Komórki i ich organizacja w strukturę rurową. FGF-1, przyspieszając angiogenezę, zapewnia wzrost nowych naczyń krwionośnych z istniejącego układu naczyniowego.

Współczesnym lekom regulującym poziom cukru we krwi u pacjentów z rozpoznaną cukrzycą typu 2, będącą skutkiem obniżonej wrażliwości organizmu na cukier, towarzyszy ryzyko obniżenia stężenia we krwi (hipoglikemii). W nowym eksperymencie z myszami z cukrzycą typu 2 naukowcy z Salk Institute odkryli: jeden wstrzyknięcie czynnika wzrostu fibroblastów FGF-1, bez skutków ubocznych, przywraca prawidłowy poziom glukozy we krwi.

W 2012 roku ci sami naukowcy donieśli o zaskakującym odkryciu: u myszy z niedoborem FGF-1 cukrzyca rozwijała się szybciej, gdy były karmione dietą nasyconą.

Naukowcy kontynuowali wstrzykiwanie czynnika wzrostu fibroblastów FGF-1 otyłym myszom z cukrzycą. Byli zdumieni skutecznością, z jaką białko wpływa na metabolizm zwierząt: pojedyncza jego dawka szybko obniżyła poziom glukozy we krwi do normalnego poziomu, który pozostawał niezmieniony przez dwa dni.

Oprócz poważnej możliwości hipoglikemii, wśród wad nowoczesnych leków na cukrzycę są konsekwencje w postaci przyrostu masy ciała, pojawienia się problemów z sercem i wątrobą. Podobne możliwe działania niepożądane mogą wystąpić podczas przyjmowania leku hipoglikemizującego w postaci tabletek Aktos.

W wysokich stężeniach FGF-1 nie powodował żadnych działań niepożądanych u myszy. Uruchamiając naturalną zdolność organizmu do regulacji insuliny, białko utrzymywało poziom glukozy we krwi na akceptowalnym, bezpiecznym poziomie, skutecznie tłumiąc podstawowe objawy choroby.

Głównym powodem, dla którego naukowcy uważają FGF-1 za najodpowiedniejszy lek, jest to, że FGF-1 działa bezpośrednio na określone typy komórek, szybko włączając ich metabolizm.

Naukowcy wyjaśniają: mechanizm działania FGF-1 nie został do końca zbadany, a kwestie insulinooporności pozostają nierozwiązane.

Naukowcy zauważają, że zdolność białka do stymulacji wzrostu radykalnie różni się od jego wpływu na glukozę – należy to wziąć pod uwagę rozważając FGF-1 jako potencjalny lek. Konieczne jest ustalenie, jakie procesy biorą udział w przebiegu metabolizmu i rozwoju choroby.

W przyszłości planowane są badania na ludziach, ale minie dużo czasu, zanim lek zostanie dopuszczony do badań klinicznych. Przede wszystkim konieczne jest opracowanie nowej generacji czynnika wzrostu fibroblastów FGF-1, który wpływa tylko na glukozę, a nie na wzrost komórek. Wraz z opracowaniem godnej alternatywy naukowcy mogą mieć w rękach naukowców skuteczne narzędzie w walce z cukrzycą.

Czynniki wzrostu fibroblastów

Czynniki wzrostu fibroblastów (FGF) to rodzina czynników wzrostu (naturalnych związków zdolnych do stymulacji wzrostu żywych komórek) zaangażowanych w tworzenie nowych naczyń krwionośnych w tkankach lub narządach (angiogeneza), gojenie się ran i rozwój embrionalny. Czynniki wzrostu fibroblastów odgrywają istotną rolę w procesach różnicowania proliferacyjnego. W ludzkim ciele obecnych jest dwudziestu dwóch członków rodzin FGF, z których wszystkie są strukturalnie podobnymi cząsteczkami sygnałowymi. Pierwszy czynnik wzrostu fibroblastów odkrył brazylijski naukowiec, doktor biochemii i biologii molekularnej Hugo Aguirre Armelin w 1973 roku, badając ekstrakt z przysadki mózgowej.

Cukrzyca

Istnieją dwa główne typy cukrzycy – typ 1 i typ 2:

• Cukrzyca typu 1(DM 1) charakteryzuje się tym, że układ odpornościowy sam atakuje komórki trzustki, które produkują insulinę. To znacznie zaburza zdolność organizmu do produkcji tego hormonu, który reguluje poziom glukozy we krwi.
• cukrzyca typu 2(DM 2), która zwykle rozwija się w wyniku nadwagi i braku aktywności fizycznej, charakteryzuje się powstawaniem insulinooporności – trzustka nadal normalnie produkuje hormon, podczas gdy komórki organizmu nie mogą go prawidłowo wykorzystywać, co powoduje wzrost stężenia we krwi stężenie cukru. Częstość występowania cukrzycy typu 2 dramatycznie wzrosła w ciągu ostatnich kilku dekad. Cukrzyca typu 2 to przewlekła choroba, która prowadzi do poważnych problemów zdrowotnych. Nie da się wyleczyć choroby, można jedynie zmienić przebieg choroby poprzez przyjmowanie leków, zmianę trybu życia, w tym diety w tym, rozpoczęcie działań zmierzających do redukcji masy ciała i regularne ćwiczenia.

Cukrzyca typu 1 i 2 Zawsze towarzyszy cukromocz i ketonuria, rzadziej białkomocz i krwiomocz:

Notatki

Uwagi i objaśnienia do wiadomości „Czynnik wzrostu fibroblastów FGF-1 w cukrzycy”.

Pisząc wiadomości na temat zastosowania czynnika wzrostu fibroblastów FGF-1 w cukrzycy, wykorzystano materiały informacyjne ze strony Salk.Edu Instytutu Badań Biologicznych Salk, informacje z portalu internetowego Wikipedia, a także następujące publikacje drukowane źródła:

• Serov V., Shekhter A. „Tkanka łączna”. Wydawnictwo „Medycyna”, 1981, Moskwa,
• Laka G., Zakharova T. „Cukrzyca i ciąża”. Wydawnictwo Phoenix, 2006, Rostów nad Donem,
• Iwanow D. „Zaburzenia metabolizmu glukozy u noworodków”. Wydawnictwo „N-L”, 2011, Petersburg,
• Nizhegorodova D., Zafranskaya M. "^7,^8,t-limfocyty w stwardnieniu rozsianym". LAP Lambert Academic Publishing, 2012, Saarbrücken, Niemcy.

Naruszenie gospodarki mineralnej w przewlekłej chorobie nerek (PChN) przyczynia się do rozwoju nadczynności przytarczyc, chorób kości oraz prowadzi do wzrostu zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Niedawno odkryto czynnik wzrostu fibroblastów-23 (FGF-23), białko składające się z 251 aminokwasów (masa cząsteczkowa 32 kDa), które jest wydzielane z osteocytów, głównie z osteoblastów. Białko to składa się z sekwencji peptydu sygnałowego końca aminowego (reszty 1-24), sekwencji centralnej (reszty 25-180) i sekwencji końca karboksylowego (reszty 181-251). Okres półtrwania FGF-23 w krążeniu u zdrowych osób wynosi 58 minut. FGF-23 wywiera działanie biologiczne poprzez aktywację receptorów FGF. Receptory FGF1c, wiążąc się z białkiem Klotho, stają się 1000 razy bardziej wrażliwe na interakcję z FGF-23 niż inne receptory FGF lub samo białko Klotho. Białko Klotho jest białkiem transbłonowym o masie cząsteczkowej 130 kDa, beta-glukorozonidazą, które zostało odkryte w 1997 roku przez M. Kuro-o. Białko Clotho zostało nazwane na cześć jednej z trzech greckich bogiń losu – Clotho, która oplata nić życia i określa jego czas trwania. Stwierdzono, że poziom białka Klotho w organizmie znacznie spada wraz z wiekiem. Wtedy naukowcy udowodnili jej rolę w regulacji mechanizmów starzenia. Genetycznie zmodyfikowane myszy, u których poziom białka Klotho był podwyższony przez całe życie, żyły o jedną trzecią dłużej niż ich dzikie odpowiedniki. Myszy z niedoborem Klotho starzeją się szybko i szybko rozwija się miażdżyca tętnic i zwapnienia. Białko Klotho reprezentuje najrzadszy przypadek w biologii ssaków, kiedy pojedyncze białko ma tak znaczący wpływ na długość życia i powiązane procesy fizjologiczne. Z reguły tak złożone procesy są regulowane przez wiele genów, a rola każdego z nich jest stosunkowo niewielka.

