Професор А.Н. Чой
ВМА на името на I.M. Сеченов

Бронхиалната астма (БА), независимо от тежестта на протичането, се счита за хронично възпалително заболяване на дихателните пътища с еозинофилен характер. Следователно, една от основните промени в управлението на астмата, въведена в националните и международни насоки, е въвеждането инхалаторни глюкокортикостероиди (IGCS)като средства от първа линия и препоръчват дългосрочната им употреба. Инхалаторните кортикостероиди са признати за най-ефективните противовъзпалителни лекарства, те могат да се използват за контролиране на хода на астмата. Въпреки това, за първоначалната противовъзпалителна терапия в арсенала на лекаря има други групи лекарства, които имат противовъзпалителен ефект: недокромил натрий, натриев кромогликат, теофилинови препарати, дългодействащи b2-антагонисти (формотерол, салметерол), левкотриен антагонисти. Това дава възможност на лекаря да избере антиастматични лекарства за индивидуална фармакотерапия, която зависи от естеството на хода на заболяването, възрастта, историята, продължителността на заболяването при конкретен пациент, тежестта на клиничните симптоми, показателите на белодробната функционални тестове, ефективността на предишна терапия и познаване на физикохимичните, фармакокинетичните и други свойства на самите лекарства.

След публикуването на GINA започна да се появява информация, която беше противоречива по природа и изискваше преразглеждане на някои от разпоредбите на документа. В резултат на това група експерти от Националния институт по сърцето, белите дробове и кръвта (САЩ) подготвиха и публикуваха доклада „Препоръки за диагностика и лечение на астма“ (EPR-2). По-специално, докладът промени термина „противовъзпалителни агенти“ на „агенти за дългосрочен контрол, използвани за постигане и поддържане на контрол на персистираща астма“. Една от причините за това изглежда е липсата на ясна индикация в рамките на FDA какво всъщност означава „златният стандарт“ на противовъзпалителната терапия за астма. Що се отнася до бронходилататорите, краткодействащите b2-агонисти, те се наричат ​​„бързи помощни средства за облекчаване на остри симптоми и екзацербации“.

По този начин лекарствата за лечение на астма се разделят на 2 групи: лекарства за дълготраен контрол и лекарства за облекчаване на остри симптоми на бронхиална констрикция. Основната цел на лечението на астма трябва да бъде предотвратяване на екзацербации на заболяването и поддържане на качеството на живот на пациентите, постигнато чрез адекватен контрол на симптомите на заболяването с помощта на дългосрочна терапия с ICS.

Инхалаторните кортикостероиди се препоръчват да се използват, като се започне от етап 2 (тежест на астмата от лека персистираща и по-висока) и, за разлика от препоръките на GINA, началната доза на инхалаторните кортикостероиди трябва да бъде висока и да надвишава 800 mcg / ден, когато състоянието се стабилизира, дозата трябва постепенно да се намали до най-ниската ефективна ниска доза (Таблица

При пациенти с умерено тежка или обострена астма дневната доза ICS, ако е необходимо, може да бъде увеличена и да надвишава 2 mg / ден или лечението може да бъде допълнено с дългодействащи b2-агонисти - салметерол, формотерол или удължени теофилинови препарати. Като пример можем да цитираме резултатите от многоцентрово проучване с будезонид (FACET), което показва, че в случаите на обостряне на фона на приема на ниски дози глюкокортикостероиди при пациенти с умерена персистираща астма, ефектът на ползата, включително намаляване в честотата на екзацербациите се наблюдава от увеличаване на дозата на будезонид, при запазване на симптомите на астма и неоптималните стойности на белодробната функция, беше по-ефективно да се увеличи дозата на будезонид (до 800 mcg / ден) в комбинация с формотерол.

При сравнителна оценка резултати от ранно назначаване на IGCSпри пациенти, които са започнали лечение не по-късно от 2 години от началото на заболяването или които са имали кратка история на заболяването, след 1 година лечение с будезонид е установено предимство при подобряване на дихателната функция (RF) и при контролиране на симптомите на астма , в сравнение с групата, която е започнала лечение след 5 години от началото на заболяването или пациенти с дълга история на астма. Що се отнася до левкотриеновите антагонисти, те се препоръчват при пациенти с лека персистираща астма като алтернатива на ИКС.

Продължително лечение с ICSподобрява или нормализира белодробната функция, намалява дневните колебания в пиковия експираторен поток и необходимостта от системни глюкокортикостероиди (GCS), до пълното им премахване. Освен това при продължителна употреба на лекарства се предотвратява антиген-индуциран бронхоспазъм и развитие на необратима обструкция на дихателните пътища, както и се намалява честотата на обострянията, хоспитализациите и смъртността на пациентите.

В клиничната практика ефективността и безопасността на ИКС се определя от стойността на терапевтичния индекс , което е съотношението на тежестта на клиничните (желани) ефекти и системните (нежелани) ефекти (NE) или тяхната селективност към дихателните пътища . Желаните ефекти на ICS се постигат чрез локално действие на лекарствата върху глюкокортикоидните рецептори (GCR) в дихателните пътища, а нежеланите странични ефекти са резултат от системното действие на лекарствата върху всички GCR на тялото. Следователно при висок терапевтичен индекс се очаква по-добро съотношение полза/риск.

Противовъзпалително действие на ИКС

Противовъзпалителният ефект е свързан с инхибиторния ефект на ICS върху възпалителните клетки и техните медиатори, включително производството на цитокини (интерлевкини), провъзпалителни медиатори и техните взаимодействия с таргетните клетки.

Инхалаторните кортикостероиди повлияват всички фази на възпалението, независимо от естеството му, докато епителните клетки на респираторния тракт могат да бъдат ключова клетъчна мишена. IGCS директно или косвено регулира транскрипцията на гените на целевите клетки. Те повишават синтеза на противовъзпалителни протеини (липокортин-1) или намаляват синтеза на провъзпалителни цитокини - интерлевкини (IL-1, IL-6 и IL-8), фактор на туморна некроза (TNF-a), гранулоцити- фактор, стимулиращ колониите на макрофагите (GM / CSF) и др.

Инхалаторните кортикостероиди значително променят клетъчния имунитет, намалявайки броя на Т-клетките и са в състояние да потиснат реакциите на свръхчувствителност от забавен тип, без да променят производството на антитела от В-клетките. ИКС повишават апоптозата и намаляват броя на еозинофилите чрез инхибиране на IL-5. При продължителна терапия на пациенти с БА, IGCS значително намалява броя на мастните клетки върху лигавиците на дихателните пътища. Инхалаторните кортикостероиди намаляват транскрипцията на възпалителни протеинови гени, включително индуцируема циклооксигеназа-2 и простагландин А2, както и ендотелин, водят до стабилизиране на клетъчните мембрани, мембраните на лизозомите и намаляване на съдовата пропускливост.

GCS потискат експресията на индуцируема азотен оксид синтаза (iNOS). ИКС намаляват бронхиалната хиперактивност. Инхалаторните кортикостероиди подобряват функцията на b2-адренергичните рецептори (b2-AR) както чрез синтезиране на нови b2-AR, така и чрез повишаване на тяхната чувствителност. Следователно ICS потенцират ефектите на b2-агонистите: бронходилатация, инхибиране на медиаторите на мастоцитите и медиаторите на холинергичната нервна система, стимулиране на епителните клетки с повишаване на мукоцилиарния клирънс.

IGCS включва флунизолид , триамцинолон ацетонид (TAA), беклометазон дипропионат (BDP) и лекарства от модерно поколение: будезонид и флутиказон пропионат (FP). Предлагат се като дозирани аерозолни инхалатори; сух прах с подходящи инхалатори за тяхното използване: турбухалер, циклохалер и др., както и разтвори или суспензии за използване с пулверизатори.

Инхалаторните кортикостероиди се различават от системните кортикостероиди главно по своите фармакокинетични свойства: липофилност, бързо инактивиране, кратък полуживот (T1 / 2) от кръвната плазма. Инхалаторната употреба създава високи концентрации на лекарства в дихателните пътища, което осигурява най-изразения локален (желан) противовъзпалителен ефект и минимални прояви на системни (нежелани) ефекти.

Противовъзпалителната (локална) активност на ICS се определя от следните свойства: липофилност, способността на лекарството да се задържа в тъканите; неспецифичен (нерецепторен) тъканен афинитет и афинитет към HCR, нивото на първично инактивиране в черния дроб и продължителността на свързване с прицелните клетки.

Фармакокинетика

Количеството ICS, доставено в дихателните пътища под формата на аерозоли или сух прах, ще зависи не само от номиналната доза GCS, но и от характеристиките на инхалатора: вида на инхалатора, предназначен да доставя водни разтвори, сух прах ( виж таблицата.

