Принципи на създаване на нови лекарствени форми. Етапи на развитие на лекарството
Въведение
Въпреки постиженията на съвременната анестезия продължава търсенето на по-малко опасни лекарства за анестезия, разработването на различни варианти за многокомпонентна селективна анестезия, което може значително да намали тяхната токсичност и отрицателни странични ефекти.
Създаването на нови лекарствени вещества включва 6 етапа:
Създаване на лекарствено вещество чрез компютърно моделиране.
Лабораторен синтез.
Биоскрининг и предклинични изследвания.
Клинични изпитвания.
Промишлено производство.
Напоследък компютърното моделиране все повече навлиза в технологията за създаване на нови синтетични лекарствени вещества. Предварително извършеният компютърен скрининг спестява време, материали и усилия по време на откриването на аналогови лекарства. За обект на изследване е избран локалният анестетик Dicain, който има по-високо ниво на токсичност сред аналозите си, но не е заменим в офталмологичната и оториноларингологичната практика. За намаляване и поддържане или засилване на локалния анестетичен ефект се разработват състави, които допълнително съдържат антихистамини, аминоблокери и адреналин.
Дикаинът принадлежи към класа на естерите П-аминобензоена киселина (β-диметиламиноетил естер П-бутиламинобензоена киселина хидрохлорид). Разстоянието C-N в групата на 2-аминоетанол определя двуточковия контакт на молекулата на дикаин с рецептора чрез дипол-дипол и йонни взаимодействия.
Основата за модифициране на молекулата на дикаин за създаване на нови анестетици е принципът на въвеждане на химически групи и фрагменти в съществуващия анестезиофор, които подобряват взаимодействието на веществото с биорецептора, намаляват токсичността и произвеждат метаболити с положителни фармакологични ефекти.
Въз основа на това предложихме следните варианти за нови молекулни структури:
В бензеновия пръстен е въведена "облагородяваща" карбоксилна група и диметиламино групата е заменена с по-фармакоактивна диетиламино група.
Алифатни н-бутилов радикал се заменя с адреналин фрагмент.
Ароматна основа П-аминобензоената киселина се заменя с никотинова киселина.
Бензеновият пръстен е заменен с пиперидинов пръстен, който е характерен за ефективния анестетик промедол.
Работата извърши компютърно моделиране на всички тези структури с помощта на програмата HyperChem. На следващите етапи на компютърното проектиране биологичната активност на новите анестетици беше изследвана с помощта на програмата PASS.
1. Литературен преглед
1.1 Лекарства
Въпреки огромния арсенал от налични лекарства, проблемът с намирането на нови високоефективни лекарства остава актуален. Това се дължи на липсата или недостатъчната ефективност на лекарствата за лечение на определени заболявания; наличието на странични ефекти на някои лекарства; ограничения върху срока на годност на лекарствата; дълъг срок на годност на лекарствата или техните лекарствени форми.
Създаването на всяко ново оригинално лекарствено вещество е резултат от развитието на фундаменталните знания и постиженията на медицинските, биологичните, химичните и други науки, интензивни експериментални изследвания и инвестирането на големи материални разходи. Успехите на съвременната фармакотерапия са резултат от дълбоки теоретични изследвания на първичните механизми на хомеостазата, молекулярната основа на патологичните процеси, откриването и изследването на физиологично активни съединения (хормони, медиатори, простагландини и др.). Разработването на нови химиотерапевтични средства е улеснено от напредъка в изучаването на първичните механизми на инфекциозните процеси и биохимията на микроорганизмите.
Лекарственият продукт е еднокомпонентен или сложен състав, който има превантивна и терапевтична ефективност. Лечебното вещество е индивидуално химично съединение, използвано като лекарство.
Лекарствената форма е физическото състояние на лекарството, което е удобно за употреба.
Лекарственият продукт е дозиран лекарствен продукт в дозирана форма, подходяща за индивидуална употреба и в оптимален дизайн с анотация за неговите свойства и приложение.
В момента всяко потенциално лекарствено вещество преминава през 3 етапа на изследване: фармацевтично, фармакокинетично и фармакодинамично.