Rola FGF-23 w metabolizmie fosforu

Aktywność biologiczna i fizjologiczna rola FGF-23 została wyjaśniona dopiero niedawno. Wykazano, że modele zwierzęce (myszy z nokautem FGF-23) zwiększają wchłanianie zwrotne fosforu (P) i poziomy 1,25-dihydrooksywitaminy D (1,25(OH)2D). Myszy pozbawione FGF-23 charakteryzowały się poważnym zwapnieniem naczyń i tkanek miękkich. Ważne jest, aby wiedzieć, że myszy z niedoborem Kloto wykazywały również poważne zwapnienie naczyń związane z hiperfosfatemią i hiperwitaminozą D. Biologiczną funkcję FGF-23 badano na mysich modelach leczonych rekombinowanym FGF-23 i z nadekspresją FGF-23. W nerkach FGF-23 indukuje fosfaturię poprzez hamowanie ekspresji kotransporterów sodowo-fosforanowych typu IIa i IIc w kanaliku proksymalnym. Efektu fosfaturowego FGF-23 nie obserwuje się przy braku czynnika regulującego wymianę sodowo-wodorową 1 (NHERF-1) i zwiększa się w obecności hormonu przytarczyc (PTH). Ponadto FGF-23 hamuje tworzenie 1,25 (OH) 2D poprzez hamowanie 1-alfa-hydroksylazy (CYP27B1), która przekształca 25-hydroksywitaminę D w 1,25 (OH) 2D i stymuluje tworzenie 24-hydroksylazy (CYP24), który przekształca 1,25(OH)2D w nieaktywne metabolity w kanalikach proksymalnych nerek. FGF-23 hamuje również ekspresję jelitowego transportera sodowo-fosforowego NPT2b, zmniejszając jelitowe wchłanianie fosforu. Mechanizm obniżania poziomu fosforu we krwi przedstawiono na ryc. 1.

FGF-23 oddziałuje bezpośrednio na przytarczyce, regulując wydzielanie i syntezę parathormonu. Wykazano, że FGF-23 aktywuje szlak kinazy białkowej aktywowanej mitogenem, a tym samym zmniejsza ekspresję i wydzielanie genu PTH zarówno in vivo u szczurów, jak i in vitro w hodowanych komórkach przytarczyc. W innym badaniu wykazano, że FGF-23 reguluje w górę 1-alfa-hydroksylazę przytarczyc, która przekształca 25-hydroksywitaminę D w 1,25(OH)2D.

Rozporządzenie FGF-23

Wydzielanie FGF-23 jest regulowane lokalnie w kościach przy udziale macierzy białkowej zębiny-1 i endopeptydazy regulującej fosforany. Zarówno in vivo, jak i in vitro wykazano wzrost wydzielania FGF-23 pod wpływem 1,25(OH)2D, w którym pośredniczą cząsteczki odpowiedzialne za witaminę D obecne w aktywatorze FGF-23. W badaniach klinicznych wykazano, że podawanie 1,25(OH)2D pacjentom dializowanym zwiększa poziom FGF-23 we krwi. Stosowanie diety wysokofosforowej przez kilka dni w badaniach eksperymentalnych i klinicznych również doprowadziło do wzrostu poziomu FGF-23 u myszy i ludzi. Ostatnie badania wykazały, że estrogeny i stosowanie pozajelitowego żelaza w leczeniu niedokrwistości z niedoboru żelaza mogą prowadzić do znacznego wzrostu FGF-23.

FGF-23 i przewlekła niewydolność nerek

Badanie poziomu FGF-23 u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek (CRF) wykazało jego wyraźną zależność od poziomu przesączania kłębuszkowego. Zwiększenie FGF-23 już we wczesnych stadiach CRF ma na celu utrzymanie neutralnej równowagi fosforu, poprzez zwiększenie wydalania fosforu z moczem, zmniejszenie wchłaniania fosforu z przewodu pokarmowego oraz zahamowanie produkcji 1,25 (OH) 2D. U pacjentów ze schyłkową PChN poziom FGF-23 może wzrosnąć już 1000-krotnie w stosunku do normy. Mimo tak znacznego wzrostu poziomu FGF-23 nie prowadzi to do prawidłowego wyniku, co wiąże się z niedoborem niezbędnego kofaktora, białka Kloto, którego spadek poziomu wykazano w pracach m.in. Koh N. i in. i Imanishi Y. u pacjentów z CRF. Dodatkowo dochodzi do wyrównawczego wzrostu poziomu FGF-23, w związku ze znacznym spadkiem liczby funkcjonujących nefronów u pacjentów z mocznicą. Leczenie kalcytriolem wtórnej nadczynności przytarczyc może być również jedną z przyczyn podwyższonego stężenia FGF-23, niezależnie od stężenia fosforu we krwi. Istnieje odwrotna zależność pomiędzy poziomami 1,25(OH)2D i FGF-23 w surowicy krwi pacjentów. Zwiększenie FGF-23 u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, mające na celu utrzymanie prawidłowego poziomu fosforu, prowadzi do zmniejszenia produkcji 1,25 (OH) 2D, co wyzwala rozwój wtórnej nadczynności przytarczyc. Parathormon utrzymuje również prawidłowy bilans fosforu, nie tylko poprzez wydalanie fosforu, ale także poprzez zmniejszanie wydalania wapnia i stymulację produkcji 1,25(OH)2D. Jednak mimo to w przewlekłej niewydolności nerek na skutek zmniejszenia liczby nefronów poziom PTH wzrasta kompensacyjnie. W przewlekłej niewydolności nerek poziom FGF-23 bezpośrednio koreluje z poziomem PTH, w przeciwieństwie do normy, gdzie występuje zależność odwrotna, gdyż FGF-23 hamuje syntezę i wydalanie PTH. Może to nastąpić tylko w przypadku oporności przytarczyc na działanie FGF-23. Podobny paradoks obserwuje się w opornej na leczenie wtórnej nadczynności przytarczyc, w której nie ma odpowiedzi przytarczyc na przyjmowanie wapnia i kalcytriolu. Zjawisko to częściowo tłumaczy się zmniejszeniem ekspresji receptorów wrażliwych na wapń (CaSR) i receptorów witaminy D (VDR) w przytarczycach z przerostem guzowatym i całkowitym. Ostatnio wykazano również, że zawartość białka Klotho i ekspresja receptorów FGF 1 są istotnie obniżone w mocznicowym przeroście przytarczyc. Stanowisko to zostało potwierdzone w eksperymencie na szczurach z mocznicą in vivo, gdzie wysoka zawartość FGF-23 nie doprowadziła do zahamowania wydzielania PTH oraz in vitro na hodowli szczurzych przytarczyc. Należy zauważyć, że poziom FGF-23 może być predyktorem skuteczności leczenia wtórnej nadczynności przytarczyc u pacjentów dializowanych z aktywnymi metabolitami witaminy D. Długotrwałe stosowanie dużych dawek aktywnych metabolitów witaminy D we wtórnej nadczynności przytarczyc prowadzi do stałego wzrostu stężenia FGF-23, a co za tym idzie do rozrostu przytarczyc i oporności na leczenie.

FGF-23 jako niezależny czynnik ryzyka

Hiperfosfatemia jest jednym z głównych czynników ryzyka chorób układu krążenia, zaburzeń gospodarki mineralnej oraz chorób kości. We wczesnych stadiach przewlekłej niewydolności nerek poziom fosforu utrzymuje się na prawidłowym poziomie, w szczególności dzięki nadmiernemu wydzielaniu FGF-23. Jednak później, z wielu powodów opisanych powyżej, pojawia się hiperfosfatemia, pomimo wysokiego poziomu FGF-23. Hiperfosfatemia jest bezpośrednio skorelowana ze zwapnieniem naczyń, kardiomiopatią, co może wyjaśniać bezpośrednią korelację między poziomami fosforu, zachorowalnością na choroby układu krążenia i śmiertelnością. Przy wysokim poziomie fosforu we krwi, wysoki poziom FGF-23 obserwuje się również u pacjentów z terminalną przewlekłą niewydolnością nerek, fakt ten może odzwierciedlać wtórny wpływ FGF-23 na śmiertelność. Jednak ostatnio otrzymano dane wskazujące, że śmiertelność pacjentów dializowanych jest bezpośrednio skorelowana z poziomem FGF-23, niezależnie od poziomu stężenia fosforu we krwi. Niezależny związek FGF-23 z przerostem lewej komory (ryc. 2) może być jednym z wyjaśnień wysokiej śmiertelności pacjentów ze wzrostem poziomu FGF-23. Jednak do niedawna nie wyjaśniono kwestii, czy FGF-23 jest jedynie prostym markerem przerostu lewej komory (LVH), czy też istnieje między nimi związek patogenetyczny. W fundamentalnej pracy Christiana Faula z dużym zespołem autorów przekonująco wykazano, że FGF-23 może bezpośrednio prowadzić do rozwoju przerostu lewej komory. Badanie składało się z kilku etapów, w pierwszym przebadano ponad 3000 pacjentów z niewydolnością nerek, u których oznaczono wyjściowe stężenie FGF-23 i wykonano badanie echokardiograficzne (EchoCG) po 1 roku. Średni wskaźnik masy LV (LVMI) do wzrostu wynosił 52 ± 0,3 g -2,7 (poziom prawidłowy< 50 у мужчин; < 47 у женщин), ГЛЖ была выявлена у 52% пациентов. Каждое увеличение на 1 логарифмическую единицу FGF-23 (lnFGF23) ассоциировалось с повышением ИМЛЖ на 1,5 г/м 2 (p < 0,001), после коррекции на другие факторы риска. Затем исследователи изучили риск появления ГЛЖ у 411 пациентов, которые имели нормальные ЭхоКГ- показатели, через 2,9 ± 0,5 г. У 84 пациентов (20%) впервые была выявлена ГЛЖ, причем у нормотензивных пациентов каждое повышение на 1 ед. lnFGF23 приводило к учащению возникновения ГЛЖ de novo в 4,4 раза (p = 0,001), а высокие содержание FGF-23 обуславливало 7-кратное увеличение частоты ГЛЖ независимо от наличия или отсутствия артериальной гипертензии. В этой же работе была подтверждена гипотеза прямого влияния FGF-23 на кардиомиоциты. Сравнивали ответ изолированных кардиомиоцитов новорожденных крыс путем воздействия на них FGF-23. Иммуногистохимический и морфометрический анализ кардиомиоцитов показал значительное увеличение площади их клеточной поверхности, а также повышение уровня белка альфа-актинина, свидетельствующего об увеличении саркомеров. Были обнаружены повышение экспрессии эмбриональных бета-миозиновых тяжелых цепей (МТЦ) и одновременная депрессия зрелых альфа-миозиновых тяжелых цепей при увеличении FGF-23. Такое переключение изоформ МТЦ со зрелых на эмбриональные указывает на реактивацию эмбриональной генной программы, которая ассоциируется с гипертрофией . FGF-23 и FGF-2 также уменьшают экспрессию предсердного и мозгового натрийуретического пептида, маркеров ГЛЖ . FGF-23 уменьшает экспрессию средней цепочки ацил-КoA дегидрогеназы (СЦАГ), энзима, регулирующего оксидацию жирных кислот. Гипертрофированные кардиомиоциты переключаются на энергию с жирных кислот на углеводы, что является маркером уменьшения экспрессии СЦГА . FGF-23 вызывает ГЛЖ независимо от корецептора белка Клото, который экспрессируется преимущественно в почках и паращитовидных железах и отсутствует в кардиомиоцитах . Биологические эффекты факторов роста фибробластов проявляются после связывания с FGF1-FGF4-рецепторами , при этом FGF-23 может связываться с разными изоформами FGF-рецепторов с различной степенью аффинности . В работе Christian Faul с соавт. был показан прогипертрофический эффект FGF-23 и FGF-2 на кардиомиоциты, который исчезал после применения ингибитора FGF-рецепторов PD173074, что доказало возможность воздействия FGF-23 через FGF-рецепторы, независимо от белка Клото. Активация рецепторов, как было выяснено, происходит через активацию кальцийнерин-А дефосфорилирующие факторы транскрипции ядерного фактора, активирующего Т-клетки, ведущих к ядерной транслокации, а блокада их приводит к снижению действия FGF-23. Интересно отметить, что применение PD173074 предотвращало развитие ГЛЖ у крыс, несмотря на наличие у них ХПН и гипертензии.

