:

  • Modifikácia cieľa pôsobenia makrolidov na úrovni bakteriálnej bunky. V tomto prípade dochádza k štrukturálnym zmenám v 50S ribozomálnych podjednotkách - metylácii adenínu v 23S ribozomálnej RNA pôsobením enzýmu metylázy rezistencie na erytromycín. V dôsledku toho je narušená schopnosť makrolidov viazať sa na ribozómy a blokuje sa ich antibakteriálny účinok.

    Tento typ rezistencie sa nazýva typ MLSB, pretože môže byť základom rezistencie mikroflóry nielen na makrolidy, ale aj na linkozamidy a streptogramíny. Rezistencia tohto typu môže byť prirodzená (konštitutívna) aj získaná (indukovateľná). Induktory rezistencie, ktoré zvyšujú syntézu metyláz, sú 14-členné makrolidy, najmä erytromycín a oleandomycín. Je charakteristická pre niektoré kmene streptokokov skupiny A, Staphylococcus aureus, mykoplazmy, listérie, kampylobaktery a iné mikroorganizmy. Podľa niektorých údajov nie je rezistencia typu MLSB vyvinutá na 16-mérové ​​makrolidy (spiramycín, josamycín), pretože nie sú induktormi metylázy.

  • Aktívna ejekcia makrolidu z mikrobiálnej bunky (M-fenotyp). V dôsledku toho sa vytvára rezistencia na 14 a 15-členné makrolidy, ale menej výrazná ako pri rezistencii typu MLSB. Kmene s M-fenotypom zostávajú citlivé na 16-členné makrolidy, ketolidy, linkozamidy, streptogramíny skupiny B. Tento mechanizmus je charakteristický pre epidermálny staphylococcus aureus, gonokoky a mnohé streptokoky.
  • Bakteriálna inaktivácia makrolidov. Vykonáva sa enzymatickým štiepením laktónového kruhu esterázami (napríklad erytromycínesterázou) alebo fosfotransferázami (makrolid 2'-fosfotransferáza), ktoré môžu produkovať Staphylococcus aureus a gramnegatívne baktérie z čeľade Enterobacteriaceae.

• • Odsávanie

    Pri požití sa makrolidy absorbujú v gastrointestinálnom trakte a cez portálnu žilu sa dostávajú do pečene, kde môžu byť okamžite čiastočne metabolizované. Určité množstvo aktívneho liečiva sa vylučuje cez žlčové cesty do čreva a reabsorbuje sa (enterohepatálny obeh).

    Po perorálnom podaní môžu byť makrolidy v žalúdku čiastočne zničené pôsobením kyseliny chlorovodíkovej. Najcitlivejšie na jeho deštruktívne pôsobenie sú erytromycín a oleandomycín. Spiramycín a nové makrolidy, najmä klaritromycín, sa vyznačujú vyššou odolnosťou voči kyselinám. Enterické makrolidové formulácie a niektoré estery, ako je erytromycín stearát, majú tiež zvýšenú odolnosť voči kyselinám.

    Stupeň a rýchlosť absorpcie v čreve závisí od typu liečiva, povahy jeho esteru a dávkovej formy, ako aj od dostupnosti potravy. Jedlo výrazne znižuje biologickú dostupnosť erytromycínu, v menšej miere - roxitromycín, azitromycín a midecamycín, prakticky neovplyvňuje biologickú dostupnosť klaritromycínu, spiramycínu a josamycínu.

  • Distribúcia

    Všetky makrolidové antibiotiká sú dobre distribuované v tele, prenikajú do mnohých orgánov, tkanív a prostredí tela. Z hľadiska ich schopnosti prejsť cez rôzne histo-hematické bariéry (s výnimkou hematoencefalickej bariéry) sú makrolidy lepšie ako β-laktámové antibiotiká a aminoglykozidy.

    Makrolidy sú schopné vytvárať veľmi vysoké a dlhotrvajúce koncentrácie v tkanivách, ktoré prevyšujú hladinu liečiv v krvnom sére, s výnimkou roxitromycínu.
    Makrolidy sa hromadia vo vysokých koncentráciách v mandlích, strednom uchu, vedľajších nosových dutinách, pľúcach, bronchopulmonálnych sekrétoch, pleurálnych a peritoneálnych tekutinách, lymfatických uzlinách, panvových orgánoch (vrátane prostaty), najmä pri zápaloch. Prechádzajú placentou a vylučujú sa do materského mlieka.
    Zle prenikajú cez hematoencefalickú a hemato-oftalmologickú bariéru, čím vznikajú nízke koncentrácie v mozgovomiechovom moku a očných tkanivách.

    Na rozdiel od mnohých iných antibiotík makrolidy dobre prenikajú do buniek ľudského tela a vytvárajú vysoké intracelulárne koncentrácie, čo je mimoriadne dôležité pri liečbe infekcií spôsobených intracelulárnymi patogénmi (Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Legionella spp., Campylobacter spp. a ďalšie). Je tiež významné, že makrolidové antibiotiká (väčšinou azitromycín a klaritromycín) sú schopné preniknúť do fagocytujúcich buniek, ako sú makrofágy, fibroblasty, neutrofily, a byť s nimi transportované do zápalového ložiska. Makrolidy môžu zároveň pozitívne ovplyvňovať funkciu neutrofilov.

  • chov

    Vylučovanie makrolidov sa uskutočňuje hlavne žlčovým systémom a čiastočne obličkami (obličkové vylučovanie je 5-10%).

    Vylučovanie obličkami sa môže zvýšiť pri vysokých koncentráciách antibiotika v krvi.
    Polčas rozpadu liečiv sa pohybuje od 1 hodiny (midecamycín) do 55 hodín (azitromycín). Pri zlyhaní obličiek väčšina makrolidov tento parameter nemení. Výnimkou sú klaritromycín a roxitromycín, ktorých vylučovanie počas klírensu kreatinínu

    Pri cirhóze pečene je možné významné predĺženie polčasu erytromycínu, spiramycínu a josamycínu, čo zvyšuje pravdepodobnosť nežiaducich účinkov, ale nevyžaduje zmenu režimu podávania.
    O potrebe zníženia dávky roxitromycínu pri cirhóze sa diskutuje.

  • lieky, forma, dávka		C max, mg/l	T max, h		T 1/2			F, %		CB, %		V d l/kg		VM, %					HP, %			AUC, mg*h/l
    azitromycín
    Forma a dávka										7-50									50			3,39-6,7
    Kapsuly 500/250 mg		0,38-0,41/0,24-0,26	2,7-3,2			48-96*		37				31				4,5
    Roztok 500 mg		1,1-3,6	1-2					100				33				11-14
    U starších ľudí			3,8-4,4
    josamycín
    Tablety 2 x 500 mg		0,05-0,71 (3,8)		0,33-2			1,2				15											0,03-0,95 (7,9)
    Rozpustné tablety		1,64 ± 0,67 (3,8)		0,39 ± 0,08					15													1,51 ± 0,69 (7,9)
    Klaritromycín
    Forma a dávka									55		65-75		243-266 (3-5)
    Tablety 500 mg	2-3			2			5-7								30							19
    Tablety 250 mg	0,6-1			2			3-4								20		4					4-6
    Susp. u detí 7,5 mg / kg 2 r / deň	3-7														40
    Susp. u detí 15 mg / kg 2 r / deň	6-15
    myokamycín
    Tablety 600 mg	1,3-3			1-2			0,6-1,5										95
    Roxitromycín
    Tablety 0,15 g 2 r / deň	5,34-10			1,5-2			8-14				92-96		31,2		7-10		70-80					53-132
    U detí suspenzia 2,5 mg / kg 2 r / deň	8,7-10,1						20
    Spiramycín
    Forma a dávka									33-39		10-25		383-660		4-14			80				8,5
    Tablety 1,0/2,0 g	1/1,6-3,1			3-4			5,5-8		10-69
    500 mg infúzia u starších pacientov	2,3-3						4,5-6,2 9,8-13,5
    telitromycín
    800 mg viacdávkový režim	1,8-3,6			0,75-2			9,8-14,3		57		66-89				11,8		20,2
    Erytromycín
    Forma a dávka							1,2-3		45-60		74-90		0,6-0,9		2,5-4,5			0,2-1,5**				5,8-18
    Stearát 250 mg	0,2-0,8			2-3			1,6-3
    Stearát 500 mg	2,4			2-4			1,9-3

    
    * Jednorazovou dávkou - 11-14.
    **V žlči sa počas prvých 8 hodín po požití stanoví len 1,5 % dávky erytromycínovej bázy a 0,2 % dávky estolátu a časť liečiva uvoľnená do čreva sa reabsorbuje. Vysoké hladiny erytromycínu v krvi pozorované pri užívaní estolátu sú spojené s jeho zlepšenou absorpciou v gastrointestinálnom trakte a oneskoreným vylučovaním žlčou. Po perorálnom podaní erytromycínu sa veľké množstvo antibiotika nachádza v stolici. Pozostávajú z neabsorbovanej časti liečiva a tej jej časti, ktorá bola vylúčená žlčou.

    F, % - biologická dostupnosť.
    Cmax, mg/l - maximálna koncentrácia liečiva v krvi.
    T1 / 2, h - polčas liečivej látky.
    AUC, mg/l.h - plocha pod krivkou "koncentrácia-čas".
    CB, proteínová väzba, %.
    VM% - Vylučovanie močom,%.
    T max , h je čas na dosiahnutie maximálnej koncentrácie liečivej látky.
    V d, l/kg - distribučný objem liečiva.
    HP, % - vylučovanie liekov žlčou.

Makrolidy majú približne rovnaké spektrum aktivity in vitro, vrátane účinkov na grampozitívne, množstvo gramnegatívnych mikroorganizmov a intracelulárne patogény.

