Choroby chromosomalne to grupa ciężkich chorób dziedzicznych spowodowanych zmianą liczby chromosomów w kariotypie lub zmianami strukturalnymi poszczególnych chromosomów. Ta grupa chorób charakteryzuje się wieloma wrodzonymi wadami rozwojowymi, wewnątrzmacicznym i poporodowym opóźnieniem wzrostu, opóźnieniem rozwoju psychomotorycznego, dysmorfią twarzoczaszki, dysfunkcjami układu nerwowego, hormonalnego i odpornościowego (Vorsanova S.G.

i in., 1999; Puzyriew V.P. i in., 1997).

Częstość nieprawidłowości chromosomalnych wynosi 5-7 na 1000 noworodków. W ogólnej grupie wcześniaków patologia chromosomalna wynosi około 3%. Ponadto wśród wcześniaków z wrodzonymi wadami rozwojowymi poziom nieprawidłowości chromosomalnych sięga 18%, a przy wielu wrodzonych wadach rozwojowych - ponad 45% (Vorsanova S.G. i in., 1999).

Czynnikami etiologicznymi patologii chromosomalnej są wszelkiego rodzaju mutacje chromosomalne (delecja, duplikacja, inwersja, translokacja) oraz niektóre mutacje genomowe (aneuploidia, triploidia, tetraploidia).

Czynniki przyczyniające się do występowania nieprawidłowości chromosomalnych obejmują promieniowanie jonizujące, narażenie na niektóre chemikalia, ciężkie infekcje i zatrucia. Jednym z czynników zewnętrznych jest wiek rodziców: starsze matki i ojcowie częściej rodzą dzieci z zaburzeniami kariotypu. Ważną rolę w występowaniu aberracji chromosomowych odgrywa zrównoważona obecność aberracji chromosomalnych. Pełne formy zespołów chromosomowych powstają w wyniku oddziaływania szkodliwych czynników na komórki rozrodcze w mejozie, natomiast w przypadku form mozaikowych negatywne zdarzenia występują podczas życia wewnątrzmacicznego płodu w mitozie (Vorsanova S.G. i in., 1999).

Zespół Downa - trisomia na 21. chromosomie (Vorsanova S.G. i in., 1999; Lazyuk G.I., 1991; Sox A.W., 1999). Częstotliwość wśród noworodków wynosi 1:700-1:800. Warianty cytogenetyczne zespołu Downa są reprezentowane przez prostą kompletną grisomię 21 (94-95%), postać translokacji (4%), formy mozaikowe (około 2%). Stosunek chłopców i dziewcząt wśród noworodków z zespołem Downa wynosi 1:1.

Dzieci z zespołem Downa rodzą się o czasie, ale z umiarkowanym niedożywieniem prenatalnym (8-10% poniżej średniej). Pacjenci z zespołem Downa charakteryzują się brachycefalią, mongoloidalnym nacięciem oczu, okrągłą, spłaszczoną twarzą, płaską potylicą, płaskim tyłem nosa, nakrójem, dużym, zwykle wystającym językiem, zdeformowanymi małżowinami usznymi, hipotonią mięśniową, klinodaktylią V, brachymesophalangią V, ciężką hipoplazja paliczka środkowego i jedynej bruzdy zgięciowej na palcu małym, zmiany dermatoglificzne (bruzda 4-palcowa), niski wzrost. Patologia oka obejmuje plamy Brushfielda, zaćma często występuje u starszych dzieci. Zespół Downa charakteryzuje się wrodzonymi wadami rozwojowymi serca (40%) i przewodu pokarmowego (15%). Najczęstszym rodzajem wrodzonych wad serca są wady przegrody, z których najpoważniejszym jest komunikacja przedsionkowo-komorowa (około 36%). Wrodzone wady rozwojowe przewodu pokarmowego są reprezentowane przez atrezję i zwężenie dwunastnicy. Dzieci z zespołem Downa charakteryzują się głębokim upośledzeniem umysłowym: 90% dzieci ma upośledzenie umysłowe w stadium imbecylizmu.

Uszkodzenia układu odpornościowego są reprezentowane przez wtórne niedobory odporności spowodowane uszkodzeniem połączeń komórkowych i humoralnych. Białaczki są powszechne u pacjentów z zespołem.

Aby potwierdzić diagnozę, przeprowadza się badanie cytogenetyczne. Diagnozę różnicową przeprowadza się z innymi nieprawidłowościami chromosomalnymi, wrodzoną niedoczynnością tarczycy.

Leczenie polega na objawowej, chirurgicznej korekcji wad wrodzonych.

Zespół Patau - trisomia 13. chromosomu (Vorsanova S.G. i in., 1999; Lazyuk G.I., 1991; Sokh A.W., 1999). Częstość występowania tego zespołu wynosi 1:5000 noworodków. Warianty cytogenetyczne: prosta kompletna trisomia chromosomu 13 i różne formy translokacji. Stosunek płci jest bliski 1:1.

Dzieci z zespołem Patau rodzą się z prawdziwym niedożywieniem prenatalnym (25-30% poniżej średniej). Wielowodzie jest częstym powikłaniem ciąży (około 50%). Zespół Patau charakteryzuje się licznymi BIIP czaszki i twarzy: rozszczep wargi i podniebienia (zwykle obustronny), zmniejszony obwód czaszki (rzadko spotykany trygonocefalia), pochyłe, niskie czoło, wąskie szpary powiekowe, zapadnięty grzbiet nosa, szeroka podstawa nos, nisko osadzone i zdeformowane muszle uszu, wady owłosionej skóry głowy. Odnotowuje się polidaktylię i pozycję zginaczy dłoni (palce drugi i czwarty są zbliżone do dłoni i całkowicie lub częściowo zakryte przez pierwszy i piąty palec).

Dla pacjentów z zespołem Pataua charakterystyczne są następujące wady rozwojowe narządów wewnętrznych: wady przegrody serca, niepełna rotacja jelit, torbiele nerek, wady rozwojowe narządów płciowych. Większość dzieci z zespołem Patau umiera w pierwszych dniach lub miesiącach życia (około 95% - przed ukończeniem 1 roku).