На фармацевтичния етап се определя благоприятният ефект на лекарствената субстанция, след което се подлага на предклинично изследване на други показатели. На първо място се определя острата токсичност, т.е. летална доза за 50% от опитните животни. След това се определя субхроничната токсичност при условия на продължително (няколко месеца) приложение на лекарството в терапевтични дози. В същото време се наблюдават възможни странични ефекти и патологични промени във всички системи на тялото: тератогенност, ефекти върху репродуктивната и имунната система, ембриотоксичност, мутагенност, канцерогенност, алергенност и други вредни странични ефекти. След този етап лекарството може да бъде допуснато до клинични изпитвания.
На втория етап - фармакокинетичен - се изследва съдбата на лекарството в организма: пътищата на неговото приложение и абсорбция, разпределение в биофлуиди, проникване през защитни бариери, достъп до целевия орган, пътища и скорост на биотрансформация, пътища на екскреция. от тялото (с урина, изпражнения, пот и дишане).
На третия - фармакодинамичен - етап се изследват проблемите на разпознаването на лекарствено вещество (или неговите метаболити) от мишени и тяхното последващо взаимодействие. Мишени могат да бъдат органи, тъкани, клетки, клетъчни мембрани, ензими, нуклеинови киселини, регулаторни молекули (хормони, витамини, невротрансмитери и др.), както и биорецептори. Разглеждат се въпросите на структурната и стереоспецифичната комплементарност на взаимодействащите си структури, функционалното и химичното съответствие на лекарствено вещество или метаболит с неговия рецептор. Взаимодействието между лекарствено вещество и рецептор или акцептор, водещо до активиране (стимулиране) или дезактивиране (инхибиране) на биомишената и придружено от реакция от страна на тялото като цяло, се осигурява главно от слаби връзки - водородни, електростатични, ван der Waals, хидрофобен.
1.2 Създаване и изследване на нови лекарства. Основна посока на търсене
Създаването на нови лекарствени вещества се оказа възможно въз основа на напредъка в областта на органичната и фармацевтичната химия, използването на физикохимични методи и технологични, биотехнологични и други изследвания на синтетични и природни съединения.
Общоприетата основа за създаване на теория за целенасоченото търсене на определени групи лекарства е установяването на връзки между фармакологичното действие и физическите характеристики.
В момента търсенето на нови лекарства се извършва в следните основни области.
1. Емпирично изследване на един или друг вид фармакологична активност на различни вещества, получени по химичен път. Това изследване се основава на метода „проба-грешка“, при който фармаколозите вземат съществуващи вещества и определят, използвайки набор от фармакологични техники, тяхната принадлежност към определена фармакологична група. След това сред тях се избират най-активните вещества и се определя степента на тяхната фармакологична активност и токсичност в сравнение със съществуващите лекарства, които се използват като стандарт.
2. Второто направление е да се изберат съединения с един специфичен тип фармакологична активност. Тази посока се нарича насочено откриване на лекарства.
Предимството на тази система е по-бързият избор на фармакологично активни вещества, но недостатъкът е липсата на идентифициране на други, вероятно много ценни видове фармакологична активност.
3. Следващата посока на търсене е модификация на структурите на съществуващи лекарства. Този начин за намиране на нови лекарства вече е много разпространен. Синтетичните химици заместват един радикал с друг в съществуващо съединение, въвеждат други химични елементи в състава на оригиналната молекула или правят други модификации. Този път ви позволява да увеличите активността на лекарството, да направите действието му по-селективно и също така да намалите нежеланите аспекти на действието и неговата токсичност.
Целенасоченият синтез на лекарствени вещества означава търсене на вещества с предварително определени фармакологични свойства. Синтезът на нови структури с предполагаема активност най-често се извършва в класа химични съединения, в които вече са открити вещества, които имат специфичен ефект върху даден орган или тъкан.
За основния скелет на желаното вещество могат да бъдат избрани и онези класове химични съединения, които включват природни вещества, участващи в изпълнението на функциите на тялото. Целевият синтез на фармакологични вещества е по-труден за извършване в нови химични класове съединения поради липсата на необходимата първоначална информация за връзката между фармакологичната активност и структурата на веществото. В този случай са необходими данни за ползите от веществото или елемента.
След това различни радикали се добавят към избрания основен скелет на веществото, което ще насърчи разтварянето на веществото в липиди и вода. Препоръчително е синтезираната структура да бъде разтворима както във вода, така и в мазнини, за да може да се абсорбира в кръвта, да премине от нея през кръвно-тъканните бариери в тъканите и клетките и след това да влезе в контакт с клетъчните мембрани или да проникне през тях в клетката и се свързват с молекули на ядрото и цитозола.
