मेलडोनियम: मिथक आणि वास्तव. मिल्ड्रॉनेटचे प्रायोगिक आणि नैदानिक अभ्यास प्लेसबो औषधे मिल्ड्रॉनेट म्हणजे काय
1984 पासून, अनेक रोगांमध्ये मेल्डोनियम घेण्याची प्रभावीता दर्शविणारे अनेक अभ्यास आयोजित केले गेले आहेत, उदाहरणार्थ, इस्केमिक रोग आणि एनजाइना पेक्टोरिसमध्ये. मेल्डोनियमची 30 वर्षांहून अधिक काळ चाचणी केली जात असल्यामुळे, संशोधन प्रकाशन स्त्रोतांच्या यादीतील बहुतेक सर्व आदरणीय वैद्यकीय प्रकाशने आहेत, ज्यांचे अधिकार अनेक दशकांपासून विविध औषधांच्या चाचणीद्वारे प्राप्त झाले आहेत.
मेलडोनियम वापरण्याचा व्यावहारिक अनुभव कमी खात्रीलायक नाही. दैनंदिन वैद्यकीय व्यवहारात (दोन्ही क्रीडापटूंच्या उपचारांमध्ये आणि सामान्य लोकांच्या उपचारांमध्ये) पदार्थाचा वापर केल्याच्या 30 वर्षांहून अधिक काळ, मिड्रोनेटने स्वतःला एक अत्यंत प्रभावी औषध असल्याचे दर्शविले आहे ज्याचा प्लेसबोशी काहीही संबंध नाही.
कोरोनरी हृदयविकाराच्या अभ्यासाचा भाग म्हणून मिड्रोनेटचा सर्वात जुना प्लेसबो अभ्यास आणि या आजाराच्या रुग्णांच्या स्थितीवर मेल्डोनियमचा परिणाम म्हणून आयोजित करण्यात आला होता. हे औषध घेत असताना, रूग्णांच्या जीवनाच्या गुणवत्तेत एकंदरीत सुधारणा आणि व्यायाम सहनशीलतेत सुधारणा या दोन्ही गोष्टी लक्षात घेतल्या गेल्या.
कॅनेडियन कार्डिओव्हस्कुलर सोसायटी (CCS) च्या वर्गीकरणानुसार कोरोनरी आर्टरी डिसीज II आणि III FC सारख्या रोगांमध्ये औषधाच्या प्रभावीतेवर मेल्डोनियमचा आणखी एक अभ्यास, प्लेसबो गटाचे निरीक्षण समाविष्ट आहे. प्लेसबो अभ्यासात काय समाविष्ट आहे हे स्पष्ट करणे आवश्यक आहे. या दृष्टिकोनामध्ये, रुग्णांना यादृच्छिकपणे उपचार गटांना नियुक्त केले जाते (तथाकथित यादृच्छिक प्रक्रिया) आणि त्यांना अभ्यास औषध आणि नियंत्रण औषध (म्हणजे तुलनात्मक औषध किंवा प्लेसबो) दोन्ही मिळण्याची समान संधी असते. मेलडोनियम गटात, मिल्ड्रॉनेट घेत असताना, रुग्णांना नायट्रोग्लिसरीन घेण्याची गरज कमी झाली. याव्यतिरिक्त, एनजाइनाचा झटका विषयांना खूप कमी वारंवार त्रास देऊ लागला. मिल्ड्रॉनेटच्या परिणामकारकतेबद्दल शंका एकही प्लेसबो-नियंत्रित अभ्यास टिकून राहिली नाही.
तथापि, "डमी औषधे" या विषयावरील चर्चा रशियन इंटरनेटला हादरवत आहेत. काही अजूनही मिड्रोनेटच्या प्लेसबो-नियंत्रित चाचण्यांवर विश्वास ठेवत नाहीत, तर इतर, त्याउलट, पदार्थ मेल्डोनियम डोपिंगचा विचार करतात, अनेक ऍथलीट्सना नियमितपणे मिल्ड्रोनेट घेण्यास भाग पाडले जाते या वस्तुस्थितीसह त्यांच्या दृष्टिकोनावर तर्क करतात.
लक्षात ठेवा की प्रत्येक रशियन फार्मसीमध्ये उपलब्ध असलेल्या या लोकप्रिय औषधामध्ये वाढलेली स्वारस्य, WADA ने ऍथलीट्सद्वारे वापरण्यासाठी प्रतिबंधित डोपिंग औषधांच्या यादीमध्ये प्रवेश केल्यामुळे झाली.
1 जानेवारी 2016 पासून, डोपिंग चाचणी उत्तीर्ण न झालेल्या अनेक व्यावसायिक खेळाडूंना स्पर्धांमधून माघार घेण्यास भाग पाडण्यात आले आहे. 90 टक्के ऍथलीट सोव्हिएतनंतरच्या जागेत राहतात. युरोपमध्ये, मिल्ड्रॉनेट व्यावहारिकदृष्ट्या ज्ञात नाही, त्याशिवाय, काही पूर्वेकडील प्रदेशांमध्ये ज्यांचे यूएसएसआरशी घनिष्ठ संबंध होते, यूएसएमध्ये ते अजिबात ज्ञात नाही, कारण. विकण्याची परवानगी नाही (बाजाराला औषधाची गरज नव्हती, म्हणून मेल्डोनियमच्या निर्मात्यांनी कधीही परवाना मागितला नाही).
परिस्थिती मेल्डोनियमच्या उत्पत्तीद्वारे स्पष्ट केली गेली आहे - ती सोव्हिएत लॅटव्हियामध्ये प्राप्त झाली होती. 2000 च्या दशकात, विक्री बाजाराचा विस्तार चीन, बल्गेरिया, अल्बानिया, मंगोलिया आणि कोसोवोमध्ये करण्यात आला, परंतु रशिया हा मिलड्रॉनेट वापरासाठी विक्रमी राहिला. त्यामुळेच डोपिंग यादीत मेल्डोनियमचा समावेश करणे आणि मिल्ड्रोनेट प्लेसबोची अचानक घोषणा होणे या दोन्ही गोष्टी राजकीय स्वरूपाच्या असल्याच्या शंका रास्त मानल्या जाऊ शकतात.
सोशल नेटवर्क्समध्ये, औषधाची सक्रियपणे चर्चा केली जाते, ज्यामुळे रशियन ऍथलीट डोपिंगवर "बर्न आउट" झाले. "जर मिल्ड्रॉनेटमुळे तग धरण्याची क्षमता वाढते, तर कदाचित तुम्ही खेळ खेळता तेव्हा ते घेतले पाहिजे?" फिटनेस चाहत्यांना आश्चर्य वाटते. "हे औषध प्रत्येकासाठी धोकादायक असेल तर काय, कारण ते ऍथलीट्ससाठी बंदी आहे?" इतरांना काळजी वाटते. टिप्पणीसाठी, आम्ही डॉक्टर ऑफ मेडिकल सायन्सेस, प्रोफेसर, मायोकार्डियल डिसीज आणि हार्ट फेल्युअर विभागाचे प्रमुख, ए.आय.च्या नावावर असलेल्या क्लिनिकल कार्डिओलॉजी संस्थेकडे वळलो. ए.एल. रशियाचे मायस्निकोव्ह - कार्डियोलॉजिकल रिसर्च अँड प्रोडक्शन कॉम्प्लेक्स सर्गेई तेरेश्चेन्को.
- सेर्गेई निकोलाविच, कोणत्या प्रकरणांमध्ये मिल्ड्रोनेट लिहून दिले जाते आणि आता ते किती प्रमाणात वापरले जाते?
मायोकार्डियम (हृदयाचे स्नायू. - ऑथ.) पोषण करण्यासाठी हे औषध हृदय व रक्तवाहिन्यासंबंधी रोगांमध्ये वापरले जाते. हे न्यूरोलॉजीमध्ये देखील वापरले जाते, विशेषतः, सेरेब्रल रक्ताभिसरणाचे उल्लंघन. रशियामध्ये, मिल्ड्रोनेट बहुतेकदा हृदयाच्या रुग्णांना लिहून दिले जाते - हृदयाच्या स्नायूंचे पोषण करण्यासाठी आम्हाला औषधांसाठी "प्रेम" आहे.
- हे कितपत न्याय्य आहे?
कल्पना स्वतःच चांगली आहे, परंतु माझ्या माहितीनुसार, मायोकार्डियल पेशींमध्ये चयापचय सुधारण्यासाठी मिल्ड्रॉनेट आणि इतर औषधांच्या प्रभावीतेची 100% पुष्टी करणारे कोणतेही मोठ्या प्रमाणात क्लिनिकल अभ्यास नाहीत.
पबमेड या आंतरराष्ट्रीय वैज्ञानिक डेटाबेसमध्ये पुष्टी करणारा डेटा आहे की मिलड्रॉनेट शेवटी सहनशक्ती वाढवण्यास सक्षम आहे.
कदाचित हे विविध लहान अभ्यास, पायलट, प्रायोगिक आणि यासारखे होते. पुन्‍हा पुन्‍हा, मिल्ड्रोनेटच्या गंभीर परिणामाची निःसंदिग्‍धपणे पुष्टी करणार्‍या अनेक टप्‍प्‍यांच्‍या मोठ्या संख्‍येच्‍या लोकांवरील शास्त्रीय क्लिनिकल चाचण्यांबद्दल मला माहिती नाही.
म्हणजेच, हे शक्य आहे की असा प्रभाव अद्याप अस्तित्वात आहे, परंतु तो शास्त्रीय पद्धतीने सिद्ध झाला नाही, पूर्णपणे?
होय. तसे, हे देखील कारण आहे - पूर्ण वाढ झालेल्या क्लिनिकल चाचण्यांच्या कमतरतेमुळे, मिल्ड्रोनेट आंतरराष्ट्रीय फार्मास्युटिकल मार्केटमध्ये प्रवेश करू शकत नाही आणि इतर देशांमध्ये त्याचा वापर केला जात नाही.
- त्यात analogues आहेत का?
मला वाटते, नाही. एक preductal (सक्रिय घटक trimetazidine) आहे, ज्याचे समान कार्य आहे - चयापचय सुधारण्यासाठी, म्हणजेच हृदयाच्या स्नायूंच्या पेशींमध्ये चयापचय. परंतु या औषधाच्या कृतीची यंत्रणा पूर्णपणे भिन्न आहे. तसे, प्रिडक्टल हे मिल्ड्रॉनेटपेक्षाही आधी डोपिंग औषधांच्या यादीत होते.
जर एखाद्या निरोगी व्यक्तीने प्रतिबंधासाठी अशी औषधे घेणे सुरू केले, उदाहरणार्थ, सक्रिय खेळांदरम्यान, काय होईल?
काहीही चांगले नाही. निरोगी व्यक्तीशी उपचार का करावे, हृदयाच्या सामान्य कार्यामध्ये व्यत्यय आणता आणि बाहेरून ठोठावता का? मी स्पष्टपणे निरोगी लोकांना मिलड्रॉनेट घेण्याचा सल्ला देत नाही.
रुग्ण देखील चिंतेत आहेत: जर हे औषध ऍथलीट्ससाठी प्रतिबंधित असेल, तर कदाचित ते हृदयाच्या रुग्णांसह इतरांसाठी धोकादायक आहे?