Aby potwierdzić diagnozę, przeprowadza się badanie cytogenetyczne. Diagnozę różnicową przeprowadza się z innymi postaciami nieprawidłowości chromosomalnych, zespołem Meckela, zespołem ustno-twarzowo-palcowym typu II, trigonocefalią Opitza.

Zespół Edwardsa - trisomia 18 (Vorsanova S.G. i in., 1999; Lazyuk G.I., 1991; Sokh A.W., 1999). Częstość występowania tego zespołu wynosi 1:5000-7000 noworodków. Warianty cytogenetyczne są prawie całkowicie spowodowane prostą kompletną trisomią 18, a rzadziej mozaikowymi postaciami choroby. Stosunek płci wynosi M: K = 1: 3.

Dzieci z zespołem Edwardsa rodzą się z ciężkim niedożywieniem prenatalnym (masa urodzeniowa - 2200). Czaszka ma kształt dolichocefaliczny, z mikrostomią, wąskimi i krótkimi szparami powiekowymi, wystającą glabellą, zdeformowanymi i nisko położonymi małżowinami usznymi. Charakterystyczna jest pozycja zginaczy dłoni, jednak w przeciwieństwie do zespołu Patau przywodzenie drugiego i trzeciego palca jest wyraźniejsze, palce są zgięte tylko w pierwszym stawie międzypaliczkowym.

Zespół Edwardsa charakteryzuje się wadami rozwojowymi serca i dużych naczyń (około 90% przypadków). Przeważają ubytki w przegrodzie międzykomorowej. Częstość wad zastawkowych jest wysoka: w 30% przypadków dochodzi do aplazji jednego płatka zastawki półksiężycowatej aorty i/lub tętnicy płucnej. Wady te mają wartość diagnostyczną, ponieważ są rzadkie w innych chorobach chromosomalnych. Opisz wady rozwojowe przewodu pokarmowego (około 50% przypadków), oczu, płuc i układu moczowego. Dzieci z zespołem Edwardsa umierają w młodym wieku z powodu powikłań spowodowanych przez BIIP.

Aby potwierdzić diagnozę, przeprowadza się badanie kariotypu. Diagnozę różnicową przeprowadza się z zespołami Smitha-Lemliego-Opitza, mózgowo-oczno-twarzowo-szkieletowymi, stowarzyszeniem VATER.

Zespół Szereszewskiego Turnera (Bochkov N-P., 1997; Vorsanova S.G. i in., 1999; Lazyuk G.I., 1991). Częstość występowania zespołu to 1:2000-1:5000 noworodków. Formy cytogenetyczne są różnorodne. W 50-70% przypadków prawdziwą monosomię obserwuje się we wszystkich komórkach (45, XO). Występują inne formy anomalii chromosomowych: delecja krótkiego lub długiego ramienia chromosomu X > my, izochromosomy, chromosomy pierścieniowe, różne formy mozaicyzmu (30-40%).

U noworodków i niemowląt występuje krótka szyja z nadmiarem skóry i fałdami skrzydłowymi, obrzęk limfatyczny stóp, nóg, dłoni i przedramion, co jest odzwierciedleniem nieprawidłowości w rozwoju różnych części układu chłonnego. U jednej trzeciej pacjentów diagnozę stawia się w okresie noworodkowym. W przyszłości głównymi objawami klinicznymi będą niski wzrost, niedorozwój drugorzędowych cech płciowych, hipogonadyzm i niepłodność. Opisano wady serca, wady nerek, szeroką klatkę piersiową, epikant, mikrognację, podniebienie wysokie.

Aby potwierdzić diagnozę, przeprowadza się badanie cytogenetyczne.

Leczenie”, chirurgiczna korekcja wrodzonych wad serca (CHD), plastyka szyi, hormonalna terapia zastępcza.

Zespół Wolfa-Hirschhorna - częściowa monosomia krótkiego ramienia chromosomu 4 (Kozlova S.I. i in., 1996; Lazyuk G.I., 1991). Częstotliwość - 1:100 000 noworodków. Zespół jest spowodowany delecją odcinka krótkiego ramienia czwartego chromosomu. Wśród dzieci z zespołem Wolffa-Hirschhorna dominują dziewczęta.

Wyraźne opóźnienie w rozwoju fizycznym i psychomotorycznym jest jednym z głównych objawów klinicznych tego zespołu. W tej chorobie niedożywienie prenatalne jest bardziej wyraźne niż w innych chorobach chromosomalnych: średnia masa urodzeniowa dzieci donoszonych wynosi 2000 g. Charakterystyczne są następujące dysmorfie czaszkowo-twarzowe: umiarkowanie wyraźne małogłowie, nos kruczy, hiperteloryzm, epicanthus, duże, wystające małżowiny uszne , rozszczepy warg i podniebienia, anomalie gałek ocznych, antymongoloidalne nacięcie oczu, małe usta. Spodziectwo, wnętrostwo, dół krzyżowy, deformacja stóp, zespół drgawkowy. Ponad 50% dzieci ma wrodzone wady rozwojowe serca, nerek, przewodu pokarmowego.

Zespół „kociego płaczu” - zespół częściowej monosomii krótkiego ramienia chromosomu 5, (5p) (Kozlova S.I. i in., 1996; Lazyuk G.I., 1991). Częstość występowania tego zespołu wynosi 1:45 000 noworodków. W większości przypadków wykrywana jest delecja krótkiego ramienia piątego chromosomu, występuje mozaicyzm delecji, tworzenie chromosomu pierścieniowego i translokacje (około 15%). Dziewczęta z tym zespołem są częstsze niż chłopcy.

Najbardziej charakterystycznymi objawami klinicznymi zespołu 5p są charakterystyczny płacz przypominający miauczenie kota oraz niedorozwój umysłowy i fizyczny. Opisano następujące anomalie twarzoczaszki: małogłowie, nisko położone, zniekształcone małżowiny uszne, twarz księżycowata, hiperteloryzm, epikant, zez, niedociśnienie mięśniowe, rozejście mięśni prostych brzucha. „Koci płacz” jest z reguły spowodowany zmianami w krtani (zwężenie, miękkość chrząstki, obrzęk i nietypowe fałdowanie błony śluzowej, zmniejszenie nagłośni).