Целевият синтез на лекарствени вещества става успешен, когато е възможно да се намери структура, която по размер, форма, пространствено положение, електронно-протонни свойства и редица други физикохимични параметри да съответства на живата структура, която трябва да се регулира.
Целенасоченият синтез на вещества преследва не само практическа цел - получаване на нови лекарствени вещества с желаните фармакологични и биологични свойства, но е и един от методите за разбиране на общите и частни закономерности на жизнените процеси. За да се изградят теоретични обобщения, е необходимо допълнително да се проучат всички физикохимични характеристики на молекулата и да се изяснят решаващите промени в нейната структура, които определят прехода от един вид дейност към друг.
Формулирането на комбинирани лекарства е един от най-ефективните начини за намиране на нови лекарства. Принципите, въз основа на които се формулират многокомпонентните лекарства, могат да бъдат различни и да се променят заедно с методологията на фармакологията. Разработени са основни принципи и правила за приготвяне на комбинирани продукти.
Най-често комбинираните лекарства включват лекарствени вещества, които засягат етиологията на заболяването и основните връзки в патогенезата на заболяването. Комбинираното лекарство обикновено включва лекарствени вещества в малки или средни дози, ако има явления на взаимно усилване на действието между тях (потенциране или сумиране).
Комбинираните лекарства, формулирани като се вземат предвид тези рационални принципи, се отличават с факта, че предизвикват значителен терапевтичен ефект при липса или минимум на отрицателни ефекти. Последното им свойство се дължи на въвеждането на малки дози от отделни съставки. Съществено предимство на малките дози е, че те не нарушават естествените защитни или компенсаторни механизми на организма.
Комбинираните препарати също са формулирани на принципа на включване на допълнителни съставки, които елиминират отрицателните ефекти на основното вещество.
Комбинираните препарати се формулират с включването на различни коригиращи агенти, които елиминират нежеланите свойства на основните лекарствени вещества (миризма, вкус, дразнене) или регулират скоростта на освобождаване на лекарственото вещество от лекарствената форма или скоростта на абсорбцията му в кръв.
Рационалната формулировка на комбинираните лекарства позволява целенасочено да се увеличи фармакотерапевтичният ефект и да се премахнат или намалят възможните негативни аспекти на ефекта на лекарствата върху тялото.
При комбиниране на лекарства отделните компоненти трябва да са съвместими помежду си във физикохимично, фармакодинамично и фармакокинетично отношение.
3. ЗА СЪЗДАВАНЕТО НА НОВИ ЛЕКАРСТВА
3. ЗА СЪЗДАВАНЕТО НА НОВИ ЛЕКАРСТВА
Развитието на фармакологията се характеризира с непрекъснато търсене и създаване на нови, по-активни и безопасни лекарства. Пътят им от химическо съединение до лекарство е представен на схема 1.1.
Напоследък фундаменталните изследвания стават все по-важни за получаването на нови лекарства. Те засягат не само химични (теоретична химия, физикохимия и др.), но и чисто биологични проблеми. Успехите на молекулярната биология, молекулярната генетика и молекулярната фармакология започнаха значително да влияят върху такъв приложен аспект на фармакологията като създаването на нови лекарства. Наистина, откриването на много ендогенни лиганди, вторични предаватели, пресинаптични рецептори, невромодулатори, изолирането на отделни рецептори, разработването на методи за изследване на функцията на йонните канали и свързването на вещества с рецепторите, напредъкът в генното инженерство и т.н. - всичко това изигра решаваща роля при определянето на най-обещаващите насоки за проектиране на нови лекарства.
Голямото значение на фармакодинамичните изследвания за решаване на приложните проблеми на съвременната фармакология е очевидно. По този начин откриването на механизма на действие на нестероидните противовъзпалителни лекарства коренно промени начина на търсене и оценка на такива лекарства. Нова посока във фармакологията е свързана с изолирането, задълбочените изследвания и въвеждането на простагландини в медицинската практика. Откриването на системата простациклин-тромбоксан беше сериозна научна основа за целенасочено търсене и практическо използване на антиагреганти. Освобождаването на енкефалини и ендорфини стимулира изследванията върху синтеза и изследването на опиоидни пептиди с различен спектър на рецепторно действие. Установяването на ролята на протонната помпа в отделянето на солна киселина от стомаха доведе до създаването на неизвестни досега лекарства - инхибитори на протонната помпа. Откриването на ендотелен релаксиращ фактор (NO) позволи
Схема 1.1.Последователност на създаване и въвеждане на лекарства.