Existujú však aj rozdiely, ktorých klinický význam nie je vždy jasný. Napríklad proti kmeňom S. aureus citlivým na meticilín sú najúčinnejšie klaritromycín a myokamicín; o niečo slabšie sú roxitromycín, azitromycín, erytromycín a nakoniec spiramycín a josamycín. Čo sa týka S. aureus rezistentného na erytromycín (MIC>2 mg/ml), josamycín vykazuje najlepšiu aktivitu in vitro. Makrolidy sú neaktívne proti kmeňom kmeňov S. aureus rezistentných na meticilín.

Všetky makrolidy majú porovnateľnú antipneumokokovú aktivitu, ale proti rezistentnému S. pneumoniae (fenotyp MLSB) možno úspešne použiť iba ketolidy. Prítomnosť M- a iMLSB-fenotypov z mikrobiologického a klinického hľadiska určuje výhodu 16-členných makrolidov.

Klaritromycín je in vitro aktívnejší ako iné makrolidy proti C. pneumoniae, L. pneumophila, H. pylori a atypickým mykobaktériám; azitromycín - proti M. pneumoniae, L. pneumophila, H. influenzae. Charakteristickým znakom azitromycínu je aj mierna (klinicky nevýznamná) aktivita proti členom čeľade Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Aeromonas spp.) a spiramycínu, klaritromycínu, azitromycínu a roxitromycínu - proti Toxoplasma gondii.

Moderné polosyntetické makrolidy (azitromycín, klaritromycín, roxitromycín, registrované v Rusku) sa vyznačujú ultra širokým spektrom účinku: sú aktívne proti väčšine grampozitívnych mikroorganizmov, mnohým gramnegatívnym baktériám, „atypickým“ intracelulárnym patogénom dýchacích ciest infekcie; do spektra ich účinku patria aj atypické mykobaktérie, pôvodcovia radu nebezpečných infekčných ochorení (rickettsia, brucela, borélie) a niektoré prvoky. Sú lepšie ako prírodné makrolidy nielen v šírke spektra a stupni antibakteriálnej aktivity, ale aj v baktericídnom pôsobení na mnohé patogény.

Zástupca skupiny ketolidov, telitromycín (používaný v niektorých európskych krajinách), má podobné spektrum aktivity ako iné makrolidy, ale je aktívnejší proti grampozitívnym mikroorganizmom vrátane kmeňov S. pneumoniae rezistentných na penicilíny a makrolidy.

• citlivý			udržateľný		vysoko odolný
  vysoko citlivý	citlivý	Slabo citlivé
  Gram pozitívny
  	C. diphtheriae	E. fecalis		MRSA¹
  	S. agalactiae			E. faecium
  	S. aureus MS
  	S. pneumoniae²	S. pneumoniae³
  	S. pyogenes
  	S. viridans
  Gram negatívny
  C. pneumoniae	B. burgdorferi	B. anthracis	M. hominis 4	Aeromonas spp.
  C. trachomatis	C. jejuni	Bacteroides spp.		E. coli 5
  Legionella spp.	G. vaginalis	C. perfringes		P. aeruginosa
  M. catarrhalis	H. ducrei	H. influenzae		Salmonella spp. 5
  M. pneumoniae	H. pylori	Peptostreptokok		Shigella spp. 5
  B. pertussis
  	N. gonorrhoeae
  	T. gondii
  	T. pallidum
  	U. urealyticum
  Mykobaktérie 6
  	M. avium			M. tuberculosis
  	M. chelonae
  	M. intracellulare
  	M. leprae

  
  ¹ - Možná aktivita ketolidov, ktorá však nemá klinický význam vzhľadom na potrebu použitia glykopeptidov a linkozamidov pri infekcii MRSA;
  ² - citlivé na penicilín;
  ³ - odolný voči penicilínu; citlivosť na makrolidy je variabilná, najlepšia aktivita telitromycínu;
  4 - Citlivosť na josamycín in vitro;
  5 - Azitromycín je účinný proti E. coli, čo však nemá významný klinický význam vzhľadom na potrebu použitia iných tried liekov;
  6 - Klaritromycín, azitromycín, roxitromycín, erytromycín.

Pre makrolidy je okrem antimikrobiálneho účinku charakteristická aj nebakteriálna aktivita, vyjadrená vo forme protizápalového účinku. Interakcia s fagocytmi má klinický význam, v dôsledku čoho sa pri krátkom priebehu liečby zvyšuje a potom pri pokračovaní užívania lieku klesá aktivita oxidácie voľných radikálov a uvoľňovanie prozápalových cytokínov, aktivuje sa chemotaxia, fagocytóza a zabíjanie. Ukazuje sa aktivita stabilizujúca membránu, pozitívny vplyv na mukociliárny klírens a zníženie sekrécie hlienu.

• Indikácie pre použitie makrolidov sú:

  • Exacerbácia chronickej bronchitídy/chronickej obštrukčnej choroby pľúc.
  • Choroby žalúdka a dvanástnika (súvisiace s Helicobacter pylori) - vred, gastritída.
  • Sexuálne prenosné infekcie.
  • Infekcie panvových orgánov.
  • Nekomplikované infekcie kože a mäkkých tkanív spôsobené stafylokokmi alebo streptokokmi.
  • Toxoplazmóza tehotných žien a novorodencov.
  • Atypická mykobakterióza u HIV-infikovaných.
  • Očné infekcie, trachóm.
  • Akútna streptokoková tonzilofaryngitída.
  • Akútny zápal stredného ucha (nesúvisiaci s infekciou H.influenzae).
  • Akútna sinusitída.
  • periodontálne infekcie.
  • Malomocenstvo.
  • Shigellóza, kampylobakterióza (cestovateľská hnačka).
  • Prekonanie rezistencie nádorových buniek na antimetabolity.

  Indikácie na použitie makrolidov sú určené spektrom účinku, farmakokinetickými charakteristikami, znášanlivosťou a v určitých prípadoch aj protizápalovým účinkom.

  Intracelulárna akumulácia umožňuje ich použitie pri infekciách spôsobených patogénmi prechádzajúcimi vývojovým cyklom v cytoplazme bakteriálnej bunky.

  Vzhľadom na vytváranie vysokých koncentrácií v ohnisku zápalu sú makrolidy liekom voľby pri liečbe infekcií horných a dolných dýchacích ciest, panvových orgánov, kože a mäkkých tkanív, patológií spojených s H. pylori (chronická gastritída - pangastritída alebo antral, peptický vred).

  V súčasnosti nepredvídateľná biologická dostupnosť perorálnej formy erytromycínu a zlá znášanlivosť obmedzujú jeho použitie v prípadoch liečby urogenitálnych infekcií spôsobených C. trachomatis u tehotných a dojčiacich žien, konjunktivitídy u novorodencov, ako aj záškrtu, čierneho kašľa, listeriózy a erytrázmy . V prípade intolerancie na penicilíny možno erytromycín použiť pri liečbe kvapavky a syfilisu. Intravenózne podanie erytromycínu má opodstatnenie pri liečbe legionelózy a v kombinácii s β-laktámami sa používa ako empirická terapia pri závažnej komunitnej pneumónii. Klaritromycín, azitromycín sa považujú za lieky voľby pri liečbe nezávažnej komunitnej pneumónie.

  Makrolidy sú rezervné lieky pri liečbe nekomplikovaných kokových infekcií kože a mäkkých tkanív, akútnej sinusitídy, akútneho zápalu stredného ucha (okrem zápalu stredného ucha spôsobeného H. influenzae) a streptokokovej tonzilofaryngitídy, ktorých účinnosť je porovnateľná s účinnosťou amoxicilínu. Avšak zvýšenie rezistencie patogénov, vrátane S. aureus a S. pyogenes, spôsobené zvýšením používania makrolidov, si vyžaduje obmedzenie ich vymenovania iba na prípady intolerancie na penicilíny.

  Klaritromycín je liekom voľby pri liečbe patológie žalúdka a dvanástnika súvisiacej s H.pilory. Je potrebné objasniť úlohu iných makrolidov, ktoré vykazujú porovnateľnú bakteriologickú účinnosť pri vysokých dávkach.

  Nedávno sa klaritromycín tiež používa ako kľúčový prostriedok v kombinovanej terapii infekcií šírených komplexom Mycobacterium avium (MAC) u ľudí infikovaných HIV.

  Makrolidy sú spolu s fluorochinolónmi široko používané pri liečbe ochorení panvových orgánov a urogenitálneho traktu spôsobených C. trachomatis, N. gonorrhoeae, M. hominis a Ureaplasma urealyticum.

  Farmakokinetika a bezpečnostný profil spiramycínu tiež určujú špecifické indikácie na jeho použitie. Liek možno použiť pri periodontálnych infekciách a zápaloch ďasien, je liekom voľby pri liečbe toxoplazmózy (T. gondii) u tehotných žien a novorodencov.

  Makrolidy sa môžu použiť na prevenciu infekcií:

  • Erytromycín sa používa profylakticky v nasledujúcich klinických situáciách:
    • Selektívna dekontaminácia čreva pred kolorektálnou operáciou (enterické formy).
    • Sanitácia nosičov Corynebacterium diphtheriae.
  • Roxitromycín:
    • Prevencia bakteriálnej endokarditídy u rizikových skupín s intoleranciou penicilínu.
  • Azitromycín na profylaktické účely sa používa v nasledujúcich prípadoch:
    • Zabrániť prepuknutiu komunitnej pneumónie v organizovaných skupinách (vojenský personál).
    • Na prevenciu malárie spôsobenej Plasmodium falciparum a P. vivax v endemických ložiskách.
    • Na dezinfekciu nosičov N.meningitidis.
  • Klaritromycín, roxitromycín, azitromycín sú účinné pri dlhodobej prevencii MAC infekcií u pacientov s AIDS s výrazným znížením hladiny CD4+ lymfocytov, ako aj pri prevencii mozgovej toxoplazmózy.
  • Spiramycín. Indikácie pre použitie spiramycínu sú:
    • Riziko infekcie plodu T. gondii.
    • Prevencia u osôb v kontakte s pacientmi s meningokokovou meningitídou (s intoleranciou na penicilíny).
  • Použitie makrolidov (azitromycín, erytromycín, klaritromycín) sa praktizuje v súlade s odporúčaniami Centra pre kontrolu a prevenciu chorôb (USA, 2005) na prevenciu čierneho kašľa u kontaktných osôb, najmä žien v treťom trimestri tehotenstva a deti

• Hlavným dôvodom obmedzenia používania makrolidov s inými liekmi je ich interakcia so systémom cytochrómu P-450 (CYP3A4) v ​​pečeni a enterocytoch.