Inną ważną przyczyną śmiertelności pacjentów z PNN jest obecność zwapnień naczyniowych, co wiąże się z dużą śmiertelnością. Jest to szczególnie ważne, biorąc pod uwagę częste występowanie zwapnień naczyń wieńcowych w populacji pacjentów dializowanych (ryc. 3).

U pacjentów z CRF rozwija się głównie zwapnienie błony śluzowej, co prowadzi do zwiększonej sztywności naczyń i wysokiej śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Pacjenci dializowani są narażeni na różne czynniki ryzyka rozwoju zwapnień naczyniowych (toksyny mocznicowe, cukrzyca, przedłużające się dializy, stany zapalne), ale kluczową rolę w tym procesie odgrywa zaburzony metabolizm mineralny. Wzrost poziomu fosforu > 2,4 mmol/l indukuje in vitro zwapnienie komórek mięśni gładkich (SMC). Fosfor jest transportowany do komórek z przestrzeni zewnątrzkomórkowej głównie przez błonowy zależny od sodu kotransporter fosforanowy typu III (Pit1) i jest związany ze zwapnieniem SMC. Podobnie jak w przypadku fosforu, wzrost zawartości wapnia (> 2,6 mmol/l) w hodowli pożywkowej prowadzi do mineralizacji i zmiany fenotypowej SMC poprzez Pit1, w wyniku czego SMC przekształca się w komórki podobne do osteoblastów. Ostatnio uzyskano dane o bezpośredniej korelacji między poziomem FGF-23 a zwapnieniem naczyń. Związek FGF-23 ze zwapnieniem naczyń wciąż nie ma jednoznacznego wyjaśnienia. Wielu autorów uważa FGF-23 za jedyny biomarker zaburzeń gospodarki mineralnej w przewlekłej niewydolności nerek, ponieważ rola wzrostu poziomu FGF-23 w odpowiedzi na wzrost poziomu fosforu we krwi jest jasna, a hiperfosfatemia jest udowodnionym czynnikiem rozwoju zwapnień naczyń. Jednak nowe dane sugerują inną możliwość wpływu FGF-23 na zwapnienie naczyń. Na przykład Giorgio Coen i in. wykazali odwrotną zależność między fetuiną A i FGF-23, a tymczasem wcześniej wykazano, że fetuina A może być syntetyzowana przez osteoblasty i magazynowana w kościach, co może sugerować wpływ FGF-23 na poziom fetuiny A, która jest wiadomo, że zapobiega zwapnieniu naczyń.

W pracy Majd AI et al. uzyskano również dane dotyczące korelacji poziomu FGF-23 z miażdżycą tętnic, w których autorzy stawiają hipotezę wyjaśniającą to zjawisko szkodliwym działaniem FGF-23 na śródbłonek naczyń.

Niedobór witaminy D często obserwuje się u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, w szczególności ze względu na spadek produkcji 1,25(OH)2D pod wpływem FGF-23, co przyczynia się do rozwoju wtórnej nadczynności przytarczyc. Głównym wskazaniem do podawania aktywnych metabolitów witaminy D u pacjentów z niewydolnością nerek jest hamowanie syntezy PTH i zapobieganie chorobom kości. Jednak aktywacja receptorów witaminy D prowadzi do szeregu efektów biologicznych: supresji reniny, regulacji układu odpornościowego i stanu zapalnego, indukcji apoptozy, zachowania śródbłonka itp. U myszy z nokautem genu VDR dochodzi do przerostu i zawału mięśnia sercowego indukowane jest zwłóknienie. Niedobór witaminy D jest udowodnionym niekonwencjonalnym czynnikiem ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych i śmiertelności u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, ale także zwiększa ryzyko zgonu u pacjentów z niewydolnością serca. Ponadto niedobór witaminy D jest związany z niewydolnością serca i nagłą śmiercią w populacji ogólnej. Wysoki poziom FGF-23 wiąże się z niskim poziomem witaminy D, co również może prowadzić do zwiększonej śmiertelności, jednak należy pamiętać, że nadmierne dawki witaminy D mogą zwiększać poziom FGF-23. Mechanizm działania FGF-23 w warunkach prawidłowych i patologicznych przedstawiono na ryc. 4.

Do tej pory nie opracowano żadnych metod korygowania poziomu FGF-23 u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, ale zachęcające wyniki pojawiły się przy zastosowaniu cynakalcetu, który obniżał poziom FGF-23, hamując funkcje osteoblastów (ryc. 5). Z drugiej strony stosowanie inhibitorów angiotensyny II prowadzi do wzrostu mRNA Klotho i wydłużenia średniej długości życia.