1), наличието на хлорфлуорвъглеводород (фреон) като пропелант или липсата му (инхалатори без CFC), обемът на използвания спейсер, както и техниката за извършване на инхалация от пациентите. 30% от възрастните и 70-90% от децата изпитват затруднения при използване на дозирани аерозолни инхалатори поради проблема със синхронизирането на натискането на кутията с дихателната маневра. Лошата техника оказва влияние върху доставянето на дозата в дихателните пътища и влияе върху стойността на терапевтичния индекс, намалявайки белодробната бионаличност и съответно селективността на лекарството. Освен това лошата техника води до незадоволителен отговор на лечението. Пациентите, които имат затруднения с използването на инхалатори, смятат, че лекарството не се подобрява и спират да го използват. Ето защо при лечението на IGCS е необходимо постоянно да се следи техниката на вдишване и да се обучават пациентите.

IGCS се абсорбират бързо от клетъчните мембрани на стомашно-чревния тракт и дихателните пътища. Само 10-20% от инхалираната доза се отлага в орофарингеалната област, поглъща се и след абсорбция навлиза в чернодробната циркулация, където повечето (~80%) се инактивира, т.е. ИКС подлежат на първичен ефект на преминаване през черния дроб. Те навлизат в системното кръвообращение под формата на неактивни метаболити (с изключение на беклометазон 17-монопропионат (17-BMP) - активният метаболит на BDP) и малко количество (от 23% TAA до по-малко от 1% FP) - в под формата на непроменено лекарство). По този начин системата орална бионаличност(При орален) IGCS е много нисък, до 0 при AF.

От друга страна, приблизително 20% от номинално приетата доза, постъпваща в дихателните пътища, бързо се абсорбира и навлиза в белодробния, т.е. в системното кръвообращение и е инхалация, белодробна бионаличност(белодробен), който може да причини извънбелодробни, системни нежелани реакции, особено при високи дози ICS. В този случай видът на използвания инхалатор е от голямо значение, тъй като при вдишване на сух прах от будезонид през турбухалер, белодробното отлагане на лекарството се увеличава 2 пъти или повече в сравнение с вдишването на дозирани аерозоли, които се приемат в сметка при установяване на сравнителни дози на различни ICS (Таблица 1).

Освен това, в сравнително проучване на бионаличността на аерозоли с дозирани дози BDP, съдържащи фреон(F-BDP) или без него (BF-BDP), имаше значително предимство на локалната белодробна абсорбция пред системната орална употреба при използване на лекарството без фреон: съотношението на бионаличността на "белите дробове / пероралната фракция" беше 0,92 (BF-BDP) срещу 0,27 (F-BDP).

Тези резултати предполагат, че за еквивалентен отговор трябва да са необходими по-ниски дози BF-BDP отколкото P-BDP.

Процентът на доставяне на лекарството в периферните дихателни пътища се увеличава при вдишване на дозирани аерозоли. през дистанционерас голям обем (0,75л). Абсорбцията на ICS от белите дробове се влияе от размера на вдишаните частици, частици по-малки от 0,3 микрона се отлагат в алвеолите и се абсорбират в белодробната циркулация. Високият процент на отлагане на лекарството в интрапулмонарните дихателни пътища ще доведе до по-добър терапевтичен индекс за по-селективни ICS, които имат ниска системна перорална бионаличност (напр. флутиказон и будезонид, които имат системна бионаличност предимно поради белодробна абсорбция, за разлика от BDP, който има системна бионаличност поради чревна абсорбция).абсорбция).

За ICS с нулева перорална бионаличност (флутиказон) естеството на устройството и техниката на инхалация на пациента определят само ефективността на лечението и не влияят на терапевтичния индекс.

От друга страна, изчисляването на абсорбираната белодробна фракция (L) към общата системна бионаличност (C) може да служи като начин за сравняване на ефективността на инхалаторно устройство за същия ICS. Идеалното съотношение е L/C = 1,0, което означава, че цялото лекарство е абсорбирано от белите дробове.

Обем на разпределение(Vd) ICS показва степента на разпределение на лекарството в извънбелодробната тъкан, така че голямото Vd показва, че по-голяма част от лекарството се разпределя в периферните тъкани, но не може да бъде индикатор за висока системна фармакологична активност на ICS, тъй като последното зависи от количеството на свободната фракция на лекарството, способно да комуникира с GKR. Най-високият Vd е открит в EP (12,1 l/kg) (Таблица 2), което може да показва висока липофилност на EP.

Липофилносте ключов компонент за проявата на селективност и време на задържане на лекарството в тъканите, тъй като допринася за натрупването на ICS в респираторния тракт, забавя освобождаването им от тъканите, повишава афинитета и удължава връзката с GCR. Силно липофилните глюкокортикостероиди (FP, будезонид и BDP) се улавят по-бързо и по-добре от респираторния лумен и се задържат в тъканите на дихателните пътища за по-дълго време в сравнение с неинхалаторните глюкокортикостероиди - хидрокортизон и дексаметазон, прилагани чрез инхалация, които може да обясни слабата антиастматична активност и селективността на последния.

В същото време е доказано, че по-малко липофилният будезонид се задържа в белодробната тъкан за по-дълго време от AF и BDP.

Причината за това е естерификацията на будезонид и образуването на конюгати на будезонид с мастни киселини, което се случва вътреклетъчно в тъканите на белите дробове, дихателните пътища и чернодробните микрозоми. Липофилността на конюгатите е много десетки пъти по-висока от липофилността на интактния будезонид (виж Таблица 2), което обяснява продължителността на престоя му в тъканите на дихателните пътища. Процесът на конюгиране на будезонид в дихателните пътища и белите дробове е бърз. Конюгатите на будезонид имат много нисък афинитет към GCR и нямат фармакологична активност. Конюгираният будезонид се хидролизира от вътреклетъчни липази, като постепенно се освобождава свободният фармакологично активен будезонид, което може да удължи глюкокортикоидната активност на лекарството. В най-голяма степен липофилността се проявява при FP, след това при BDP, будезонид, а TAA и флунизолид са водоразтворими лекарства.

Връзката на GCS с рецептораи образуването на комплекса GCS + GCR води до проява на продължителен фармакологичен и терапевтичен ефект на ICS. Началото на свързване на будезонид с HCR е по-бавно от ПМ, но по-бързо от дексаметазон. Въпреки това, след 4 часа, няма разлика в общото количество на свързване с HCR между будезонид и AF, докато за дексаметазон е само 1/3 от свързаната фракция на AF и будезонид.

Дисоциацията на рецептора от будезонид+HCR комплекса е по-бърза в сравнение с AF. Продължителността на съществуване на комплекса будезонид + HCR in vitro е само 5-6 часа в сравнение с 10 часа за AF и 8 часа за 17-BMP, но е по-стабилен от дексаметазон. От това следва, че разликите между будезонид, FP и BDP в локалната тъканна комуникация се определят не от взаимодействията с рецепторите, а главно от разликите в степента на неспецифична комуникация на GCS с клетъчни и субклетъчни мембрани, т.е. корелират пряко с липофилността.

IGCS имат бързо клирънс(CL), неговата стойност е приблизително същата като стойността на чернодробния кръвоток и това е една от причините за минималните прояви на системна NE. От друга страна, бързото изчистване осигурява на ICS висок терапевтичен индекс. Най-бързият клирънс, надвишаващ скоростта на чернодробния кръвен поток, е установен при BDP (3,8 l / min или 230 l / h) (виж Таблица 2), което предполага наличието на екстрахепатален метаболизъм на BDP (активният метаболит 17-BMP е образувани в белите дробове).

Полуживот (T1 / 2)от плазмата зависи от обема на разпределение и системния клирънс и показва промяна в концентрацията на лекарството с течение на времето.

T1 / 2 IGCS е доста кратък - от 1,5 до 2,8 часа (TAA, флунизолид и будезонид) и по-дълъг - 6,5 часа за 17-BMP. T1 / 2 AF се различава в зависимост от начина на приложение на лекарството: след интравенозно приложение е 7-8 часа, а след инхалация T1 / 2 от периферната камера е 10 часа. Има и други данни, например, ако Т1 / 2 от кръвна плазма след интравенозно приложение е равно на 2,7 часа, тогава Т1 / 2 от периферната камера, изчислено според трифазния модел, е средно 14,4 часа, което е свързано с относително бърза абсорбция на лекарството от белите дробове (T1 / 2 2,0 часа) в сравнение с бавното системно елиминиране на лекарството. Последното може да доведе до натрупване на лекарството при продължителна употреба. След 7-дневно приложение на лекарството чрез дискхалер в доза от 1000 mcg 2 пъти на ден, концентрацията на AF в плазмата се повишава 1,7 пъти в сравнение с концентрацията след еднократна доза от 1000 mcg. Натрупването е придружено от прогресивно потискане на ендогенната секреция на кортизол (95% срещу 47%).