  V procese biotransformácie sú 14-mérové ​​makrolidové antibiotiká schopné premeniť sa na nitrózoalkánové formy, ktoré sa viažu na cytochróm P-450 a vytvárajú s ním neaktívne komplexy. Makrolidy teda môžu inhibovať metabolizmus iných liečiv v pečeni, čím zvyšujú ich koncentráciu v krvi a zvyšujú nielen terapeutické účinky, ale aj riziko toxicity.

  Najčastejšie liekové interakcie sú s liekmi, ktoré majú úzku terapeutickú šírku a sú metabolizované za účasti CYP3A4 (karbamazepín, cyklosporín, terfenadín, astemizol, cisaprid a teofylín). Je vhodnejšie vyhnúť sa takýmto kombináciám kvôli zvýšenému riziku hepatotoxicity alebo predĺženiu QT intervalu s rozvojom ventrikulárnych arytmií. Kombinácia erytromycínu alebo klaritromycínu s terfenadínom, astemizolom alebo cisapridom môže spôsobiť fatálne srdcové arytmie.

  Pri kombinácii erytromycínu s lovastatínom boli zaznamenané prípady závažnej myopatie a rabdomyolýzy.

  Makrolidy sú schopné zvýšiť perorálnu biologickú dostupnosť digoxínu potlačením mikroflóry hrubého čreva (Eubacterium lentum), ktorá inaktivuje digoxín.

  Absorpciu niektorých makrolidov, najmä azitromycínu, z gastrointestinálneho traktu môžu zhoršiť antacidá s obsahom horčíka a hliníka.

  Kombinácia makrolidov s inými antibiotikami môže poskytnúť synergický alebo aditívny účinok. Kombinácia beta-laktámov, rifampicínu s baktericídnymi dávkami makrolidov je možná v empirickej liečbe ťažkej komunitnej pneumónie a má pôsobiť na atypické patogény, proti ktorým sú beta-laktámy neúčinné.
  Kombinácia makrolidov s linkosamidmi a chloramfenikolom je nerozumná z dôvodu identity mechanizmu antimikrobiálneho účinku.
  V situáciách (meningitída, sepsa), kedy je potrebný okamžitý baktericídny účinok penicilínu, sa treba vyhnúť kompetitívnemu podávaniu erytromycínu s penicilínom. Rifampicín používaný s klaritromycínom pre Mycobacterium spp. a Legionella spp., urýchľuje metabolizmus a výrazne znižuje ich sérovú koncentráciu.

  Kombinované použitie makrolidov je možné s:

  • Beta laktámy.
  • Fluorochinolóny.
  • Aminoglykozidy.
  • rifampicín.
  Nežiaduce kombinácie:
  • Linkosamidy a chloramfenikol.
  Zvýšená koncentrácia v sére, možnosť toxického účinku (okrem 16-členných makrolidov):
  • Xantíny (okrem diffilínu).
  • Nepriame antikoagulanciá.

  • Interakčný liek	makrolid	Výsledok interakcie
    warfarín		Zvýšená hypoprotrombinémia.
    Terfenadín, Astemizol	Erytromycín, klaritromycín	Zvýšenie koncentrácie antihistaminík v krvi, účinok podobný chinidínu, vysoké riziko ventrikulárnych arytmií
    teofylín	Erytromycín, Roxitromycín, Klaritromycín	Zvýšenie koncentrácie teofylínu v krvi o 10 - 25%, zvýšenie toxického účinku na centrálny nervový systém a gastrointestinálny trakt
    Triazolam, Midazolam	erytromycín, roxitromycín,	Zvýšenie koncentrácie benzodiazepínov v krvi, zvýšená sedácia
    disopyramid	Erytromycín	Zvýšenie koncentrácie disopyramidu v krvi
    Námeľové alkaloidy	Erytromycín	Zvýšenie koncentrácie námeľových alkaloidov v krvi, výrazný kŕč periférnych ciev s možnou ischémiou a gangrénou končatín
    metylprednizolón	Erytromycín	Zvýšenie AUC metylprednizolónu, predĺženie jeho účinku je možné

    INN	Lekform LS	F (vnútri), %	T ½ , h *	Dávkovací režim	Vlastnosti liekov
    Erytromycín	Tab. 0,1 g; 0,2 g; 0,25 g a 0,5 g Gran. pre susp. 0,125 g/5 ml; 0,2 g/5 ml; 0,4 g/5 ml Sviečky, 0,05 g a 0,1 g (pre deti) Susp. d / požitie 0,125 g/5 ml; 0,25 g/5 ml Od r. d / in. 0,05 g; 0,1 g; 0,2 g na injekčnú liekovku.	30-65	1,5-2,5	Vnútri (1 hodinu pred jedlom) Dospelí: 0,25-0,5 g každých 6 hodín; so streptokokovou tonzilofaryngitídou - 0,25 g každých 8-12 hodín; na prevenciu reumatizmu - 0,25 g každých 12 hodín deti: do 1 mesiaca 1, staršie ako 1 mesiac: 40-50 mg/kg/deň v 3-4 dávkach (možno použiť rektálne) I/V Dospelí: 0,5-1,0 g každých 6 hodín Deti: 30 mg/kg/deň v 2-4 injekciách Pred intravenóznym podaním sa jedna dávka zriedi najmenej 250 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného, ​​podáva sa do 45-60 minút	Jedlo výrazne znižuje perorálnu biologickú dostupnosť. Častý vývoj nežiaducich reakcií z gastrointestinálneho traktu. Klinicky významná interakcia s inými liekmi (teofylín, karbamazepín, terfenadín, cisaprid, disopyramid, cyklosporín atď.). Môže sa používať počas tehotenstva a laktácie
    Klaritromycín	Tab. 0,25 g a 0,5 g Tab. Spomaľ vysv. 0,5 g Od r. pre susp. 0,125 g/5 ml Pór. d / in. 0,5 g vo fľaštičke.	50-55	3-7	Dospelí: 0,25-0,5 g každých 12 hodín; na prevenciu endokarditídy - 0,5 g 1 hodinu pred zákrokom Deti staršie ako 6 mesiacov: 15 mg/kg/deň v 2 rozdelených dávkach; na prevenciu endokarditídy - 15 mg / kg 1 hodinu pred zákrokom I/V Dospelí: 0,5 g každých 12 hodín Pred intravenóznym podaním sa jedna dávka zriedi najmenej 250 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného, ​​podáva sa počas 45 – 60 minút	Rozdiely od erytromycínu: - vyššia aktivita proti H.pylori a atypickým mykobaktériám; - lepšia orálna biologická dostupnosť; - prítomnosť aktívneho metabolitu; - pri zlyhaní obličiek je možné zvýšenie T ½; - neaplikovateľné u detí mladších ako 6 mesiacov, počas tehotenstva a laktácie
    Roxitromycín	Tab. 0,05 g; 0,1 g; 0,15 g; 0,3 g	50	10-12	Vnútri (1 hodinu pred jedlom) Dospelí: 0,3 g/deň v 1 alebo 2 rozdelených dávkach Deti: 5-8 mg/kg/deň v 2 rozdelených dávkach	Rozdiely od erytromycínu: - vyššia biologická dostupnosť; - vyššie koncentrácie v krvi a tkanivách; - jedlo neovplyvňuje absorpciu; - pri ťažkom zlyhaní obličiek je možné zvýšenie T ½; - lepšie tolerované;
    azitromycín	Vrchnáky. 0,25 g Tab. 0,125 g; 0,5 g Od r. pre susp. 0,2 g/5 ml v injekčnej liekovke. 15 ml a 30 ml; 0,1 g/5 ml v injekčnej liekovke. 20 ml Sirup 100 mg/5 ml; 200 mg/5 ml	37	35-55	Vnútri (1 hodinu pred jedlom) Dospelí: 0,5 g / deň počas 3 dní alebo 0,5 g v 1. deň, 0,25 g v dňoch 2-5, v jednej dávke; s akútnou chlamýdiovou uretritídou a cervicitídou - 1,0 g raz Deti: 10 mg / kg / deň počas 3 dní alebo 1. deň - 10 mg / kg, dni 2-5 - 5 mg / kg, v jednej dávke; s akútnym zápalom stredného ucha - 30 mg / kg raz alebo 10 mg/kg/deň 3 dni	Rozdiely od erytromycínu: - aktívnejší proti H.influenzae; - pôsobí na niektoré enterobaktérie; - biologická dostupnosť je menej závislá od príjmu potravy, ale prednostne sa užíva nalačno; - najvyššie koncentrácie spomedzi makrolidov v tkanivách, ale nízke v krvi; - lepšie tolerované; - užíva sa 1 krát denne; - možné sú krátke kurzy (3-5 dní); - pri akútnych urogenitálnych chlamýdiách a akútnom zápale stredného ucha u detí možno použiť jednorazovo
    Spiramycín	Tab. 1,5 milióna IU a 3 milióny IU Gran. pre susp. 1,5 milióna IU; 375 tisíc IU; 750 tisíc IU v balení. Od r. liof. d / in. 1,5 milióna IU	10-60	6-12	Vnútri (bez ohľadu na príjem potravy) Dospelí: 6-9 miliónov IU/deň v 2-3 rozdelených dávkach deti: telesná hmotnosť do 10 kg - 2-4 bal. 375 tisíc IU denne v 2 rozdelených dávkach; 10-20 kg - 2-4 vrecia 750 tisíc IU denne v 2 rozdelených dávkach; viac ako 20 kg - 1,5 milióna IU / 10 kg / deň v 2 rozdelených dávkach I/V Dospelí: 4,5-9 miliónov IU/deň v 3 dávkach Pred intravenóznym podaním sa jedna dávka rozpustí v 4 ml vody na injekciu a potom sa pridá 100 ml 5 % roztoku glukózy; predstaviť do 1 hodiny	Rozdiely od erytromycínu: - aktívny proti niektorým streptokokom rezistentným na 14- a 15-členné makrolidy; - vytvára vyššie koncentrácie v tkanivách; - lepšie tolerované; - klinicky významné liekové interakcie neboli stanovené; - používa sa na toxoplazmózu a kryptosporidiózu; - deti sú predpísané iba vo vnútri;
    josamycín	Tab. 0,5 g Zruš. 0,15 g/5 ml v injekčnej liekovke. 100 ml a 0,3 g/5 ml na fľašu. 100 ml	ND	1,5-2,5	vnútri Dospelí: 0,5 g každých 8 hodín Pre chlamýdie u tehotných žien - 0,75 mg každých 8 hodín počas 7 dní Deti: 30-50 mg/kg/deň v 3 rozdelených dávkach	Rozdiely od erytromycínu: - aktívny proti niektorým kmeňom streptokokov a stafylokokov rezistentným na erytromycín; - jedlo neovplyvňuje biologickú dostupnosť; - lepšie tolerované; - liekové interakcie sú menej pravdepodobné; - neuplatňuje sa pri dojčení
    Midecamycin	Tab. 0,4 g	ND	1,0-1,5	Vnútri (1 hodinu pred jedlom) Dospelí a deti staršie ako 12 rokov: 0,4 g každých 8 hodín	Rozdiely od erytromycínu: - biologická dostupnosť je menej závislá od jedla, ale je vhodné užiť 1 hodinu pred jedlom; - vyššie koncentrácie v tkanivách; - lepšie tolerované; - liekové interakcie sú menej pravdepodobné; - neaplikovateľné počas gravidity a laktácie
    Midecamycín acetát	Od r. pre susp. d / požitie 0,175 g / 5 ml vo fľaši. 115 ml	ND	1,0-1,5	Vnútri (1 hodinu pred jedlom) Deti do 12 rokov: 30-50 mg/kg/deň v 2-3 dávkach	Rozdiely od midecamycínu: - aktívnejší in vitro; - lepšie sa vstrebáva v gastrointestinálnom trakte; - vytvára vyššie koncentrácie v krvi a tkanivách