Забележка. Министерство на здравеопазването на Руската федерация - Министерство на здравеопазването на Руската федерация.
обяснете механизма на вазодилататорния ефект на m-холиномиметиците. Тези работи също допринесоха за изясняването на механизма на вазодилатиращия ефект на нитроглицерин и натриев нитропрусид, което е важно за по-нататъшното търсене на нови физиологично активни съединения. Изследването на механизмите на фибринолизата направи възможно създаването на ценен селективно действащ фибринолитик - тъканен активатор на профибринолизин. Могат да се дадат много такива примери.
Създаването на лекарства обикновено започва с изследвания от химици и фармаколози, чието творческо сътрудничество е в основата на „дизайна“ на нови лекарства.
Търсенето на нови лекарства се развива в следните насоки.
аз Химичен синтез на лекарстваА. Насочен синтез:
1) възпроизвеждане на хранителни вещества;
2) създаване на антиметаболити;
3) модификация на молекули на съединения с известна биологична активност;
4) изследване на структурата на субстрата, с който взаимодейства лекарството;
5) комбинация от фрагменти от структурите на две съединения с необходимите свойства;
6) синтез, основан на изследване на химичните трансформации на веществата в тялото (пролекарства; агенти, влияещи върху механизмите на биотрансформация на веществата).
Б. Емпиричен начин:
1) случайни находки;
2) скрининг.
II. Получаване на лекарства от лекарствени суровини и изолиране на отделни вещества:
1) животински произход;
2) растителен произход;
3) от минерали.
III.Изолиране на лекарствени вещества, които са продукти от жизнената дейност на гъбички и микроорганизми; биотехнологии (клетъчно и генно инженерство)
Както вече беше отбелязано, в момента лекарствата се получават главно чрез химичен синтез. Един от важните начини за насочен синтез е в възпроизвеждане на хранителни вещества,образувани в живите организми. Например, синтезирани са адреналин, норепинефрин, γ-аминомаслена киселина, простагландини, редица хормони и други физиологично активни съединения.
Търсене на антиметаболити (антагонисти на естествените метаболити) също доведе до разработването на нови лекарства. Принципът на създаване на антиметаболити е синтезът на структурни аналози на естествени метаболити, които имат противоположен ефект на метаболитите. Например, антибактериалните агенти сулфонамиди са подобни по структура на пара-аминобензоената киселина (виж по-долу), която е необходима за живота на микроорганизмите, и са нейни антиметаболити. Чрез промяна на структурата на фрагменти от молекулата на ацетилхолин също е възможно да се получат нейните антагонисти. По-долу
Дадена е структурата на ацетилхолина и неговия антагонист, ганглиоблокерът хигроний. И в двата случая има ясна структурна аналогия във всяка двойка съединения.
Един от най-разпространените начини за намиране на нови лекарства е химическа модификация на съединения с известна биологична активност.Основната задача на такива изследвания е да се създадат нови лекарства (по-активни, по-малко токсични), които да се сравняват благоприятно с вече известните. Изходните съединения могат да бъдат естествени вещества от растителен (фиг. I.8) и животински произход, както и синтетични вещества. По този начин, на базата на хидрокортизон, произведен от надбъбречната кора, са синтезирани много значително по-активни глюкокортикоиди, които имат по-малък ефект върху водно-солевия метаболизъм от своя прототип. Известни са стотици синтезирани сулфонамиди, барбитурати и други съединения, от които в медицинската практика са въведени само отделни вещества, чиято структура осигурява необходимите фармакотерапевтични свойства. Такива изследвания на редица съединения също са насочени към решаването на един от основните проблеми на фармакологията - изясняване на връзката между химичната структура на веществата, техните физикохимични свойства и биологична активност. Установяването на такива модели позволява по-целенасочен синтез на лекарства. В този случай е важно да се установи кои химически групи и структурни характеристики определят основните ефекти на изследваните вещества.