Оценка на ефективността и безопасността

Многобройни рандомизирани, плацебо-контролирани и сравнителни дозо-зависими проучвания на инхалаторни кортикостероиди при пациенти с астма показват, че има значителни и статистически значими разлики между ефективността на всички дози инхалаторни кортикостероиди и плацебо. В повечето случаи се установява значителна зависимост на ефекта от дозата. Въпреки това, няма значителни разлики между проявата на клиничните ефекти на избраните дози и кривата доза-отговор. Резултатите от изследването на ефективността на ИКС при астма разкриха феномен, който често остава неразпознат: кривата доза-отговор се различава за различни параметри. Дозите на инхалаторните кортикостероиди, които имат значителен ефект върху тежестта на симптомите и дихателната функция, са различни от тези, необходими за нормализиране на нивото на азотен оксид в издишания въздух. Дозата ICS, необходима за предотвратяване на екзацербация на астма, може да е различна от необходимата за контролиране на симптомите на стабилна астма. Всичко това показва необходимостта от промяна на дозировката или самия ICS в зависимост от състоянието на пациента с астма и като се вземе предвид фармакокинетичният профил на ICS.

Информация относно системни неблагоприятни ефекти на ICSса с най-противоречив характер, от липсата им до силно изразени, които крият риск за пациентите, особено при децата. Такива ефекти включват потискане на функцията на надбъбречната кора, ефект върху костния метаболизъм, натъртване и изтъняване на кожата и образуване на катаракта.

Многобройни публикации, посветени на проблема със системните ефекти, се свързват с възможността да се контролира нивото на различни тъканно-специфични маркери и се отнасят главно до маркери на 3 различни тъкани: надбъбречни жлези, костна тъкан и кръв. Най-широко използваните и чувствителни маркери за определяне на системната бионаличност на GCS са потискането на функцията на надбъбречната кора и броя на еозинофилите в кръвта. Друг важен въпрос са наблюдаваните промени в костния метаболизъм и свързания риск от фрактури поради развитието на остеопороза. Преобладаващият ефект върху костния метаболизъм на кортикостероидите е намаляване на остеобластната активност, което може да се определи чрез измерване на нивото на остеокалцин в кръвната плазма.

По този начин, при локално приложение на ICS, те се задържат в тъканите на дихателните пътища за по-дълго време, осигурява се висока селективност, особено за флутиказон пропионат и будезонид, по-добро съотношение полза/риск и висок терапевтичен индекс на лекарствата. Всички тези данни трябва да се вземат предвид при избора на ICS, определянето на адекватен режим на дозиране и продължителност на лечението при пациенти с бронхиална астма.

Литература:

1. Бронхиална астма. Глобална стратегия. Основните насоки за лечение и профилактика на астма. Съвместен доклад на Националния институт по сърцето, белите дробове и кръвта и Световната здравна организация. Руска версия под общата редакция на академик А.Г. Чучалина // Пулмология. 1996 (приложения); 1-157.

2. Национална програма за обучение и превенция на астмата. Доклад на експертната група № 2/ Насоки за диагностика и лечение на астма. Американски отдел 7-Здравеопазване и човешки услуги - Публикация на NIH №. 97-4051/.

3. Buist S. Разработване на доказателства за инхалаторни терапевтични интервенции при астма. // Eur Respir Rev. 1998 г.; 8(58):322-3.

4. Thorsson L., Dahlstrom, S. Edsbacker et al. Фармакокинетика и системни ефекти на инхалиран флутиказон пропионат при здрави индивиди. // Брит. J. Clinic Pharmacol. 1997 г.; 43:155-61.

17.00 ч. О, Бърн. Ефекти на инхалаторния формотерол и будезонид за намаляване на екзацербациите на астма // Eur Rspir Rev. 1998 г.; 8(55):221-4.

6 Barnes P.J., S. Pedersen, W.W. автобус. Ефикасност и безопасност на инхалаторните кортикостероиди. нови разработки. // Am J Respir Care Med. 1998 г.; 157 (3) част 2 (допълнение): s1-s53.

7. Цой А.Н. Фармакокинетични параметри на съвременните инхалаторни глюкокортикостероиди. // Пулмология. 1999 г.; 2:73-9.

8 Харисън Л.И. Подобрена локална белодробна наличност на беклометазон дипропионат (BDP) от нов BDP MDI без CFC // Eur Respir J. 1998; 12 (Допълнение 28) 624. 79-80-те години.

9. Miller-Larsson A R.H. Maltson, E. Hjertberg et al. Обратимо конюгиране на будезонид с мастни киселини: нов механизъм за продължително задържане на локално приложен стероид в тъканта на дихателните пътища. изхвърляне на лекарствения метаболизъм. 1998 г.; 26 (7): 623-30.

Допълнителна информация: Лекарства, повлияващи бронхиалната проходимост

За лечение на бронхиална астма се използват лекарства за основна терапия, които засягат механизма на заболяването, чрез които пациентите контролират астмата, и симптоматични лекарства, които засягат само гладката мускулатура на бронхиалното дърво и облекчават атаката.

Към наркотиците симптоматична терапиявключват бронходилататори:

β2-агонисти

ксантини

Към наркотиците основна терапиясе отнасят

• инхалаторни глюкокортикостероиди

  антагонисти на левкотриенови рецептори

  моноклонални антитела

Ако не се предприеме основна терапия, необходимостта от инхалаторни бронходилататори (симптоматични средства) ще се увеличи с времето. В този случай и при недостатъчна доза основни лекарства, увеличаването на нуждата от бронходилататори е признак на неконтролиран ход на заболяването.

Кромони

Кромоните включват натриев кромогликат (Intal) и инедокромил натрий (Thyled). Тези средства са показани като основна терапия за интермитентна и лека бронхиална астма. Кромоните са по-ниски по своята ефективност от IGCS. Тъй като има индикации за предписване на ICS вече с лека степен на бронхиална астма, кромоните постепенно се заменят с ICS, които са по-удобни за употреба. Преминаването към кромони с инхалаторни кортикостероиди също не е оправдано, при условие че симптомите са напълно контролирани с минимални дози инхалаторни кортикостероиди.

Глюкокортикостероиди

При астма се използват инхалаторни глюкокортикостероиди, които нямат повечето от страничните ефекти на системните стероиди. Когато инхалаторните кортикостероиди са неефективни, се добавят глюкокортикостероиди за системно приложение.

Инхалаторни глюкокортикостероиди (IGCS)

IGCS е основната група лекарства за лечение на бронхиална астма. Следва класификация на инхалаторните глюкокортикостероиди в зависимост от химичната структура:

Нехалогенирани

• будезонид (Pulmicort, Benacort, Budenit Steri-Neb)

  циклезонид (Alvesco)

Хлорирана

• беклометазон дипропионат (Becotide, Beclodjet, Klenil, Beclazone Eco, Beclazone Eco Easy Breath)

  мометазонов фуроат (Asmanex)

Флуорирана

• флунизолид (Ingacort)

  триамценолон ацетонид

  азмокорт

  флутиказон пропионат (Flixotide)

Противовъзпалителният ефект на ICS е свързан с потискане на активността на възпалителните клетки, намаляване на производството на цитокини, намеса в метаболизма на арахидоновата киселина и синтеза на простагландини и левкотриени, намаляване на съдовата пропускливост на микроваскулатурата, предотвратяване на директна миграция и активиране на възпалителни клетки и повишаване на чувствителността на b-рецепторите на гладката мускулатура. Инхалаторните кортикостероиди също повишават синтеза на противовъзпалителния протеин липокортин-1, като инхибират интерлевкин-5, повишават апоптозата на еозинофилите, като по този начин намаляват техния брой и водят до стабилизиране на клетъчните мембрани. За разлика от системните глюкокортикостероиди, ICS са липофилни, имат кратък полуживот, бързо се инактивират и имат локален (локален) ефект, поради което имат минимални системни прояви. Най-важното свойство е липофилността, поради което ICS се натрупват в дихателните пътища, освобождаването им от тъканите се забавя и се увеличава афинитетът им към глюкокортикоидния рецептор. Белодробната бионаличност на ICS зависи от процента на лекарството, навлязло в белите дробове (което се определя от вида на използвания инхалатор и правилната техника на инхалиране), наличието или отсъствието на носител (инхалаторите, които не съдържат фреон, имат най-добри показатели ) и абсорбция на лекарството в дихателните пътища.

Доскоро доминиращата концепция за инхалаторните кортикостероиди беше концепцията за стъпаловиден подход, което означава, че при по-тежки форми на заболяването се предписват по-високи дози инхалаторни кортикостероиди.

В основата на терапията за дълготраен контрол на възпалителния процес са ИКС, които се използват при персистираща бронхиална астма от всякаква тежест и до днес остават първа линия лечение на бронхиална астма. Според концепцията за поетапен подход: "Колкото по-висока е тежестта на хода на астмата, толкова по-големи дози инхалаторни стероиди трябва да се използват." Редица проучвания показват, че пациентите, които са започнали лечение с ICS в рамките на 2 години от началото на заболяването, показват значителни ползи за подобряване на контрола на симптомите на астма, в сравнение с тези, които са започнали такава терапия след 5 или повече години.