    * Pri normálnej funkcii obličiek
    ND - žiadne údaje
    Deti: do 1 mesiaca 1
    Erytromycín sa užíva perorálne. Jednotlivé dávky (mg/kg) / intervaly medzi podaním:
    Telesná hmotnosť Telesná hmotnosť 1,2-2 kg, 0-7 dní - 10/12 hodín, > 7 dní - 10/8 hodín
    Telesná hmotnosť > 2 kg, 0-7 dní - 10/12 hodín, > 7 dní - 10/8 hodín.

Pre citáciu: Strachunský L.S., Kozlov S.N. KLINICKÁ FARMAKOLÓGIA MAKROLIDOV // BC. 1997. Číslo 21. S. 4

Článok je venovaný makrolidovým antibiotikám. Od výroby prvého marolidu – erytromycínu ubehlo už viac ako 40 rokov a napriek tomu má široké využitie v klinickej praxi na liečbu infekcií dýchacích ciest, kože a mäkkých tkanív. Zvýšený záujem o makrolidy nastal v 70-89 rokoch po mykoplazmách, chlamýdiách, kampylobakteroch a legionelách. To slúžilo ako silný stimul pre vývoj nových makrolidov so zlepšenými mikrobiologickými a farmakokinetickými parametrami v porovnaní s erytromycínom.

Článok je venovaný makrolidovým antibiotikám. Od výroby prvého marolidu – erytromycínu ubehlo už viac ako 40 rokov a napriek tomu má široké využitie v klinickej praxi na liečbu infekcií dýchacích ciest, kože a mäkkých tkanív. Zvýšený záujem o makrolidy nastal v 70-89 rokoch po mykoplazmách, chlamýdiách, kampylobakteroch a legionelách. To slúžilo ako silný stimul pre vývoj nových makrolidov so zlepšenými mikrobiologickými a farmakokinetickými parametrami v porovnaní s erytromycínom.
Článok podrobne popisuje farmakokinetiku a klinické využitie moderných antibiotík – makrolidov.

Článok sa zaoberá makrolidovými antibiotikami. Napriek tomu, že od prípravy prvého makrolidového erytromycínu uplynulo viac ako 40 rokov, je široko klinicky využívaný na liečbu infekcií dýchacích ciest, kože a mäkkých tkanív. Záujem o makrolidy vzrástol v rokoch 1970-1989, keď boli objavené Mycoplasma, Chlamydia, Campylobacter a Legionnella. To poskytlo silný impulz pre vývoj nových makrolidov, ktoré majú lepšie mikrobiologické a farmakokinetické vlastnosti ako erytromycín.
Článok poskytuje podrobný prehľad o farmakokinetike a klinickom použití v súčasnosti dostupných makrolidových antibiotík.

Na túto tému sa vyjadril prof. L.S. Strachunský, doc. S.N. Kozlov
Katedra klinickej farmakológie, Smolenská lekárska akadémia
Na túto tému sa vyjadril prof. L.S. Strachunsky, docent
S.N. Kozlov, Katedra klinickej farmakológie, Smolenská lekárska akadémia

M akrolidy sú antibiotiká, ktorých chemická štruktúra je založená na makrocyklickom laktónovom kruhu. Prvý z makrolidov, erytromycín, získaný v roku 1952, je dodnes široko používaný v klinickej praxi, najčastejšie na liečbu infekcií dýchacích ciest, kože a mäkkých tkanív. Nárast záujmu o makrolidy a tým aj rozšírenie ich pôsobnosti nastalo v 70. - 80. rokoch po objavení takých patogénov, ako sú mykoplazmy, chlamýdie, kampylobaktery a legionely. To bol jeden zo stimulov pre vývoj nových makrolidových antibiotík so zlepšenými farmakokinetickými a mikrobiologickými parametrami v porovnaní s erytromycínom, ako aj s priaznivejším profilom znášanlivosti.

Klasifikácia

V súčasnosti trieda makrolidov zahŕňa viac ako desať rôznych liekov, ktoré sú v závislosti od počtu atómov uhlíka v laktónovom kruhu rozdelené do 3 skupín:
1) 14-členné makrolidy: erytromycín, oleandomycín, roxitromycín, diritromycín, klaritromycín, fluritromycín;
2) 15-členný: azitromycín (je to azalid, pretože v kruhu je atóm dusíka);
3) 16-členné: spiramycín, josamycín, midecamycín, myokamicín, rokitamycín.
Podľa pôvodu sa makrolidy delia na prírodné, polosyntetické a proliečivá (tabuľka 1). Posledne menované, predstavujúce estery, soli a soli esterov prírodných makrolidov, sa vyznačujú zlepšenou chuťou, vyššou odolnosťou voči kyselinám a vyššou a stabilnejšou biologickou dostupnosťou pri orálnom podaní v porovnaní s originálnymi produktmi vyrábanými vo forme báz.
Štrukturálne vlastnosti predurčujú predovšetkým rozdiely vo farmakokinetike liečiv. Okrem toho určujú niektoré nuansy ich antibakteriálnej aktivity, tolerancie a liekových interakcií. Súčasne majú všetky makrolidy rovnaký mechanizmus účinku a vo všeobecnosti majú podobné antimikrobiálne spektrá. Mechanizmy vývoja odolnosti mikroflóry voči nim sú tiež podobné.

Mechanizmus akcie

Makrolidy inhibujú syntézu proteínov v bunkách citlivých mikroorganizmov väzbou na katalytické centrum peptidyltransferázy ribozomálnej podjednotky 50S. Súčasne sú inhibované reakcie translokácie a transpeptidácie, v dôsledku čoho je narušený proces tvorby a predlžovania peptidového reťazca. Väzba na 50S podjednotky ribozómov je charakteristická aj pre také antibiotiká, ako sú linkozamidy, streptogramíny a chloramfenikol; preto, keď sa makrolidy kombinujú s týmito liekmi, je možná konkurencia medzi nimi a oslabenie antimikrobiálneho účinku.
Makrolidy sú slabé zásady, ich aktivita sa zvyšuje v alkalickom prostredí (pH 5,5 - 8,5), pretože sú menej ionizované a lepšie prenikajú do mikrobiálnej bunky a prudko klesá v kyslom prostredí. Povaha antimikrobiálneho účinku makrolidov je zvyčajne bakteriostatická. Avšak pri vysokých koncentráciách, pri relatívne nízkej mikrobiálnej hustote a najmä proti tým mikroorganizmom, ktoré sú v rastovej fáze, môžu pôsobiť baktericídne. Makrolidy vykazujú takýto účinok spravidla proti b- hemolytický streptokok a pneumokok skupiny A.