Literatura

1. Riminucci M., Collins MT, Fedarko N.S. i in. FGF-23 w dysplazji włóknistej kości i jej związek z wyniszczaniem fosforanów w nerkach // Journal of Clinical Investigation. 2003; 112(5): 683-692.
2. Khosravi A., Cutler C.M., Kelly M.H. i in. Określenie okresu półtrwania w fazie eliminacji czynnika wzrostu fibroblastów-23 // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2007; 92(6): 2374-2377.
3. Sitara D., Razzaque MS, Hesse M. i in. Homozygotyczna ablacja czynnika wzrostu fibroblastów-23 powoduje hiperfosfatemię i upośledzenie szkieletogenezy oraz odwraca hipofosfatemię u myszy z niedoborem Phex // Matrix Biology. 2004; 23(7):421-432.
4. Shimada T., Kakitani M., Yamazaki Y. i in. Ukierunkowana ablacja Fgf23 pokazuje istotną fizjologiczną rolę FGF23 w metabolizmie fosforanów i witaminy D // Journal of Clinical Investigation. 2004; 113(4): 561-568.
5. Kuro-o M., Matsumura Y., Aizawa H. i in. Mutacja mysiego genu klotho prowadzi do syndromu przypominającego starzenie się // Natura. 1997; 390:45-51.
6. Shimada T., Hasegawa H., Yamazaki Y. i in. FGF-23 jest silnym regulatorem metabolizmu witaminy D i homeostazy fosforanów // J Bone Miner Res. 2004; 19:429-435.
7. Shimada T., Yamazaki Y., Takahashi M. i in. Niezależne od receptora witaminy D działania FGF23 w regulacji metabolizmu fosforanów i witaminy D // Am J Physiol Renal Physiol. 2005; 289: F1088-F1095.
8. Saito H., Kusano K., Kinosaki M. et al. Mutanty ludzkiego czynnika wzrostu fibroblastów-23 hamują zależną od Na+ aktywność kotransportu fosforanów i wytwarzanie 1 alfa,25-dihydroksywitaminy D3 // J Biol Chem. 2003, 278: 2206-2211.
9. Ben-Dov IZ, Galitzer H., Lavi-Moshayoff V. i in. Przytarczyca jest narządem docelowym dla FGF23 u szczurów // J Clin Invest. 2007; 117:4003-4008.
10. Krajisnik T., Bjorklund P., Marsell R. i in. Czynnik wzrostu fibroblastów-23 reguluje ekspresję parathormonu i 1-alfa-hydroksylazy w hodowanych bydlęcych komórkach przytarczyc // J Endocrinol. 2007; 195:125-131.
11. Lorenz-Depiereux B., Bastepe M., Benet-Pagis A. i in. Mutacje DMP1 w autosomalnej recesywnej hipofosfatemii implikują białko macierzy kostnej w regulacji homeostazy fosforanów // Nat Genet. 2006; 38:1248-1250.
12. Liu S., Tang W., Zhou J. i in. Czynnik wzrostu fibroblastów 23 jest przeciwregulacyjnym hormonem fosfaturowym dla witaminy D // J. Am. towarzyska Nefrol. 2006; 17:1305-1315.
13. i in. Dożylna terapia kalcytriolem zwiększa stężenie czynnika wzrostu fibroblastów 23 w surowicy u dializowanych pacjentów z wtórną nadczynnością przytarczyc // Nephron Clin Pract. 2005; 101:c94-c99.
14. Perwad F., Azam N., Zhang M.Y. i in. Fosfor w diecie i surowicy reguluje ekspresję czynnika wzrostu fibroblastów 23 i metabolizm 1,25-dihydroksywitaminy D u myszy // Endokrynologia. 2005; 146:5358-5364.
15. Carrillo-Lupez N., Rombn-Garcna P., Rodríguez-Rebollar A. i in. Pośrednia regulacja PTH przez estrogeny może wymagać FGF23 // J Am Soc Nephrol. 2009; 20: 2009-2017.
16. Schouten BJ, Hunt PJ, Livesey JH, Frampton CM, Soule SG Podwyższenie FGF23 i hipofosfatemia po dożylnej polimaltozie żelaza: badanie prospektywne // J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94:2332-2337.
18. Gutierrez O., Isakova T., Rhee E. i in. Czynnik wzrostu fibroblastów-23 łagodzi hiperfosfatemię, ale podkreśla niedobór kalcytriolu w przewlekłej chorobie nerek // J Am Soc Nephrol. 2005; 16:2205-2215.
19. Seiler S., Heine GH, Fliser D. Znaczenie kliniczne FGF-23 w przewlekłej chorobie nerek // Kidney International. 2009; 114, uzupełnienie: S34-S42.
20. Gutierrez O., Isakova T., Rhee E. i in. Czynnik wzrostu fibroblastów-23 łagodzi hiperfosfatemię, ale podkreśla niedobór kalcytriolu w przewlekłej chorobie nerek // Journal of the American Society of Nephrology. 2005; 16(7):2205-2215.
21. Koh N., Fujimori T., Nishiguchi S. i in. Poważnie zmniejszona produkcja klotho w ludzkich nerkach z przewlekłą niewydolnością nerek // Komunikacja w zakresie badań biochemicznych i biofizycznych. 2001; 280(4): 1015-1020.
22. Imanishi Y., Inaba M., Nakatsuka K. i in. FGF-23 u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie // Kidney Int. 2004; 65: 1943-1946.
23. Nishi H., Nii-Kono T., Nakanishi S. i in. Dożylna terapia kalcytriolem zwiększa stężenie czynnika wzrostu fibroblastów-23 w surowicy u dializowanych pacjentów z wtórną nadczynnością przytarczyc // Nephron Clin Pract. 2005; 101:c94-c99.
24. Saito H., Maeda A., Ohtomo S. i in. Krążący FGF-23 jest regulowany przez 1-alfa, 25-dihydroksywitaminę D3 i fosfor in vivo // J Biol Chem. 2005; 280:2543-2549.
25. Kifor O., Moore F.D. Jr., Wang P. i in. Zmniejszone barwienie immunologiczne dla zewnątrzkomórkowego receptora wykrywającego Ca2 + w pierwotnej i mocznicowej wtórnej nadczynności przytarczyc // J Clin Endocrinol Metab. 1996; 81: 1598-1606.
26. Yano S., Sugimoto T., Tsukamoto T. i in. Związek zmniejszonej ekspresji receptora wapniowego z proliferacją komórek przytarczyc we wtórnej nadczynności przytarczyc // Kidney Int. 2000; 58: 1980-1986.
27. Tokumoto M., Tsuruya K., Fukuda K., Kanai H., Kuroki S., Hirakata H. Zmniejszone receptory p21, p27 i witaminy D w rozroście guzkowym u pacjentów z zaawansowaną wtórną nadczynnością przytarczyc // Kidney Int. 2002; 62:1196-1207.
28. Komaba H., Goto S., Fujii H. i in. Obniżona ekspresja receptora Klotho i FGF 1 w przerostowych przytarczycach u pacjentów z mocznicą // Kidney Int. 2010; 77:232-238.
29. Kumata C., Mizobuchi M., Ogata H. i in. Udział α-klotho i receptora czynnika wzrostu fibroblastów w rozwoju wtórnej nadczynności przytarczyc // Am J Nephrol. 2010; 31:230-238.
30. Galitzer H., Ben-Dov IZ, Silver J., Naveh-Many T. Oporność komórek przytarczyc na czynnik wzrostu fibroblastów 23 we wtórnej nadczynności przytarczyc w przewlekłej chorobie nerek // Kidney Int. 2010; 77:211-218.
31. Canalejo R., Canalejo A., Martinez-Moreno J.M. i in. FGF23 nie hamuje mocznicowych przytarczyc // J Am Soc ephrol. 2010; 21:1125-1135.
32. Nakanishi S., Kazama J.J., Nii-Kono T. i in. Poziomy czynnika wzrostu fibroblastów-23 w surowicy przewidują przyszłą oporną na leczenie nadczynność przytarczyc u pacjentów dializowanych // Kidney Int. 2005; 67:1171-1178.
33. Kazama JJ, Sato F., Omori K. i in. Poziomy FGF-23 w surowicy przed leczeniem przewidują skuteczność terapii kalcytriolem u pacjentów dializowanych // Kidney Int. 2005; 67:1120-1125.
34. Guillaume Jean, Jean-Claude Terrat, Thierry Vanel i in. Wysokie poziomy czynnika wzrostu fibroblastów (FGF)-23 w surowicy są związane ze zwiększoną śmiertelnością u pacjentów długo hemodializowanych // Nephrol. Wybierz. przeszczep. 2009, 24(9): 2792-2796.
35. Mirza MA, Larsson A., Melhus H., Lind L., Larsson TE Nienaruszona surowica FGF23 wiąże się z masą, przerostem i geometrią lewej komory w populacji osób starszych // Miażdżyca tętnic. 2009; 207(2): 546-551.
36. Kardami E. i in. Izoformy czynnika wzrostu fibroblastów 2 i przerost mięśnia sercowego // Cardiovasc Res. 2004; 63(3):458-466.
37. Negishi K., Kobayashi M., Ochiai I. i in. Związek między czynnikiem wzrostu fibroblastów 23 a przerostem lewej komory u pacjentów poddawanych hemodializie podtrzymującej. Porównanie z peptydem natriuretycznym typu B i troponiną sercową T // Circ J. 2010, 25 listopada; 74(12): 2734-2740.
38. Christian Faul Ansel P. Amaral, Behzad Oskouei i in. FGF23 indukuje przerost lewej komory // J Clin Invest. 2011; 121(11): 4393-4408.
39. Morkin E. Kontrola ekspresji genów łańcucha ciężkiego miozyny sercowej // Microsc Res Tech. 2000; 50(6): 522-531.
40. Izumo S. i in. Łańcuch ciężki miozyny informacyjnego RNA i przejścia izoform białka podczas przerostu mięśnia sercowego. Interakcja między sygnałami hemodynamicznymi i sygnałami wywołanymi przez hormony tarczycy // J Clin Invest. 1987; 79(3): 970-977.
41. Molkentin J.D. i in. Szlak transkrypcyjny zależny od kalcyneuryny dla przerostu serca // Komórka. 1998; 93(2): 215-228.
42. Komuro I., Yazaki Y. Kontrola ekspresji genów serca przez stres mechaniczny // Ann Rev Physiol. 1993; 55:55-75.
43. Rimbauda S. i in. Specyficzne dla bodźca zmiany metabolizmu energetycznego w przerośniętym sercu // J Mol Cell Cardiol. 2009; 46(6): 952-959.
44. Urakawa I. i in. Klotho przekształca kanoniczny receptor FGF w specyficzny receptor dla FGF23 // Natura. 2006; 444 (7120): 770-774.
45. Jaye M., Schlessinger J., Dionne CA. Kinazy tyrozynowe receptora czynnika wzrostu fibroblastów: analiza molekularna i transdukcja sygnału // Biochim Biophys Acta. 1992; 1135(2): 185-199.
46. Zhang X., Ibrahimi O.A., Olsen SK, Umemori H., Mohammadi M., Ornitz D.M. Specyficzność receptorowa rodziny czynników wzrostu fibroblastów. Kompletna rodzina ssaków FGF // J Biol Chem. 2006; 281 (23): 15694-15700.
47. Yu X. i in. Analiza biochemicznych mechanizmów endokrynnego działania czynnika wzrostu fibroblastów-23 // Endokrynologia. 2005; 146(11): 4647-4656.
48. Jacques Blacher, Alain P. Guerin, Bruno Pannier i in. Zwapnienia tętnicze, sztywność tętnic i ryzyko sercowo-naczyniowe w końcowym stadium nadciśnienia tętniczego. 2001; 38:938-942.
49. Kalpakian MA, Mehrotra R. Zwapnienie naczyń i zaburzony metabolizm mineralny u pacjentów dializowanych // Semin Dial. 2007; 20:139-143.
50. Londyn GM Zwapnienia sercowo-naczyniowe u pacjentów z mocznicą: wpływ kliniczny na czynność układu sercowo-naczyniowego // Journal of the American Society of Nefrology. 2003; 14 (suplement 4): S305-S309.
51. Jono S., McKee MD, Murry CE i in. Fosforanowa regulacja zwapnień komórek mięśni gładkich naczyń // Badania krążenia. 2000; 87(7):E10-E17.
52. Li X., Yang HY, Giachelli C. M. Rola zależnego od sodu kotransportera fosforanów, Pit-1, w zwapnieniu komórek mięśni gładkich naczyń // Badania krążenia. 2006; 98(7): 905-912.
53. Yang H., Curinga G., Giachelli C. M. Podwyższony poziom wapnia zewnątrzkomórkowego indukuje mineralizację macierzy komórek mięśni gładkich in vitro // Kidney International. 2004; 66(6): 2293-2299.
54. Giachelli C.M. Mechanizmy zwapnienia naczyń // Journal of the American Society of Nefrology. 2004; 15(12): 2959-2964.
55. Nasrallah M.M., El-Shehaby A.R., Salem M.M. i in. Czynnik wzrostu fibroblastów-23 (FGF-23) jest niezależnie skorelowany ze zwapnieniem aorty u pacjentów hemodializowanych // Nephrol Dial Transplant. 2010; 25(8): 2679-2685.
56. Inaba M., Okuno S., Imanishi Y. i in. Rola czynnika wzrostu fibroblastów-23 w zwapnieniu naczyń obwodowych u pacjentów bez cukrzycy i hemodializowanych z cukrzycą // Osteoporos Int. 2006; 17:1506-1513.
57. Giorgio Coen, Paolo De Paolis, Paola Ballanti i in. Zwapnienia tętnic obwodowych oceniane histologicznie korelują ze zwapnieniami wykrywanymi przez CT: związki z fetuiną-A i FGF-23 // J. Nephrol. 2011; 24(03):313-321.
58. Coen G., Ballanti P., Silvestrini G. i in. Immunohistochemiczna lokalizacja i ekspresja mRNA białka macierzy Gla i fetuiny-A w biopsjach kości pacjentów hemodializowanych // Virchows Arch. 2009; 454:263-271.
59. Ketteler M., Wanner C., Metzger T. i in. Niedobory białek regulujących wapń u pacjentów dializowanych: nowa koncepcja zwapnienia układu sercowo-naczyniowego w mocznicy // Kidney Int Suppl. 2003; 84:84-87.
60. Majd AI Mirza, Tomas Hansen, Lars Johansson i in. Związek między krążącym FGF23 a miażdżycą całego ciała w społeczności // Nephrol. Wybierz. przeszczep. 2009; 24(10): 3125-3131.
61. Mirza MA, Larsson A., Lind L. i in. Krążący czynnik wzrostu fibroblastów-23 jest związany z dysfunkcją naczyń w społeczności // Miażdżyca tętnic. 2009; 205(2): 385-390.
62. Eknoyan G., Levin A., Levin NW. Metabolizm kości i choroby w przewlekłej chorobie nerek // Am J Kidney Dis. 2003:42:1-201.
63. Li YC, Kong J., Wei M. i in. 1,25-dihydroksywitamina D (3) jest negatywnym regulatorem endokrynologicznym układu renina-angiotensyna // J Clin Invest. 2002:110:229-238.
64. Li Y.C. Regulacja witaminy D układu renina-angiotensyna // J Cell Biochem. 2003:88:327-331.
65. Tokuda N., Kano M., Meiri H. i in. Terapia kalcytriolem moduluje komórkowe odpowiedzi immunologiczne u pacjentów hemodializowanych // Am J Nephrol. 2000:20:129-137.
66. Tabata T., Shoji T., Kikunami K. i in. Wpływ in vivo 1 alfa-hydroksywitaminy D3 na produkcję interleukiny-2 u pacjentów hemodializowanych // Nefron. 1988:50:295-298.
67. walijski J. Indukcja apoptozy w komórkach raka piersi w odpowiedzi na witaminę D i antyestrogeny // Biochem Cell Biol. 1994:72:537-554.
68. Yamamoto T., Kozawa O., Tanabe K., Akamatsu S., Matsuno H., Dohi S., Hirose H., Uematsu T. 1,25-dihydroksywitamina D3 stymuluje uwalnianie czynnika wzrostu śródbłonka naczyń w komórkach mięśni gładkich aorty: rola kinazy białkowej aktywowanej mitogenem p38 // Arch Biochem Biophys. 2002:398:1-6.
69. Xiang W., Kong J., Chen S. i in. Przerost serca u myszy z nokautem receptora witaminy D: rola ogólnoustrojowych i sercowych układów renina-angiotensyna // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2005:288:E125-E132.
70. Ravani P., Malberti F., Tripepi G. i in. Poziomy witaminy D i wyniki pacjentów w przewlekłej chorobie nerek // Kidney International. 2009; 75(1): 88-95.
71. Zittermann A., Schleithoff S.S., Koerfer R. Niedobór witaminy D w zastoinowej niewydolności serca: dlaczego i co z tym zrobić? // Zawód serca ks. 2006; 11:25-33.
72. Zittermann A., Schleithoff S.S., Gotting C. i in. Słabe wyniki u pacjentów ze schyłkową niewydolnością serca z niskim poziomem krążącego kalcytriolu // Eur J Heart Fail. 2008:10:321-327.
73. Pilz S., Marz W., Wellnitz B. i in. Związek niedoboru witaminy D z niewydolnością serca i nagłą śmiercią sercową w dużym przekrojowym badaniu pacjentów skierowanych na koronarografię // J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93: 3927-3935.
74. Nishi H., Nii-Kono T., Nakanishi S. i in. Dożylna terapia kalcytriolem zwiększa stężenie czynnika wzrostu fibroblastów-23 w surowicy u dializowanych pacjentów z wtórną nadczynnością przytarczyc // Nephron Clin Pract. 2005; 101(2): ok. 94-99.
75. James B. Wetmore, Shiguang Liu, Ron Krebill i in. Wpływ cynakalcetu i równoczesnej niskodawkowej witaminy D na poziomy FGF23 w ESRD. CJASN styczeń 2010, t. 5, nr 1: 110-116.
76. Hryszko T., Brzosko S., Rydzewska-Rosolowska A. i in. Cynakalcet obniża poziom FGF-23 wraz z metabolizmem kostnym u hemodializowanych pacjentów z wtórną nadczynnością przytarczyc // Int Urol Nephrol Int Urol Nephrol. 2011: 27.
77. Tang R., Zhou Q., Shu J. i in. Wpływ ekstraktu Cordyceps sinensis na ekspresję Klotho i apoptozę w komórkach nabłonka kanalików nerkowych indukowanych przez angiotensynę II // Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2009; 34:300-307.
78. Kurosu H., Yamamoto M., Clark J.D. i in. Tłumienie starzenia się myszy przez hormon Klotho // Science. 2005; 309: 1829-1833.