Съществуват фиксирани комбинации от инхалаторни кортикостероиди и удължени β2-адренергични агонисти, които съчетават основна терапия и симптоматично средство. Според глобалната стратегия на GINA, фиксираните комбинации са най-ефективното средство за основна терапия на бронхиална астма, тъй като те позволяват облекчаване на атака и в същото време са терапевтичен агент. В Русия две такива фиксирани комбинации са най-популярни:

салметерол + флутиказон (Seretide 25/50, 25/125 и 25/250 mcg/доза, Seretide Multidisk 50/100, 50/250 и 50/500 mcg/доза, Tevacomb 25/50, 25/125 и 25/250 mcg /доза)

формотерол + будезонид (Symbicort Turbuhaler 4,5 / 80 и 4,5 / 160 mcg / доза, Seretide съдържа салметерол в доза от 25 mcg / доза в дозиран аерозолен инхалатор и 50 mcg / доза в апарата Multidisk. Максимално допустимата дневна доза максималната честота на използване на Seretide е 2 вдишвания 2 пъти за дозиран инхалатор и 1 вдишвания 2 пъти за устройството Multidisk.Това дава предимство на Symbicort, ако е необходимо да се увеличи дозата на ICS. Symbicort съдържа формотерол, чиято максимална допустима дневна доза е 24 mcg, прави възможно инхалирането на Symbicort до 8 пъти на ден. В проучването SMART, рискът, свързан с употребата на салметерол, в сравнение с плацебо. Освен това, безспорният Предимството на формотерола е, че той започва да действа веднага след вдишване, а не след 2 часа, като салметерол.

Глюкокортикоидите са стероидни хормони, синтезирани от надбъбречната кора. Естествените глюкокортикоиди и техните синтетични аналози се използват в медицината за надбъбречна недостатъчност. Освен това при някои заболявания се използват противовъзпалителни, имуносупресивни, антиалергични, антишокови и други свойства на тези лекарства.

Началото на употребата на глюкокортикоиди като лекарства (лекарства) се отнася до 40-те години. ХХ век. Още в края на 30-те години. на миналия век беше показано, че в надбъбречната кора се образуват хормонални съединения със стероидна природа. През 1937 г. минералокортикоидът деоксикортикостерон е изолиран от надбъбречната кора през 40-те години. - глюкокортикоиди кортизон и хидрокортизон. Широка гама от фармакологични ефекти на хидрокортизон и кортизон предопределиха възможността за тяхното използване като лекарства. Техният синтез скоро беше осъществен.

Основният и най-активен глюкокортикоид, образуван в човешкото тяло, е хидрокортизон (кортизол), други, по-малко активни, са кортизон, кортикостерон, 11-деоксикортизол, 11-дехидрокортикостерон.

Производството на надбъбречни хормони е под контрола на централната нервна система и е тясно свързано с функцията на хипофизната жлеза. Адренокортикотропният хормон на хипофизата (АКТН, кортикотропин) е физиологичен стимулант на надбъбречната кора. Кортикотропинът подобрява образуването и освобождаването на глюкокортикоиди. Последните от своя страна засягат хипофизната жлеза, като инхибират производството на кортикотропин и по този начин намаляват по-нататъшното стимулиране на надбъбречните жлези (по принципа на отрицателната обратна връзка). Продължителното приложение на глюкокортикоиди (кортизон и неговите аналози) в тялото може да доведе до инхибиране и атрофия на кората на надбъбречната жлеза, както и до инхибиране на образуването не само на ACTH, но и на гонадотропни и тироид-стимулиращи хормони на хипофизната жлеза.

Кортизонът и хидрокортизонът са намерили практическа употреба като лекарства от естествени глюкокортикоиди. Кортизонът обаче има по-голяма вероятност от други глюкокортикоиди да предизвика странични ефекти и, поради появата на по-ефективни и по-безопасни лекарства, в момента е с ограничена употреба. В медицинската практика се използва естествен хидрокортизон или неговите естери (хидрокортизон ацетат и хидрокортизон хемисукцинат).

Синтезирани са редица синтетични глюкокортикоиди, сред които нефлуорирани (преднизон, преднизолон, метилпреднизолон) и флуорирани (дексаметазон, бетаметазон, триамцинолон, флуметазон и др.) Глюкокортикоиди. Тези съединения са по-активни от естествените глюкокортикоиди и действат при по-ниски дози. Действието на синтетичните стероиди е подобно на действието на естествените кортикостероиди, но те имат различно съотношение на глюкокортикоидна и минералокортикоидна активност. Флуорираните производни имат по-благоприятно съотношение между глюкокортикоидна/противовъзпалителна и минералкортикоидна активност. Така противовъзпалителната активност на дексаметазон (в сравнение с тази на хидрокортизон) е 30 пъти по-висока, бетаметазон - 25-40 пъти, триамцинолон - 5 пъти, докато ефектът върху водно-солевия метаболизъм е минимален. Флуорираните производни се отличават не само с висока ефективност, но и с ниска абсорбция при локално приложение, т.е. по-малка вероятност от развитие на системни странични ефекти.

Механизмът на действие на глюкокортикоидите на молекулярно ниво не е напълно изяснен. Смята се, че ефектът на глюкокортикоидите върху клетките-мишени се осъществява главно на нивото на регулиране на генната транскрипция. Медиира се от взаимодействието на глюкокортикоиди със специфични вътреклетъчни глюкокортикоидни рецептори (алфа изоформа). Тези ядрени рецептори са способни да се свързват с ДНК и принадлежат към семейството на лиганд-чувствителни транскрипционни регулатори. Глюкокортикоидните рецептори се намират в почти всички клетки. В различните клетки обаче броят на рецепторите варира, те също могат да се различават по молекулно тегло, хормонален афинитет и други физикохимични характеристики. В отсъствието на хормона вътреклетъчните рецептори, които са цитозолни протеини, са неактивни и са част от хетерокомплекси, които включват също протеини на топлинен шок (протеин на топлинен шок, Hsp90 и Hsp70), имунофилин с молекулно тегло 56 000 и др. шоковите протеини помагат за поддържане на оптималната конформация на хормон-свързващия рецепторен домен и осигуряват висок афинитет на рецептора към хормона.

След проникване през мембраната в клетката, глюкокортикоидите се свързват с рецепторите, което води до активиране на комплекса. В този случай олигомерният протеинов комплекс се дисоциира - протеините на топлинния шок (Hsp90 и Hsp70) и имунофилинът се отделят. В резултат рецепторният протеин, включен в комплекса като мономер, придобива способността да димеризира. След това получените комплекси “глюкокортикоид + рецептор” се транспортират до ядрото, където взаимодействат с ДНК региони, разположени в промоторния фрагмент на стероид-отговарящия ген – т.нар. глюкокортикоидни отговорни елементи (GRE) и регулират (активират или потискат) процеса на транскрипция на определени гени (геномен ефект). Това води до стимулиране или потискане на образуването на иРНК и промени в синтеза на различни регулаторни протеини и ензими, които медиират клетъчните ефекти.

Последните проучвания показват, че GC рецепторите взаимодействат, в допълнение към GRE, с различни транскрипционни фактори, като протеин на активатор на транскрипция (AP-1), ядрен фактор kappa B (NF-kB) и др. Доказано е, че ядрените фактори AP- 1 и NF-kB са регулатори на няколко гена, участващи в имунния отговор и възпалението, включително гени за цитокини, адхезионни молекули, протеинази и други.

Освен това наскоро беше открит друг механизъм на действие на глюкокортикоидите, свързан с ефекта върху транскрипционното активиране на цитоплазмения инхибитор на NF-kB, IkBa.

Въпреки това, редица ефекти на глюкокортикоидите (например бързото инхибиране на секрецията на ACTH от глюкокортикоиди) се развиват много бързо и не могат да бъдат обяснени с генна експресия (така наречените екстрагеномни ефекти на глюкокортикоидите). Такива свойства могат да бъдат медиирани от нетранскрипторни механизми или чрез взаимодействие с глюкокортикоидни рецептори на плазмената мембрана, открита в някои клетки. Смята се също, че ефектите на глюкокортикоидите могат да се реализират на различни нива в зависимост от дозата. Например, при ниски концентрации на глюкокортикоиди (>10 -12 mol/l) се проявяват геномни ефекти (развитието им изисква повече от 30 минути), при високи концентрации те са екстрагеномни.

Глюкортикоидите предизвикват много ефекти, т.к. засяга повечето клетки в тялото.

Имат противовъзпалително, десенсибилизиращо, антиалергично и имуносупресивно действие, противошокови и антитоксични свойства.