नोंदणीपूर्वी, सुरक्षिततेसाठी औषधांची चाचणी करणे आवश्यक आहे. म्हणून, जे वैद्यकीय कारणांसाठी मिल्ड्रॉनेट घेतात त्यांनी हानिकारकतेबद्दल काळजी करू नये.
हे देखील वाचा
आण्विक जीवशास्त्रज्ञ: "मिल्ड्रोनेट हे डमी नाही, कोरसाठी ते परत येण्याचे साधन असू शकते, परंतु डोप नाही"
केपीच्या विनंतीनुसार, शास्त्रज्ञ गॅरिक मकर्तचयान यांनी खळबळजनक औषधावरील गंभीर आंतरराष्ट्रीय अभ्यासांचा अभ्यास केला आणि त्याला प्रतिसाद दिला.
मिल्ड्रॉनेट (उर्फ मेल्डोनियम) या औषधामुळे गेल्या काही दिवसांत पाच रशियन खेळाडू एकाच वेळी डोपिंग करताना पकडले गेले आहेत. मारिया शारापोव्हाची ओळख सर्वात जोरात होती. एका वेळी, औषध ऍथलीट्सद्वारे वापरले जाऊ शकते, परंतु 2015 च्या सुरुवातीस, जर्मन शास्त्रज्ञांच्या प्रकाशनानंतर, मिलडोनियम प्रतिबंधित यादीमध्ये हस्तांतरित केले गेले. आम्ही एका तज्ञांना या औषधावरील अभ्यासांवर टिप्पणी करण्यास सांगितले.
आणि यावेळी
शारापोव्हामुळे राज्य ड्यूमा तातडीच्या बैठकीला जात आहे
एका दिवसात, आमच्या अनेक खेळाडूंना एकाच वेळी काळ्या यादीत टाकण्यात आले
डोपिंग घोटाळ्याने जोर पकडला आहे. विविध खेळांतील सात रशियन खेळाडू याआधीच त्याच्या कक्षेत सामील झाले आहेत.
टेनिसपटू मारिया शारापोव्हाने सर्वात मोठा स्व-प्रकटीकरण केला होता, जी लाखो डॉलर्स गमावू शकते आणि तिची कारकीर्द पूर्णपणे संपुष्टात येऊ शकते.
बाय द वे
लॅटव्हियामध्ये शोधलेल्या मेलडोनियमला जर्मन शास्त्रज्ञांनी "वाईट" बनवले होते
"केपी" मोठ्या प्रमाणावर वापरले जाणारे औषध ऍथलीट्ससाठी प्रतिबंधित औषध कसे बनले याबद्दल बोलतो
गेल्या काही दिवसांमध्ये, मेल्डोनियम हे रशियामधील सर्वात प्रसिद्ध औषधांपैकी एक बनले आहे. 1 जानेवारी, 2016 पासून, ते अधिकृतपणे जागतिक उत्तेजक द्रव्यविरोधी एजन्सीद्वारे वापरण्यास प्रतिबंधित असलेल्या पदार्थांच्या यादीत आहे. हे औषध पूर्व युरोपमध्ये मोठ्या प्रमाणावर वापरले जाते आणि प्रथम लॅटव्हियन प्रोफेसर इव्हार्स कॅल्व्हिन्स यांनी विकसित केले होते, ज्यांनी मोठ्या घोटाळ्यानंतर, मेल्डोनियम परिणाम सुधारण्यास मदत करत नाही, परंतु केवळ ऍथलीट्सचे आरोग्य राखते हे घोषित करण्यास घाई केली.
त्याच्या रासायनिक संरचनेनुसार, मिल्ड्रोनेट - 3-(2, 2, 2-ट्रायमेथिलहायड्रॅझिनियम) प्रोपियोनेट - हे कार्निटिन - γ-butyrobetaine च्या थेट पूर्वगामीचे स्ट्रक्चरल अॅनालॉग आहे. मिल्ड्रॉनेटची विशिष्ट क्रिया कार्निटाईन-आश्रित एफए ऑक्सिडेशन रोखण्याच्या क्षमतेमुळे आहे, ज्यामुळे कार्निटाईनची सामग्री आणि मायोकार्डियममधील चयापचय सक्रिय अंश (एसिलकार्निटाइन) कमी होते. औषधांच्या कृतीसाठी खालील संभाव्य यंत्रणा प्रस्तावित केल्या आहेत (सिम्खोविच बीझेड. एट अल., 1986, 1990, 1991):
गैर-स्पर्धात्मक प्रकारात γ-butyrobetaine hydroxylase च्या क्रियाकलापास प्रतिबंध; कार्निटाईनच्या जैवसंश्लेषणातील शेवटच्या टप्प्याला उत्प्रेरक करणार्‍या एन्झाइमला प्रतिबंधित करते - γ-ब्युटायरोबेटेनचे हायड्रॉक्सिलेशन, मिल्ड्रॉनेट कार्निटाईनची पातळी कमी करते आणि त्याद्वारे दीर्घ-साखळीतील ऍसिलकार्निटाइन आणि ऍसिल-सीओएचे संचय प्रतिबंधित करते;
स्पर्धात्मक प्रकाराद्वारे कार्निटाईन ऍसिलट्रान्सफेरेसच्या क्रियाकलापांना प्रतिबंधित करणे, जे ऍसिलकार्निटाइनचे संचय रोखण्यासाठी अतिरिक्त यंत्रणा म्हणून कार्य करते;
एसिल-कोए सिंथेटेसच्या क्रियाकलापात घट, जी एफए-एसिल-कोएच्या "सक्रिय स्वरूप" च्या निर्मितीला उत्प्रेरित करते.
सायटोसोलमध्ये कार्निटिनच्या एकाग्रतेत घट झाल्यामुळे, मायटोकॉन्ड्रियामध्ये फॅटी ऍसिडच्या वाहतुकीचा दर देखील कमी होतो, ज्यामुळे, आधीच तयार केलेल्या एटीपीच्या साइटोसोलमध्ये वाहतूक पुनर्संचयित करण्यात योगदान होते. सायटोसोलमधील फॅटी ऍसिडच्या एकाग्रतेत वाढ हा सेलसाठी एक प्रकारचा सिग्नल आहे की फॅटी ऍसिडचे ऑक्सिडेशन काही कारणास्तव अशक्य आहे. ग्लुकोज ऑक्सिडेशनची यंत्रणा चालू करून शरीर अशा सिग्नलला प्रतिसाद देते.
मिल्ड्रॉनेटच्या कृतीच्या यंत्रणेच्या प्रायोगिक पडताळणीवरून असे दिसून आले आहे की मिल्ड्रॉनेटचा दहा दिवसांचा रोगप्रतिबंधक वापर एका वेगळ्या परफ्यूज केलेल्या उंदराच्या हृदयातील एरोबिक ग्लुकोज ऑक्सिडेशन प्रक्रियेतील व्यत्यय मोठ्या प्रमाणात प्रतिबंधित करतो. विवोमध्येही हेच दिसून येते. अशाप्रकारे, कुत्र्यांमधील मायोकार्डियल इन्फेक्शनच्या मॉडेलमध्ये, मिल्ड्रोनेटचे 10-दिवस रोगनिरोधक प्रशासन मायोकार्डियमच्या इस्केमिक झोनमध्ये लैक्टेटचे संचय 50% पेक्षा जास्त कमी करते. हे सूचित करते की मिल्ड्रोनेट मायोकार्डियमच्या इस्केमिक झोनच्या ऍसिडोसिसला प्रतिबंधित करते (कॅल्विनिश I.Ya., 2001).
मिल्ड्रॉनेट आणि इन्सुलिन या दोन्हींच्या प्रभावाखाली ह्रदयाच्या उत्तेजिततेमुळे उद्भवलेल्या इस्केमिया दरम्यान मायोकार्डियमची कार्यक्षम क्षमता राखण्यासाठी हे ग्लुकोज ऑक्सिडेशन हे उर्जेचा मुख्य स्त्रोत आहे याचा पुरावा एका वेगळ्या उंदराच्या हृदयावर प्राप्त झाला (प्राथमिक दहा नंतर- मिल्ड्रॉनेटचे दिवसाचे प्रशासन).
सामान्यतः, एनर्जी चार्ज पोटेंशिअल (ECP) एकतेच्या जवळ असते, याचा अर्थ हा ATP आहे जो मायोकार्डियममधील मॅक्रोएर्जिक फॉस्फेट्समध्ये असतो. इस्केमिक झोनमध्ये, हा निर्देशक झपाट्याने कमी होतो (सुमारे 35%). त्याच वेळी, मिल्ड्रोनेटसह उपचार केलेल्या प्राण्यांच्या गटात, मायोकार्डियमच्या इस्केमिक झोनमधील पेशींची ऊर्जा क्षमता जवळजवळ पूर्णपणे संरक्षित केली जाते.
हे स्थापित केले गेले आहे की मिल्ड्रॉनेट एरोबिक ग्लुकोज ऑक्सिडेशन चक्रातील दोन्ही सर्वात महत्वाचे एन्झाइम सक्रिय करते (शुटेन्को झ.व्ही. एट अल., 1991 ए, बी):
हेक्सोकिनेज, ज्यामध्ये केवळ ग्लुकोजच नाही तर ऑक्सिडेशन प्रक्रियेत इतर हेक्सोसेस देखील समाविष्ट असतात;
पायरुवेट डिहायड्रोजनेज, ज्यामध्ये क्रेब्स सायकलमध्ये शर्करामधून तयार होणारे पायरुवेट समाविष्ट आहे, ज्यामुळे लैक्टेट (अॅसिडोसिस) तयार होण्यास प्रतिबंध होतो.
हे विशेषतः जोर देणे आवश्यक आहे की मिल्ड्रॉनेटच्या प्रभावाखाली केवळ या एंजाइमची क्रिया वाढतेच नाही तर त्यांचे जैवसंश्लेषण देखील प्रेरित होते, म्हणजे. कार्डिओमायोसाइट्समध्ये या महत्त्वपूर्ण एन्झाईम्सची संख्या वाढते.
मिल्ड्रॉनेट औषधाच्या दहा दिवसांच्या प्रशासनानंतर गॅमाबू टेरोबेटाइनचे कार्निटिनमध्ये रूपांतर होण्यास उलट प्रतिबंधित करते.