Wrodzone wady rozwojowe narządów wewnętrznych są rzadkie. Występują wady wrodzone serca, ośrodkowego układu nerwowego, nerek, przewodu pokarmowego. Większość pacjentów umiera w pierwszych latach życia, około 10% osiąga wiek 10 lat.

Aby potwierdzić diagnozę, przeprowadza się badanie cytogenetyczne. Diagnozę różnicową przeprowadza się z innymi nieprawidłowościami chromosomalnymi.

zespoły mikrocytogenetyczne. Do tej grupy chorób należą zespoły spowodowane niewielkimi podziałami lub duplikacjami ściśle określonych odcinków chromosomów. Ich prawdziwy charakter etiologiczny ustalono za pomocą molekularnych metod cytogenetycznych (Bochkov N.P., 1997).

Zespół Cornelii de Lange (Kozlova S.I. i in., 1996; Puzyrev V.G1. i in., 1997). Częstość występowania tego zespołu wynosi 1:12 000 noworodków. Zespół jest spowodowany mikroduplikacją długiego ramienia chromosomu 3 - dup (3) (q25-q29). Stosunek płci M:W = 1:1.

Z reguły dzieci pozostają w tyle pod względem wzrostu i rozwoju psychomotorycznego. Zespół ten charakteryzuje się następującymi dysmorfiami twarzoczaszki: małogłowie, synofrystyzm, cienkie brwi, długie, zakrzywione rzęsy, mały nos z przednimi nozdrzami, zdeformowane małżowiny uszne, długi filtr, cienka górna warga, podniebienie wysokie i rozszczep podniebienia. Charakterystyczne cechy to akromikria, oligodaktylia, klinodaktylia V, hipoplazja kości promieniowej. Opisano krótkowzroczność, astygmatyzm, zanik nerwu wzrokowego, zeza, późne ząbkowanie, duże przestrzenie międzyzębowe, nadmierne owłosienie, wysoki głos, hipertoniczność mięśni. Zespół ten charakteryzują następujące wady wrodzone: zespół policystycznych nerek, wodonercze, zwężenie odźwiernika, wnętrostwo, spodziectwo, wady rozwojowe jelit, wrodzona wada serca.

Opisano dwa warianty kliniczne tego zespołu. Klasycznemu wariantowi towarzyszy ciężkie niedożywienie prenatalne, znaczne opóźnienie w rozwoju fizycznym i umysłowym oraz poważne wady rozwojowe. Łagodne - anomalie twarzy i szkieletu, niewielkie opóźnienie w rozwoju psychomotorycznym, wrodzone wady rozwojowe z reguły nie są charakterystyczne.

Diagnozę stawia się klinicznie na podstawie cech fenotypowych. Diagnozę różnicową przeprowadza się z zespołem Coffina-Sirisa.

Zespół Lissencephaly (zespół Millera-Dickera)

(Kozlova S.I. i in., 1996; Puzyrev V.II. i in., 1997). Przyczyną zespołu jest mikrodelecja krótkiego ramienia chromosomu 17 - del (17) (p 13.3). Stosunek płci M:W = 1:1.

Choroba charakteryzuje się wyraźnym opóźnieniem w rozwoju psychomotorycznym, zespołem konwulsyjnym. Do dysmorfii twarzoczaszki zaliczamy: małogłowie, wysokie czoło, zwężenie w okolicach skroniowych, wystającą potylicę, obrócone małżowiny uszne o wygładzonym wzorze, antymongoloidalną szparę oczną, hiperteloryzm oczu, „karpię” ust, mikrognację, nadmierne owłosienie twarzy. Charakteryzuje się polidaktylią, kampodaktylią, poprzecznym fałdem dłoniowym, niedociśnieniem mięśniowym, trudnościami w połykaniu, bezdechem, wzmożonymi odruchami ścięgnistymi, sztywnością odmózgową.

Opisano następujące VNR: BIIC, agenezja nerek, atrezja dwunastnicy, wnętrostwo. Pacjenci umierają we wczesnym dzieciństwie. Podczas sekcji zwłok ujawnia się brak bruzd i zwojów w półkulach mózgowych.

Rozpoznanie stawia się na podstawie charakterystyki fenotypu i obrazu klinicznego, a także danych z badania genetyki molekularnej. Diagnozę różnicową przeprowadza się z patologią chromosomalną, zespołem Zellwegera.

Zespół Smitha-Magenisa (Smith A.C.M. i in., 2001). Częstość występowania tego zespołu wynosi 1:25 000 noworodków. Przyczyną zespołu jest śródmiąższowa delecja krótkiego ramienia chromosomu 17 - del (17) (pi 1.2). W 50% przypadków opisano spadek aktywności ruchowej płodu w okresie prenatalnym. Waga i wzrost dzieci przy urodzeniu są normalne, w przyszłości wskaźniki wzrostu i masy ciała pozostają w tyle za normą wiekową.

Zespół Smitha-Magenisa charakteryzuje się specyficznym fenotypem, opóźnieniem w rozwoju umysłowym i fizycznym oraz cechami behawioralnymi. Do dysmorfii twarzy należą: hipoplazja środkowej części twarzy, szeroka, kwadratowa twarz, brachycefalia, odstające czoło, synophrysus, mongoloidalne nacięcie oczu, głęboko osadzone oczy, szeroki grzbiet nosa, krótki zadarty nos, mikrognacja, grube, podniesiona górna warga. Jednym z charakterystycznych objawów klinicznych jest niedociśnienie mięśniowe, hiporefleksja, słabe ssanie, połykanie, refluks żołądkowo-przełykowy. W okresie niemowlęcym występują zaburzenia snu (senność, częste zasypianie, letarg).

Diagnoza opiera się na połączeniu cech fenotypowych i behawioralnych, danych z badań genetyki molekularnej. Diagnozę różnicową przeprowadza się z zespołami Pradera-Williego, Williamsa, Martina-Bella, zespołem welokardiofacialnym.

Zespół Beckwitha-Wiedemanna (Kozlova S.I. i in., 1996). Zespół należy do grupy zespołów z zaawansowanym rozwojem fizycznym i jest spowodowany duplikacją krótkiego ramienia chromosomu 11: dup(ll)(pl5).