Противовъзпалителният ефект на глюкокортикоидите се дължи на много фактори, водещият от които е потискането на активността на фосфолипаза А 2 . В същото време глюкокортикоидите действат индиректно: те повишават експресията на гени, кодиращи синтеза на липокортини (анексини), индуцират производството на тези протеини, един от които, липомодулин, инхибира активността на фосфолипаза А 2 . Инхибирането на този ензим води до потискане на освобождаването на арахидонова киселина и инхибиране на образуването на редица възпалителни медиатори - простагландини, левкотриени, тромбоксан, тромбоцитен активиращ фактор и др. Освен това глюкокортикоидите намаляват експресията на гена, кодиращ синтеза на COX-2, като допълнително блокира образуването на провъзпалителни простагландини.

В допълнение, глюкокортикоидите подобряват микроциркулацията във фокуса на възпалението, причиняват капилярна вазоконстрикция и намаляват ексудацията на течности. Глюкокортикоидите стабилизират клетъчните мембрани, вкл. мембраните на лизозомите, предотвратявайки освобождаването на лизозомни ензими и по този начин намалявайки концентрацията им в мястото на възпалението.

По този начин глюкокортикоидите повлияват алтеративните и ексудативните фази на възпалението и предотвратяват разпространението на възпалителния процес.

Ограничаването на миграцията на моноцитите към фокуса на възпалението и инхибирането на пролиферацията на фибробластите определят антипролиферативния ефект. Глюкокортикоидите инхибират образуването на мукополизахариди, като по този начин ограничават свързването на водата и плазмените протеини във фокуса на ревматичното възпаление. Те инхибират активността на колагеназата, предотвратявайки разрушаването на хрущяла и костите при ревматоиден артрит.

Антиалергичният ефект се развива в резултат на намаляване на синтеза и секрецията на алергични медиатори, инхибиране на освобождаването на хистамин и други биологично активни вещества от сенсибилизирани мастоцити и базофили, намаляване на броя на циркулиращите базофили, потискане на пролиферацията на лимфоидната и съединителната тъкан, намаляване на броя на Т- и В-лимфоцитите, мастните клетки, намаляване на чувствителността на ефекторните клетки към медиаторите на алергията, инхибиране на образуването на антитела, промени в имунния отговор на организма.

Характерна особеност на глюкокортикоидите е тяхната имуносупресивна активност. За разлика от цитостатиците, имуносупресивните свойства на глюкокортикоидите не са свързани с митостатичен ефект, а са резултат от потискане на различни етапи на имунния отговор: инхибиране на миграцията на стволови клетки от костен мозък и В-лимфоцити, потискане на активността на Т - и В-лимфоцити, както и инхибиране на освобождаването на цитокини (IL-1, IL-2, интерферон-гама) от левкоцити и макрофаги. В допълнение, глюкокортикоидите намаляват образуването и увеличават разграждането на компонентите на системата на комплемента, блокират Fc рецепторите на имуноглобулините и потискат функциите на левкоцитите и макрофагите.

Антишоковият и антитоксичен ефект на глюкокортикоидите е свързан с повишаване на кръвното налягане (поради увеличаване на количеството циркулиращи катехоламини, възстановяване на чувствителността на адренорецепторите към катехоламини и вазоконстрикция), активиране на чернодробните ензими, участващи в метаболизма на ендо- и ксенобиотици.

Глюкокортикоидите имат изразен ефект върху всички видове метаболизъм: въглехидрати, протеини, мазнини и минерали. От страна на въглехидратния метаболизъм това се проявява чрез факта, че те стимулират глюконеогенезата в черния дроб, повишават съдържанието на глюкоза в кръвта (възможна е глюкозурия) и допринасят за натрупването на гликоген в черния дроб. Ефектът върху протеиновия метаболизъм се изразява в инхибиране на протеиновия синтез и ускоряване на протеиновия катаболизъм, особено в кожата, в мускулната и костната тъкан. Това се проявява чрез мускулна слабост, атрофия на кожата и мускулите и по-бавно зарастване на рани. Тези лекарства предизвикват преразпределение на мазнините: засилват липолизата в тъканите на крайниците, допринасят за натрупването на мазнини главно в областта на лицето (лице с форма на луна), раменния пояс и корема.

Глюкокортикоидите имат минералкортикоидна активност: те задържат натрий и вода в тялото чрез увеличаване на реабсорбцията в бъбречните тубули и стимулират отделянето на калий. Тези ефекти са по-характерни за естествените глюкокортикоиди (кортизон, хидрокортизон), в по-малка степен - за полусинтетичните (преднизон, преднизолон, метилпреднизолон). Минералокортикоидната активност на флудрокортизона преобладава. Флуорираните глюкокортикоиди (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон) практически нямат минералкортикоидна активност.

Глюкокортикоидите намаляват абсорбцията на калций в червата, насърчават освобождаването му от костите и увеличават отделянето на калций от бъбреците, което води до развитие на хипокалциемия, хиперкалциурия, глюкокортикоидна остеопороза.

След приемане дори на една доза глюкокортикоиди се наблюдават промени в кръвта: намаляване на броя на лимфоцитите, моноцитите, еозинофилите, базофилите в периферната кръв с едновременното развитие на неутрофилна левкоцитоза, повишаване на съдържанието на еритроцити.

При продължителна употреба глюкокортикоидите потискат функцията на хипоталамус-хипофиза-надбъбречни жлези.

Глюкокортикоидите се различават по активност, фармакокинетични параметри (степен на абсорбция, T 1/2 и др.), Методи на приложение.

Системните глюкокортикоиди могат да бъдат разделени на няколко групи.

Според произхода си се делят на:

Естествени (хидрокортизон, кортизон);

Синтетични (преднизолон, метилпреднизолон, преднизон, триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон).

Според продължителността на действие глюкокортикоидите за системно приложение могат да бъдат разделени на три групи (в скоби - биологичен (от тъкани) полуживот (T 1/2 биол.):

Глюкокортикоиди с кратко действие (T 1/2 биол. - 8-12 часа): хидрокортизон, кортизон;

Глюкокортикоиди със средна продължителност на действие (T 1/2 биол. - 18-36 часа): преднизолон, преднизон, метилпреднизолон;

Глюкокортикоиди с продължително действие (T 1/2 биол. - 36-54 часа): триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон.

Продължителността на действие на глюкокортикоидите зависи от пътя/мястото на приложение, разтворимостта на дозираната форма (мазипредон е водоразтворима форма на преднизолон) и приложената доза. След перорално или интравенозно приложение продължителността на действие зависи от Т 1/2 биол., При интрамускулно инжектиране - от разтворимостта на лекарствената форма и Т 1/2 биол., След локални инжекции - от разтворимостта на лекарствената форма и представяне на конкретния маршрут/сайт.

Когато се приемат перорално, глюкокортикоидите се абсорбират бързо и почти напълно от стомашно-чревния тракт. Cmax в кръвта се отбелязва след 0,5-1,5 часа.Глюкокортикоидите се свързват в кръвта с транскортин (кортикостероид-свързващ алфа-1-глобулин) и албумин, а естествените глюкокортикоиди се свързват с протеини с 90-97%, синтетичните с 40-60 % . Глюкокортикоидите проникват добре през хистохематичните бариери, вкл. през BBB, преминават през плацентата. Флуорираните производни (включително дексаметазон, бетаметазон, триамцинолон) преминават по-лошо през хистохематичните бариери. Глюкокортикоидите претърпяват биотрансформация в черния дроб с образуването на неактивни метаболити (глюкурониди или сулфати), които се екскретират главно от бъбреците. Естествените лекарства се метаболизират по-бързо от синтетичните и имат по-кратък полуживот.

Съвременните глюкокортикоиди са група лекарства, широко използвани в клиничната практика, в т.ч. по ревматология, пулмология, ендокринология, дерматология, офталмология, оториноларингология.

Основните показания за употребата на глюкокортикоиди са колагеноза, ревматизъм, ревматоиден артрит, бронхиална астма, остра лимфобластна и миелобластна левкемия, инфекциозна мононуклеоза, екзема и други кожни заболявания, различни алергични заболявания. За лечението на атопични, автоимунни заболявания глюкокортикоидите са основните патогенетични агенти. Глюкокортикоидите се използват и при хемолитична анемия, гломерулонефрит, остър панкреатит, вирусен хепатит и респираторни заболявания (ХОББ в острата фаза, синдром на остър респираторен дистрес и др.). Във връзка с антишоковия ефект се предписват глюкокортикоиди за профилактика и лечение на шок (посттравматичен, хирургичен, токсичен, анафилактичен, изгарящ, кардиогенен и др.).

Имуносупресивният ефект на глюкокортикоидите прави възможно използването им при трансплантация на органи и тъкани за потискане на реакцията на отхвърляне, както и при различни автоимунни заболявания.