E. V. Szutow, doktor nauk medycznych, prof

Ta grupa obejmuje dużą rodzinę wielofunkcyjnych polipeptydów o właściwościach mitogennych; początkowo błędna nazwa („Czynnik wzrostu fibroblastów”) tradycyjnie przypisywana była całej grupie.

Główną funkcją jest stymulowanie proliferacji i różnicowania komórek embrionalnych o charakterze mezodermalnym i neuroektodermalnym. FGF odgrywają ważną rolę w procesach rozwoju komórek embrionalnych, naprawy, przeżycia neuronów, w patologiach sercowo-naczyniowych i onkogenezie. Czynnik wzrostu keratocytów (KGF) również należy do tej rodziny. Ze względu na wysoki stopień wiązania z heparyną, rodzina FGF jest również określana jako rodzina czynników wzrostu komórek wiążących heparynę.

Struktura. Charakterystyka ogólna. Zostały one po raz pierwszy wyizolowane z przysadki bydlęcej (Gospodarowicz, 1984) i zidentyfikowane jako czynniki zasadowe (zasadowy FGF) i kwaśne (kwasowy FGF). Są zbudowane z kombinacji dwóch łańcuchów polipeptydowych, w tym 146 (zasadowy FGF) i 140 (kwasowy FGF) reszt aminokwasowych; mają 55% homologii i odpowiednio MW 16-24 i 15-18 kDa.

Obecnie znanych jest co najmniej 23 członków rodziny FGF, z których około 10 ulega ekspresji w strukturach rozwijającego się mózgu; podczas gdy podstawowe FGF (FGF-2) i FGF-15 są rozproszone, podczas gdy FGF-8 i FGF-17 ulegają ekspresji w określonych obszarach embrionalnego mózgu.

Acid Factor (aFGF, FGF-1) występuje głównie w tkance nerwowej, siatkówce, a także w tkance kostnej i kostniakomięsaku. Główny czynnik (bFGF, FGF-2), badany znacznie bardziej, pełni funkcje w strukturach neuronalnych (podwzgórze, siatkówka oka itp.), w narządach wydzielniczych (przysadka mózgowa, grasica, kora nadnerczy), a także w nerkach, sercu , wątroba, komórki krwi, wiele rodzajów nowotworów. Oba czynniki wykazują działanie chemotaktyczne i stymulują wzrost nowych naczyń włosowatych in vivo i in vitro. FGF-2 stymuluje gojenie się ran i jest stosowany w terapii pokrewnej; przypisuje się mu ważną rolę w naprawie komórek nerwowych po urazie mózgu. Na RYS. Rycina 3 przedstawia stosunek ligandów naskórkowego czynnika wzrostu i ich odpowiednich typów receptorów, jak również ich ekspresję w różnych typach komórek i tkankach dorosłych zwierząt i zarodków.