प्रयोगात मिल्ड्रॉनेटच्या बायोकेमिकल फार्माकोडायनामिक्सवर महत्त्वपूर्ण डेटा जमा केला गेला आहे. अशाप्रकारे, जेव्हा उंदरांना मिल्ड्रोनेट (50 मिग्रॅ/कि.ग्रा., इंट्रापेरिटोनली, 10 दिवस) दिले जाते तेव्हा मायोकार्डियममधील फ्री कार्निटिनची एकाग्रता 42% कमी होते आणि 150 मिग्रॅ/कि.ग्रा.च्या प्रमाणात 70% ने कमी होते. नंतरच्या प्रकरणात ऍसिड-अघुलनशील ऍसिलकार्निटाइनची एकाग्रता 84% कमी होते. चरबीयुक्त आहारावर ठेवलेल्या उंदरांमध्ये, औषधाचे प्रशासन 14 सी-पाल्मिटिक ऍसिडचे ऑक्सिडेशन अनुक्रमे 16% आणि 50% प्रतिबंधित करते (सिम्खोविच बीझेड. एट अल., 1985, 1987 आणि 1991; शुटेन्को झ्ह.व्ही. एट अल. ., 1991 a, b;), एटीपीच्या वाढलेल्या प्रमाणावर परिणाम करत नाही आणि मायोकार्डियममधील लैक्टेटचे प्रमाण कमी करते (सिम्खोविच बीझेड. एट अल., 1987 अ). पांढऱ्या उंदरांना प्रशासित केल्यावर, औषधाने मायोकार्डियममधील त्यांच्या पातळीला प्रभावित न करता रक्ताच्या सीरममध्ये एफएफएची एकाग्रता जवळजवळ दुप्पट केली, जे उघडपणे त्यांच्या रक्तातून शोषण्याच्या मर्यादेमुळे होते. मायोकार्डियममध्ये ट्रायग्लिसराइड्सची सामग्री (1.25 पटीने) वाढते, जी मिल्ड्रॉनेट (शुटेन्को झ्ह.व्ही. एट अल., 1988) च्या नियमानुसार एफएफएच्या अतिरिक्ततेच्या प्रतिसादात भरपाई देणारी प्रतिक्रिया मानली जाऊ शकते. ). उपासमारीच्या अधीन असलेल्या उंदरांवर केलेल्या प्रयोगांमध्ये, असे दिसून आले आहे की मिल्ड्रॉनेट, जेव्हा कोर्समध्ये प्रशासित केले जाते, तेव्हा कार्निटाईन-आश्रित केटोजेनेसिस (उपासमार) आणि केटोन बॉडीच्या कार्निटिन-स्वतंत्र निर्मितीमध्ये (ऑक्टोनोएट लोडिंग प्रतिबंधाच्या परिस्थितीत) दोन्हीमध्ये अँटीकेटोजेनिक प्रभाव असतो. मिल्ड्रॉनेट द्वारे carnitine-आश्रित केटोजेनेसिस), ज्यामध्ये लहान- आणि मध्यम साखळी फॅटी ऍसिडस्. हे परिणाम केटोजेनेसिस (लठ्ठपणा, मधुमेह) (सिम्खोविच बीझेड. एट अल., 1987 ब) मध्ये वाढीसह पॅथॉलॉजिकल परिस्थिती सुधारण्यासाठी उपयुक्त असू शकतात.
लॅन्जेनडॉर्फच्या मते उंदरांच्या हृदयाचे संरक्षण, कॉन्ट्रॅक्टाइल फंक्शनच्या उल्लंघनातील अडथळा केवळ मिल्ड्रॉनेटच्या कोर्सच्या वापरासह लक्षात घेतला जातो. 50-150 mg/kg च्या डोसमध्ये मिल्ड्रोनेटचे दीर्घकालीन रोगप्रतिबंधक प्रशासन, मुक्त कार्निटाइन एकाग्रतेमध्ये आणखी स्पष्ट घट आणि AMP च्या अनुपस्थितीच्या पार्श्वभूमीवर इसाड्रीन (एसिलकार्निटाइन संचय, एटीपी सामग्रीमध्ये घट) मुळे होणारे मायोकार्डियल चयापचय विकार प्रतिबंधित करते. आणि दुग्धजन्य पदार्थांचे संचय. यासह, हेपॅटोसाइट्स आणि कार्डिओमायोसाइट्सवरील फॅटी ऍसिडच्या चयापचय सक्रियतेच्या मेम्ब्रानोट्रॉपिक उत्पादनांचा हानिकारक प्रभाव कमकुवत होतो, जो CPK - MB isoform आणि LDH च्या रक्तामध्ये इसाड्रिन-उत्तेजित प्रकाशनाच्या अनुपस्थितीमुळे पुष्टी होतो. ह्दयस्नायूमध्ये रक्ताची गुठळी होऊन बसणे असलेल्या प्राण्यांमध्ये, मिल्ड्रोनेट मायोकार्डियम आणि एरिथ्रोसाइट्समधील लिपिड पेरोक्सिडेशनला प्रतिबंधित करते (मॅलोन्डिअल्डिहाइड, डायने कॉन्जुगेट्सची पातळी कमी करते), एकूण अँटिऑक्सिडेंट क्रियाकलाप वाढवते, Ca 2+ - Mg 2+ - ATPase, alkaline, phospace, क्षारीय, ज्वालाग्राही पदार्थ ची क्रिया पुनर्संचयित करते. phosphokinase, सुधारात्मक प्रक्रिया वाढवणे (Boitsov V.A., 2003).
FFA आणि carnitine च्या चयापचयावर मिल्ड्रॉनेटच्या प्रभावाचे स्वरूप, तसेच इस्केमिक मायोकार्डियमच्या बायोकेमिस्ट्रीमुळे, या प्रकारच्या पॅथॉलॉजीमध्ये औषध वापरणे योग्य वाटले (शुटेन्को Zh.V. et al., 1988).
अशाप्रकारे, मिल्ड्रॉनेटने उपचार केलेल्या सशांमध्ये (250 मिग्रॅ/किलो, इंट्रापेरिटोनली, 10 दिवस), तीन मिनिटांच्या ऑक्सिजनेशन दरम्यान हायपोक्सिक एक्सपोजरनंतर, पृथक अत्रियाने आकुंचनची प्रारंभिक शक्ती विकसित केली. नियंत्रण गटातील प्राण्यांमध्ये, संपूर्ण निरीक्षण कालावधीत (सिम्खोविच बी.झेड. एट अल., 1985) ही शक्ती प्रारंभिक शक्तीपेक्षा कमी होती.
औषधाने लॅन्जेनडॉर्फ-परफ्यूज केलेल्या उंदराच्या हृदयाचे इस्केमिया आणि पाल्मिटिक ऍसिडच्या दीर्घकालीन संपर्कामुळे झालेल्या संकुचित कार्याच्या नुकसानापासून संरक्षण केले. त्याच वेळी, पाल्मिटेटसह पोस्टिस्केमिक परफ्यूजन प्रक्रियेत, नियंत्रणाच्या तुलनेत निरीक्षणाच्या सर्व कालावधीत मिल्ड्रॉनेटने उपचार केलेल्या उंदरांच्या हृदयाच्या विश्रांतीचा दर पुनर्संचयित करणे लक्षणीयरीत्या अधिक स्पष्ट होते. औषधाचा प्रभाव केवळ प्राण्यांवर अभ्यासक्रमाच्या प्रशासनासह प्रकट झाला आणि परफ्यूसेटमध्ये थेट इंजेक्शनने पाहिले गेले नाही (सिम्खोविच बीझेड. एट अल., 1990).
मिल्ड्रोनेटने इसाड्रिन मायोकार्डियल हानीमध्ये कार्डियोप्रोटेक्टिव्ह प्रभावाची पुष्टी केली, जी मानवी रोगाच्या रोगजनक आणि प्रकटीकरणांमध्ये सर्वात जवळ आहे (टेम्नाया ई.व्ही., 1990). उंदरांना मिल्ड्रोनेटचे प्राथमिक प्रशासन इसाड्रिनमुळे होणारे मायोकार्डियल चयापचय विकार प्रतिबंधित करते: ऍसिलकार्निटाइनचे संचय आणि मुक्त कार्निटाईन एकाग्रतेमध्ये आणखी स्पष्ट घट झाल्याच्या पार्श्वभूमीवर एटीपी सामग्रीमध्ये घट, एएमपी आणि लैक्टेटचे संचय रोखते. औषधाच्या कार्डिओप्रोटेक्टिव्ह डोसच्या प्रभावाखाली मायोकार्डियममधील कार्निटाईनची सामग्री (50-150 मिलीग्राम / किग्रा) कमी होते (70% ने) एसिलकार्निटाइनची एकाग्रता 56% कमी होते आणि एफएफएच्या एकाग्रतेत वाढ होते. मायोकार्डियम 80% ने (सिमखोविच बी.झेड. एट अल., 1985 , 1991).
अशा प्रकारे, मिल्ड्रॉनेटच्या प्रभावाखाली, मायोकार्डियममध्ये एफएफएची एकाग्रता आणखी वाढते, तर मुक्त कार्निटाईनची सामग्री मर्यादित असते. या प्रकरणात, यकृतामध्ये एफएफए चयापचय तीव्रता शक्य आहे, जसे की रक्त सीरममध्ये एफएफए पातळी कमी झाल्यामुळे सूचित होते. यासह, हेपॅटोसाइट्स आणि कार्डिओमायोसाइट्सवरील FA चयापचय सक्रियतेच्या मेम्ब्रानोट्रॉपिक उत्पादनांचा हानिकारक प्रभाव कमकुवत होतो, जो रक्तामध्ये इसाड्रिनद्वारे उत्तेजित सीपीके-एमबी आयसोफॉर्म आणि हेपॅटिक एलडीएचच्या अनुपस्थितीद्वारे पुष्टी होतो (सिम्खोविच बी.झेड. एट अल. .
इतर FFA बीटा-ऑक्सिडेशन इनहिबिटरच्या तुलनेत, मिल्ड्रॉनेटचे अनेक फायदे आहेत. उदाहरणार्थ, ऑक्सिफेनिसिनच्या विपरीत, औषधामुळे मायोकार्डियममध्ये एफएफए, ट्रायग्लिसेराइड्स आणि कोलेस्टेरॉल जमा होत नाही. मिल्ड्रोनेटचा वापर हृदयामध्ये दीर्घ-साखळीतील एसाइल-कोए आणि ऍसिलकार्निटाइनच्या संचयनासह होत नाही, जो ऑक्सिरेन-2-कार्बोक्झिलिक ऍसिड डेरिव्हेटिव्ह्ज (सिमखोविच बीझेड. एट अल., 1986) च्या कृती अंतर्गत निश्चित केला जातो.
आमच्या अभ्यासांनी डाग पडण्याच्या अवस्थेत इसाड्रीन मायोकार्डियल इन्फेक्शनसह उंदरांच्या मायोकार्डियमच्या ऊर्जा चयापचयावर मिल्ड्रोनेटचा फायदेशीर प्रभाव स्थापित केला आहे (Temnaya E.V., 1990; Dark E.V. et al., 1990). या पॅथॉलॉजी असलेल्या प्राण्यांमध्ये, चयापचय विकार दिसून आले, जे ऊर्जा चयापचयातील महत्त्वपूर्ण बदलांद्वारे प्रकट झाले - एटीपी, एडीपी आणि एएमपीच्या पातळीत घट, अॅडेनाइल न्यूक्लियोटाइड्सचे प्रमाण, निकोटीनामाइड कोएन्झाइम्सच्या एकूण सामग्रीमध्ये घट. ऑक्सिडायझ्ड पातळीत घट आणि कमी स्वरूपात वाढ. मिल्ड्रॉनेटच्या प्रभावाखाली (50 मिग्रॅ/किग्रा, इंट्रामस्क्युलरली, 21 दिवस), अॅडेनाइल सिस्टमच्या सर्व घटकांची पातळी आणि प्राण्यांच्या मायोकार्डियममध्ये त्यांची बेरीज वाढली, निकोटीनामाइड कोएन्झाइम्सच्या ऑक्सिडाइज्ड फॉर्मचे प्रमाण वाढले आणि कमी झाले - कमी झाले. .