Основният принцип на глюкокортикоидната терапия е да се постигне максимален терапевтичен ефект с минимални дози. Режимът на дозиране се избира строго индивидуално, в по-голяма степен в зависимост от естеството на заболяването, състоянието на пациента и отговора на лечението, отколкото от възрастта или телесното тегло.

При предписване на глюкокортикоиди е необходимо да се вземат предвид техните еквивалентни дози: според противовъзпалителния ефект 5 mg преднизолон съответстват на 25 mg кортизон, 20 mg хидрокортизон, 4 mg метилпреднизолон, 4 mg триамцинолон, 0,75 mg. mg дексаметазон, 0,75 mg бетаметазон.

Има 3 вида глюкокортикоидна терапия: заместителна, супресивна, фармакодинамична.

Заместваща терапияглюкокортикоидите са необходими при надбъбречна недостатъчност. При този вид терапия се използват физиологични дози глюкокортикоиди, в стресови ситуации (например операция, травма, остро заболяване) дозите се увеличават 2-5 пъти. При предписване трябва да се вземе предвид дневният циркаден ритъм на ендогенна секреция на глюкокортикоиди: в 6-8 часа сутринта се предписва по-голямата част (или цялата) доза. При хронична надбъбречна недостатъчност (болест на Адисон) глюкокортикоидите могат да се използват през целия живот.

Супресивна терапияглюкокортикоидите се използват за адреногенитален синдром - вродена дисфункция на надбъбречната кора при деца. В същото време глюкокортикоидите се използват във фармакологични (супрафизиологични) дози, което води до потискане на секрецията на ACTH от хипофизната жлеза и последващо намаляване на повишената секреция на андрогени от надбъбречните жлези. По-голямата част (2/3) от дозата се прилага през нощта, за да се предотврати пикът на освобождаване на ACTH, съгласно принципа на отрицателната обратна връзка.

Фармакодинамична терапияизползвани най-често, вкл. при лечение на възпалителни и алергични заболявания.

Има няколко вида фармакодинамична терапия: интензивна, ограничаваща, дългосрочна.

Интензивна фармакодинамична терапия:използвани при остри, животозастрашаващи състояния, глюкокортикоидите се прилагат интравенозно, като се започне с големи дози (5 mg / kg - ден); след като пациентът излезе от острото състояние (1-2 дни), глюкокортикоидите се отменят незабавно, едновременно.

Ограничаваща фармакодинамична терапия:предписва се при подостри и хронични процеси, вкл. възпалителни (системен лупус еритематозус, системна склеродермия, ревматична полимиалгия, тежка бронхиална астма, хемолитична анемия, остра левкемия и др.). Продължителността на терапията обикновено е няколко месеца, глюкокортикоидите се използват в дози, надвишаващи физиологичните (2-5 mg / kg / ден), като се вземе предвид циркадният ритъм.

За да се намали инхибиторният ефект на глюкокортикоидите върху хипоталамо-хипофизно-надбъбречната система, са предложени различни схеми за периодично приложение на глюкокортикоиди:

- алтернативна терапия- използвайте глюкокортикоиди с кратка / средна продължителност на действие (преднизолон, метилпреднизолон), веднъж, сутрин (около 8 часа), на всеки 48 часа;

- прекъсваща верига- глюкокортикоидите се предписват на кратки курсове (3-4 дни) с 4-дневни паузи между курсовете;

-пулсова терапия- бързо интравенозно приложение на голяма доза от лекарството (поне 1 g) - за спешна терапия. Изборът на лекарството за пулсова терапия е метилпреднизолон (влиза по-добре от други във възпалените тъкани и причинява по-малко странични ефекти).

Дългосрочна фармакодинамична терапия:използвани при лечението на хронични заболявания. Глюкокортикоидите се предписват перорално, дозите надвишават физиологичните (2,5-10 mg / ден), терапията се предписва за няколко години, премахването на глюкокортикоидите с този вид терапия се извършва много бавно.

Дексаметазон и бетаметазон не се използват за продължителна терапия, тъй като с най-силно и продължително противовъзпалително действие в сравнение с други глюкокортикоиди, те предизвикват и най-изразени странични ефекти, вкл. инхибиторен ефект върху лимфоидната тъкан и кортикотропната функция на хипофизната жлеза.

По време на лечението е възможно да се премине от един вид терапия към друг.

Глюкокортикоидите се използват перорално, парентерално, интра- и периартикуларно, инхалационно, интраназално, ретро- и парабулбарно, под формата на капки за очи и уши, външно под формата на мехлеми, кремове, лосиони и др.

Например при ревматични заболявания глюкокортикоидите се използват за системна, локална или локална (вътреставна, периартикуларна, външна) терапия. При бронхиални обструктивни заболявания инхалаторните глюкокортикоиди са от особено значение.

Глюкокортикоидите са ефективни терапевтични средства в много случаи. Трябва обаче да се има предвид, че те могат да причинят редица странични ефекти, включително комплекс от симптоми на Иценко-Кушинг (задръжка на натрий и вода в организма с възможна поява на оток, загуба на калий, повишено кръвно налягане), хипергликемия към захарен диабет (стероиден мелитус), забавяне на процесите на регенерация на тъканите, обостряне на пептична язва на стомаха и дванадесетопръстника, язва на храносмилателния тракт, перфорация на неразпозната язва, хеморагичен панкреатит, намаляване на устойчивостта на организма към инфекции, хиперкоагулация с риск от тромбоза, поява на акне, лице с форма на луна, затлъстяване, менструални нередности и др. при приемане на глюкокортикоиди има повишена екскреция на калций и остеопороза (при продължителна употреба на глюкокортикоиди в дози над 7,5 mg/ден - в еквивалента на преднизолон - може да се развие остеопороза на дългите кости). Профилактиката на стероидната остеопороза се извършва с препарати с калций и витамин D от момента, в който започнете да приемате глюкокортикоиди. Най-изразените промени в опорно-двигателния апарат се наблюдават през първите 6 месеца от лечението. Едно от опасните усложнения е асептична костна некроза, така че е необходимо да се предупредят пациентите за възможността за нейното развитие и с появата на "нова" болка, особено в раменните, тазобедрените и коленните стави, е необходимо да се изключи асептичното костна некроза. Глюкокортикоидите причиняват промени в кръвта: лимфопения, моноцитопения, еозинопения, намаляване на броя на базофилите в периферната кръв, развитие на неутрофилна левкоцитоза, повишаване на съдържанието на червени кръвни клетки. Възможни са и нервни и психични разстройства: безсъние, възбуда (с развитие на психоза в някои случаи), епилептиформни конвулсии, еуфория.

При продължителна употреба на глюкокортикоиди трябва да се има предвид вероятното инхибиране на функцията на надбъбречната кора (атрофия не е изключена) с потискане на биосинтезата на хормоните. Въвеждането на кортикотропин едновременно с глюкокортикоиди предотвратява атрофията на надбъбречните жлези.

Честотата и силата на нежеланите реакции, причинени от глюкокортикоидите, могат да бъдат изразени в различна степен. Страничните ефекти, като правило, са проява на действителното глюкокортикоидно действие на тези лекарства, но в степен, надвишаваща физиологичната норма. С правилния избор на дозата, спазването на необходимите предпазни мерки, постоянното наблюдение на хода на лечението, честотата на страничните ефекти може да бъде значително намалена.

За да се предотвратят нежеланите реакции, свързани с употребата на глюкокортикоиди, е необходимо, особено при продължително лечение, внимателно да се следи динамиката на растежа и развитието на децата, периодично да се провежда офталмологичен преглед (за откриване на глаукома, катаракта и др.), редовно проследявайте функцията на хипоталамо-хипофизно-надбъбречните системи, съдържанието на глюкоза в кръвта и урината (особено при пациенти със захарен диабет), контролирайте кръвното налягане, ЕКГ, електролитния състав на кръвта, контролирайте състоянието на стомашно-чревния тракт, опорно-двигателния апарат система, контролират развитието на инфекциозни усложнения и др.

Повечето усложнения при лечението с глюкокортикоиди са лечими и изчезват след спиране на лекарството. Необратимите странични ефекти на глюкокортикоидите включват забавяне на растежа при деца (възниква при лечение с глюкокортикоиди повече от 1,5 години), субкапсуларна катаракта (развива се при наличие на семейна предразположеност), стероиден диабет.

Внезапното спиране на глюкокортикоидите може да предизвика обостряне на процеса - синдром на отнемане, особено при спиране на дългосрочната терапия. В тази връзка лечението трябва да завърши с постепенно намаляване на дозата. Тежестта на синдрома на отнемане зависи от степента на запазване на функцията на надбъбречната кора. В леки случаи синдромът на отнемане се проявява с треска, миалгия, артралгия и неразположение. В тежки случаи, особено при силен стрес, може да се развие адисонова криза (придружена от повръщане, колапс, конвулсии).