Antibakteriálna aktivita

Erytromycín, ktorý je „zlatým štandardom“ makrolidov, má vysokú aktivitu proti grampozitívnym kokom, ako je b- hemolytický streptokok skupiny A (S. pyogenes), pneumokok (S. pneumoniae), Staphylococcus aureus (S. aureus), s výnimkou kmeňov rezistentných na meticilín. Dobre pôsobí na pôvodcu čierneho kašľa (Bordetella pertussis), bacil záškrtu (Corynebacte r ium diphtheriae), patogén erythrasma (Corynebacterium minutissimum), moraxella (Moraxella catarrhalis), legionella (Legionella spp.), Campylobacter (Campylobacter spp.), listéria (Listeria monocytogenes), chlamýdie (Chlamydia trachomatis(Mycoplasma pneumoniae), ureaplazma (Ureaplasma urealyticum).
Erytromycín je stredne účinný proti hemophilus influenzae (Haemophilus influenzae), boréliám (Borrelia burgdorferi), patogénom infekcie rán pri uhryznutí zvieratami (Pasteurella multocida, Ei k enella corrodens) a niektoré bakteroidy vrátane Bacteroides fragilis. Nemá prakticky žiadny účinok na gramnegatívne baktérie čeľade Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. a Acinetobacter spp., pretože nepreniká cez bunkovú stenu týchto mikroorganizmov.
Iné makrolidy, ktoré majú všeobecnú podobnosť v spektre a závažnosti antimikrobiálneho účinku s erytromycínom, majú niektoré vlastnosti.

Aktivita proti pyogénnym kokom

Makrolidy nemajú zásadné rozdiely v účinku na rýchlo sa množiace pyogénne koky (tabuľka 2). Azitromycín má určitú nadradenosť oproti iným liekom v účinnosti proti N. gonorrhoeae. Proti S. aureus vykazuje najlepší účinok klaritromycín. Treba zdôrazniť, že ani jedno jeden z makrolidov nemá prakticky žiadny účinok na kmene Staphylococcus aureus rezistentné na erytromycín. Kmene S. aureus rezistentné na meticilín sú odolné voči všetkým makrolidom.
Klaritromycín prevyšuje iné makrolidy v S. pyog enes a S. agalactiae, erytromycín je druhý najúčinnejší. Všetky lieky majú približne rovnakú aktivitu proti pneumokokom. Podľa niektorých údajov môžu 16-mérne makrolidy - spiramycín a josamycín - pôsobiť na penicilín-rezistentné kmene pneumokokov. Klaritromycín, azitromycín, josamycín a spiramycín sú najúčinnejšie proti anaeróbnym kokom.

Aktivita proti gramnegatívnym baktériám

Azitromycín je lepší ako iné lieky na H. influenzae, M. catarrhalis, C. jejuni a P. multocida. Klaritromycín je najúčinnejší proti L. pneumophila a Helicobacter pylori. Všetky makrolidy, okrem diritromycínu, majú mierny účinok na Bacteroides spp. a B. fragilis. Mikroflóra čeľade Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp . a Acinetobacter spp. sú prirodzene odolné voči makrolidom.

Aktivita proti chlamýdiám a mykoplazmám

Makrolidy majú pomerne vysokú aktivitu proti väčšine chlamýdií, mykoplazmám a ureaplazmám (tabuľka 3). S ohľadom na genitálne mykoplazmy (M. hominis) má midecamycín najvýraznejšiu mikrobiologickú aktivitu. Klaritromycín je lepší ako iné lieky vo svojom účinku na C. trachomatis.

Aktivita proti toxoplazme a iným prvokom

Takmer všetky makrolidy majú inhibičný účinok na T. gondii, ale nespôsobujú ich úplnú smrť. Najvyššiu aktivitu majú spiramycín, azitromycín, klaritromycín a roxitromycín. Spiramycín, azitromycín a roxitromycín sú účinné proti kryptosporídiu (Cryptosporidium parvum).

Aktivita proti atypickým mykobaktériám

Klaritromycín, azitromycín a roxitromycín sú lepšie ako erytromycín vo svojom účinku na intracelulárny komplex M. avium, ktorý je bežným pôvodcom oportúnnych infekcií u pacientov s AIDS. Najaktívnejší je klaritromycín, ktorý je in vitro 4-krát vyšší ako azitromycín. Okrem toho je klaritromycín pre M. leprae lepší ako erytromycín a azitromycín.

Aktivita proti inej mikroflóre

Azitromycín, klaritromycín, roxitromycín a diritromycín sú účinnejšie ako erytromycín v účinnosti proti B. burgdorferi. Midecamycín je o niečo silnejší ako erytromycín pre C. diphtheriae.

Mechanizmy rezistencie mikroflóry

Získaná rezistencia na makrolidy môže byť spôsobená tromi faktormi.
1. Modifikácia cieľa na úrovni bakteriálnej bunky, ktorá je spôsobená metyláciou adenínu v 23S-RNA ribozomálnej podjednotky 50S. Tento proces je katalyzovaný špeciálnymi enzýmami – metylázami. V dôsledku toho je narušená schopnosť makrolidov viazať sa na ribozómy a blokuje sa ich antibakteriálny účinok. Tento typ rezistencie sa nazýva „typ MLS“, pretože môže byť základom rezistencie mikroflóry nielen na makrolidy, ale aj na linkozamidy a streptogramíny. Rezistencia typu MLS môže byť prirodzená (konštitutívna) aj získaná (indukovateľná) a jej induktormi sú 14-členné makrolidy, najmä erytromycín a oleandomycín, ktoré zosilňujú syntézu metyláz. Je charakteristická pre niektoré kmene streptokokov skupiny A, Staphylococcus aureus, mykoplazmy, listérie, kampylobaktery a iné mikroorganizmy. Rezistencia typu MLS nie je vyvinutá na 16-členné makrolidy, pretože nie sú induktormi metylázy.
2. Aktívne odstránenie makrolidu z mikrobiálnej bunky. Túto schopnosť má napríklad epidermálny stafylokok aureus.
3. Inaktivácia makrolidov enzymatickým štiepením laktónového kruhu esterázami alebo fosfotransferázami baktérií čeľade Enterobacteriaceae.

Farmakokinetika

Odsávanie

Po perorálnom podaní sú makrolidy čiastočne zničené pôsobením žalúdočnej kyseliny chlorovodíkovej. V najväčšej miere sa to týka erytromycínu a oleandomycínu. Zvýšenú odolnosť voči kyselinám majú enterické dávkové formy a niektoré estery, ako je erytromycín stearát. Novšie makrolidy, najmä klaritromycín, sa vyznačujú aj vyššou stabilitou voči kyselinám.
Jedlo môže mať významný vplyv na biologickú dostupnosť makrolidov. Absorpcia erytromycínu v prítomnosti potravy je výrazne znížená, o niečo menšie zmeny absorpcie sú charakteristické pre spiramycín, diritromycín a klaritromycín. Jedlo spomaľuje rýchlosť absorpcie roxitromycínu a azitromycínu bez ovplyvnenia ich objemu.

Koncentrácia krvi

Maximálne koncentrácie makrolidov v sére pri perorálnom podaní a hodnoty odrážajúce plochu pod farmakokinetickou krivkou závisia od typu liečiva a dávky (tabuľka 4). So zvýšením dávky antibiotika sa jeho biologická dostupnosť spravidla zvyšuje. Najvyššie sérové ​​koncentrácie sa pozorujú pri užívaní roxitromycínu, čo môže súvisieť s jeho relatívne nízkou tkanivovou afinitou. Najnižšie koncentrácie v krvi sú charakteristické pre azitromycín, ktorý teoreticky môže spôsobiť problémy pri infekciách sprevádzaných bakteriémiou.
Dôležitým prvkom farmakokinetiky makrolidov, ktorý sa často zaznamenáva, je prítomnosť dvoch vrcholov koncentrácie v krvi. Fenomén druhého vrcholu je spôsobený skutočnosťou, že významná časť liečiva, pôvodne uložená v žlčníku, následne vstupuje do čreva a absorbuje sa. Pri erytromycíne môže veľkosť druhého píku v sére prekročiť hladinu prvého. Pri použití azitromycínu paralelne s druhým vrcholom v sére dochádza k opakovanému zvýšeniu koncentrácie v iných biologických tekutinách, najmä v lymfe.
Pri intravenóznom podaní sa veľmi rýchlo tvoria vysoké koncentrácie makrolidov v krvi. Prekračujú hladiny dosiahnuté pri perorálnom podávaní liečiv, keďže v tomto prípade nedochádza k stratám pri absorpcii a primárnom prechode antibiotík cez tkanivá. Podľa našich údajov sa pri intravenóznom podaní erytromycínu novorodencom udržia vysoké koncentrácie v krvi dlhšie ako u starších detí.
Makrolidy sa v rôznej miere viažu na plazmatické proteíny, najmä na a1-glykoproteíny. Najvyššiu väzbu charakterizuje roxitromycín (92 - 96%), najmenšiu - spiramycín(10 - 18%).