Przy urodzeniu z reguły obserwuje się makrosomię ze wzrostem masy mięśniowej i podskórnej warstwy tłuszczu (waga powyżej 4 kg). W niektórych przypadkach rozwój fizyczny rozwija się po urodzeniu. W okresie noworodkowym może rozwinąć się hipoglikemia. Najczęstsze to makroglossia, przepuklina pępkowa, czasami - rozbieżność mięśni prostych brzucha. Charakterystycznym objawem zespołu są pionowe bruzdy na płatkach uszu, rzadziej zaokrąglone odciski na tylnej powierzchni loków. Typowym objawem jest wisceromegalia: opisano powiększenie wątroby, nerek, trzustki, serca, macicy, pęcherza moczowego, grasicy. Charakteryzuje się mikrocefalią, wodogłowiem, wystającą potylicą, wadą zgryzu, wytrzeszczem oka, hemigynertrofią, stanami niedoboru odporności, możliwe umiarkowane upośledzenie umysłowe. Wiek kostny wyprzedza wiek paszportowy. Nowotwory złośliwe rozwijają się w 5% przypadków. Wykryto hipercholesterolemię, hiperlipidemię, hipokalcemię.

Diagnoza opiera się na całości obrazu klinicznego i wynikach badań genetyki molekularnej. Diagnozę różnicową należy przeprowadzić z wrodzoną niedoczynnością tarczycy, przepukliną pępkową.

Chromosom 17

Proces akumulacji wiedzy oznacza nie tylko powstawanie nowych połączeń między neuronami, ale także usuwanie starych połączeń. W mózgu płodu komórki nerwowe tworzą znacznie bardziej złożoną sieć połączeń, z których wiele pęka i znika wraz z wiekiem. Na przykład u noworodków połowa komórek w korze wzrokowej mózgu otrzymuje impulsy z obu oczu jednocześnie. Tuż po urodzeniu radykalne wycięcie dodatkowych aksonów skutkuje podziałem kory wzrokowej na obszary przetwarzające informacje tylko z lewego lub prawego oka. Usunięcie nieistotnych połączeń prowadzi do funkcjonalnej specjalizacji obszarów mózgu. W ten sam sposób rzeźbiarz odcina dodatkowe części w bloku marmuru, aby uwolnić ukryte w nim dzieło sztuki. U niemowląt ssaków niewidomych od urodzenia nie występuje specjalizacja kory wzrokowej mózgu.

Likwidacja zbędnych połączeń między komórkami nerwowymi to nie tylko rozbijanie synaps. Same komórki umierają. Tyle razy słyszeliśmy smutną historię, że komórki nerwowe obumierają i nie są już odnawiane. Dziennie może dojść do utraty do 1 miliona komórek nerwowych. Ale u myszy z wadliwym genem ced-9 komórki nerwowe nie umierają, co nie czyni jej mądrzejszą. Wręcz przeciwnie, taka mysz czeka na smutny koniec z ogromnym, ale zupełnie nierozwiniętym mózgiem. U embrionów w późniejszych miesiącach rozwoju i u niemowląt komórki nerwowe w mózgu umierają w niewiarygodnym tempie. Ale to nie jest wynik choroby, ale sposób, w jaki rozwija się mózg. Gdyby komórki nie umierały, nie bylibyśmy w stanie myśleć.

Popychany przez pewne geny, do których gen należy ced-9 zdrowe komórki organizmu popełniają masowe samobójstwo. (Różne geny rodziny ced spowodować śmierć komórek innych narządów.) Śmierć komórek odbywa się ściśle według wcześniej ustalonego planu. Tak więc w mikroskopijnym nicieni zarodek przed urodzeniem z jaja składa się z 1090 komórek, ale potem 131 z nich umiera, pozostawiając organizm dorosłego z dokładnie 959 komórkami. Komórki te zdają się poświęcać dla dobra organizmu, jak żołnierze, którzy z okrzykiem „Za Ojczyznę” ruszają do śmiertelnego ataku, albo jak pszczoły robotnice, które umierają, zostawiając żądło w ciele intruza. Nawiasem mówiąc, analogia nie jest tak daleko idąca. Związek między komórkami ciała naprawdę przypomina związek między pszczołami w ulu. Przodkami wszystkich komórek ciała były niegdyś wolno żyjące organizmy jednokomórkowe. Ich „decyzja” o zorganizowaniu kooperatywy, podjęta niegdyś 600 mln lat temu, wynikała z tych samych powodów, które zmusiły ich do zjednoczenia się w rodzinach przodków owadów społecznych (tylko że stało się to znacznie później, ok. 50 mln lat temu). . Genetycznie spokrewnione stworzenia, w jednym przypadku na poziomie komórkowym, a w drugim na poziomie organizmów, okazywały się znacznie bardziej odporne na zmienne koleje losu, gdy rozdzielały między sobą funkcje, pozostawiając funkcję rozrodczą w jednym przypadku zarodkowi komórki, aw drugiej królowej rodziny.

Analogia okazała się na tyle dobra, że ​​pozwoliła naukowcom lepiej zrozumieć naturę wielu niezakaźnych chorób somatycznych. Nierzadko zdarza się, że żołnierze buntują się przeciwko dowództwu, a nawet wśród pszczół dyscyplinę utrzymuje nie tylko instynkt, ale także zbiorowa czujność i wypędzanie próżniaków z ula. Na poziomie genetycznym lojalność pszczół robotnic wobec swojej matki potwierdza fakt, że matka łączy się w pary z kilkoma samcami naraz. Heterogeniczność genetyczna potomstwa nie pozwala na ujawnienie się genów, których celem jest rozpad rodziny i powrót do samotniczego trybu życia. Problem buntu dotyczy również komórek organizmów wielokomórkowych. Ciągle niektóre komórki zapominają o swoim patriotycznym obowiązku, jakim jest dostarczenie wszystkich niezbędnych komórek rozrodczych. Zamiast tego zaczynają się dzielić i zachowywać jak niezależne organizmy. W końcu każda komórka jest potomkiem wolno żyjących przodków. Zaprzestanie podziałów jest sprzeczne z głównym trendem w rozwoju wszystkich żywych organizmów, a raczej ich genów, do rozmnażania się. Zbuntowane, losowo dzielące się komórki pojawiają się codziennie we wszystkich tkankach organizmu. Jeśli organizm nie może ich powstrzymać, pojawia się guz nowotworowy.