Във връзка със страничните ефекти глюкокортикоидите се използват само при ясни показания и под строг медицински контрол. Противопоказанията за назначаване на глюкокортикоиди са относителни. При спешни случаи единственото противопоказание за краткотрайна системна употреба на глюкокортикоиди е свръхчувствителност. В други случаи, когато се планира дългосрочна терапия, трябва да се вземат предвид противопоказанията.

Терапевтичните и токсичните ефекти на глюкокортикоидите се намаляват от индуктори на микрозомални чернодробни ензими, засилени от естрогени и орални контрацептиви. Дигиталисови гликозиди, диуретици (причиняващи калиев дефицит), амфотерицин В, инхибитори на карбоанхидразата повишават вероятността от аритмии и хипокалиемия. Алкохолът и НСПВС повишават риска от ерозивни и язвени лезии или кървене в стомашно-чревния тракт. Имуносупресорите увеличават вероятността от развитие на инфекции. Глюкокортикоидите отслабват хипогликемичната активност на антидиабетните лекарства и инсулина, натриуретиците и диуретиците - диуретици, антикоагуланти и фибринолитици - производни на кумарин и индандион, хепарин, стрептокиназа и урокиназа, активността на ваксините (поради намаляване на производството на антитела), намаляват концентрацията на салицилати, мексилетин в кръвта. При използване на преднизолон и парацетамол рискът от хепатотоксичност се увеличава.

Има пет известни лекарства, които потискат секрецията на кортикостероиди от надбъбречната кора. (инхибитори на синтеза и действието на кортикостероиди): митотан, метирапон, аминоглутетимид, кетоконазол, трилостан. Аминоглутетимид, метирапон и кетоконазол инхибират синтеза на стероидни хормони поради инхибирането на хидроксилазите (цитохром Р450 изоензими), участващи в биосинтезата. И трите лекарства имат специфичност, т.к. действат върху различни хидроксилази. Тези лекарства могат да причинят остра надбъбречна недостатъчност, така че те трябва да се използват в строго определени дози и при внимателно проследяване на състоянието на хипоталамо-хипофизно-надбъбречната система на пациента.

Аминоглутетимидът инхибира 20,22-десмолазата, която катализира началния (ограничаващ) етап на стероидогенезата - превръщането на холестерола в прегненолон. В резултат на това се нарушава производството на всички стероидни хормони. Освен това аминоглутетимидът инхибира 11-бета-хидроксилазата, както и ароматазата. Аминоглутетимид се използва за лечение на синдром на Кушинг, причинен от нерегулирана излишна секреция на кортизол от надбъбречни кортикални тумори или извънматочна продукция на ACTH. Способността на аминоглутетимида да инхибира ароматазата се използва при лечението на хормонално зависими тумори като рак на простатата, рак на гърдата.

Кетоконазол се използва главно като противогъбично средство. Въпреки това, при по-високи дози, той инхибира няколко ензима на цитохром Р450, участващи в стероидогенезата, вкл. 17-алфа-хидроксилаза, както и 20,22-десмолаза, и по този начин блокира стероидогенезата във всички тъкани. Според някои данни кетоконазолът е най-ефективният инхибитор на стероидогенезата при болестта на Кушинг. Въпреки това, осъществимостта на използването на кетоконазол в случай на прекомерно производство на стероидни хормони изисква допълнително проучване.

Аминоглутетимид, кетоконазол и метирапон се използват за диагностициране и лечение на надбъбречна хиперплазия.

Да се антагонисти на глюкокортикоидния рецепторсе отнася до мифепристон. Мифепристон е антагонист на прогестероновия рецептор, в големи дози блокира глюкокортикоидните рецептори, предотвратява инхибирането на хипоталамо-хипофизно-надбъбречната система (по механизма на отрицателната обратна връзка) и води до вторично повишаване на секрецията на ACTH и кортизол.

Една от най-важните области на клиничното приложение на глюкокортикоидите е патологията на различни части на дихателните пътища.

Индикации за назначаване системни глюкокортикоидипри респираторни заболявания са бронхиална астма, ХОББ в острата фаза, тежка пневмония, интерстициална белодробна болест, остър респираторен дистрес синдром.

След като в края на 40-те години на миналия век са синтезирани системни глюкокортикоиди (орални и инжекционни форми), те веднага започват да се използват за лечение на тежка бронхиална астма. Въпреки добрия терапевтичен ефект, употребата на глюкокортикоиди при бронхиална астма е ограничена от развитието на усложнения - стероиден васкулит, системна остеопороза и захарен диабет (стероиден мелитус). Местните форми на глюкокортикоиди започват да се използват в клиничната практика малко по-късно - през 70-те години. ХХ век. Публикуването на успешната употреба на първия локален глюкокортикоид беклометазон (беклометазон дипропионат) за лечение на алергичен ринит датира от 1971 г. През 1972 г. се появява доклад за употребата на локална форма на беклометазон за лечение на бронхиална астма .

Инхалаторни глюкокортикоидиса основни лекарства при лечението на всички патогенетични варианти на персистираща бронхиална астма, използват се при умерена и тежка ХОББ (със спирографски потвърден отговор на лечението).

Инхалаторните глюкокортикоиди включват беклометазон, будезонид, флутиказон, мометазон, триамцинолон. Инхалаторните глюкокортикоиди се различават от системните глюкокортикоиди по фармакологични свойства: висок афинитет към GC рецепторите (действат в минимални дози), силен локален противовъзпалителен ефект, ниска системна бионаличност (орално, белодробно), бързо инактивиране, кратък T 1/2 от кръвта. Инхалаторните глюкокортикоиди инхибират всички фази на възпалението в бронхите и намаляват повишената им реактивност. Много важна е способността им да понижават бронхиалната секреция (намаляват обема на трахеобронхиалната секреция) и да потенцират действието на бета 2-адренергичните агонисти. Използването на инхалаторни форми на глюкокортикоиди може да намали нуждата от таблетирани глюкокортикоиди. Важна характеристика на инхалаторните глюкокортикоиди е терапевтичният индекс - съотношението на локалната противовъзпалителна активност и системното действие. От инхалаторните глюкокортикоиди будезонидът има най-благоприятен терапевтичен индекс.

Един от факторите, които определят ефикасността и безопасността на инхалаторните глюкокортикоиди, са системите за тяхното доставяне до дихателните пътища. Понастоящем за тази цел се използват дозирани и прахови инхалатори (турбухалер и др.), пулверизатори.

При правилния избор на инхалаторна система и техника, системните странични ефекти на инхалаторните глюкокортикоиди са незначителни поради ниската бионаличност и бързото метаболитно активиране на тези лекарства в черния дроб. Трябва да се има предвид, че всички съществуващи инхалаторни глюкокортикоиди се абсорбират до известна степен в белите дробове. Местните странични ефекти на инхалаторните глюкокортикоиди, особено при продължителна употреба, са появата на орофарингеална кандидоза (при 5-25% от пациентите), по-рядко - езофагеална кандидоза, дисфония (при 30-58% от пациентите), кашлица.

Доказано е, че инхалаторните глюкокортикоиди и дългодействащите бета-агонисти (салметерол, формотерол) имат синергичен ефект. Това се дължи на стимулиране на биосинтеза на бета 2-адренергичните рецептори и повишаване на тяхната чувствителност към агонисти под въздействието на глюкокортикоиди. В тази връзка комбинираните лекарства, предназначени за дългосрочна терапия, но не и за облекчаване на атаки, са ефективни при лечението на бронхиална астма, например фиксирана комбинация от салметерол / флутиказон или формотерол / будезонид.

Инхалациите с глюкокортикоиди са противопоказани при гъбични инфекции на дихателните пътища, туберкулоза и бременност.

В момента за интраназалноприложения в клиничната практика използват беклометазон дипропионат, будезонид, флутиказон, мометазон фуроат. В допълнение, съществуват лекарствени форми под формата на назални аерозоли за флунизолид и триамцинолон, но в момента те не се използват в Русия.

Назалните форми на глюкокортикоидите са ефективни при лечението на неинфекциозни възпалителни процеси в носната кухина, ринит, вкл. медицински, професионален, сезонен (интермитентен) и целогодишен (персистиращ) алергичен ринит, за предотвратяване на повторната поява на полипи в носната кухина след отстраняването им. Локалните глюкокортикоиди се характеризират с относително късно начало на действие (12-24 часа), бавно развитие на ефекта - проявява се на 3-ия ден, достига максимум на 5-7-ия ден, понякога след няколко седмици. Mometasone започва да действа най-бързо (12 часа).

Съвременните интраназални глюкокортикоиди се понасят добре; когато се използват в препоръчителните системни дози (част от дозата се абсорбира от назалната лигавица и навлиза в системното кръвообращение), ефектите са минимални. Сред локалните странични ефекти при 2-10% от пациентите в началото на лечението се отбелязват кървене от носа, сухота и парене в носа, кихане и сърбеж. Може би тези странични ефекти се дължат на дразнещия ефект на пропеланта. Описани са изолирани случаи на перфорация на носната преграда при използване на интраназални глюкокортикоиди.