Receptory FGFs (5 izotypów) zidentyfikowano w wielu tkankach, w tym w komórkach raka piersi i raku nerki. Ustalono, że mutacje genetyczne trzech z czterech FGFR są zaangażowane w choroby dziedziczne związane z rozwojem szkieletu. Receptory aFGF reprezentują nowy typ kinazy tyrozynowej, a ich aktywacja jest modulowana przez kationy dwuwartościowe lub pirofosforany.

Charakterystyka pozostałych członków rodziny FGF.

FGF-4. Białko o MV 22 kDa; zidentyfikowane w komórkach nowotworowych żołądka, jelita grubego, raku wątrobowokomórkowym, mięsaku Kaposiego. Ma 42% homologii i wspólne receptory z bFGF. Nie ulega ekspresji w zdrowych tkankach dorosłego organizmu, ale bierze udział w regulacji embriogenezy; działa jako czynnik mitogenetyczny dla fibroblastów i komórek śródbłonka, promując angiogenezę.

FGF-5. Białko o MV 27 kDa; ma 45% homologii z bFGF; ulega ekspresji w mózgu zarodków i niektórych liniach komórek nowotworowych.

FGF-7 lub KGF (czynnik wzrostu keratocytów). Po raz pierwszy uzyskany z keratynocytów. Struktura jest w 39% homologiczna do bFGF. MV 22 kDa. Wyrażany w fibroblastach zrębu, nieobecny w normalnych komórkach glejowych i nabłonkowych. Stymuluje proliferację i różnicowanie keratynocytów i innych komórek nabłonka.

FGF-9. Nazywany również czynnikiem aktywującym glej (GAF); wyizolowany z hodowli ludzkich komórek glejaka, mitogen dla fibroblastów i oligodendrocytów.

MV 23 kDa.

FGF-10. Otrzymany po raz pierwszy z zarodka szczura. Wyraża się głównie w embrionalnych i dorosłych komórkach tkanki płucnej; służy jako mitogen dla komórek nabłonka i naskórka (ale nie dla fibroblastów). Odgrywa ważną rolę w mózgu, w rozwoju płuc, gojeniu się ran.

FGF-17. czynnik wiążący heparynę; głównie w mózgu zarodków. MV 22,6 kDa.

RYSUNEK 3. RECEPTORY FGF, ICH LIGANDY ORAZ EKSPRESJA TKANKOWA

Nowe informacje na temat biologicznych i medycznych aspektów FGF.

· Podobnie jak większość czynników wzrostu, FGF wykazują funkcjonalny związek z innymi neuroregulatorami; ustalono, że pro- lub antyapoptotyczna rola czynnika martwicy nowotworów (TNF-α) jest modulowana przez FGF-2 (Eves i wsp. 2001).

· W modelu zawału mózgu spowodowanego niedrożnością tętnicy środkowej mózgu badano wpływ podania bFGF z icv na wielkość dotkniętego obszaru i proliferację komórek. Podstawowy FGF nie miał wpływu na rozmiar zawału mózgu, ale znacząco zwiększał liczbę proliferujących komórek (barwienie bromodeoksyurydyną) (Wada i wsp. 2003). Wykorzystując model urazowego uszkodzenia mózgu u myszy z niedoborem bFGF i odwrotnie z nadekspresją bFGF stwierdzono, że w dłuższej perspektywie czynnik stymuluje neurogenezę i chroni neurony w uszkodzonym obszarze hipokampu (Yoshimura i wsp. 2003). FGF-1 (aFGF) pozytywnie wpłynął na regenerację korzeni grzbietowych rdzenia kręgowego po ich przecięciu (Lee et al. 2004).

· Aktywacja receptorów dopaminergicznych D2 w korze przedczołowej i hipokampie wpłynęła na ekspresję genu FGF-2; dane są oceniane pod kątem możliwej roli czynnika w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Parkinsona (Fumagalli i in. 2003). Na pierwotnej hodowli neuronów stwierdzono, że wraz z IGF, FGF-2 hamuje neurotoksyczność białka amyloidu beta związanego z aktywacją JNK, oksydazy NADH i kaspazy-9/3. Ten mechanizm ochronny został powiązany z możliwą rolą FGF-2 w leczeniu choroby Alzheimera (Tsukamoto i wsp. 2003).

· Eksperymenty na miniaturowych świnkach potwierdziły możliwą rolę FGF-2 w poprawie perfuzji mięśnia sercowego w warunkach długotrwałego zwężenia arterii. akcent przeciągły. Pozytywny wpływ FGF-2 został udokumentowany w ciągu 3 miesięcy stosowania; wyniki te mogą mieć wpływ na leczenie choroby niedokrwiennej serca (Biswas i wsp. 2004). Dane te są związane z mechanizmem „inżynieryjnej” odbudowy tkanki naczyniowej, w którym FGF-2 promuje proliferację i syntezę kolagenu w odnawialnych strukturach hodowli ludzkich komórek aorty (Fu et al. 2004).

Czynniki wzrostu fibroblastów to wielofunkcyjne białka, które odgrywają ważną rolę zarówno w embriogenezie, jak iw czynnościach życiowych dorosłego organizmu. Biorą udział w procesach różnicowania i proliferacji komórek różnych typów, a także w regulacji migracji i przeżycia komórek, regeneracji tkanek, w procesach angiogenezy i neurogenezy.

Czynniki wzrostu fibroblastów to wielofunkcyjne białka o szerokim spektrum działania; najczęściej są mitogenami, ale mają też działanie regulacyjne, strukturalne i hormonalne. Funkcje FGF w procesach rozwojowych obejmują indukcję mezodermy, rozwój kończyn i układu nerwowego, aw dojrzałych tkankach lub układach regenerację tkanek, wzrost keratynocytów i gojenie się ran.

Czynniki wzrostu ludzkich fibroblastów są wytwarzane przez keratynocyty, fibroblasty, chondrocyty, śródbłonek, komórki mięśni gładkich, tuczne, komórki glejowe i stymulują ich proliferację [Zastosowanie czynników wzrostu fibroblastów do leczenia ran i oparzeń / V. I. Nikitenko, S. A. Pavlo - vichev, V. S. Polyakova [i in.] // Chirurgia. – 2012. – nr 12. – s. 72–76].

Rodzina ludzkich czynników wzrostu fibroblastów (FGF) obejmuje 23 cząsteczki białek. Zgodnie z zasadą działania można je podzielić na następujące grupy:

Ligandy receptorów (FFGFR): FGF1–10, 16–23.

Ligandy o działaniu auto- i/lub parakrynnym: FGF1-10, 16-18, 20, 22.

Ligandy działające jako hormony: FGF19, 21, 23.

Czynniki niezdolne do receptora, znane również jako czynniki homologiczne do FGF: FGF11–14. Działają wewnątrzkomórkowo. Przypuszcza się, że białka z tej grupy biorą udział w regulacji błonowych kanałów sodowych.

Czynniki wzrostu fibroblastów działają na komórki poprzez grupę receptorów (FGFR). U ludzi opisano cztery funkcjonalnie aktywne receptory dla rodziny białek FGF (FGFR1–4). Piąty receptor, FGFR5, nie ma domeny kinazy tyrozynowej, dlatego będąc zdolnym do wiązania cząsteczek FGF, nie przewodzi sygnału do komórki, działając tym samym jako negatywny regulator szlaku sygnałowego FGF.

Normalnie FGFR są odpowiedzialne za rozwój układu kostno-stawowego u kręgowców, uczestnicząc w regulacji różnicowania i proliferacji osteoblastów i chondrocytów. Zwiększona aktywność szlaku sygnałowego FGF u zarodka i dzieci prowadzi do rozwoju anomalii szkieletowych, w tym zespołów karłowatości i kraniosynostozy, achondroplazji. W organizmie dorosłego FGF biorą udział w procesach fizjologicznej i patologicznej angiogenezy.

FGF pełnią swoje funkcje w komórce poprzez klasyczny szlak sygnałowy, który obejmuje aktywację kaskad sygnałowych PI3K/AKT, MAPK, PLC, a także aktywację czynników transkrypcyjnych STAT. Z kolei szlak STAT prowadzi do ekspresji genów odpowiedzialnych za takie procesy komórkowe, jak wzrost, różnicowanie i apoptoza.

Lokalizacja FGF może być różna: można je znaleźć w macierzy zewnątrzkomórkowej, w cytoplazmie, a także w jądrze komórkowym. Będąc w przestrzeni zewnątrzkomórkowej, FGF tworzą kompleksy z proteoglikanami siarczanu heparyny (GSP) macierzy. Interakcja z receptorem powierzchniowym komórki (FGFR) jest możliwa tylko wtedy, gdy cząsteczka FGF jest uwalniana z kompleksu z GSP; proces ten zapewniają heparynazy i proteazy macierzy pozakomórkowej. Po uwolnieniu cząsteczka FGF wiąże się z GSP na błonie komórkowej, ułatwiając dalsze tworzenie kompleksu ligand-receptor z FGFR. Odkrycie FGF (a także ich receptorów) w jądrze komórkowym sugeruje, że mogą one również regulować procesy życiowe komórki poprzez mechanizmy inne niż klasyczny szlak sygnałowy kinazy tyrozynowej.