मायोकार्डियल ऊर्जा चयापचय मध्ये इसाड्रिन-प्रेरित व्यत्यय रोखण्यासाठी मिल्ड्रॉनेटची प्रभावीता ग्लूकोज-6-फॉस्फेट आणि पायरुवेटच्या सामग्रीमध्ये घट झाल्यामुळे प्रोटॉन स्वीकारकर्त्यांच्या मुक्ततेमुळे ग्लायकोलिसिसमध्ये भरपाईच्या वाढीद्वारे स्पष्ट केली जाऊ शकते. मुक्त कार्निटाइनच्या एकाग्रतेत लक्षणीय घट (36 - 60%) (चांगले Y.K et al., 1995) सह समान परिणाम झाला. मिल्ड्रॉनेटच्या प्रभावाखाली एफएफएचा वापर कमी होणे नॉर्मोक्सिक परिस्थितीत उंदरांच्या लिम्फोसाइट्समधील ऑक्सिडेशनच्या सक्सीनेट ऑक्सिडेस मार्गाच्या सक्रियतेसह होते, जे सक्सिनेट डिहाइड्रोजनेज आणि ग्लूकोज-6-फॉस्फेट डिहायड्रोजनेसच्या क्रियाकलाप वाढीद्वारे प्रकट होते. , आणि हायपोक्सिक परिस्थितीत - एलडीएच क्रियाकलाप वाढीसह ग्लायकोलिसिसच्या मुख्य सक्रियतेद्वारे (सेरेब्रोव्स्काया टी. व्ही. आणि सह - ऑथ., 1991). लेखकांच्या मते (सेरेब्रोव्स्काया टी.व्ही. एट अल., 1991), मिल्ड्रॉनेटचा अँटीहाइपॉक्सिक प्रभाव अंतर्जात कार्निटाईनचे संश्लेषण रोखण्याच्या क्षमतेमुळे होतो आणि त्याद्वारे एफएफएचे कार्निटिन-आश्रित ऑक्सिडेशन प्रतिबंधित करते, ज्यामुळे ऊतक ऑक्सिजनची मागणी कमी होते. . रक्ताभिसरण उत्पत्तीच्या सेरेब्रल हायपोक्सिया असलेल्या उंदरांना मिल्ड्रोनेट (40 mg/kg) च्या एकल प्रशासनामुळे न्यूरोलॉजिकल विकार आणि त्यांच्या EEG प्रकटीकरणांची तीव्रता लक्षणीयरीत्या कमी झाली (बरांचिकोवा N.V. et al., 1991).
पुढील अभ्यासात मिल्ड्रॉनेटचे अँटिऑक्सिडंट गुणधर्म दिसून आले. असे आढळून आले की इसाड्रिन मायोकार्डियल इन्फ्रक्शनमध्ये लिपिड पेरोक्सिडेशन प्रक्रियेचे सक्रियकरण - मायोकार्डियममधील डायने कॉन्जुगेट्स (डीसी) आणि मॅलोन्डिअल्डिहाइड (एमडीए) च्या पातळीत लक्षणीय वाढ, एकूण अँटिऑक्सिडेंट क्रियाकलाप (एओए) मध्ये घट - प्रभावीपणे प्रतिबंधित होते. मिल्ड्रॉनेटचे प्रशासन. औषधाने डीसी, एमडीएची एकाग्रता कमी केली, जी निकोटीनामाइड कोएन्झाइम्सच्या कमी स्वरूपाची पातळी कमी करण्याच्या क्षमतेशी संबंधित आहे, ज्याचा जास्त प्रमाणात लिपिड पेरोक्सिडेशन उत्तेजित होतो. फॅटी ऍसिडस् आणि त्यांच्या झिल्ली-विषारी डिटर्जंट चयापचयांच्या एक्सचेंजवर औषधाच्या प्रतिबंधात्मक प्रभावाच्या परिणामी, AOA निर्देशांक 20% वाढला. लिपिड पेरोक्सिडेशनच्या सक्रियतेमुळे 29% ने वाढले, रक्तातील कोलेस्टेरॉलची पातळी 21% कमी झाली.
मायोकार्डियल चयापचय सामान्यीकरण हृदयाच्या जैवविद्युत क्रियाकलापांच्या सकारात्मक गतिशीलतेसह होते, जे टी वेव्ह आणि एस-टी विभागाचे सामान्यीकरण, आर वेव्हच्या वाढीद्वारे प्रकट होते (Temnaya E.V., 1990; गडद E.V. et al., 1990).
एड्रेनालाईन मायोकार्डियल डिस्ट्रोफी असलेल्या उंदरांमध्ये, मिल्ड्रॉनेटने एरिथ्रोसाइट्समधील लिपिड पेरोक्सिडेशनची तीव्रता कमी केली (जे एमडीए आणि डीसीच्या पातळीत घट झाल्यामुळे प्रकट झाले), Ca 2+ -ATPase ची क्रिया पुनर्संचयित केली, जी क्रियाकलापापेक्षा 11% जास्त होती. नियंत्रण प्राण्यांच्या, एकूण Ca 2+ मध्ये किंचित घट होऊन Mg 2+ -ATPase च्या क्रियाकलापांना प्रतिबंधित केले, Mg 2+ -ATPase क्रियाकलाप (हे Ca 2+ साठी निष्क्रिय पडदा पारगम्यता सामान्य करण्याच्या प्रवृत्तीसह होते), जीर्णोद्धार प्रभावित झाला क्षारीय फॉस्फेटस, क्रिएटिन फॉस्फोकिनेज आणि सक्सीनेट डिहायड्रोजनेजच्या क्रियाकलापांचे. औषधाचा सूचित प्रभाव ज्ञात अँटिऑक्सिडेंट α-tocopherol पेक्षा अधिक मजबूत होता, आणि संकुचित तंतूंच्या स्थितीत सुधारणा, अखंड माइटोकॉन्ड्रियाच्या संख्येत वाढ आणि इंट्रासेल्युलर रिपेरेटिव्ह प्रक्रियांमध्ये वाढ (ग्रुश्को व्ही.एस. , 1990). कार्डियोमायोसाइट्सच्या एटीपीसेसच्या कार्याचे सामान्यीकरण, ज्याचे पुरेसे मॉडेल एरिथ्रोसाइट झिल्ली आहेत, मिल्ड्रोनेटच्या प्रभावाखाली संपूर्ण डायस्टोलमध्ये योगदान देते आणि मायोकार्डियमच्या कार्यात्मक क्रियाकलाप पुनर्संचयित करण्यासाठी अनुकूल परिस्थिती निर्माण करते.
हे स्थापित केले गेले (Radlovskaya Z.T. et al., 1990) की क्रॉनिक nonspecific फुफ्फुसाचे आजार (COPD) असलेल्या पांढऱ्या उंदरांसाठी औषधाच्या प्रशासनामुळे मायोकार्डियममधील हिस्टामाइन साठा संरक्षित करण्यात योगदान होते, विशेषत: त्याचा बांधलेला अंश, जो कमी झाला होता. सीओपीडीच्या विकासादरम्यान (मिल्ड्रोनेटमध्ये या जैविक दृष्ट्या सक्रिय पदार्थाच्या संबंधात मुक्तिकारक गुणधर्म नसतात, त्याच्या अपूर्णांकांचे प्रमाण सामान्य करते). सीओपीडीच्या उपचारांमध्ये औषधाचे हे गुणधर्म महत्वाचे आहेत, ज्याच्या विकासादरम्यान रक्तामध्ये हिस्टामाइन आणि इतर जैविक दृष्ट्या सक्रिय पदार्थांचे सेवन वाढते.
कोरोनरी रक्तप्रवाहावर मिल्ड्रॉनेटच्या प्रभावाच्या प्रायोगिक अभ्यासात (सावचुक V.I. एट अल., 1991) असे आढळले की कुत्र्यांवर तीव्र प्रयोगात, डाव्या कोरोनरीच्या सर्कमफ्लेक्स शाखेत औषध (0.01 - 0.06 mg/kg) समाविष्ट केले गेले. धमनीने व्हॉल्यूमेट्रिक वेग कोरोनरी रक्त प्रवाह वाढविला आणि कोरोनरी सायनसच्या रक्तातील pO 2 स्थिर परफ्यूजन रक्तदाब वाढला. हे सूचित करते की कोरोनरी रक्त प्रवाहाच्या व्हॉल्यूमेट्रिक वेगात वाढ होण्याचे कारण म्हणजे कोरोनरी रक्तवाहिन्यांचे सक्रिय विस्तार.
Frantsuzova S.B., Antonenko L.I. यांनी केलेले संशोधन. आणि अर्शिनिकोवा एल.एल. (1996a) फुफ्फुसीय हृदय अपयश आणि फुफ्फुसीय रक्ताभिसरणाच्या उच्च रक्तदाबाचे मॉडेल असलेल्या कुत्र्यांवर एका क्रॉनिक प्रयोगात, प्रथमच असे दिसून आले की मिल्ड्रोनेट (50 मिग्रॅ/किलो शरीराचे वजन, इंट्रामस्क्युलरली 3 आठवड्यांसाठी) वर स्पष्ट आणि मुख्य प्रभाव आहे. फुफ्फुसीय अभिसरण मध्ये रक्त परिसंचरण. औषध पल्मोनरी हायपरटेन्शनचे सिंड्रोम काढून टाकण्यास मदत करते, फुफ्फुसाच्या धमनीमध्ये सिस्टोलिक (28% ने) आणि डायस्टोलिक (47% ने) दबाव कमी करते, तसेच एकूण फुफ्फुस आणि फुफ्फुसीय धमनीचा प्रतिकार - अनुक्रमे 52 आणि 44% ने. फुफ्फुसीय संवहनी प्रतिकार कमी करण्याच्या परिस्थितीत, मिल्ड्रोनेटने हृदयाच्या उजव्या वेंट्रिकलचे कार्य (त्याचा ओव्हरलोड 40% कमी करून) अनुकूल केला. पोस्टकेपिलरी कॅपेसिटिव्ह बेडवर प्रभाव टाकून, प्रीकेपिलरी रेझिस्टिव्ह बेडमध्ये लक्षणीय बदल न होता, मिल्ड्रोनेट हृदयाला लक्षणीयरीत्या मर्यादित रक्त प्रवाह (केंद्रीय शिरासंबंधीचा दाब - CVP 37% ने कमी) आणि त्यामुळे आफ्टरलोड व्यावहारिकरित्या बदलला नाही (अविश्वसनीय घट. एकूण परिघीय प्रतिकार 15% ने).