През последните години се появиха нови подходи към създаването на лекарства. Основата не е биологично активното вещество, както беше направено по-рано, а субстратът, с който взаимодейства (рецептор, ензим и др.). За такива изследвания са необходими най-подробни данни за триизмерната структура на тези макромолекули, които са основната „мишена“ за лекарството. В момента има банка от такива данни, включваща значителен брой ензими и нуклеинови киселини. Редица фактори допринесоха за напредъка в тази посока. На първо място, беше подобрен рентгеновият дифракционен анализ и беше разработена спектроскопия, базирана на ядрено-магнитен резонанс. Последният метод разкри принципно нови възможности, тъй като направи възможно установяването на триизмерната структура на веществата в разтвор, т.е. в некристално състояние. Друг важен момент беше, че с помощта на генното инженерство беше възможно да се получат достатъчно количество субстрати за подробни химични и физикохимични изследвания.
Използвайки наличните данни за свойствата на много макромолекули, е възможно да се симулира тяхната структура с помощта на компютри. Това дава ясна представа за геометрията не само на цялата молекула, но и на нейните активни центрове, които взаимодействат с лигандите. Изучават се особеностите на топографията на повърхността
Ориз. I.8.(I-IV) Получаване на лекарства от растителни материали и създаване на техни синтетични заместители (на примера на курареподобни лекарства).
азПървоначално индианците изолират от редица растения в Южна Америка отрова за стрели - кураре, която причинява парализа на скелетните мускули.
а, б - растения, от които се получава кураре;V - сушени тиквени саксии с кураре и индийски ловни инструменти;Ж - лов с кураре. Индианците поставяли малки леки стрели с върхове, смазани с кураре, в дълги тръби (духовки); с енергично издишване ловецът изпрати стрела към целта; Кураре се абсорбира от мястото, където стрелата е ударена, настъпва мускулна парализа и животното става плячка за ловци.
II.През 1935 г. е установена химичната структура на един от основните алкалоиди на кураре, тубокурарин.
III.В медицината пречистеното кураре, съдържащо смес от алкалоиди (лекарства курарин, интокострин), започва да се използва през 1942 г. Тогава те започват да използват разтвор на алкалоида тубокурарин хлорид (лекарството е известно още като "тубарин"). Тубокурарин хлорид се използва за отпускане на скелетните мускули по време на хирургични операции.
IV.Впоследствие са получени много синтетични курареподобни лекарства. При създаването им те изхождат от структурата на тубокурарин хлорида, който има 2 катионни центъра (N+ - N+), разположени на известно разстояние един от друг.
субстрат, естеството на неговите структурни елементи и възможните видове междуатомни взаимодействия с ендогенни вещества или ксенобиотици. От друга страна, компютърното моделиране на молекулите, използването на графични системи и съответните статистически методи позволяват да се получи доста пълна картина на триизмерната структура на фармакологичните вещества и разпределението на техните електронни полета. Такава обобщена информация за физиологично активните вещества и субстрата трябва да улесни ефективното проектиране на потенциални лиганди с висока комплементарност и афинитет. Досега за такива възможности можеше само да се мечтае, но сега това се превръща в реалност.
Генното инженерство отваря допълнителни възможности за изследване на значението на отделните рецепторни компоненти за тяхното специфично свързване с агонисти или антагонисти. Тези методи позволяват създаването на комплекси с индивидуални рецепторни субединици, субстрати без предполагаеми места за свързване на лиганди, протеинови структури с нарушен състав или аминокиселинна последователност и др.
Няма съмнение, че сме на прага на фундаментални промени в тактиката за създаване на нови лекарства.
Възможността за създаване на нови лекарства привлича вниманието въз основа на изследването на химичните им трансформации в организма.Тези изследвания се развиват в две посоки. Първото направление е свързано със създаването на т. нар. пролекарства. Те са или комплекси „субстанция носител - активно вещество” или са биопрекурсори.
При създаването на комплекси „вещество-носител-активно вещество“ най-често се има предвид насочен транспорт. "Веществото носител" обикновено е свързано с активното вещество чрез ковалентни връзки. Активното съединение се освобождава под въздействието на подходящи ензими на мястото на действие на веществото. Желателно е носителят да бъде разпознат от прицелната клетка. В този случай може да се постигне значителна селективност на действието.
Функцията на носители може да се изпълнява от протеини, пептиди и други съединения. Например, възможно е да се получат моноклонални антитела към специфични антигени на епитела на млечната жлеза. Такива антитела-носители, в комбинация с лекарства против бластома, очевидно могат да бъдат тествани при лечението на дисеминиран рак на гърдата. От пептидните хормони β-меланотропинът, който се разпознава от злокачествените меланомни клетки, представлява интерес като носител. Гликопротеините могат да взаимодействат доста селективно с хепатоцитите и някои хепатомни клетки.