Ale zwykle organizm ma środki, by stłumić bunt komórek rakowych. Każda komórka zawiera system genów, które strzegą organizmu i zawierają program samozniszczenia przy pierwszych oznakach niekontrolowanego podziału komórki. Najbardziej znanym genem samobójczym komórki, który był tematem wielu artykułów od dnia jego odkrycia w 1979 roku, jest gen TP53, który leży na krótkim ramieniu chromosomu 17. W tym rozdziale opiszemy problem raka z punktu widzenia genów, których zadaniem jest zapewnienie samozniszczenia komórek nowotworowych.

W czasie, gdy Richard Nixon wypowiedział wojnę rakowi w 1971 roku, naukowcy prawie nic nie wiedzieli o swoim wrogu, poza oczywistym faktem, że komórki w dotkniętych chorobą tkankach szybko się dzielą. Było również jasne, że w większości przypadków onkologia nie jest ani zakaźna, ani dziedziczna. Powszechnie przyjęto, że rak nie jest odrębną jednostką chorobową, ale przejawem różnorodnych zaburzeń w funkcjonowaniu organizmu, często związanych z wpływem czynników zewnętrznych, które prowadzą do niekontrolowanych podziałów komórkowych. Tak więc kominiarze „zarabiają” na raka moszny w wyniku ciągłego kontaktu ze smołą; narażenie na promieniowanie rentgenowskie lub promieniowanie prowadzi do białaczki; palacze i pracownicy budowlani pracujący z azbestem zapadają na raka płuc itp., itp. Jasne było również, że wpływ czynników rakotwórczych może nie być bezpośredni, ale związany z ogólnym osłabieniem układu odpornościowego organizmu.

Spojrzenie na problem raka z innej perspektywy stało się możliwe dzięki odkryciom kilku konkurujących ze sobą grup naukowców. Tak więc w 1960 roku Bruce Ames z Kalifornii wykazał, że wspólną cechą czynników rakotwórczych, takich jak ekspozycja na promieniowanie rentgenowskie i smoła, jest ich zdolność do niszczenia DNA. Ames zasugerował, że przyczyną raka są geny.

Kolejne odkrycie miało miejsce znacznie wcześniej, już w 1909 roku: Peyton Rous udowodnił zakaźną naturę mięsaka kurczaka. Jego praca przez długi czas pozostawała niezauważona, ponieważ infekcja była raczej trudna do odtworzenia w eksperymencie. Jednak w latach sześćdziesiątych XX wieku opisano wiele nowych onkowirusów zwierzęcych, w tym wirus mięsaka kurcząt. W wieku 86 lat Rous otrzymał za swoje odkrycie Nagrodę Nobla. Wkrótce odkryto ludzkie onkowirusy i stało się jasne, że całą grupę chorób onkologicznych, takich jak rak szyjki macicy, należy w pewnym stopniu uznać za zakaźne.

Gdy tylko stało się możliwe sekwencjonowanie (odczytywanie) genomów organizmów, naukowcy dowiedzieli się, że dobrze znany wirus mięsaka Rousa zawiera specjalny gen zwany źródło, który odpowiada za transformację onkologiczną komórek. W genomach innych onkowirusów znaleziono ich „onkogeny”. Podobnie jak Ames, wirusolodzy dostrzegli genetyczną naturę onkologii. Ale w 1975 r. wyłaniająca się teoria o roli genów w rozwoju raka została wywrócona do góry nogami. Okazało się, że straszny gen źródło nie jest pochodzenia wirusowego. Jest to normalny gen dowolnego organizmu – kury, myszy i naszego – który złośliwy wirus mięsaka Rousa po prostu ukradł jednemu ze swoich gospodarzy.

Bardziej konserwatywni lekarze od dawna odmawiają uznania genetycznego podłoża raka - w końcu, z wyjątkiem niektórych rzadkich przypadków, rak nie jest chorobą dziedziczną. Zapomnieli, że genom ma swoją historię nie tylko z pokolenia na pokolenie, ale także w każdej pojedynczej komórce ciała. Choroby genetyczne w poszczególnych narządach lub pojedynczych komórkach, chociaż nie są dziedziczone, nadal pozostają klasycznymi chorobami genetycznymi. W 1979 roku, aby potwierdzić rolę genów w powstawaniu raka, eksperymentalnie wywołano guzy nowotworowe u myszy poprzez wstrzyknięcie DNA z komórek rakowych do komórek.

Naukowcy od razu postawili hipotezy, do której klasy genów mogą należeć onkogeny. Oczywiście muszą to być geny odpowiedzialne za wzrost i podział komórek. Nasze komórki potrzebują takich genów do prenatalnego wzrostu zarodka i rozwoju dzieci, a także do gojenia się i gojenia ran. Ale niezwykle ważne jest, aby przez większość czasu te geny pozostawały wyłączone. Niekontrolowane włączenie takich genów prowadzi do katastrofy. W „stercie” 100 bilionów stale dzielących się komórek, onkogeny mają wiele możliwości obejścia tabu i przetrwania nawet bez pomocy mutagenów, takich jak dym papierosowy czy ultrafiolet słoneczny. Na szczęście komórki mają też geny, których rolą jest niszczenie szybko dzielących się komórek. Pierwsze takie geny zostały odkryte w połowie lat 80. przez Henry'ego Harrisa z Oksfordu i nazwano je supresorami nowotworów. Ich działanie jest odwrotne do działania onkogenów. Pełnią swoją funkcję na różne sposoby. Zwykle następuje zablokowanie cyklu rozwojowego komórki na pewnym etapie do czasu, aż mechanizmy kontroli wewnętrznej sprawdzą stan komórki. Jeśli alarm był fałszywy, klatka zostanie odblokowana. Stało się jasne, że do powstania komórki nowotworowej muszą zajść w niej dwa zdarzenia: włączenie onkogenu i zniszczenie genu supresorowego. Prawdopodobieństwo spełnienia tych dwóch warunków jest dość małe, ale to nie koniec historii. Po oszukaniu genów supresorowych komórka nowotworowa musi teraz przejść jeszcze jedną ściślejszą kontrolę genetyczną. W wyniku nienaturalnego podziału komórki aktywowane są specjalne geny, które instruują inne geny do syntezy substancji, które zabijają komórkę od wewnątrz. Tę rolę odgrywa gen. TP53.