Czynnik wzrostu fibroblastów 10

Czynnik wzrostu fibroblastów 10 (FGF10) jest białkiem należącym do rodziny czynników wzrostu fibroblastów biorących udział w podziale komórek, regulacji wzrostu i dojrzewania komórek, tworzeniu naczyń krwionośnych i gojeniu się ran. Białka z tej rodziny odgrywają kluczową rolę w procesie rozwoju wewnątrzmacicznego, wzrostu poporodowego i regeneracji różnych tkanek, promując proliferację i różnicowanie komórek. Czynnik wzrostu fibroblastów 10 jest glikoproteiną o masie cząsteczkowej 20 kDa zawierającą region bogaty w serynę na N-końcu. Sekwencja FGF-10 jest reprezentowana przez 170 reszt aminokwasowych. Gen FGF10 znajduje się na 5. chromosomie człowieka i zawiera 4 eksony.

Czynnik wzrostu fibroblastów 10 oddziałuje z FGFR1 i FGFR2. Po przyłączeniu do białka receptora, FGF10 uruchamia kaskadę reakcji chemicznych w komórce niezbędnych do przekazywania sygnału do komórki, w której PIP3 aktywuje sygnalizację AKT. PIP3, czyli kinaza fosfatydyloinozytolu-3, jest jednym z najważniejszych białek regulatorowych zlokalizowanych na przecięciu różnych szlaków sygnałowych i kontrolujących regulację funkcji komórki, takich jak wzrost i przeżycie, starzenie się i transformacja guza.

Normalnie FGF 10 odpowiada za rozwój układu kostno-stawowego u kręgowców, uczestnicząc w regulacji różnicowania i proliferacji osteoblastów i chondrocytów.

Tkanka łączna: kolagen

Materiały biokompozytowe

Odbudowa utraconej tkanki kostnej jest jednym z najważniejszych problemów chirurgii rekonstrukcyjnej różnych układów narządu ruchu. Wrodzonych ubytków w tkance kostnej lub jej ubytku związanego z wiekiem, stanów patologicznych nie da się wyeliminować poprzez regenerację fizjologiczną lub prostą interwencję chirurgiczną. W takich przypadkach z reguły stosuje się różne materiały w celu nie tylko uzupełnienia utraconej wady, ale także zapewnienia pełnej funkcji narządu.

Gama materiałów stosowanych w medycynie jest bardzo szeroka i obejmuje materiały pochodzenia naturalnego i sztucznego, wśród których są metale, ceramika, polimery syntetyczne i naturalne, różne kompozyty itp. Materiały przeznaczone do kontaktu ze środowiskiem organizmu żywego i służące do produkcja urządzeń i urządzeń medycznych nazywana jest „biomateriałami”.

Biomateriały powinny zapewniać względną łatwość interwencji chirurgicznej, rozszerzenie możliwości modelowania, stabilność struktury chemicznej, brak patogenów zakaźnych itp.

Materiały metalowe to z reguły kombinacje elementów metalowych (żelazo, tytan, złoto, aluminium), które są stosowane ze względu na ich wysoką wytrzymałość mechaniczną. Wybór materiałów metalowych lub stopów dla medycyny odbywa się w oparciu o następujące cechy: 1) biokompatybilność, 2) właściwości fizyczne i mechaniczne, 3) starzenie się materiału. Najbardziej rozpowszechnione są stale nierdzewne, tytan i jego stopy, stopy kobaltu. Metale szlachetne (złoto i platyna) są wykorzystywane w ograniczonej skali do produkcji protez obojętnych chemicznie.

Korozja jest negatywną właściwością wielu metali dla medycyny. Metale są podatne na korozję (z wyjątkiem metali szlachetnych). Korozja wszczepionego produktu metalowego pod wpływem agresywnych płynów biologicznych może doprowadzić do jego uszkodzenia, a także nagromadzenia toksycznych produktów w organizmie. .

Oprócz metalu w medycynie stosuje się również materiały ceramiczne. Ceramika składa się ze związków nieorganicznych i organicznych. Materiały ceramiczne stosowane w medycynie nazywane są bioceramikami. Bioceramika, która znalazła zastosowanie kliniczne, obejmuje tlenek glinu, dwutlenek cyrkonu, tlenek tytanu, fosforan trójwapniowy, hydroksyapatyt, gliniany wapnia, szkło bioaktywne i ceramikę szklaną. W zależności od „zachowania się” w organizmie bioceramika dzieli się na bioobojętną, bioaktywną i rozpuszczalną in vivo.

Główne cechy ceramiki to biokompatybilność, wysoka twardość, właściwości izolacyjne ciepła i elektryczności, odporność termiczna i korozyjna Wspólną właściwością materiałów ceramicznych jest odporność na wysokie temperatury. Wśród wad, które ograniczają wykorzystanie ceramiki do celów medycznych jest jej kruchość i kruchość.

Opierając się na fakcie, że materiały metalowe i ceramiczne mają swoje wady, obecnie powszechnie stosuje się kompozyty, które są połączeniem najcenniejszych właściwości niektórych materiałów.

Kompozyty to zazwyczaj matryca polimerowa z włóknami ceramicznymi lub szklanymi lub cząstkami wzmacniającymi matrycę. Materiały kompozytowe pełnią funkcję wspomagającą: stałą lub tymczasową. Jeśli w dziedzinie materiałoznawstwa technicznego pożądane jest jak najdłuższe zachowanie pierwotnych właściwości kompozytu stanowiącego element konstrukcyjny, to rozwiązywanie problemów natury biologicznej, przeciwnie, materiały kompozytowe zapewniają właściwości ramy przez określony czas czasu, zanim organizm odbuduje pierwotną uszkodzoną lub utraconą tkankę biologiczną. W takim przypadku przemiana materiału we własną tkankę powinna być jak najmniejsza.

Materiały kompozytowe zwykle składają się z plastikowego podłoża (matrycy) wzmocnionego wypełniaczami o dużej wytrzymałości, sztywności itp. Połączenie odmiennych substancji prowadzi do powstania nowego materiału, którego właściwości różnią się ilościowo i jakościowo od właściwości każdego z nich. jego składniki. Zmieniając skład osnowy i napełniacza, ich stosunek, orientację napełniacza, uzyskuje się szeroką gamę materiałów o wymaganym zestawie właściwości. Wiele kompozytów przewyższa tradycyjne materiały i stopy pod względem właściwości mechanicznych, ale jednocześnie jest lżejszych. Zastosowanie kompozytów zazwyczaj pozwala na zmniejszenie masy konstrukcji przy zachowaniu lub poprawie jej właściwości mechanicznych.

Materiały biokompozytowe stosowane do przywracania integralności tkanki kostnej człowieka lub zwierzęcia nazywane są osteoplastycznymi.

Najważniejszymi cechami materiałów osteoplastycznych wpływającymi na regenerację tkanki kostnej są: struktura materiału, osteogenność, osteokonduktywność, osteoindukcyjność, osteointegracja.

Fizyczna budowa i właściwości materiałów (objętość, kształt, wielkość cząstek, porowatość, plastyczność, stabilność na ściskanie, skręcanie itp.) w dużej mierze determinują ich aktywność osteogenną i powinny odpowiadać konkretnemu przypadkowi ich zastosowania w praktyce klinicznej. Dzięki obecności właściwości osteokonduktywnych materiały dostarczają powstałej tkance kostnej matrycę do adhezji komórek osteogennych i ich penetracji w głąb porów i kanałów materiałów porowatych.

Osteoindukcyjność z definicji to zdolność do stymulacji osteogenezy po wprowadzeniu do organizmu. Dzięki tej właściwości następuje aktywacja komórek progenitorowych, indukcja ich proliferacji i różnicowania w komórki osteogenne.

Osteointegracja zapewnia stabilne mocowanie wszczepionego materiału dzięki bezpośredniemu oddziaływaniu z powierzchnią kości matki, co czasami odgrywa decydującą rolę w operacjach chirurgicznych.

We współczesnej implantologii stosuje się kombinacje „implant + biokompatybilna powłoka”, które pozwalają na połączenie wysokich właściwości mechanicznych materiału i biologicznych właściwości powłoki, co daje właściwości powierzchni implantu jak najbardziej zbliżone do właściwości kości tkanki, co poprawia zdolność implantu do integracji z organizmem.

W niniejszej pracy wykorzystano następujące materiały: płytki tytanowe (Ti), płytki tytanowe z powłoką z fosforanu wapnia (TiCaP), płytki tytanowe z powłoką z fosforanu wapnia (TiCaP) + napylanie cynkowe Zn (TiCaP + Zn). Tytan jest metalem obojętnym, który nie powoduje odrzucenia tkanki i nie ma właściwości magnetycznych. Dlatego implanty tytanowe zakorzeniają się w prawie wszystkich przypadkach i umożliwiają wykonanie rezonansu magnetycznego po operacji. Dzięki porowatej strukturze powłok z fosforanu wapnia kość wrasta w powierzchnię implantu i mocuje go. Tworzenie się powłoki fosforanu wapnia na powierzchni implantu nadaje mu właściwości bioaktywne, co przyczynia się do trwałego połączenia protezy z kością. Aby zapobiec samoistnej destrukcji tytanu w wyniku chemicznego lub fizyko-chemicznego oddziaływania z otoczeniem, zastosowano rozpylanie cynku.