Distribúcia

Všetky makrolidové antibiotiká sú dobre distribuované v tele, prenikajú do mnohých orgánov, tkanív a prostredí. Schopnosťou prejsť cez rôzne histohematické bariéry (s výnimkou hematoencefalickej bariéry) sú makrolidy lepšie ako b- laktámy a aminoglykozidy. Výhodou makrolidov je schopnosť vytvárať v tkanivách veľmi vysoké a stabilné koncentrácie prevyšujúce hladinu liečiv v krvnom sére. Koncentrácie erytromycínu v tkanivách sú teda 5 až 10-krát vyššie ako hladiny v sére. Najvyššie hladiny v tkanivách, 10 až 100-krát vyššie ako koncentrácie v krvi, sú charakteristické pre azitromycín. Výnimkou je roxitromycín, ktorého koncentrácia v tkanivách je nižšia ako v krvi, čo je zjavne spôsobené vysokým stupňom väzby lieku na plazmatické proteíny.
Tabuľka 1. Klasifikácia makrolidov

Prirodzené	Proliečivá	Polo syntetický
Erytromycín	Estery erytromycínu	myokamycín
	propionil	(midecamycín acetát)
	Etylsukcinát
oleandomycín	Soli erytromycínu	Fluritromycín
	Stearát
Spiramycín	Soli esterov erytromycínu	Roxitromycín
	Estolat
josamycín	propionylmekaptosukcinát	Klaritromycín
	Acistrat
Midecamycin	Acetylcysteinát	azitromycín
	Estery oleandomycínu
	Troleandomycín	Diritromycín
	triacetyloleandomycín
	Rokitamycín
	Leukomycín A5 propionyléter

Makrolidy sa hromadia v mandlích, strednom uchu, paranazálnych dutinách, pľúcach, bronchopulmonálnej sekrécii, pleurálnej a peritoneálnej tekutine, lymfatických uzlinách, panvových orgánoch (vrátane prostaty) a so zápalom sa zvyšuje priepustnosť liečiv do príslušného ohniska. Koncentrácie makrolidových antibiotík vytvorených v týchto orgánoch a prostrediach prekračujú ich MIC pre hlavné patogény.
Na rozdiel od mnohých iných antibiotík makrolidy dobre prenikajú do buniek a vytvárajú vysoké intracelulárne koncentrácie, čo je dôležité pri liečbe infekcií spôsobených vnútrobunkovými patogénmi (Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Legionella spp., atď.). Významné je aj to, že makrolidy (najmä azitromycín a klaritromycín) sú schopné preniknúť do fagocytujúcich buniek, ako sú makrofágy, fibroblasty, polymorfonukleárne granulocyty, a transportovať sa s nimi do zápalového ložiska.

Metabolizmus a vylučovanie

Makrolidy sa metabolizujú v pečeni za účasti cytochrómu P-450 (izoforma CYP3A4) za vzniku inaktívnych metabolitov a zlúčenín s antibakteriálnymi vlastnosťami (napríklad 14-hydroxyklaritromycín). Metabolity sa vylučujú hlavne žlčou a potom stolicou. Vylučovanie obličkami je 5 – 10 %. Polčas sa pohybuje od 1,5 (erytromycín, josamycín) do 65 (diritromycín) hodín. V prípade poruchy funkcie obličiek sa polčas väčšiny makrolidov (s výnimkou klaritromycínu a roxitromycínu) nemení, preto úprava dávkovania režimy sa nevyžadujú. Pri cirhóze pečene sa polčas erytromycínu a josamycínu môže výrazne zvýšiť.

Nežiaduce reakcie

Makrolidy sa považujú za jednu z najbezpečnejších skupín antibiotík, ktoré zriedkavo spôsobujú vážne nežiaduce reakcie. Najtypickejšie pre makrolidy sú reakcie z horného gastrointestinálneho traktu vo forme bolesti, nevoľnosti a zvracania, ktoré sa vyskytujú častejšie pri perorálnom podaní vysokých dávok liekov, ale možno ich pozorovať aj pri intravenóznom podaní. Vývoj dyspeptických porúch je najcharakteristickejší pre erytromycín a oleandomycín, čo súvisí s ich stimulačným účinkom na motilitu gastrointestinálneho traktu. Zistilo sa, že tieto liečivá sú agonistami receptorov citlivých na endogénny stimulátor motility motilín. Iné 14-mérové ​​makrolidy (roxitromycín, klaritromycín), azalidy (azitromycín) a 16-mérne lieky (spiramycín, josamycín) spôsobujú dyspepsiu s menšou pravdepodobnosťou. Nežiaduce reakcie z dolných čriev sú zriedkavé, aj keď boli opísané prípady hnačky.
Tabuľka 2. Aktivita makrolidov proti kokom (MIC50, mg/l)

Droga	S. aureus	S. pyogenes	S. pneumoniae	Enterococcus spp.	N. gonorrhoeae	anaeróbne koky
Erytromycín	0,12	0,03	0,03		0,25
Klaritromycín	0,06	0,015	0,015		0,25	0,25
Roxitromycín	0,25	0,06	0,03
Diritromycín	0,25	0,12	0,06
azitromycín	0,12	0,12	0,06		0,03	0,25
josamycín		0,12	0,06			0,25
Spiramycín		0,12	0,03	0,25		0,25
Poznámka: MIC - minimálna inhibičná koncentrácia.

Pri dlhodobom používaní erytromycínu a troleandomycínu sa môže vyvinúť cholestatická hepatitída sprevádzaná žltačkou, záchvatovými bolesťami brucha, eozinofíliou a vysokou hladinou pečeňových transamináz v krvnom sére. V zriedkavých prípadoch, keď sa predpisujú vysoké dávky erytromycínu a klaritromycínu, najmä u pacientov s poruchou funkcie obličiek, sa pozorujú reverzibilné ototoxické reakcie, ktoré sa prejavujú stratou sluchu a tinnitom.
Pri intravenóznom podaní makrolidov sa môže vyskytnúť tromboflebitída, ktorej rizikovými faktormi sú rýchle podanie a vysoká koncentrácia roztokov. Možno vývoj superinfekcie (Candida, gramnegatívne baktérie) v gastrointestinálnom trakte alebo vagíne. Precitlivenosť na makrolidové antibiotiká je veľmi zriedkavá.

Liekové interakcie

V procese biotransformácie sú 14-mérové ​​makrolidové antibiotiká schopné premeniť sa na nitrózoalkánové formy, ktoré sa viažu na cytochróm P-450 a vytvárajú s ním neaktívne komplexy. Makrolidy teda môžu inhibovať metabolizmus iných liekov v pečeni: 2: (s: 4: „TEXT“; s: 72666: „tieto lieky, zvyšujúce ich koncentráciu v krvi a zvyšujúce nielen terapeutické účinky, ale aj riziko toxicity. Najsilnejším inhibítorom cytochrómu P-450 je troleandomycín. Ostatné lieky z hľadiska závažnosti tohto účinku možno zoradiť v nasledujúcom poradí: klaritromycín > erytromycín > roxitromycín > azitromycín > spiramycín. Väčšina správ o klinicky významnom lieku interakcie makrolidov zahŕňajú erytromycín a klaritromycín (tabuľka 5) v kombinácii s warfarínom, karbamazepínom alebo teofylínom sú spojené s rozvojom nežiaducich reakcií charakteristických pre teofylín.
Je potrebné vyhnúť sa súčasnému podávaniu erytromycínu (a možno aj iných makrolidov) a cyklosporínu. Pri kombinácii erytromycínu s lovastatínom boli zaznamenané prípady závažnej myopatie a rabdomyolýzy. Antihistaminiká terfenadín a astemizol, ako aj prokinetický cisaprid, sú kontraindikované u pacientov užívajúcich erytromycín alebo klaritromycín z dôvodu vysokého rizika rozvoja fatálnych srdcových arytmií.
Tabuľka 3. Aktivita makrolidov proti chlamýdiám, mykoplazmám a ureaplazmám (MIC90, mg/l)

Droga	C. pneumoniae	C. psittaci	C. trachomatis	M. pneumoniae	M.hominis	U. urealyticum
Erytromycín	0,06		0,06	0,01 £	> 32	0,12 - 2,0
Roxitromycín	0,05 - 0,125	0,025 - 2	0,03	Ј 0,01-0,03	8®64	0,06 - 1,0
Diritromycín			0,01 - 0,02
Klaritromycín		0,05	0,007	Ј 0,01 - 0,05	8 - 64	0,025 - 1,0
azitromycín	0,06	0,02	0,125	0,01 £	2 - 16	0,12 - 1,0
josamycín	0,25	0,25	0,03	Ј 0,01 - 0,02	0,02 - 0,5
Midecamycin			0,06	0,01 £	0,008 - 0,12	0,03 - 0,25
Spiramycín				0,05 - 1		3 (IPC 50) - 15 (IPC 90)*
*Drogová investícia. 6 (Suppl. 1) 1993.

Makrolidy sú schopné zvýšiť perorálnu biologickú dostupnosť digoxínu potlačením mikroflóry hrubého čreva (Eubacterium lentum), ktorá inaktivuje digoxín.
Antacidá môžu zhoršiť absorpciu niektorých makrolidov, najmä azitromycínu, z gastrointestinálneho traktu.
Vo všeobecnosti je problém interakcie makrolidov s inými liekmi dynamicky sa rozvíjajúcou oblasťou klinickej farmakológie. Neustále sa v nej objavujú nové informácie, ktoré sú spojené s rozširovaním kontingentu pacientov užívajúcich tieto antibiotiká.

Klinická aplikácia

Hlavné indikácie na použitie makrolidových antibiotík a dávky pre rôzne kategórie pacientov sú zhrnuté v tabuľke. 6, 7.

Infekcie dýchacích ciest

Makrolidy sa najčastejšie používajú pri infekciách dýchacích ciest. Sú účinné u 80 – 70 % pacientov s bronchitídou, akútnym zápalom stredného ucha, sínusitídou, tonzilofaryngitídou a komunitnou pneumóniou. Makrolidy častejšie ako b- laktámové antibiotiká, poskytujú terapeutický účinok v prípadoch, keď nie je možné identifikovať pôvodcu infekcie. Porovnávacie kontrolované klinické štúdie ukázali, že makrolidy nie sú horšie a niekedy dokonca lepšie ako perorálne antibiotiká niektorých iných tried (ampicilín, amoxicilín, ko-amoxiclav, cefixím, ciprofloxacín, doxycyklín) u pacientov s pneumóniou získanou v komunite.
Tabuľka 4. Porovnávacia farmakokinetika makrolidov

Droga	Dávka, mg	T max , h	C max , mg/l	AUC, mg/(h.l)	T 1/2 , h
azitromycín		2 - 3			35 - 54
Klaritromycín		2 - 3		18,9
Diritromycín		4 - 4,5	0,1 - 0,5		16 - 65
Erytromycínová báza		1 - 5	1,9 - 3,8	5,8 - 11,2	1,5 - 2,5
josamycín	1000				1,5 - 2,5
Roxitromycín		1 - 3	5,4 - 7,9	53,0 - 81	10,5
			10,8		11,3
Spiramycín	3000	5 - 10	1,6 - 2,8	13,6	8/14*
Poznámka: Tmax je čas na dosiahnutie maximálnej koncentrácie v krvi, Cmax je hodnota maximálnej koncentrácie, AUC je plocha pod farmakokinetickou krivkou, T1/2 je polčas. * Pri intravenóznom podaní v dávke 15 - 20 mg / kg.