मिल्ड्रॉनेटच्या कृतीचे वैशिष्ट्य म्हणजे नकारात्मक इनोट्रॉपिक प्रभाव, प्रामुख्याने स्वादुपिंडावर परिणाम होतो. औषधाच्या प्रभावाखाली, स्वादुपिंडाच्या संकुचित क्रियाकलापांची शक्ती (जास्तीत जास्त दाब) आणि गती (+डीपी/डीटी कमाल) दोन्ही मापदंड कमी झाले. स्वादुपिंड (-dp / dt max) च्या विश्रांती गुणधर्मांमधील घट दर्शविते की मिल्ड्रोनेट हृदयाच्या विफलतेच्या सुरुवातीच्या लक्षणांपैकी एक दूर करण्यास सक्षम नाही - "अपूर्ण" डायस्टोलचे सिंड्रोम.
एलव्ही फंक्शनवर औषधाचा विशेष प्रभाव पडला नाही. फार्माकोथेरपीच्या कोर्सनंतर हृदयाच्या पंपिंग फंक्शनमध्ये लक्षणीय बदल झाला नाही, जरी मिल्ड्रॉनेटने उपचार केलेल्या प्राण्यांमध्ये, आयओसीमध्ये वाढ (२५%) आणि हृदयाच्या कार्यामध्ये सुधारणा (हृदयाच्या आउटपुटमध्ये वाढ) एक दिशाहीन प्रवृत्ती दिसून आली. 25% ने, RILI - 38% ने).
स्वादुपिंडाच्या मायोकार्डियमवर मिल्ड्रॉनेटच्या नकारात्मक इनोट्रॉपिक प्रभावाच्या यंत्रणेचा अभ्यास करण्यासाठी, त्याच्या प्रभावाचा अभ्यास 10 -7 ते 10 -4 mol/l पर्यंत एकाग्रतेच्या श्रेणीमध्ये केला गेला आणि त्याच्या विद्युतीय उत्तेजित तयारीच्या आयसोमेट्रिक आकुंचनच्या मुख्य पॅरामीटर्सवर. उंदराच्या हृदयाचे पृथक पॅपिलरी स्नायू. क्रेब्स सोल्यूशन (नियंत्रण) सह अखंड पृथक पॅपिलरी स्नायूंवर प्राप्त केलेले प्रारंभिक पॅरामीटर्स 100% म्हणून घेतले गेले.
मिल्ड्रोनेटच्या सर्व अभ्यास केलेल्या एकाग्रतेच्या प्रभावाखाली, जास्तीत जास्त विकसित आकुंचन शक्तीमध्ये लक्षणीय घट स्थापित केली गेली (टेबल 3). 10 -4 mol/l च्या औषध एकाग्रतेवर या निर्देशकामध्ये लक्षणीय (48% ने) घट नोंदवली गेली.
आयसोमेट्रिक आकुंचन (VDM) च्या कमाल शक्तीपर्यंत पोहोचण्याची वेळ परफ्यूसेटमधील औषधाच्या किमान (10 -7 mol/l) आणि कमाल (10 -4 mol/l) सांद्रता या दोन्ही नियंत्रण मूल्यापेक्षा प्रत्यक्षात वेगळी नव्हती. . केवळ 10 -6 mol/l च्या एकाग्रतेवर, नियंत्रणाच्या तुलनेत निर्देशकामध्ये लक्षणीय (23.2% ने) घट दिसून आली. शिवाय, केवळ या एकाग्रतेत लक्षणीयरीत्या (15% ने) अर्ध-विश्रांतीची वेळ (SLR) कमी झाली (Frantsuzova S.B. et al., 1996 a).
अशा प्रकारे, आयसोमेट्रिक आकुंचन आणि वेगळ्या उंदराच्या पॅपिलरी स्नायूंच्या शिथिलतेच्या गतीशास्त्रावर मिल्ड्रॉनेटच्या प्रभावाचा अभ्यास करताना, जास्तीत जास्त विकसित आकुंचन शक्तीवर त्याचा नकारात्मक प्रभाव स्थापित केला गेला. 10 -6 mol/l च्या परफ्यूसेटमध्ये औषधाच्या एकाग्रतेमध्ये आकुंचन वेळेच्या निर्देशकांमध्ये घट दिसून येते. प्राप्त केलेला डेटा सूचित करतो की मिल्ड्रोनेटचा थेट नकारात्मक इनोट्रॉपिक प्रभाव आहे. हे या प्रभावाच्या सुधारकांच्या संयोजनात, विशेषतः, ग्लायकोसिडिक आणि नॉन-ग्लायकोसाइड दोन्ही प्रकारच्या कार्डियोटोनिक एजंट्ससह वापरणे योग्य असल्याचे कारण देते.
आमच्या प्रयोगशाळेत अर्शिनिकोवा एल.एल. द्वारा आयोजित फुफ्फुसीय हृदय अपयश आणि फुफ्फुसीय रक्ताभिसरणाच्या उच्चरक्तदाबाचे मॉडेल असलेल्या कुत्र्यांवर केलेल्या प्रयोगांमध्ये असे दिसून आले (अर्शिनिकोवा एल.एल., 2001) या विषमता असलेल्या प्राण्यांमध्ये मिल्ड्रॉनेट आणि स्ट्रोफॅन्थिनसह फार्माकोथेरपी एकत्रित केल्याने नकारात्मक पॅथॉलॉजी टाळतात. प्रत्येक औषधासह मोनोथेरपी (वापरलेल्या प्रायोगिक मॉडेलच्या परिस्थितीत मिल्ड्रोनेटचा नकारात्मक इनोट्रॉपिक प्रभाव काढून टाकणे आणि फुफ्फुसाच्या धमनीवरील दबाव वाढणे). हे परिणाम आम्हाला कार्डियाक ग्लायकोसाइड्स वापरून COPD मध्ये SMC मुळे झालेल्या फुफ्फुसाच्या हृदयाच्या विफलतेच्या जटिल थेरपीमध्ये मिल्ड्रॉनेटचा समावेश करण्याची शिफारस करण्यास अनुमती देतात.
मिल्ड्रॉनेटच्या फार्माकोडायनामिक्सची वैशिष्ट्ये समजून घेण्यासाठी लक्षणीय स्वारस्य म्हणजे हृदय आणि इतर महत्वाच्या अवयवांमध्ये ऊर्जा चयापचयच्या पॅरामीटर्सवर औषधाच्या प्रभावावरील डेटा. एलएसएन आणि एसएमसी मॉडेल (वर पहा) सह कुत्र्यांवर केलेल्या प्रयोगांमध्ये, असे आढळून आले की मिल्ड्रोनेट, महत्वाच्या अवयवांमध्ये अॅडेनाइल न्यूक्लियोटाइड्सच्या सामग्रीच्या बाबतीत, हृदय आणि फुफ्फुसाच्या उजव्या वेंट्रिकलमध्ये चयापचय अनुकूल करण्याची क्षमता आहे, अॅडेनाइल सिस्टीमच्या सर्व घटकांची सामग्री वाढवून (एलएसएनमध्ये आढळून आलेली) त्यांची ऊर्जा कमतरता दूर करा (फ्रंट्सुझोव्हा एसबी. एट अल., 1996 ब).
त्याच वेळी, डाव्या वेंट्रिकलच्या बायोएनर्जेटिक प्रक्रियेवर औषधाचा व्यावहारिकदृष्ट्या कोणताही प्रभाव पडत नाही आणि यकृतातील मॅक्रोएर्ग्सचे प्रमाण लक्षणीयरीत्या कमी करते.
प्रयोगात LHF मधील उजव्या वेंट्रिक्युलर मायोकार्डियमच्या उर्जेच्या देवाणघेवाणीची प्रक्रिया दुरुस्त करण्यासाठी मिल्ड्रॉनेटची उच्च क्षमता फुफ्फुसीय अभिसरणाच्या संबंधात त्याच्या वासोएक्टिव्हिटीमुळे असू शकते, ज्यामुळे फुफ्फुसीय व्हॅसोडिलेशन, फुफ्फुसाचा उच्च रक्तदाब दूर होतो आणि त्यानुसार, उजव्या वेंट्रिकलच्या ओव्हरलोडच्या डिग्रीमध्ये घट. यामुळे, नंतरचे अधिक इष्टतम मोडमध्ये कार्य करते, जे सर्व शक्यतांमध्ये, ऊर्जा निर्मितीच्या प्रक्रियेस तीव्र करते, पुनर्संश्लेषण आणि मॅक्रोएर्ग्सचे क्षय संतुलित करते.
हे शक्य आहे की फुफ्फुसांचे हेमोडायनामिक अनलोडिंग देखील त्यांच्या ऊर्जा एक्सचेंजवर सकारात्मक परिणाम करते.
एरिथ्रोसाइट झिल्लीच्या मॉडेलवर (अँटोनेन्को एलआय एट अल., 1992) हे दर्शविले गेले होते की एरिथ्रोसाइट्सच्या ऑस्मोटिक प्रतिकारानुसार बायोमेम्ब्रेन्सच्या पारगम्यतेवर मिल्ड्रोनेटच्या कोर्सचा सकारात्मक प्रभाव पडत नाही. या औषधाच्या प्रभावाखाली सेल पारगम्यतेमध्ये आणखी (एलएसएनच्या तुलनेत) वाढ होते. विशेषतः, NaCl च्या 0.5% सोल्यूशनमध्ये, मिल्ड्रॉनेट घेतल्यानंतर कुत्र्यांच्या एरिथ्रोसाइट्सच्या हेमोलिसिसची पातळी एलएसएनमध्ये 128% ने ओलांडली, 0.45% द्रावणात - 71% आणि 0.4% मध्ये - 42.2% ने. .
एरिथ्रोसाइट झिल्लीच्या पारगम्यतेवर मिल्ड्रोनेटच्या सकारात्मक प्रभावाच्या अनुपस्थितीमुळे असा निष्कर्ष काढणे वाजवी ठरते की संदर्भ पडदा स्टॅबिलायझर, अँटिऑक्सिडेंट α-टोकोफेरॉलसह मिल्ड्रोनेट एकत्र करणे फायदेशीर आहे.
डाव्या कोरोनरी धमनीच्या सर्कमफ्लेक्स शाखेच्या स्टेनोसिसद्वारे मांजरींमध्ये तीव्र हृदय अपयश (एएचएफ) मॉडेलिंग करताना, असे आढळून आले की मिल्ड्रोनेटच्या प्राथमिक प्रशासनामुळे एएचएफचा विकास रोखला गेला, डाव्या वेंट्रिकलची आकुंचन कमी होण्यास प्रतिबंध होतो, कमी होते. डाव्या वेंट्रिकलमधील एंड-डायस्टोलिक प्रेशरमधील बदलांच्या तीव्रतेत, हृदयाची गती काहीशी कमी झाली आणि बीपी कमी झाला, ज्याने सामान्यतः मुख्य हेमोडायनामिक पॅरामीटर्सच्या स्थिरीकरणास हातभार लावला (सावचुक V.I. et al., 1991).
दुर्बल शारीरिक श्रमासाठी अनुकूलक म्हणून औषधाचे गुणधर्म देखील दर्शविले आहेत. अशाप्रकारे, मिल्ड्रॉनेटच्या परिचयाने ट्रेडमिलमध्ये उंदरांच्या धावण्याच्या कालावधीत सुरुवातीच्या पातळीच्या तुलनेत 290 - 325% वाढ झाली. मिल्ड्रोनेटच्या कोर्सच्या प्रशासनामुळे शारीरिक कार्यक्षमतेवर विलंबित प्रभाव 7 दिवस आणि 4 दिवसांपर्यंत टिकतो. कमाल पातळीवर (L- आणि DL-carnitine च्या समान प्रभावांना मागे टाकून (Portugalov S.N., Maslov I.V., 1991) पातळीवर राखले गेले.