Селективно разширяване на бъбречните съдове се наблюдава при използването на γ-глутамил-DOPA, който претърпява метаболитни трансформации в бъбреците, водещи до освобождаване на допамин.
Понякога „веществата носители“ се използват за транспортиране на лекарства през биологични мембрани. По този начин е известно, че ампицилинът се абсорбира слабо от червата (около 40%). Неговото естерифицирано липофилно пролекарство - бакампицилин - се абсорбира от храносмилателния тракт с 98-99%. Самият бакампицилин е неактивен; антимикробната активност се проявява само когато ампицилинът се разцепва от естеразите в кръвния серум.
За да се улесни преминаването през биологичните бариери, обикновено се използват липофилни съединения. В допълнение към вече дадения пример можем да споменем цетилов естер на γ-аминомаслената киселина (GABA), който за разлика от GABA лесно прониква в мозъчната тъкан. Фармакологично инертният дипивалинов естер на адреналина преминава добре през роговицата на окото. В тъканите на окото претърпява ензимна хидролиза, което води до локално образуване на адреналин. В това отношение дипивалиновият естер на епинефрин, наречен дипивефрин, е ефективен при лечението на глаукома.
Друг вид пролекарства се наричат биопрекурсори (или метаболитни прекурсори). За разлика от комплекса „носещо вещество-активно вещество“, който се основава на временна връзка между двата компонента, биопрекурсорът е ново химично вещество. В тялото от него се образува друго съединение - метаболит, който е активното вещество. Примери за образуване на активни метаболити в организма са добре известни (пронтозил-сулфаниламид, имипрамин-дезметилимипрамин, L-DOPA-допамин и др.). Въз основа на същия принцип е синтезиран про-2-RAM,което за разлика от 2-RAMпрониква добре в централната нервна система, където се освобождава активният реактиватор на ацетилхолинестераза 2-RAM.
В допълнение към повишаване на селективността на действие, повишаване на липофилността и, съответно, бионаличността, могат да се използват пролекарства
за създаване на водоразтворими лекарства (за парентерално приложение), както и за премахване на нежелани органолептични и физикохимични свойства.
Второто направление, основано на изучаването на биотрансформацията на веществата, включва изучаване на механизмите на техните химични трансформации. Познаването на ензимните процеси, които осигуряват метаболизма на веществата, позволява създаването на лекарства, които променят активността на ензимите. Например са синтезирани ацетилхолинестеразни инхибитори (прозерин и други антихолинестеразни лекарства), които усилват и удължават действието на естествения медиатор ацетилхолин. Получени са и инхибитори на ензима МАО, който участва в инактивирането на норепинефрин, допамин и серотонин (включително антидепресанта ниаламид и др.). Известни са вещества, които индуцират (усилват) синтеза на ензими, участващи в процесите на детоксикация на химични съединения (например фенобарбитал).
В допълнение към насочения синтез, емпиричният път за получаване на лекарства все още запазва известно значение. Редица лекарства бяха въведени в медицинската практика в резултат на случайни открития. По този начин намалението на нивата на кръвната захар, установено при употребата на сулфонамиди, доведе до синтеза на техните производни с изразени хипогликемични свойства. Сега те се използват широко при лечението на захарен диабет (бутамид и подобни лекарства). Ефектът на тетурам (антабус), използван при лечението на алкохолизъм, също е открит случайно във връзка с промишленото му използване в производството на каучук.
Един вид емпирично търсене е прожекция 1. В този случай всички химични съединения, които също могат да бъдат предназначени за немедицински цели, се тестват за биологична активност с помощта на различни техники. Скринингът е много трудоемък и неефективен начин за емпирично търсене на лекарствени вещества. Понякога обаче това е неизбежно, особено ако се изследва нов клас химични съединения, чиито свойства въз основа на структурата им е трудно да се предвидят.