Vysoká účinnosť makrolidov pri infekciách dýchacích ciest je spojená po prvé so skutočnosťou, že spektrum ich antimikrobiálnej aktivity zahŕňa väčšinu hlavných respiračných patogénov, akými sú S. pneumoniae, M. catarrhalis, H. influenzae a po druhé schopnosť vytvárať vysoké koncentrácie v zodpovedajúcich ohniskách zápalu a po tretie, s aktivitou proti atypickým patogénom. Pre pôsobenie makrolidov nemá význam produkcia niektorých mikroorganizmov (M. catarrhalis, H. influenzae) β-laktamáz, ktoré spôsobujú ich rezistenciu voči aminopenicilínom.

Tabuľka 5. Klinicky významné liekové interakcie makrolidov

Interakčný liek	makrolid	Výsledok interakcie
warfarín	Erytromycín	Zvýšená hypoprotrombinémia
	Klaritromycín
karbamazepín	Erytromycín	Zvýšenie koncentrácie karbamazepínu v krvi 2 - 4 krát, čím sa zvyšuje jeho toxicita
	Klaritromycín
	josamycín
cyklosporín	Erytromycín	Zvýšenie koncentrácie cyklosporínu v krvi, zvýšenie jeho nefrotoxicity
	Roxitromycín
	josamycín
digoxín	Erytromycín	Zvýšenie koncentrácie digoxínu v krvi, zvýšené riziko toxicity*
terfenadín	Erytromycín	Zvýšenie koncentrácie antihistaminík liek v krvi, podobný chinidínu efekt, vysoké riziko ventrikulárnych arytmií
Astemizol	Klaritromycín
teofylín	Erytromycín	Zvýšenie koncentrácie teofylínu v krvi o 10 - 25%, zvýšený toxický pôsobenie na centrálny nervový systém a gastrointestinálny trakt
	Roxitromycín
	Klaritromycín
triazolam	Erytromycín	Zvýšenie koncentrácie benzodiazepínov v krvi, zvýšený sedatívny účinok
midazolam	Roxitromycín
disopyramid	Erytromycín	Zvýšenie koncentrácie disopyramidu v krvi
Námeľové alkaloidy	Erytromycín	Zvýšenie koncentrácie alkaloidov námeľ v krvi, silný kŕč periférne cievy s príp ischémia a gangréna končatín
metylprednizolón	Erytromycín	zvýšená AUC metylprednizolónu, možnému predĺženiu jeho účinku
Valproic	Erytromycín	Zvýšenie koncentrácie valproa kyselina v krvi, ospalosť
kyselina
bromokriptín	Erytromycín	Zvýšená AUC bromokriptínu
* Interakcia nie je spojená s inhibíciou cytochrómu P-450. Poznámka: AUC je plocha pod farmakokinetickou krivkou.

Je známe, že komunitná pneumónia môže byť spôsobená nielen typickými patogénmi, ale aj patogénmi ako M. pneumoniae, C. pneumoniae, C. psittaci, L. pneumophila a Coxiella burnetii, v súvislosti s ktorými sa používa termín „atypické “ objavil sa zápal pľúc. Bakteriologická identifikácia týchto mikroorganizmov nie je vždy možná, a preto je v mnohých prípadoch vymenovanie antibiotík empirické. Vzhľadom na charakteristiky spektra antimikrobiálnej aktivity a úspešný farmakokinetický profil sa makrolidy považujú za lieky voľby pri „atypickej“ pneumónii a podľa výsledkov početných kontrolovaných štúdií sú u pacientov s touto patológiou vysoko účinné.

Kontrolované klinické štúdie nových makrolidov v porovnaní s iným, „skorým“ makrolidom – spiramycínom – neboli vykonané.
Makrolidy sú liekmi voľby na liečbu chlamýdiovej infekcie dýchacích ciest u novorodencov a detí, pretože tetracyklíny sú u nich kontraindikované. Treba mať na pamäti, že existujú kmene (najmä medzi C. psittaci), ktoré sú odolné voči makrolidom.
Tabuľka 6. Indikácie pre použitie makrolidov

Choroba	Droga
Tonzilofaryngitída	Ktorýkoľvek z makrolidov
Akútny zápal stredného ucha
Akútna sinusitída	Ktorýkoľvek z makrolidov (okrem erytromycínu)*
Exacerbácia chronickej bronchitídy	Ktorýkoľvek z makrolidov (okrem erytromycínu)*
Zápal pľúc	Ktorýkoľvek z makrolidov
Čierny kašeľ	Erytromycín
záškrt	Erytromycín (v kombinácii so sérom proti záškrtu)
legionelóza	Erytromycín
	Ktorýkoľvek z makrolidov
Akné	Erytromycín
erytrazma	Erytromycín
Chlamýdiová konjunktivitída	Ktorýkoľvek z makrolidov
Akútna chlamýdiová uretritída/cervicitída	Akýkoľvek makrolid (jednorazová dávka azitromycínu)
Kvapavka	azitromycín
syfilis	Erytromycín, azitromycín**
Soft chancre (chancroid)	Ktorýkoľvek z makrolidov
Gastroenteritída spôsobená C. jejuni	Ktorýkoľvek z makrolidov
Kryptosporidióza	Spiramycín
eradikácia H. pylori	Klaritromycín (v kombinácii s inými antibiotikami a antisekrečnými liekmi)
Toxoplazmóza	Spiramycín, roxitromycín, klaritromycín, azitromycín (pre ťažké formy v kombinácii s pyrimetamínom a/alebo sulfadiazínom)
Infekcie komplexu M.avium	Klaritromycín, azitromycín
Lymská borelióza	Azitromycín, klaritromycín
Meningokoková meningitída (prevencia)	Spiramycín
Paradentóza	Spiramycín
Reumatizmus (prevencia)	Erytromycín
Operácie hrubého čreva a konečníka (prevencia infekcie)	Erytromycín v kombinácii s neomycínom
Prevencia endokarditídy	Erytromycín
*Erytromycín má malý účinok na H. influenzae. V USA sa odporúča kombinovať so sulfónamidmi, ale ich vymenovanie je plné vývoja závažných nežiaducich reakcií. ** Účinnosť azitromycínu nebola potvrdená kontrolovanými štúdiami.

Napriek skutočnosti, že niekoľko tried antibiotík je aktívnych in vitro proti L. pneumophila, makrolidy poskytujú najlepší účinok in vivo, zrejme vďaka ich akumulácii vo fagocytoch. Liekom voľby pri legionelóze je stále erytromycín, ktorý sa spočiatku podáva intravenózne vo vysokých dávkach (do 4 g denne), a potom sa prechádza na perorálne podávanie. V najťažších prípadoch sa používa v kombinácii s rifampicínom. Klaritromycín, azitromycín a roxitromycín sú tiež účinné.
Tabuľka 7 Dávky makrolidu pre bežné infekcie

Droga	dospelých	deti
Erytromycín	Vnútro: 0,25 - 0,5 g	40 - 50 mg/kg denne v 4 rozdelených dávkach
	4 krát denne 1 hodinu pred jedlom	(úvod)
	IV: 0,5 - 1 g 4-krát denne
Spiramycín (Rovamycín)	Vnútri: 6 - 9 miliónov IU	Vnútri: 1,5 milióna IU
	(2-3 g) denne v 2 rozdelených dávkach	na 10 kg telesnej hmotnosti denne v 2 rozdelených dávkach
	IV: 4,5 - 9 miliónov IU
	za deň v 2 injekciách
Josamycín (Vilprafen)	Vnútro: 0,8 - 2 g	30 - 50 mg/kg denne v 3 rozdelených dávkach
	za deň v 3 dávkach
Midecamycín (makropenové tablety)*	Vnútri: 0,4 g 3-krát denne
Midecamycín acetát		Vnútri: 50 mg / kg denne v 3 rozdelených dávkach
(makropenová suspenzia)*
Roxitromycín (rulid)	Vnútri: 0,15 g 2-krát denne	5 - 8 mg/kg denne v 2 rozdelených dávkach
Klaritromycín (klacid)	Vnútri: 0,25 - 0,5 g 2-krát denne	7,5 mg/kg denne v 2 rozdelených dávkach
Azitromycín (Sumamed)	Vnútri: 0,5 g 1 krát denne do 3 dní; 1 g raz (pre akútne urogenitálne chlamýdie)	10 mg/kg jedenkrát denne počas 3 dní
Diritromycín (dynabac)	Vnútri: 0,5 g 1 krát denne
* Midecamycín (tablety) a midecamycín acetát (suspenzia) sú registrované v Rusku pod rovnakým obchodným názvom Macropen.