मेटाबोलिटोट्रॉपिक कार्डिओप्रोटेक्टर म्हणून मिल्ड्रॉनेटच्या कृतीच्या यंत्रणेच्या वैशिष्ट्यांमुळे आणि प्रायोगिक अभ्यासांमध्ये त्याची उच्च कार्यक्षमता, औषध क्लिनिकल प्रॅक्टिसमध्ये मोठ्या प्रमाणावर वापरले जाते. सुरुवातीला, मिल्ड्रॉनेटचा वापर सहनशक्ती वाढवण्यासाठी आणि तीव्र शारीरिक श्रमानंतर पुनर्प्राप्ती प्रक्रियेला गती देण्यासाठी केला जात असे. प्रशिक्षण शिबिरात (रोइंग) ऍथलीट्सद्वारे औषध घेतल्याने सहनशक्ती आणि पुनर्प्राप्ती प्रक्रियेची गती लक्षणीय प्रमाणात शारीरिक हालचालींसह वाढली, जी एनईएफए, ट्रायग्लिसराइड्स, एकूण लिपिड्स, कमी झालेल्या रक्त पातळीत वाढ झाल्यामुळे नोंदली गेली. लॅक्टेट आणि युरियामध्ये विश्रांती आणि प्रशिक्षणानंतर. त्याच वेळी, प्रायोगिक गटातील एकूण प्रथिनांची पातळी वाढली तर नियंत्रण गटात घट झाली (व्होरोनिना एलएन, 1991).
मिल्ड्रॉनेटमध्ये कार्डिओप्रोटेक्टिव्ह आणि अँटी-इस्केमिक गुणधर्मांच्या उपस्थितीने कोरोनरी हृदयरोग असलेल्या रूग्णांच्या उपचारांमध्ये क्लिनिकमध्ये त्याचा वापर निर्धारित केला, जो अनेक कामांचा विषय आहे. अशा प्रकारे, एक्सर्शनल एनजाइना असलेल्या रूग्णांमध्ये मिल्ड्रॉनेट मोनोथेरपीचा एक स्पष्ट अँटीएंजिनल प्रभाव होता, जो 5-7 दिवसांमध्ये विकसित झाला. आणि जास्तीत जास्त 14 दिवस होते. एनजाइनाच्या हल्ल्यांची संख्या आणि कालावधी कमी होणे, श्वासोच्छवासाचा त्रास कमी होणे, नायट्रोग्लिसरीनचे दैनिक सेवन कमी होणे, मध्यम हायपोटेन्सिव्ह प्रभाव आणि विश्रांतीच्या वेळी हृदय गती वाढण्याची प्रवृत्ती. यामुळे स्पायरोव्हेलॉर्गोमेट्रिक निर्देशकांची सकारात्मक गतिशीलता निर्माण झाली, जी मानक भाराच्या पार्श्वभूमीवर, ऑक्सिजनच्या वापरात घट आणि मायोकार्डियमच्या संकुचित क्रियाकलापाने उच्च शक्तीच्या लोड पातळीवर नंतरच्या वाढीसह प्रकट होते. स्नायूंच्या कामाच्या ऑक्सिजनच्या खर्चात आणि मायोकार्डियल ऊर्जा खर्चाच्या निर्देशांकात घट म्हणून. या बदलांना व्यायामादरम्यान ऑक्सिजन असंतुलनाची डिग्री कमी होणे आणि कामाच्या ऍनेरोबिक थ्रेशोल्डमध्ये वाढ (दुडको व्ही.ए. एट अल., 1989; साखरचुक आय.आय. एट अल., 1989) एकत्र केले गेले.
कोरोनरी धमनी रोग असलेल्या बहुतेक रुग्णांमध्ये मिल्ड्रॉनेटच्या एकाच इंजेक्शननंतर, स्ट्रोक व्हॉल्यूममध्ये वाढ झाल्यामुळे ह्रदयाचा आउटपुट वाढला, तर हृदय गती व्यावहारिकदृष्ट्या अपरिवर्तित राहिली. उपचारादरम्यान, शॉक आणि ह्रदयाचे निर्देशांक कमी झाले, जे औषधाच्या अँटीएंजिनल प्रभावाच्या विकासाशी जुळले. बहुतेक प्रकरणांमध्ये, उपचारानंतर, व्हॉल्यूमेट्रिक रक्त प्रवाह दरात वाढ आढळून आली, जी मिल्ड्रोनेटच्या वासोडिलेटिंग गुणधर्मांशी संबंधित आहे (ओल्बिंस्काया एल.आय., गोलोकोलेनोवा जी.एम., 1990). औषधाने व्यायाम सहनशीलता वाढवली, केलेल्या कामाचे प्रमाण वाढले, व्यायामादरम्यान हृदय गती, सिस्टोलिक रक्तदाब वाढला, तर अंतिम रक्तदाब अपरिवर्तित राहिला (सावचुक V.I. et al., 1991).
हृदयाच्या विफलतेमुळे जटिल कोरोनरी धमनी रोग असलेल्या रूग्णांमध्ये रेडिओकार्डियोग्राफिक पॅरामीटर्सने मध्य आणि परिधीय हेमोडायनामिक्सवर मिल्ड्रोनेटचा सकारात्मक प्रभाव दर्शविला: स्ट्रोक आणि कार्डियाक निर्देशांक वाढले, परिधीय रक्त प्रवाह कमी झाला, ओपीएस कमी झाला. धमनीच्या रक्ताच्या वायूच्या रचनेत, पीओ 2 (प्रारंभिक हायपोक्सिमियासह) मध्ये वाढ होण्याची प्रवृत्ती होती, सीओ 2 तणावाच्या गतिशीलतेच्या निर्देशकांच्या अनुपस्थितीत खर्या बायकार्बोनेट्सच्या सामग्रीमध्ये घट होते. मिल्ड्रोनेट सामान्यीकृत नायट्रोजन चयापचय, तसेच Ca 2+ - आणि Mg 2+ -ATPase च्या क्रियाकलापांचा अभ्यासक्रम परिचय. एरिथ्रोसाइट झिल्ली (ग्रुश्को व्ही.एस., 1990; साखरचुक I.I. एट अल., 1990). मिल्ड्रॉनेटने रक्तातील एरिथ्रोसाइट्सची संख्या वाढवली ज्यात ऍसिड हेमोलिसिसच्या वाढीव प्रतिकारामुळे, वरवर पाहता रक्ताभिसरण करणार्‍या रक्तातील तरुण एरिथ्रोसाइट्सच्या पूलमध्ये वाढ झाल्यामुळे, नायट्रोप्रीपेरेशन्सचे काही प्रतिकूल परिणाम काढून टाकले (Artyukh V.P. et al., 1991; साखरचुक I.I. et al., 1991).
CIHD असलेल्या रूग्णांनी मिल्ड्रॉनेटचा दीर्घकाळ वापर केल्याने ग्लायकोलिसिसचा ताण कमी होण्यास हातभार लागला, जो एकूण LDH, सक्रिय एरोबिक प्रक्रिया, ऑक्सिडेशन आणि फॉस्फोरिलेशनचे संयुग वाढवताना, एन्झाइमेटिक क्रियाकलाप ऑप्टिमाइझ करताना, सक्रिय एरोबिक प्रक्रियांच्या क्रियाकलापांमध्ये घट दर्शवितो. लिम्फोसाइट डिहायड्रोजनेसेस (साखरचुक I.I. et al., 1990).
फॉलो-अप डेटाने कार्डिओप्रोटेक्टर म्हणून औषधाच्या उच्च कार्यक्षमतेची पुष्टी केली, ज्यामुळे पारंपारिक फार्माकोथेरपी घेतलेल्या रूग्णांच्या तुलनेत वारंवार मायोकार्डियल इन्फेक्शनच्या घटना 9.2 पट कमी झाल्या (साखरचुक II एट अल., 1990).
पारंपारिक थेरपीच्या पार्श्वभूमीवर सेनेटोरियम पुनर्वसन कालावधीत मायोकार्डियल इन्फेक्शन असलेल्या रूग्णांना मिल्ड्रोनेटची नियुक्ती (टेम्नाया ई.व्ही., 1990; डार्क ई.व्ही. एट अल., 1990) केल्याने रक्तातील कोलेस्टेरॉलची पातळी, कोलेस्टेरॉल आणि β-lipopros मध्ये लक्षणीय घट झाली. इंडेक्स एथेरोजेनिसिटी, ऑक्सिडाइझमध्ये वाढ आणि निकोटीनामाइड कोएन्झाइम्सच्या कमी स्वरूपातील घट, प्राथमिक आणि दुय्यम लिपिड पेरोक्सिडेशन उत्पादनांमध्ये थोडीशी घट आणि अँटिऑक्सिडंट संरक्षणात वाढ, जे क्लिनिकल अभिव्यक्तीच्या सकारात्मक गतिशीलतेशी संबंधित आहे. हे सकारात्मक प्रभाव मिल्ड्रॉनेट आणि α-टोकोफेरॉलच्या संयोगाने लक्षणीयरीत्या वाढवले गेले, ज्याच्या संयुक्त प्रशासनामुळे रोगजनकांच्या विविध दुव्यांवर औषधांच्या पूरक प्रभावावर आधारित प्रभावांचे सुपरसमेशन झाले. फार्माकोथेरपीची ही योजना अत्यंत प्रभावी आहे, हृदयाच्या स्नायूची उर्जा आणि लिपिड चयापचय सामान्य करते, ट्रॉफिझम सुधारते आणि मायोकार्डियममधील इस्केमिक अभिव्यक्तीची तीव्रता कमी करते, ज्यामुळे डागांच्या प्रक्रियेवर फायदेशीर प्रभाव पडतो. वैद्यकीयदृष्ट्या, हे रुग्णांच्या सामान्य स्थितीत लक्षणीय सुधारणा, त्यांचे मानसिक-भावनिक क्षेत्र, चैतन्य, नायट्रोग्लिसरीनच्या दैनंदिन वापरात घट, व्यायाम सहनशीलता वाढणे आणि ईसीजी पॅरामीटर्सची सकारात्मक गतिशीलता (डार्क ई.व्ही., 1990) द्वारे प्रकट होते. ; डार्क E.V. et al., 1990).
इम्युनोमोड्युलेटर म्हणून मिल्ड्रॉनेटचे गुणधर्म विशेष स्वारस्य आहेत. तर, सीआयएचडी असलेल्या रूग्णांमध्ये, औषधाच्या उपचारानंतर, सेल्युलरचे मुख्य संकेतक (टी-सिस्टमची एकूण मूल्ये आणि टी-हेल्पर आणि टी-सप्रेसर लोकसंख्येचे गुणोत्तर) आणि विनोदी प्रतिकारशक्ती (पातळी) ए-ग्लोब्युलिन, परिसंचरण कॉम्प्लेक्स, अँटीमायोकार्डियल अँटीबॉडीजचे टायटर) सामान्यीकृत (डार्क ई. व्ही., 1990).