Cześć drodzy przyjaciele!

Dzisiaj będziemy kontynuować opowieść o cudownym produkcie dla twojego zdrowia, o laminina i zwrócę Twoją uwagę na najważniejszy składnik Lamininy – na Czynnik wzrostu fibroplastów. Na początek mały tekst z oceanu publikacji naukowych znalezionych w internecie, a poniżej posłuchajcie filmu na ten sam temat:

Tak wygląda cząsteczka białka LAMININ

Materiał z Wikipedii: Czynniki wzrostu fibroblastów, Lub FGF, należą do rodziny zaangażowanej w , gojenie się ran i osoba.

Czynnik wzrostu fibroblastów (FGF). Co to jest i jak działa?

Hodowla i transplantacja fibroblastów – dziedzina biomedycyny, której historia sięga ponad wieku, ale swój obecny rozwój uzyskał w ciągu ostatnich 30-40 lat,
kiedy pojawiły się techniki umożliwiające hodowlę pojedynczych komórek. Obecnie znaczna liczba z kilkuset typów komórek, z których składa się ludzki organizm, rozmnaża się pomyślnie in vitro. Należą do nich fibroblasty.

czynniki wzrostowe- Są to cząsteczki białka, które regulują podział i przeżycie komórek.
Czynniki wzrostu wiążą się z receptorami na powierzchni komórek, aktywując w ten sposób proliferację (wzrost) i/lub różnicowanie (podział) komórek.
Czynniki wzrostu są dość wszechstronne i stymulują podział komórek w różnych typach komórek, podczas gdy niektóre z nich są specyficzne tylko dla określonych typów komórek. Czynniki wzrostu to białka, które stymulują wzrost komórek.

czynniki wzrostowe są białkami, które działają jako stymulatory wzrostu (mitogeny) i/lub inhibitory wzrostu, stymulują migrację komórek, działają jako czynniki chemotoksyczne, hamują migrację komórek, zahamować (zatrzymać wzrost i zniszczyć ), inwazja komórek nowotworowych regulują różne funkcje komórkowe, uczestniczą w apoptozie (zaprogramowanej śmierci komórki) i angiogenezy (proces tworzenia nowych naczyń krwionośnych w narządach lub tkankach) oraz stymulują przeżycie komórek bez wpływu na wzrost i różnicowanie.
Czynniki wzrostu są niezbędne do różnicowania (podziałów) komórek i prawidłowego cyklu komórkowego, dlatego są niezbędnymi elementami dla zwierząt od urodzenia do śmierci.

Jak oni pracują?

Czynniki wzrostu zapewniają rozwój, biorą udział w utrzymaniu integralności i naprawie tkanek, stymulują produkcję komórek krwi oraz biorą udział w procesach nowotworowych.

fibroblasty- TO są główne komórki tkanki łącznej, scharakteryzowane jako komórki o okrągłym lub wydłużonym, wrzecionowatym płaskim kształcie z wypustkami i płaskim owalnym jądrem. Fibroblasty syntetyzują tropokolagen, prekursor kolagenu, macierzy międzykomórkowej i substancji podstawowej tkanki łącznej, amorficznej galaretowatej substancji wypełniającej przestrzeń między komórkami i włóknami tkanki łącznej. Weź udział w gojeniu się ran.
W pobliżu 100 lat temu A. Carrel (laureat Nagrody Nobla)

uprawiany fibroblastów serca zarodków kurzych w hodowli przez 34 lata, podczas gdy komórki przeszły tysiące podziałów bez zmian w ich strukturze morfologicznej czy tempie wzrostu.
Badania naukowe i kliniczne w tym kierunku są bardzo intensywne, co wiąże się z powszechnym rozwojem technologii komórkowych opartych na komórkach macierzystych.

Pokazano, że przeszczepione allogeniczne fibroblasty mają bezpośredni wpływ na gojenie się ran(Ross, 1968) i nabłonek(Coulomb i in., 1989). Istnieją na to dowody fibroblasty mogą wytwarzać kolageny typu I i II (Varga i in., 1987) oraz składniki macierzy zewnątrzkomórkowej: LAMININĘ, nidogen, tinascynę, 4-siarczan chondroityny, proteoglikan (Halfter i in., 1990), fibronektynę (Matsura, Hakamori, 1985 ), niektóre inne czynniki wzrostu i inne substancje.
Obecnie istnieje znaczna liczba prac wskazujących na istotną rolę czynników wzrostu w epitelializacji skóry. Czynniki wzrostu to peptydy regulatorowe (hormony tkankowe) wytwarzane przez różne typy komórek, które znacznie przyspieszają proces regeneracji.

Jak wielokrotnie udowodnili specjaliści z dziedziny medycyny i naukowcy, Fibroblast Growth Factor (FGF) bierze czynny udział w rozwoju organizmu człowieka nawet średnio do 20 lat, po czym jego produkcja przez organizm gwałtownie spada.

FGF sprzyja szybszej regeneracji po urazach i gojeniu się ran.

Rozmawialiśmy z dietetykiem klinicznym dr Stevenem Petrisino, który uważa, że ​​czynnik wzrostu fibroblastów (FGF) jest kluczowym elementem w leczeniu różnych dolegliwości i objawów, począwszy od chorób stawów i problemów z włosami i skórą, po zaburzenia snu, niski poziom libido a nawet depresja.

„FGF jest dokładnie tym czynnikiem, który odpowiada za rozwój i funkcjonowanie komórek macierzystych w naszym organizmie. Wiadomo, że embrionalne komórki macierzyste, które często nazywane są komórkami pluripotencjalnymi, mogą stać się integralną częścią wszystkiego. Komórki przecież nie mogą wiedzieć, czy staną się częścią wątroby, paznokcia czy mięśnia ręki. Ale jest jeden cel nadany im przez naturę - podział. Te. jedna komórka jest podzielona na jedną lub kilka podobnych komórek, które tworzą skórę i osłonę mięśniową ludzkiego ciała.

Można bezpiecznie powiedzieć. Że FRF odgrywa ważną rolę w tym procesie. Jednym z powodów, dla których uważamy, że FGF ma korzystny wpływ, jest to, że FGF wpływa na rozwój komórek, sprzyja szybszemu gojeniu się tkanek i pomaga przywrócić zdrowie uszkodzonej części ciała, czy to mózgu, skóry czy serca. Czynnik wzrostu fibroblastów jest obecny we wszystkich częściach ciała i bierze aktywny udział w procesie gojenia urazów i urazów każdego typu” – mówi dietetyk kliniczny dr Stephen Petrisino.

Badania FGF rozpoczęły się ponad 80 lat temu, kiedy naukowcy odkryli taką czy inną zawartość tej rodziny białek w prawie wszystkich produktach spożywczych.

„Dr Davidson był znanym lekarzem, który praktykował w całej Kanadzie od późnych lat dwudziestych do połowy lat czterdziestych XX wieku.

W trakcie swoich słynnych badań procesu od momentu zapłodnienia do dalszego rozwoju życia zwykłego jaja kurzego, Davidson stworzył ekstrakt, który pomaga przywrócić ludzkie zdrowie.

Ekstrakt uzyskany z zapłodnionego 9-dniowego zarodka jajowego wykorzystał do leczenia chorych na raka, osiągając w tym zdumiewające rezultaty. Pięćdziesiąt lat później inny naukowiec z Norwegii sięgnął po prace dr Davidsona, postanawiając sprawdzić, czy opisany przez Davidsona ekstrakt rzeczywiście może wyleczyć raka.

Wyniki jego eksperymentów wykazały, że ekstrakt faktycznie pomaga redukować guzy. Badania FGF przeprowadzone w 1992 roku, a następnie opublikowane w czasopiśmie naukowym wykazały, że Fibroblast Growth Factor gromadzi się w uszkodzonych obszarach ciała. Badania uszkodzeń mózgu wykazały, że FGF koncentruje się właśnie w tych obszarach mózgu, które zostały w jakikolwiek sposób uszkodzone (na przykład w wyniku uderzenia w mózg lub wstrząśnienia mózgu) i przyczyniają się do procesu zdrowienia i gojenia” – mówi dr Stephena Petrisino.

Podam tylko jeden jasny, bardzo świeży przykład działania Lamininy i jej fibroplastowego czynnika wzrostu: 7.7.13 Irina Savchin \ Yelena Romanova: Kolejny wynik. Mężczyzna, lat 50, „Niedawno w wyniku kontuzji złamano 3 żebra we mnie "Dziś miałem 3 spotkania z lekarzami, którzy są zaskoczeni. Patrząc na zakończenie traumatologa i macając moje żebra. Chrząstka na wszystkich trzech to całkowite wyleczenie! a przecież minęło tylko 12 dni. Ketanal ( środek przeciwbólowy) nie miał zastrzyku od dwóch dni”.

Teraz, przyjaciele, wiecie więcej o tym, czym jest Fibroblast Growth Factor i jak ważny jest dla naszego zdrowia i długowieczności. . Skontaktuj się ze mną, a udzielę dodatkowych informacji, odpowiem na pytania i pomogę w zakupie i odbiorze tego produktu w Twoim mieście z krajów WNP. skype: georgi_ragimli tel. +380674805440 Ze szczerym szacunkiem i życzeniami zdrowia, George