Makrolidy sa tradične považovali za alternatívu penicilínov pri tonzilofaryngitíde S. pyogenes. Klinické a bakteriologické štúdie ukázali, že sú z hľadiska eradikácie streptokoka z mandlí rovnako účinné (viac ako 70 %) ako fenoxymetylpenicilín, preto poskytujú celkom spoľahlivú prevenciu závažných komplikácií tonzilofaryngitídy - reumatizmu a glomerulonefritídy. V niektorých oblastiach však existujú kmene streptokokov skupiny A, ktoré sú rezistentné na erytromycín a majú skríženú rezistenciu na iné makrolidy. Podľa našich údajov je frekvencia takýchto streptokokov (MIC > 0,5 µg/ml) 13 %.
Pri zápale stredného ucha sa makrolidy môžu použiť ako alternatíva k aminopenicilínom a kotrimoxazolu. Vzhľadom na to, že erytromycín pôsobí na H. influenzae pomerne slabo, odporúča sa kombinovať ho so sulfónamidmi alebo použiť iné makrolidy, ktoré majú oproti erytromycínu tiež výhodu u pacientov so sínusitídou. Azitromycín je účinný u pacientov so zápalom stredného ucha a sínusitídou, ak sa podáva v krátkom 3-dňovom cykle.
U detí s čiernym kašľom síce makrolidy neovplyvňujú trvanie ochorenia, ale znižujú závažnosť jeho klinických prejavov a spôsobujú rýchlu eradikáciu Bordetella pertussis z nosohltanu. Liekom voľby je erytromycín, ktorý možno predpísať nielen na terapeutické, ale aj na profylaktické účely. Erytromycín sa používa aj pri liečbe záškrtu ako doplnok k použitiu antidifterického séra.

Infekcie kože a mäkkých tkanív

Makrolidy sa veľmi úspešne používajú pri stafylokokových infekciách kože a mäkkých tkanív (impetigo, furunkulóza, folikulitída, celulitída, paronychia), ktoré nie sú menej účinné ako antistafylokokové penicilíny - kloxacilín a dikloxacilín. Treba však mať na pamäti, že existujú kmene S. aureus, ktoré sú odolné voči erytromycínu. Pri streptokokových infekciách (erysipel, streptoderma) zostáva liekom voľby benzylpenicilín. Alternatívnou možnosťou liečby v takýchto situáciách je použitie makrolidov.
Potreba systémových antibiotík sa môže vyskytnúť pri stredne ťažkých až ťažkých formách akné na koži (acne vulgaris). Perorálne podávanie erytromycínu je účinná a nenákladná metóda liečby akné a dlhodobé užívanie lieku nevedie k selekcii rezistentných kmeňov Propionibacterium acne, ktoré zohrávajú významnú úlohu v etiológii tejto infekcie. V tomto prípade je erytromycín lepšie tolerovaný ako tetracyklín. Erytromycín sa tiež používa na liečbu erythrasmy (patogén – C.minutissimum).

Sexuálne prenosné infekcie

Vzhľadom na ich jedinečné antimikrobiálne spektrum a distribučné vlastnosti sú makrolidy považované za antibiotiká, takmer ideálne vhodné na liečbu pohlavne prenosných infekcií.
Makrolidy majú vysokú in vitro aktivitu proti C. trachomatis a sú široko používané pri chlamýdiách genitálneho traktu u žien aj mužov. Erytromycín a spiramycín sa považujú za lieky voľby na liečbu chlamýdiových infekcií u tehotných žien a detí. V kontrolovaných štúdiách vykonaných u pacientov s negonokokovou uretritídou a cervicitídou (pôvodcovia - C. trachomatis, U. urealyticum) sa zistila vysoká účinnosť erytromycínu, spiramycínu, klaritromycínu, roxitromycínu a azitromycínu. Azitromycín pri akútnych chlamýdiách sa môže použiť v dávke 1 g raz. Makrolidy sú schopné vyvolať eradikáciu U. urealyticum z genitourinárneho traktu mužov, vrátane 10 % izolátov rezistentných na tetracyklín. Zároveň nevedú k vyhubeniu tohto mikroorganizmu zo ženského pohlavného traktu.
Erytromycín zostáva liekom voľby na liečbu primárneho a sekundárneho syfilisu u pacientov, ktorí z nejakého dôvodu nemôžu užívať penicilín alebo tetracyklíny. Vzhľadom na to, že je z hľadiska účinnosti o niečo nižší ako druhý, stav pacientov by sa mal starostlivo sledovať. Boli získané údaje o úspešnom použití azitromycínu pri primárnom syfilise. Jeho podávanie v dávke 500 mg denne počas 1 0 dní alebo 500 mg každý druhý deň až do celkovej dávky 3 g je sprevádzaná rýchlejšou pozitívnou klinickou dynamikou ako pri použití benzylpenicilínu a erytromycínu. Z hľadiska rýchlosti eradikácie treponému bol azitromycín lepší ako erytromycín, ale nižší ako penicilín.
Existujú dôkazy o možnosti použitia makrolidov na chancroid (chancroid), ktorý spôsobuje Haemophilus ducreyi. Mnohé kmene tohto patogénu sú odolné voči penicilínom, tetracyklínom a sulfónamidom.
Otázka použitia makrolidov pri kvapavke zostáva diskutabilná. Pretože mnohé kmene N. gonorrhoeae sú rezistentné na erytromycín, tento liek sa v súčasnosti nepoužíva na liečbu gonokokových infekcií. Azitromycín, ako najaktívnejší makrolid proti gonokokom, sa môže použiť pri akútnej kvapavkovej uretritíde a cervicitíde. Niektoré kontrolované štúdie preukázali pomerne vysokú účinnosť (90 - 95%) s jednou dávkou 1 g. Azitromycín je indikovaný najmä pri zmiešanej etiológii uretritídy (gonokoky, chlamýdie).

Infekcie gastrointestinálneho traktu

Bakteriálna hnačka môže byť častejšie spôsobená Campylobacter (C. jejuni) ako Salmonella alebo Shigella. Charakteristickou vlastnosťou hnačky Campylobacter je, že pomerne často sama ustúpi a nevyžaduje použitie antibiotík. V prípadoch, keď sú príznaky pretrvávajúce, s horúčkou alebo krvou v stolici, vedie podanie makrolidov najneskôr štvrtý deň od začiatku klinických prejavov k zníženiu závažnosti ochorenia a k zastaveniu vylučovania C. jejuni. vo výkaloch.
Jedinci s imunodeficienciou, ako sú pacienti s AIDS, môžu mať črevnú infekciu kryptosporídiou (Cryptosporidium spp.) sprevádzanú pretrvávajúcou hnačkou. V takýchto prípadoch sú pozitívne skúsenosti s používaním spiramycínu, ktorý výrazne zlepšuje stav pacientov. Účinnosť spiramycínu bola preukázaná aj v placebom kontrolovanej štúdii pri hnačke spôsobenej kryptosporídiom u neimunodeficientných novorodencov u dojčiat bez oslabenej imunity.

Toxoplazmóza

Spiramycín je prvý z makrolidov, ktorý sa používal na liečbu toxoplazmózy u tehotných žien. Jeho vymenovanie v dávke 2 - 3 g denne vo forme dvoch 3-týždňových kurzov s 2-týždňovým intervalom bolo sprevádzané výrazným znížením rizika intrauterinnej infekcie. Roxitromycín, klaritromycín a azitromycín sa považujú za perspektívne z hľadiska liečby toxoplazmózy.
Vzhľadom na to, že účinok makrolidových antibiotík proti T. gondii je protozoastatický, pri najzávažnejších formách infekcie, najmä pri encefalitíde a u pacientov s AIDS, by sa mali používať v kombinácii s pyrimetamínom a/alebo sulfadiazínom.

Infekcie spôsobené mykobaktériami

Klaritromycín a azitromycín sú účinné proti oportúnnym infekciám spôsobeným komplexom M. avium u pacientov s AIDS. Na liečbu diseminovanej infekcie sa odporúča používať klaritromycín 500 mg dvakrát denne v kombinácii s etambutolom a rifabutínom. Azitromycín sa považuje za alternatívny liek, ale optimálny dávkovací režim ešte nebol vyvinutý. Profylaktické podávanie týchto makrolidov pri AIDS znižuje riziko infekcie M. avium a znižuje úmrtnosť pacientov. Dávka azitromycínu je 1200 mg raz týždenne.
Existujú správy o efektívnom použití makrolidov pri lepre (patogén - M. leprae) ako v monoterapii, tak aj v kombinácii s minocyklínom. Nedávno sa objavili údaje poukazujúce na možnosť použitia makrolidov pri infekciách spôsobených takzvanými rýchlo rastúcimi mykobaktériami – M. chelonae. Zvyčajne sa prejavujú ako postinjekčné alebo pooperačné abscesy u ťažko imunokompromitovaných pacientov, najmä u pacientov s AIDS.
Otázka možnej úlohy makrolidových antibiotík v liečbe tuberkulózy je stále otvorená, aj keď sa v tomto smere objavili niektoré povzbudivé údaje. Ukázalo sa, že klaritrimycín je synergický s izoniazidom a rifampicínom proti M. tuberculosis.

Iné choroby

Makrolidy sú široko a s vysokou účinnosťou používané pri chlamýdiovej konjunktivitíde u novorodencov a detí.
Azitromycín a klaritromycín sa považujú za alternatívne lieky na liečbu lymskej choroby spôsobenej Borrelia burgdorferi. V kontrolovaných štúdiách sa ukázalo, že tieto makrolidy znižujú závažnosť klinických symptómov ochorenia a znižujú frekvenciu relapsov.
Makrolidy sa používajú na liečbu rôznych odontogénnych infekcií (parodontitída, periostitis atď.). Najvýhodnejším liekom je spiramycín, ktorý sa vo vysokých koncentráciách hromadí v slinách, preniká hlboko do ďasien a kostného tkaniva.
Klaritromycín sa používa na eradikáciu H. pylori u pacientov s peptickým vredom (v kombinácii s inými antibiotikami a antisekrečnými liekmi).

Preventívne použitie

Na profylaktické účely sa častejšie používa erytromycín. Ako už