अलिकडच्या वर्षांत, IHD असलेल्या रूग्णांमध्ये क्रोनिक हार्ट फेल्युअर (CHF) मध्ये मिल्ड्रॉनेटच्या नैदानिक कार्यक्षमतेची पुष्टी करणारी लक्षणीय प्रकाशने दिसू लागली आहेत, इन्फ्रक्शन नंतरच्या काळात, स्थिर एनजाइना पेक्टोरिससह रूग्णांमध्ये तीव्र हृदय अपयश इ.
सीएचएफच्या उपचारात एक आधुनिक आणि आशादायक प्रवृत्ती म्हणजे थेट इनोट्रॉपिक प्रभाव नसलेल्या औषधांचा वापर, ज्याचा सेल स्तरावर सायटोप्रोटेक्टिव्ह आणि थेट चयापचय प्रभाव असतो आणि एटीपी ऑप्टिमाइझ करून मायोकार्डियल कार्याच्या कार्यक्षमतेत वाढ करण्यास योगदान देते. कमी ऑक्सिजन वापरासह कार्डिओमायोसाइट्सच्या मायटोकॉन्ड्रियामध्ये संश्लेषण.
मल्टीसेंटर, दुहेरी-अंध, प्लेसबो-नियंत्रित, समांतर, यादृच्छिक अभ्यासाच्या चौकटीत, कोरोनरीच्या क्रॉनिक स्वरूपाच्या पार्श्वभूमीवर फंक्शनल क्लास II हार्ट फेल्युअर असलेल्या 120 रूग्णांमध्ये डिगॉक्सिनच्या तुलनेत मिल्ड्रोनेटची नैदानिक कार्यक्षमता आणि सुरक्षितता अभ्यासली गेली. हृदयरोग (कार्पोव्ह आर.एस. एट अल., 2000; स्कार्डा आय. एट अल., 2001). प्लेसबोच्या तुलनेत, मिल्ड्रोनेट (1 - 1.5 ग्रॅम / दिवस) सह उपचारांच्या पार्श्वभूमीवर, क्लिनिकल परिणामकारकतेचे एकूण मूल्यांकन वाढते (42%), डाव्या वेंट्रिकलची संकुचित क्रिया वाढते, शारीरिक कार्यक्षमता वाढते (वाढते). लोडच्या कालावधीत 34% आणि केलेल्या कामाचे प्रमाण - 47% पर्यंत), 78% रुग्णांमध्ये हृदय अपयशाचा कार्यात्मक वर्ग कमी होतो. इजेक्शन फ्रॅक्शन (EF) आणि मिनिट ब्लड व्हॉल्यूम (MBV) च्या सुरुवातीला कमी मूल्य असलेल्या रूग्णांमध्ये, मिल्ड्रॉनेटचा या पॅरामीटर्सवर सामान्य प्रभाव होता. वैशिष्ट्यपूर्णपणे, मिल्ड्रॉनेटसह उपचारांचा कोर्स संपल्यानंतर 2-4 आठवड्यांच्या आत वाढलेली व्यायाम सहनशीलता दिसून आली, जी डिगॉक्सिन थेरपी बंद केल्यावर दिसून आली नाही. डिगॉक्सिनच्या विरूद्ध, ज्याच्या वापरामध्ये सायकल व्यायामाच्या शिखरावर असलेल्या 29% रुग्णांना एनजाइना पेक्टोरिसचा हल्ला आणि एसटी विभागातील इस्केमिक बदलांचा अनुभव आला, मिल्ड्रोनेटचा उपचार घेतलेल्या रुग्णांमध्ये, हे नकारात्मक परिणाम आढळले नाहीत. याव्यतिरिक्त, कमीतकमी 70% रुग्णांमध्ये, एक्स्ट्रासिस्टोल्सची संख्या 50% किंवा त्याहून अधिक कमी झाली. हृदयाच्या विफलतेच्या जटिल थेरपीमध्ये मिल्ड्रॉनेटच्या वापरावरील विशेष अभ्यासांमध्ये समान डेटा प्राप्त झाला (NYHA वर्गीकरणानुसार II - IV फंक्शनल क्लास), जो कोरोनरी हृदयरोगाच्या परिणामी विकसित झाला (विझिर व्ही.ए., 2001). सर्व रुग्णांना (८०) युरोपियन सोसायटी ऑफ कार्डिओलॉजीने शिफारस केलेली थेरपी प्राप्त झाली, ज्यात एनलाप्रिल (५-२० मिग्रॅ/दिवस), फ्युरोसेमाइड (१२०-८८० मिग्रॅ/आठवडा), कार्डिकेट (६०-१२० मिग्रॅ/दिवस) आणि डिगॉक्सिन (०.२५) यांचा समावेश आहे. - ०.५ मिग्रॅ/दिवस). क्लिनिकल स्थिती स्थिर झाल्यानंतर, अर्ध्या रूग्णांना मानक थेरपीमध्ये तोंडी 500 मिलीग्रामच्या दैनिक डोसमध्ये मिल्ड्रोनेट जोडले गेले आणि दोन्ही गटांमध्ये उपचार आणखी 4 आठवडे चालू ठेवले गेले. त्याच वेळी, असे आढळून आले की NYHA नुसार रुग्णांच्या निम्न कार्यात्मक वर्गात संक्रमणाच्या निकषानुसार मिल्ड्रोनेटने शास्त्रीय थेरपीच्या परिणामांमध्ये 10% सुधारणा केली (मिल्ड्रोनेट गटातील 57.5% विरुद्ध मूलभूत थेरपीमध्ये 47.5%). गट), आणि एंड-सिस्टोलिक व्हॉल्यूम (KSO) मध्ये लक्षणीय घट होण्यास देखील योगदान दिले. हा परिणाम एरिथ्रोसाइट्समधील एटीपीची प्रारंभिक कमी सामग्री आणि अॅडेनाइल न्यूक्लियोटाइड्सच्या प्रमाणात सामान्यीकरणासह होता, जो नियंत्रण गटाच्या रूग्णांमध्ये दिसून आला नाही. बोर्ग स्केलवर मूल्यांकन केलेल्या अस्वस्थतेच्या तीव्रतेत घट होऊन इजेक्शन अंश आणि अंतर 6 मिनिटांत वाढले.
स्टेटसेन्को मते M.E. वगैरे वगैरे. (2005), CHF द्वारे गुंतागुंतीच्या मायोकार्डियल इन्फेक्शन असलेल्या 96 रूग्णांच्या अभ्यासावर आधारित, उपचार पद्धतीमध्ये मिल्ड्रॉनेटचा समावेश केल्याने रूग्णांच्या कार्यात्मक स्थितीवर सकारात्मक परिणाम झाला (प्रदर्शन केलेल्या भाराच्या शक्तीमध्ये वाढ, लक्षणीय घट. एंजिनल हल्ल्यांची संख्या), मायोकार्डियल चयापचय आणि मूत्रपिंडाच्या कार्यात्मक स्थितीचे अनेक निर्देशक. कोरोनरी धमनी रोग असलेल्या वृद्ध रुग्णांमध्ये (दोन्ही लिंगांचे 117 रुग्ण) ज्यांनी 12 आठवडे मिल्ड्रॉनेट घेतले होते, एलडीएलमधील लिपिड पेरोक्सिडेशन उत्पादनांच्या पातळीत 33% घट झाली आणि एलडीएलच्या ऑक्सिडेशनच्या प्रतिकारात 26% वाढ झाली. . त्याच वेळी, रुग्णांच्या रक्तात NO चयापचयांच्या एकाग्रतेत सरासरी 1.4 पट वाढ नोंदवली गेली, जरी त्यांनी रक्तातील लिपिड प्रोफाइलमध्ये (एकूण कोलेस्ट्रॉल, टीजी, एचडीएल, एलडीएल) लक्षणीय बदल प्रकट केले नाहीत ( शाबाल्किन ए.व्ही. एट अल., 2006).
NYHA नुसार CHF I - III फंक्शनल क्लास द्वारे गुंतागुंतीच्या कोरोनरी धमनी रोग असलेल्या रूग्णांमध्ये, ज्यांना पुनर्वसनाच्या स्थिर अवस्थेदरम्यान केलेल्या शारीरिक प्रशिक्षणादरम्यान मिल्ड्रॉनेट मिळाले होते, औषध (रुग्ण रुग्णालयातून डिस्चार्ज होईपर्यंत) सहा मिनिटांच्या चालीने चाचणीचा वेग लक्षणीयरीत्या वाढवला. प्रशिक्षण सत्रांदरम्यान एक लक्षणीय उच्च चालण्याची गती प्राप्त झाली, त्यांचा कालावधी वाढवण्याची प्रवृत्ती होती आणि या वेळी कव्हर केलेले अंतर होते (नेडोशिविन ए.ओ. एट अल., 2001).
स्थिर अँजाइना (IHD: exertional angina I - III FC) असलेल्या रूग्णांमध्ये मिल्ड्रोनेटचा वापर मानक अँटीएंजिनल थेरपी (β-ब्लॉकर्स, नायट्रेट्स) च्या पार्श्वभूमीवर केल्याने व्यक्तिनिष्ठ आणि वस्तुनिष्ठ दोन्ही पॅरामीटर्समध्ये सुधारणा झाली. मायोकार्डियम (SPECT) आणि सायकल एर्गोमेट्री (VEM) च्या सिंगल-फोटॉन उत्सर्जन संगणित टोमोग्राफीच्या डेटानुसार मायोकार्डियल इस्केमियामध्ये घट नोंदवली गेली, ज्यामुळे संशोधकांना (Sergienko I.V. et al., 2005) अँटी-इस्केमिकबद्दल बोलण्याची परवानगी मिळाली. आणि औषधाचा अँटी-एंजिनल प्रभाव. मायोकार्डियल परफ्यूजनमध्ये लक्षणीय वाढ, मिल्ड्रॉनेटच्या वापरामुळे, केवळ तणाव चाचणी दरम्यान लक्षात आली, म्हणजे. तणाव-प्रेरित इस्केमिया कमी होतो, तर मिलड्रॉनेट स्थिर परफ्यूजन दोषांवर परिणाम करत नाही.
मायोकार्डियल परफ्यूजनवर मिल्ड्रॉनेटच्या सकारात्मक प्रभावाची ओळख करणे खूप महत्वाचे आहे असे दिसते (Sergienko I.V. et al., 2005). लेखकांचा असा विश्वास आहे की मिल्ड्रॉनेटमुळे मायोकार्डियल रक्तप्रवाह वाढत नाही, त्यामुळे परफ्यूजनवरील त्याचा परिणाम असे गृहीत धरून स्पष्ट केले जाऊ शकते की मिल्ड्रोनेटच्या प्रभावाखाली एटीपी उत्पादनात वाढ झाल्यामुळे 99m Tc-MIBI (methoxyisobutylisonitrile) च्या शोषणात वाढ होते. कार्डिओमायोसाइट्स (परफ्यूजन दोष क्षेत्राच्या अभ्यासानुसार आणि SPECT पद्धतीद्वारे त्याची खोली).