В арсенала от лекарства, освен синтетичните лекарства, значително място заемат препарати и отделни вещества от лекарствени суровини(растителен, животински и минерален произход; таблица I.2). По този начин много широко използвани лекарства са получени не само под формата на повече или по-малко пречистени препарати (галенови, новогаленови, органопрепарати), но и под формата на отделни химични съединения (алкалоиди 2, гликозиди 3). Така алкалоидите морфин, кодеин, папаверин са изолирани от опиум, резерпин е изолиран от Rauwolfia serpentine, сърдечните гликозиди дигитоксин и дигоксин са изолирани от дигиталис и хормони са изолирани от редица ендокринни жлези.
1 От английски на екран- пресявам.
2 Алкалоидите са азотни органични съединения, открити главно в растенията. Свободните алкалоиди са основи [оттук и името алкалоиди: ал-кили(арабски) - алкални, ейдос(гръцки) - изглед]. В растенията обикновено се намират под формата на соли. Много алкалоиди имат висока биологична активност (морфин, атропин, пилокарпин, никотин и др.).
3 Гликозидите са група органични съединения от растителен произход, които се разлагат, когато са изложени на ензими или киселини върху захар или гликон (от гръцки. glykys- сладък), и незахарната част, или агликон. Редица гликозиди се използват като лекарства (строфантин, дигоксин и др.).
Таблица I.2.Препарати от естествен произход
Някои лекарства са отпадъчни продукти от гъбички и микроорганизми.
Успешното развитие на този път доведе до създаването на модерни биотехнология,поставя основата за създаването на ново поколение лекарства. Фармацевтичната индустрия вече претърпява големи промени и в близко бъдеще се очакват радикални промени. Това се дължи на бързото развитие на биотехнологиите. По принцип биотехнологиите са известни отдавна. Още през 40-те години на ХХ век. започва да произвежда пеницилин чрез ферментация от култура на определени видове плесенни гъбички penicillium. Тази технология е използвана и при биосинтезата на други антибиотици. Въпреки това, в средата на 70-те години се наблюдава рязък скок в развитието на биотехнологиите. Това се дължи на две големи открития: развитието на хибридомната технология (клетъчно инженерство) и метода на рекомбинантната ДНК (генно инженерство), които определят прогреса на съвременната биотехнология.
Биотехнологията е мултидисциплина, в която молекулярната биология играе основна роля, включително молекулярна генетика, имунология, различни области на химията и редица технически дисциплини. Основното съдържание на биотехнологията е използването на биологични системи и процеси в индустрията. Обикновено за получаване на необходимите съединения се използват микроорганизми, клетъчни култури, растителни и животински тъкани.
Въз основа на биотехнологиите са създадени десетки нови лекарства. Така се получава човешки инсулин; растежен хормон; интерферони; интерлевкин-2; растежни фактори, регулиращи хемопоезата - еритропоетин, филграстим, молграмостим; антикоагулант лепирудин (рекомбинантна версия на хирудин); фибринолитична урокиназа; тъканен активатор на профибринолизин алтеплаза; анти-левкемично лекарство L-аспарагиназа и много други.
Голям интерес представляват и моноклоналните антитела, които могат да се използват при лечението на тумори (например лекарството от тази група, трастузумаб, е ефективно срещу рак на гърдата, а ритуксимаб - срещу лимфогрануломатоза). Групата на моноклоналните антитела включва и антитромбоцитния агент абциксимаб. В допълнение, моноклоналните антитела се използват като антидоти, по-специално при интоксикация с дигоксин и други сърдечни гликозиди. Един такъв антидот се продава под името Дигоксинова имунна фабрика (Digibind).
Съвсем очевидно е, че ролята и перспективите на биотехнологиите по отношение на създаването на нови поколения лекарства са много големи.
При фармакологичното изследване на потенциални лекарства се изучава подробно фармакодинамиката на веществата: тяхната специфична активност, продължителност на ефекта, механизъм и локализация на действие. Важен аспект на изследването е фармакокинетиката на веществата: абсорбция, разпределение и трансформация в организма, както и пътищата на елиминиране. Специално внимание се обръща на страничните ефекти, токсичност при еднократна и продължителна употреба, тератогенност, канцерогенност, мутагенност. Необходимо е да се сравнят нови вещества с известни лекарства от същите групи. При фармакологичната оценка на съединенията се използват различни физиологични, биохимични, биофизични, морфологични и други методи за изследване.