Gen TP53 została po raz pierwszy odkryta przez Davida Lane'a w Dundee w Wielkiej Brytanii. Początkowo mylono go z onkogenem. Dopiero później okazało się, że jego rolą jest tłumienie komórek nowotworowych. Lane i jego kolega Peter Hall kłócili się kiedyś w pubie o cel genu. TP53, a Hall zaproponował na sobie, jak na śwince morskiej, udowodnienie przeciwnowotworowej roli genu. Uzyskanie pozwolenia na przeprowadzanie eksperymentów na zwierzętach trwało miesiącami i był tam ochotnik. Hall kilka razy naświetlał mały skrawek skóry na ramieniu, a Lane pobierał próbki tkanek do biopsji przez dwa tygodnie. Znaczący wzrost zawartości białka p53, będącego produktem genu TP53 po napromieniowaniu. Eksperyment wykazał, że gen jest włączany w odpowiedzi na działanie czynnika rakotwórczego. Lane kontynuował badania nad białkiem p53 jako lekiem przeciwnowotworowym. Do czasu publikacji tej książki badania kliniczne leku na grupie ochotników pod nadzorem lekarzy powinny już się rozpocząć w Dundee. Małe szkockie miasteczko u ujścia rzeki Thay, które do tej pory słynęło tylko z juty i marmolady, stopniowo zamienia się w światowe centrum badań nad rakiem. Białko p53 stało się trzecim obiecującym lekiem przeciwnowotworowym opracowanym przez naukowców z Dundee.

Mutacja w genie TP53- jeden z warunków koniecznych dla śmiercionośnego raka. W 55% ludzkich nowotworów defekt tego genu występuje w komórkach nowotworowych, aw przypadku raka płuc mutację stwierdza się w ponad 90% przypadków. U osób z wrodzoną wadą genu TP53 przynajmniej na jednym chromosomie prawdopodobieństwo zachorowania na raka w młodym wieku sięga 95%. Weźmy na przykład raka okrężnicy. Choroba ta zwykle zaczyna się od mutacji w genie supresorowym. APC. Jeśli następująca mutacja w onkogenie występuje w rozwiniętym polipie RAS, wówczas w miejscu polipa pojawia się gruczolak. Choroba wchodzi w bardziej niebezpieczną fazę po trzeciej mutacji w jednym niezidentyfikowanym jeszcze genie supresorowym. Ale guz staje się śmiertelnym rakiem dopiero po wystąpieniu czwartej mutacji w genie TP53. Podobne wzorce rozwoju dotyczą innych form raka. I zawsze ostatnia mutacja występuje w genie TP53.

Teraz rozumiesz, dlaczego wczesne wykrycie raka jest tak ważne dla skutecznego leczenia raka. Im większy guz, tym większe prawdopodobieństwo kolejnej mutacji, zarówno ze względu na ogólną teorię prawdopodobieństwa, jak i na skutek stale przyspieszającej częstotliwości podziałów komórkowych, co prowadzi do błędów w genomie. U osób predysponowanych do zachorowania na raka często stwierdza się mutację w tzw. genach mutatorowych, co prowadzi do wzrostu liczby przypadkowych mutacji w genomie. Geny te najprawdopodobniej obejmują geny raka piersi, BRCA1 I BRCA2, o którym mówiliśmy, rozważając chromosom 13. Komórki rakowe znajdują się pod presją tego samego procesu ewolucyjnego, który panuje nad populacją królików. Tak jak potomstwo szybko rozmnażającej się pary królików wkrótce prześciga swoich bardziej pasywnych sąsiadów, tak w przypadku guza nowotworowego szybko rosnące linie komórkowe konkurują z komórkami o umiarkowanym wzroście. Tak jak w populacji królików tylko te, które umiejętnie ukrywają się przed sowami i lisami, przeżywają i pozostawiają potomstwo, tak w guzie nowotworowym z mnóstwa mutacji wybierane są tylko te mutacje, które pomagają komórkom nowotworowym skutecznie przeciwstawić się obronie organizmu. Rozwój guza nowotworowego przebiega w ścisłej zgodzie z teorią ewolucji Darwina. Mimo ogromnej różnorodności mutacji przebieg chorób onkologicznych jest w większości przypadków podobny. Mutacje są przypadkowe, ale kierunek procesu selekcji i jego mechanizmy są takie same dla wszystkich ludzi.

Staje się również jasne, dlaczego prawdopodobieństwo zachorowania na raka podwaja się z każdą dekadą naszego wieku, będąc głównie chorobą osób starszych. W wyniku losowych mutacji u niektórych osób w populacji prędzej czy później rozwijają się mutacje w genach supresorowych, np. TP53 lub w onkogenach, co prowadzi do nieodwracalnych, często śmiertelnych konsekwencji. Udział onkologii wśród przyczyn zgonów ludzi waha się od 10 do 50%, odwrotnie w zależności od poziomu rozwoju medycyny. Im lepiej lekarze radzą sobie z innymi chorobami, tym dłuższa staje się średnia długość życia, a co za tym idzie, im więcej mutacji uda się zgromadzić danej osobie, tym większe prawdopodobieństwo wystąpienia chorób onkologicznych. Prawdopodobieństwo uszkodzenia ważnych genów supresorowych i aktywacji niebezpiecznych onkogenów w wyniku przypadkowych mutacji jest niezwykle małe. Ale jeśli pomnożymy to prawdopodobieństwo przez liczbę komórek w ciele i liczbę podziałów, to po pewnym czasie prawdopodobieństwo to stanie się regularnością. „Jedna śmiertelna mutacja na 100 bilionów podziałów komórkowych nie jest tak rzadka” – powiedział Robert Weinberg.