मिल्ड्रॉनेटचे क्लिनिकल फार्माकोडायनामिक्स समजून घेण्यासाठी महत्त्वपूर्ण स्वारस्य म्हणजे मधुमेह मेल्तिस असलेल्या रूग्णांमध्ये मायोकार्डियल इन्फ्रक्शनच्या उपचारांची प्रभावीता वाढविण्यासाठी औषधाच्या वापरावरील डेटा, जो रुग्णांच्या मोठ्या गटात खात्रीने दर्शविला गेला होता (उशाकोव्ह ओ.व्ही., 2007) , तसेच ज्यांना इस्केमिक स्ट्रोक झाला आहे (विनिचुक एस.एम., 1991).
कार्डिओप्रोटेक्शनच्या काही अंतर्जात यंत्रणांचे मॉड्युलेटर म्हणून मिल्ड्रोनेटचा प्रभाव समजून घेण्यासाठी, युनिव्हर्सल सेल सिग्नलिंग कॅस्केड्सच्या पातळीवर त्याच्या कृतीच्या आण्विक यंत्रणेचा अभ्यास केला गेला - एडेनिलेट सायक्लेस आणि कॅल्शियम मोबिलायझिंग पॉलीफॉस्फोइनोसाइटाइड (प्रतीक C2, 1 आणि अनुक्रमे). आम्ही (Frantsuzova S.B. et al., 2002) प्लेटलेट एकत्रीकरण, रोगप्रतिकारक पेशींच्या विशिष्ट प्रकारची क्रिया, पॉलीमॉर्फोन्यूक्लियर ल्युकोसाइट्सची गतिशीलता, अॅराकिडोनिक ऍसिड सब्सी ऑक्सिडेशनच्या एंझाइमॅटिक कॅसकेडची क्रिया आणि ऑक्सिडेशनसह प्रतिक्रियांवर मिल्ड्रॉनेटच्या प्रभावाचा अभ्यास केला. पेशींपासून उत्पादने, तसेच आकुंचनशील गुळगुळीत स्नायू क्रियाकलाप. हे दृष्टिकोन C 1 आणि C 2 क्रियाकलापांचे संतुलन पुरेसे प्रतिबिंबित करतात (कुखर VP et al., 1991).
रक्ताच्या रिओलॉजिकल गुणधर्मांचे संभाव्य मॉड्युलेटर म्हणून मिल्ड्रॉनेटच्या अभ्यासातून असे दिसून आले आहे की जेव्हा उंदीर प्लेटलेट्स थ्रोम्बिनने उत्तेजित केले जातात तेव्हा मिल्ड्रॉनेट थोडासा, डोस-आश्रित, परंतु नगण्य प्रतिबंधात्मक प्रभाव दर्शवितो. एकत्रीकरणाच्या दरात घट होण्याची डिग्री व्यावहारिकपणे Ca 2+ चॅनेल ब्लॉकर निफेडिपाइन (निरोप एम. एट अल., 1988) वरील डेटाशी जुळते. हे औषधांच्या क्रियेच्या बिंदूंची ओळख दर्शवू शकते. हे शक्य आहे की मिल्ड्रोनेटचा प्रभाव प्लेटलेट Ca 2+ चॅनेलवरील त्याच्या प्रभावाशी संबंधित आहे, जे पेशींवर थ्रोम्बिनच्या सक्रिय प्रभावामध्ये महत्त्वपूर्ण भूमिका बजावण्यासाठी ओळखले जाते.
एडीपी-प्रेरित ससा प्लेटलेट एकत्रीकरणावर मिल्ड्रॉनेटचा प्रभाव थ्रोम्बिन-प्रेरित उंदीर प्लेटलेट एकत्रीकरणाच्या बाबतीत लक्षणीय भिन्न आहे. हे वैशिष्ट्यपूर्ण आहे की पुरेशा कमी एकाग्रतेमध्ये औषधाचा व्यावहारिकदृष्ट्या कोणताही परिणाम होत नाही. त्याच वेळी, चाचणी केलेल्या सर्वोच्च एकाग्रतेमध्ये (1x10 -4 mol/dm 3) मिल्ड्रोनेटचा शक्तिशाली विरोधी प्रभाव असतो. प्लेटलेट्सच्या निलंबनाच्या प्रकाश संप्रेषणात बदल, एडीपीच्या प्रभावाखाली त्यांच्या एकत्रीकरणामुळे आणि मिल्ड्रॉनेटच्या प्रभावाखाली या प्रक्रियेत बदल स्थापित केला गेला. एकत्रीकरणाच्या दरात घट होण्याबरोबरच, औषध पेशींच्या आकारातील बदलाशी संबंधित प्रकाश संप्रेषणातील प्रारंभिक उडीची तीव्रता कमी करते.
हे ज्ञात आहे की dihydropyridine Ca-चॅनेल ब्लॉकर्स α2-एड्रेनर्जिक रिसेप्टर्सच्या सक्रियतेमुळे प्लेटलेट एकत्रीकरण रोखू शकतात. हे शक्य आहे की मिल्ड्रॉनेट वापरण्याच्या बाबतीतही, ते Ca 2+ चॅनेल व्यतिरिक्त काही लक्ष्यांशी संवाद साधते. दुसरीकडे, हे शक्य आहे की मिल्ड्रॉनेट हे प्लेटलेट्समध्ये Ca +2 प्रवेशाचे अवरोधक आणि सिग्नल ट्रान्सडक्शन साखळीतील इतर लिंक्सचे मजबूत अवरोधक आहे, जे त्यास "शुद्ध" Ca 2+ चॅनेल ब्लॉकर्सच्या संख्येपासून वेगळे करते. कार्यात्मक क्रियाकलाप अधिक प्रभावी अवरोधक. प्लेटलेट्स.
रॅम एरिथ्रोसाइट्ससह माऊस टी-लिम्फोसाइट्सच्या रोझेट निर्मितीच्या मॉडेलवर मिल्ड्रोनेटच्या इम्युनोमोड्युलेटरी क्रियाकलापांचा अभ्यास केला गेला. प्राप्त परिणामांनुसार, मिल्ड्रोनेटचा स्पष्ट इम्युनोसप्रेसिव्ह प्रभाव आहे. मिल्ड्रॉनेट 1 x 10-6 mol / dm 3 च्या एकाग्रतेवर जास्तीत जास्त परिणाम दिसून येतो (नियंत्रणाच्या तुलनेत रोझेट्स तयार करणार्‍या पेशींच्या संख्येत 48% घट); त्याच वेळी, 1 x 10-5 आणि 1 x 10-8 mol/dm 3 च्या एकाग्रतेवर हा निर्देशक बराच उच्च (अनुक्रमे 42 आणि 35%) राहतो.
मिल्ड्रॉनेटच्या एकाग्रतेत घट झाल्यामुळे प्रतिबंधात्मक क्रियाकलाप वाढल्याने औषधाच्या इम्युनोसप्रेसिव्ह प्रभावाखाली असलेल्या यंत्रणेची जटिलता सूचित होऊ शकते. ही वस्तुस्थिती सेलच्या सिग्नल मार्गांमध्‍ये मिल्ड्रॉनेटचा पॉलीट्रॉपिक प्रभाव दर्शवते, कारण वेगवेगळ्या एकाग्रतेवर, मुख्य लक्ष्य भिन्न असू शकते, इंट्रासेल्युलर, या मार्गांच्या घटकांसह, गुणात्मक सामान्य दिशा राखताना सिग्नल ट्रान्समिशनच्या कार्यक्षमतेवर परिमाणात्मकपणे भिन्न परिणाम होतो. प्रभावाचा.
ल्युकोसाइट्सच्या सिग्नलिंग सिस्टमच्या बेसल क्रियाकलापांवर प्रभाव टाकण्यासाठी मिल्ड्रॉनेटच्या क्षमतेचे मूल्यांकन या पेशींच्या केमोकिनेसिसच्या मॉडेलवर केले गेले आणि सी 2 द्वारे बाह्य सिग्नल ट्रान्समिशनच्या परिस्थितीत औषधाच्या प्रभावाचे मूल्यांकन fMLP द्वारे उत्तेजित केमोटॅक्सिसच्या मॉडेलवर केले गेले. formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine. प्राप्त परिणाम दर्शवितात की मिल्ड्रॉनेटचा पॉलीमॉर्फोन्यूक्लियर ल्युकोसाइट्स (PMNL) च्या उत्तेजित आणि उत्तेजित गतिशीलतेवर स्पष्ट प्रतिबंधात्मक प्रभाव आहे. या प्रकरणात, 1 x 10 -7 mol / dm 3 (अनुक्रमे 79 आणि 53% ने केमोकायनेसिस आणि केमोटॅक्सिसमध्ये घट) औषधाच्या एकाग्रतेवर जास्तीत जास्त प्रभाव प्राप्त केला जातो.
उंदरांच्या पेरीटोनियल एक्स्युडेटच्या मॅक्रोफेजेसमधून ल्युकोट्रिएन (एलटी) सी 4 सोडण्यावर मिल्ड्रोनेटच्या प्रभावाच्या अभ्यासातून असे दिसून आले आहे की केवळ चाचणी केलेल्या एकाग्रतेच्या सर्वोच्च (1x10 -5 mol / dm 3) औषधाने एलटीसी 4 सोडण्याचे प्रमाण कमी करते. 38% ने मॅक्रोफेज (टेबल 8). ही वस्तुस्थिती, जी खूप लक्षणीय दिसते, मिल्ड्रॉनेटद्वारे अंतर्जात अॅराकिडोनिक ऍसिडपासून एलटीसी 4 बायोसिंथेसिसच्या प्रतिबंधास सूचित करते, कारण असे मानणे कठीण आहे की एलटीसी 4 रिलीझमध्ये आढळून आलेली घट केवळ त्याच्या वाहतुकीच्या दरात घट झाल्यामुळे आहे. पेशी आवरण.
अशाप्रकारे, प्रायोगिक डेटामुळे C2 मधील मिल्ड्रॉनेटच्या क्रियेचा आणखी एक बिंदू ओळखणे शक्य झाले, म्हणजे, लिपॉक्सीजेनेस मार्गावर अॅराकिडोनेटची देवाणघेवाण.
सर्वसाधारणपणे, या अभ्यासांचे परिणाम सूचित करतात की मिल्ड्रॉनेट हे फार्माकोलॉजिकल एजंट्सच्या गटाचे प्रतिनिधी आहेत - पॉलीफॉस्फोइनोसिटाइड सेल सिग्नलिंग सिस्टमचे अवरोधक कृतीच्या स्पष्ट पॉलीट्रॉपीसह. हे सूचित करते की मिल्ड्रोनेटचे थेट चयापचय प्रभाव, विशेषत: लिपिड चयापचय वर त्याचा प्रभाव, औषधाच्या "सिग्नलिंग" क्रियेद्वारे मध्यस्थी केली जाऊ शकते, कारण सेल सिग्नलिंग सिस्टमद्वारे लिपिड चयापचय नियंत्रित करणे ही एक सामान्यतः मान्यताप्राप्त वस्तुस्थिती आहे.