Интраназалното приложение на глюкокортикоиди е противопоказано при хеморагична диатеза, както и при повтарящи се кръвотечения от носа в историята.

Така глюкокортикоидите (системни, инхалаторни, назални) се използват широко в пулмологията и оториноларингологията. Това се дължи на способността на глюкокортикоидите да спират основните симптоми на заболявания на УНГ и дихателните органи и в случай на персистиращ ход на процеса значително да удължат междупристъпния период. Очевидното предимство на използването на локални лекарствени форми на глюкокортикоиди е способността да се минимизират системните странични ефекти, като по този начин се повишава ефективността и безопасността на терапията.

През 1952 г. Sulzberger и Witten за първи път съобщават за успешното използване на 2,5% хидрокортизонов мехлем за локално лечение на дерматоза. Естественият хидрокортизон е исторически първият глюкокортикоид, използван в дерматологичната практика, впоследствие той се превърна в стандарт за сравняване на силата на различни глюкокортикоиди. Хидрокортизонът обаче не е достатъчно ефективен, особено при тежки дерматози, поради относително слабото свързване със стероидните рецептори на кожните клетки и бавното проникване през епидермиса.

По-късно глюкокортикоидите се използват широко в дерматологияза лечение на различни кожни заболявания от неинфекциозен характер: атопичен дерматит, псориазис, екзема, лихен планус и други дерматози. Те имат локален противовъзпалителен, антиалергичен ефект, премахват сърбежа (употребата за сърбеж е оправдана само ако е причинена от възпалителен процес).

Локалните глюкокортикоиди се различават един от друг по химична структура, както и по силата на локалното противовъзпалително действие.

Създаването на халогенирани съединения (включването на халогени - флуор или хлор в молекулата) позволи да се увеличи противовъзпалителният ефект и да се намалят системните странични ефекти при локално приложение поради по-малкото усвояване на лекарствата. Съединенията, съдържащи два флуорни атома в структурата си, се характеризират с най-ниска абсорбция при нанасяне върху кожата - флуметазон, флуоцинолон ацетонид и др.

Според европейската класификация (Niedner, Schopf, 1993) има 4 класа според потенциалната активност на локалните стероиди:

Слаб (клас I) - хидрокортизон 0,1-1%, преднизолон 0,5%, флуоцинолон ацетонид 0,0025%;

Средна сила (клас II) - алклометазон 0,05%, бетаметазон валерат 0,025%, триамцинолон ацетонид 0,02%, 0,05%, флуоцинолон ацетонид 0,00625% и др.;

Силен (клас III) - бетаметазон валерат 0,1%, бетаметазон дипропионат 0,025%, 0,05%, хидрокортизон бутират 0,1%, метилпреднизолон ацепонат 0,1%, мометазон фуроат 0,1%, триамцинолон ацетонид 0,025%, 0,1%, флутиказон 0,05%, флуоцинолон ацетонид 0,025% и т.н.

Много силен (клас III) - клобетазол пропионат 0,05% и др.

Заедно с увеличаването на терапевтичния ефект при използване на флуорирани глюкокортикоиди се увеличава и честотата на страничните ефекти. Най-честите локални нежелани реакции при използване на силни глюкокортикоиди са атрофия на кожата, телеангиектазии, стероидно акне, стрии и кожни инфекции. Вероятността от развитие както на локални, така и на системни странични ефекти се увеличава при прилагане върху големи повърхности и продължителна употреба на глюкокортикоиди. Поради развитието на странични ефекти, употребата на флуорсъдържащи глюкокортикоиди е ограничена, ако е необходима продължителна употреба, както и в педиатричната практика.

През последните години чрез модифициране на стероидната молекула са получени локални глюкокортикоиди от ново поколение, които не съдържат флуорни атоми, но се характеризират с висока ефективност и добър профил на безопасност (например мометазон под формата на фуроат, синтетичен стероид, който започва да се произвежда през 1987 г. в САЩ, метилпреднизолон ацепонат, който се използва в практиката от 1994 г.).

Терапевтичният ефект на локалните глюкокортикоиди също зависи от използваната лекарствена форма. Глюкокортикоидите за локално приложение в дерматологията се предлагат под формата на мехлеми, кремове, гелове, емулсии, лосиони и др. Способността за проникване в кожата (дълбочина на проникване) намалява в следния ред: мазен мехлем> мехлем> крем> лосион ( емулсия). При хронична суха кожа проникването на глюкокортикоиди в епидермиса и дермата е трудно; овлажняването на роговия слой на епидермиса с мехлемна основа увеличава проникването на лекарства в кожата няколко пъти. При остри процеси с изразен плач е по-целесъобразно да се предписват лосиони, емулсии.

Тъй като глюкокортикоидите за локално приложение намаляват устойчивостта на кожата и лигавиците, което може да доведе до развитие на суперинфекция, в случай на вторична инфекция е препоръчително да комбинирате глюкокортикоид с антибиотик в една дозирана форма, например Diprogent крем и мехлем (бетаметазон + гентамицин), аерозоли Oxycort (хидрокортизон + окситетрациклин) и Polcortolone TS (триамцинолон + тетрациклин) и др., или с антибактериално и противогъбично средство, като Akriderm GK (бетаметазон + клотримазол + гентамицин).

Локалните глюкокортикоиди се използват за лечение на усложнения на хроничната венозна недостатъчност (ХВН), като кожни трофични нарушения, варикозни екземи, хемосидероза, контактен дерматит и др. Използването им се дължи на потискането на възпалителни и токсико-алергични реакции в меките тъкани. които се срещат при тежки форми на CVI. В някои случаи се използват локални глюкокортикоиди за потискане на съдовите реакции, които възникват по време на флебосклерозиращо лечение. Най-често за това се използват мехлеми и гелове, съдържащи хидрокортизон, преднизолон, бетаметазон, триамцинолон, флуоцинолон ацетонид, мометазон фуроат и др.

Употребата на глюкокортикоиди при офталмологиявъз основа на тяхното локално противовъзпалително, антиалергично, противосърбежно действие. Показания за назначаване на глюкокортикоиди са възпалителни заболявания на окото с неинфекциозна етиология, вкл. след наранявания и операции - ирит, иридоциклит, склерит, кератит, увеит и др.. За тази цел се използват хидрокортизон, бетаметазон, дезонид, триамцинолон и др.. Най-предпочитано е използването на локални форми (капки или суспензия за очи, мехлеми). ), в тежки случаи - субконюнктивални инжекции. При системна (парентерална, перорална) употреба на глюкокортикоиди в офталмологията трябва да се има предвид високата вероятност (75%) от развитие на стероидна катаракта при ежедневна употреба в продължение на няколко месеца на преднизолон в доза над 15 mg (както и еквивалент дози от други лекарства), докато рискът нараства с увеличаване на продължителността на лечението.

Глюкокортикоидите са противопоказани при остри инфекциозни очни заболявания. Ако е необходимо, например при бактериални инфекции, се използват комбинирани препарати, съдържащи антибиотици, като Garazon капки за очи / уши (бетаметазон + гентамицин) или Sofradex (дексаметазон + фрамицетин + грамицидин) и др. Комбинирани препарати, които включват HA и антибиотиците се използват широко в офталмологията и оториноларингологиченпрактика. В офталмологията - за лечение на възпалителни и алергични очни заболявания при наличие на съпътстваща или подозирана бактериална инфекция, например при някои видове конюнктивит, в следоперативния период. В оториноларингологията - с външен отит; ринит, усложнен от вторична инфекция и др. Трябва да се има предвид, че същата бутилка от лекарството не се препоръчва за лечение на отит, ринит и очни заболявания, за да се избегне разпространението на инфекция.

Препарати

Препарати - 2564 ; Търговски наименования - 209 ; Активни съставки - 27

Инхалаторните кортикостероиди се препоръчват за профилактични цели при пациенти с персистираща астма, започваща с лека тежест. Инхалаторните стероиди имат малко или никакви системни ефекти в сравнение със системните стероиди, но високите дози инхалаторни стероиди трябва да се използват с повишено внимание при пациенти с риск от развитие на глаукома и катаракта.

При измерени дози инхалаторни кортикостероиди от 1-во и 2-ро поколение, те не предизвикват потискане на надбъбречната кора и също така не влияят върху костния метаболизъм, но когато се предписват на деца, се препоръчва да се контролира растежа на детето. Лекарствата от III поколение могат да се предписват на деца от 1-годишна възраст именно защото имат минимален коефициент на системна бионаличност. Инхалаторните кортикостероиди трябва да се използват редовно, за да се постигне траен ефект. Намаляването на симптомите на астма обикновено се постига до 3-7-ия ден от лечението. Ако е необходимо, едновременното назначаване на |1r-агонисти и инхалаторни стероиди за по-добро проникване на последните в дихателните пътища)