Przyjrzyjmy się bliżej genomowi TP53. Gen składa się z 1179 „liter” i koduje dość proste białko p53, które jest szybko niszczone w komórce przez inne białka i „żyje” średnio nie dłużej niż 20 minut. Ponadto przez cały ten czas białko p53 jest w stanie nieaktywnym. Ale gdy tylko w komórce pojawią się pewne sygnały, synteza białka gwałtownie wzrasta, a jego degradacja przez enzymy komórkowe ustaje. Nadal nie jest jasne, czym są te sygnały. Z pewnością fragmenty DNA powstałe w wyniku zniszczenia lub błędnego skopiowania chromosomów są jednym z tych sygnałów. Uszkodzone fragmenty DNA wpływają również na aktywność samego białka p53. Podobnie jak żołnierze sił specjalnych, cząsteczki białka pędzą do walki. Można sobie wyobrazić, jak dziarskie białko p53 wkracza na scenę i oświadcza: „Od teraz ja dowodzę operacją”. Główną funkcją białka p53 jest włączanie innych genów i białek. Następnie wydarzenia rozwijają się według jednego z następujących scenariuszy: albo komórka zatrzymuje proliferację i replikację DNA do czasu wyjaśnienia sytuacji przez specjalne białka naprawcze, albo uruchamia się program samozniszczenia.

Kolejnym sygnałem aktywującym białko p53 jest brak tlenu w komórce, co jest charakterystyczne dla guza nowotworowego. Wewnątrz szybko rosnącego guza dopływ krwi zostaje zakłócony, a komórki zaczynają się dusić. Nowotwory złośliwe radzą sobie z tym problemem, wytwarzając specjalne hormony, które powodują, że organizm wytwarza nowe tętnice, które odżywiają guz. To właśnie tym arteriom, przypominającym szpony raka, guz zawdzięcza swoją nazwę, używaną w starożytnej Grecji. Cały nurt w rozwoju leków przeciwnowotworowych poświęcony jest poszukiwaniu substancji blokujących ten proces angiogeneza- powstawanie nowych naczyń krwionośnych w guzie nowotworowym. Ale zazwyczaj białko p53 rozumie sytuację jeszcze zanim guz rozpocznie angiogenezę i niszczy je we wczesnych stadiach rozwoju. W tkankach słabo ukrwionych, takich jak skóra, brak sygnału tlenu nie jest wystarczająco wyraźny, co pozwala na rozwój guza i neutralizację białka p53. Prawdopodobnie dlatego czerniak skóry jest tak niebezpieczny.

Nic dziwnego, że białku p53 nadano miano „obrońcy genomu”, a nawet „anioła stróża genomu”. Gen TP53 jest czymś w rodzaju kapsułki z trucizną w ustach żołnierza, która rozpuszcza się dopiero przy pierwszym znaku zdrady. Ta komórka nazywa się samobójstwem apoptoza, od greckiego słowa oznaczającego opadanie liści jesienią. Jest najskuteczniejszym naturalnym środkiem do walki z rakiem, ostatnią linią obrony organizmu. Obecnie gromadzi się coraz więcej dowodów na to, że prawie wszystkie nowoczesne skuteczne metody leczenia raka w taki czy inny sposób wpływają na białko p53 i jego współpracowników. Kiedyś uważano, że skutkiem radioterapii i chemioterapii jest zniszczenie DNA w szybko dzielących się komórkach. Ale jeśli tak jest, to dlaczego w niektórych przypadkach leczenie jest skuteczne, aw innych nie? W rozwoju każdego guza nowotworowego przychodzi moment, w którym jego komórki przestają reagować na radioterapię i chemioterapię. Jaki jest tego powód? Jeśli terapia po prostu zabija rosnące komórki, skuteczność leczenia powinna wzrosnąć tylko w miarę szybszego wzrostu guza.

Scott Lowe z Cold Spring Harbor Lab znalazł odpowiedź na to pytanie. „Terapie przeciwnowotworowe uszkadzają część DNA w rosnących komórkach”, powiedział, „ale nie na tyle, aby je zabić”. Jednak fragmenty zniszczonego DNA są najlepszymi stymulatorami aktywności białka p53, które rozpoczyna proces samozniszczenia komórek nowotworowych. Tak więc radio- i chemioterapia bardziej przypominają szczepienie – proces aktywacji wewnętrznych mechanizmów obronnych organizmu. Wkrótce pojawiły się dane eksperymentalne potwierdzające teorię Lowe'a. Napromienianie, a także chemikalia 5-fluorouracyl, etopozyd i doksorubicyna, często stosowane w chemioterapii, indukowały apoptozę w laboratoryjnych hodowlach tkanek zakażonych onkowirusem. A w tych przypadkach, gdy w późniejszych stadiach choroby komórki nowotworowe przestają reagować na terapię, zawsze towarzyszy temu mutacja w genie TP53. W opornych na leczenie nowotworach skóry, płuc, piersi, odbytnicy, krwi i prostaty mutacja genu TP53 występuje we wczesnych stadiach choroby.

Odkrycie to było ważne dla poszukiwania nowych sposobów walki z rakiem. Zamiast szukać substancji, które zabijają rosnące komórki, lekarze powinni szukać substancji, które uruchamiają proces samobójstwa komórki. Nie oznacza to, że chemioterapia jest bezużyteczna, ale jej skuteczność była dziełem przypadku. Teraz, gdy mechanizmy działania terapeutycznego na komórki nowotworowe stają się coraz bardziej jasne, możemy spodziewać się jakościowego przełomu w tworzeniu nowych leków. Na krótką metę uda się przynajmniej uratować chorych przed zbędnymi udrękami. Jeśli lekarz stwierdzi na podstawie analizy genetycznej, że gen TP53 już zniszczone, nie ma potrzeby poddawania pacjenta bolesnej, ale bezużytecznej terapii w ostatnich miesiącach życia.

Onkogeny, w swoim normalnym niezmutowanym stanie, są niezbędne do wzrostu i podziału komórek przez całe życie organizmu: skóra musi się regenerować, muszą powstawać nowe krwinki, goić się kości, goić się rany itp. Mechanizmy hamowania wzrostu komórek rakowych muszą być regulowane w taki sposób, aby nie zakłócać prawidłowego wzrostu i rozwoju organizmu. Organizm ma środki, które pozwalają komórkom nie tylko szybko się dzielić, ale także szybko przestać rosnąć we właściwym czasie. Dopiero teraz staje się jasne, w jaki sposób te mechanizmy są realizowane w żywej komórce. Gdyby te mechanizmy kontrolne zostały zaprojektowane przez człowieka, podziwialibyśmy jego nieludzki geniusz.

Ponownie, apoptoza jest kluczowym elementem systemu. Onkogeny powodują wzrost i podział komórki, ale jednocześnie, co zaskakujące, niektóre z nich działają jako wyzwalacze samobójstwa komórki. Na przykład gen moja c jest odpowiedzialny za wzrost i śmierć komórek w tym samym czasie, ale jego zabójcza funkcja jest czasowo blokowana przez czynniki zewnętrzne zwane sygnałami życiowymi. Jeśli sygnały życia przestaną nadchodzić, a białko genu moja c jest nadal w formie aktywnej, następuje śmierć komórki. Stwórca, znając nieskrępowaną naturę genu moja c, podając mu dwie przeciwstawne funkcje. Jeśli w którejkolwiek z komórek gen moja c wymyka się spod kontroli, ten sam gen prowadzi komórkę do samobójstwa natychmiast po tym, jak przestają napływać sygnały wzrostu. Stwórca zastosował również dodatkowe środki ostrożności, łącząc ze sobą trzy różne onkogeny, Myc, Bcl-2 I Ras tak, że kontrolują się nawzajem. Normalny wzrost komórek jest możliwy tylko wtedy, gdy wszystkie trzy geny skoordynują ze sobą swoją pracę. Według naukowców, którzy odkryli to zjawisko, „gdy tylko proporcje zostaną naruszone, uruchamia się przesłona pułapki, a komórka jest martwa lub w takim stanie, że nie stanowi już zagrożenia nowotworowego”.

Moja opowieść o białku p53, podobnie jak cała moja książka, powinna posłużyć jako argument w sporze z tymi, którzy uważają badania genetyczne za niebezpieczne dla ludzkości i proponują wszelkie możliwe ograniczenia naukowców w zgłębianiu tajemnic natury. Wszelkie próby zrozumienia działania złożonych systemów biologicznych bez ich dotykania są błędne i bezowocne. Bezinteresowna praca lekarzy i naukowców, którzy od wieków badali raka, choć zasługuje na uznanie, przyniosła znikome rezultaty w porównaniu z osiągnięciami ostatniej dekady, kiedy lekarze dostali w swoje ręce genetyczne metody badań. Projekt genomu ludzkiego został zapoczątkowany w 1986 roku przez włoskiego laureata Nagrody Nobla Renato Dulbecco, który po prostu stwierdził, że jest to jedyny sposób na pokonanie raka. Po raz pierwszy ludzie mają realną szansę na zdobycie lekarstwa na raka - najczęstszą i przerażającą nieuchronność przyczyny śmierci współczesnych ludzi. A tę możliwość dali genetycy. Ci, którzy straszą ludzi mitycznymi potworami eksperymentów genetycznych, powinni o tym pamiętać.

Gdy tylko natura znajdzie pomyślne rozwiązanie jednego problemu, ten sam mechanizm jest używany do rozwiązywania innych problemów. Oprócz pełnienia funkcji eliminowania komórek nowotworowych, apoptoza odgrywa ważną rolę w przeciwdziałaniu infekcjom. Jeśli komórka wykryje, że jest zakażona wirusem, dla organizmu lepiej będzie, jeśli ulegnie samozniszczeniu (chore mrówki i pszczoły też opuszczają kolonię, aby nie zarażać swoich pobratymców). Istnieją eksperymentalne dowody na samobójstwo zainfekowanych komórek i znane są mechanizmy, za pomocą których niektóre wirusy próbują blokować apoptozę komórek. Odnotowano tę funkcjonalność białka błonowego wirusa Epsteina-Barra, który powoduje mononukleozę. Dwa białka w wirusie brodawczaka ludzkiego, który powoduje raka szyjki macicy, blokują gen TP53 i inne geny supresorowe.

Jak zauważyłem w rozdziale 4, zespół Huntingtona powoduje nieplanowaną apoptozę komórek nerwowych w mózgu, których nie można już zastąpić. U osoby dorosłej neurony nie regenerują się, więc uszkodzenie mózgu i rdzenia kręgowego często prowadzi do nieodwracalnych konsekwencji. Neurony w toku ewolucji utraciły zdolność do reprodukcji, ponieważ w toku rozwoju organizmu każdy neuron nabywa swoją unikalną niepowtarzalność funkcjonalną i specjalne znaczenie w sieci neuronów. Zastąpienie neuronu młodą, naiwną i niedoświadczoną komórką przyniesie więcej szkody niż pożytku. Dlatego apoptoza neuronów zakażonych wirusem, w przeciwieństwie do apoptozy w innych tkankach, prowadzi jedynie do eskalacji choroby. Niektóre wirusy z nieznanych przyczyn aktywnie stymulują apoptozę komórek nerwowych, w szczególności alfawirus zapalenia mózgu.

Apoptoza odgrywa ważną rolę w eliminacji aktywnych transpozonów. Szczególnie ścisła kontrola nad samolubnymi genami jest ustanowiona dla komórek rozrodczych. Stwierdzono, że funkcje kontrolne przejmują komórki pęcherzykowe jajników oraz komórki Sertolego w jądrach. Indukują apoptozę w dojrzewających komórkach rozrodczych, jeśli wykryto w nich jakiekolwiek oznaki aktywności transpozonów. Tak więc w jajnikach pięciomiesięcznego zarodka żeńskiego znajduje się do 7 milionów jaj. Do czasu narodzin pozostaje ich tylko 2 miliony, a tylko około 400 komórek jajowych wytworzy jajniki w ciągu życia kobiety. Wszystkie inne komórki, które surowi kontrolerzy uznali za niewystarczająco doskonałe, otrzymują polecenie popełnienia samobójstwa. Organizm jest totalitarnym, despotycznym państwem.