От голямо значение е изследването на ефективността на веществата при съответните патологични състояния (експериментална фармакотерапия). По този начин терапевтичният ефект на антимикробните вещества се тества върху животни, заразени с патогени на определени инфекции, антибластомните лекарства - върху животни с експериментални и спонтанни тумори. Освен това е желателно да има информация за особеностите на действието на веществата на фона на тези патологични състояния, при които те могат да се използват (например атеросклероза, миокарден инфаркт, възпаление). Тази посока, както вече беше отбелязано, се нарича "патологична фармакология". За съжаление, съществуващите експериментални модели рядко отговарят напълно на това, което се наблюдава в клиниката. Въпреки това те до известна степен имитират условията, при които се предписват лекарства, и по този начин доближават експерименталната фармакология до практическата медицина.
Резултатите от изследването на вещества, които са обещаващи като лекарства, се предават на Фармакологичния комитет на Министерството на здравеопазването на Руската федерация, който включва експерти от различни специалности (главно фармаколози и клиницисти). Ако Фармакологичният комитет прецени, че проведените експериментални изследвания са изчерпателни, предложеното съединение се прехвърля в клиники, които имат необходимия опит в изучаването на лекарствени вещества. Това е много важен етап, тъй като клиницистите имат последната дума при оценката на новите лекарства. Голяма роля в тези изследвания се дава на клиничните фармаколози, чиято основна задача е клиничното изследване на фармакокинетиката и фармакодинамиката на лекарствени вещества, включително нови лекарства, и на тази основа разработването на най-ефективните и безвредни методи за тяхното използване.
При клинично изпитваненовите лекарства трябва да се основават на редица принципи (Таблица I.3). На първо място, те трябва да бъдат изследвани върху голям брой пациенти. В много страни това често се предхожда от тестване върху здрави хора (доброволци). Много е важно всяко ново вещество да се сравнява с добре познати лекарства от същата група (напр.
Таблица I.3.Принципи на клинично изследване на нови лекарства (тяхната фармакотерапевтична ефективност, странични и токсични ефекти)
опиоидни аналгетици - с морфин, сърдечни гликозиди - със строфантин и дигиталисови гликозиди). Новото лекарство трябва да се различава от съществуващите към по-добро.
При клинично изпитване на вещества е необходимо да се използват обективни методи за количествено определяне на наблюдаваните ефекти. Цялостно проучване, използващо голям набор от адекватни техники, е друго изискване за клинични изпитвания на фармакологични вещества.
В случаите, когато елементът на внушение (внушение) може да играе значителна роля в ефективността на веществата, се използват плацебо 1 - лекарствени форми, които по външен вид, мирис, вкус и други свойства имитират приеманото лекарство, но не съдържат лекарствено вещество (състоят се само от индиферентни образуващи вещества).вещества). При „сляп контрол“ лекарството и плацебо се редуват в последователност, неизвестна на пациента. Само лекуващият лекар знае кога пациентът приема плацебо. В случай на „двойно-сляп контрол“ трето лице (ръководител на отделение или друг лекар) се информира за това. Този принцип на изследване на веществата позволява особено обективна оценка на техния ефект, тъй като при редица патологични състояния (например с известна болка) плацебото може да има положителен ефект при значителна част от пациентите.
Надеждността на данните, получени чрез различни методи, трябва да бъде потвърдена статистически.
Важен елемент от клиничните изследвания на нови лекарства е спазването на етичните принципи. Например, съгласието на пациентите е необходимо за включване в определена програма за изследване на ново лекарство. Тестовете не трябва да се провеждат върху деца, бременни жени или пациенти с психични заболявания. Използването на плацебо е изключено, ако заболяването е животозастрашаващо. Разрешаването на тези проблеми обаче не винаги е лесно, тъй като в интерес на пациентите понякога е необходимо да се поемат определени рискове. За решаването на тези проблеми има специални етични комисии, които
1 От лат. плацео- Ще ми хареса.
преглед на съответните аспекти при тестване на нови лекарства.
В повечето страни клиничните изпитвания на нови лекарства обикновено преминават през 4 фази.
1-ва фаза.Проведено върху малка група здрави доброволци. Установени са оптимални дозировки, които предизвикват желания ефект. Фармакокинетичните изследвания относно абсорбцията на веществата, техния полуживот и метаболизма също са препоръчителни. Препоръчително е подобни изследвания да се извършват от клинични фармаколози.
2-ра фаза.Провежда се при малък брой пациенти (обикновено до 100-200) със заболяването, за което се предлага това лекарство. Подробно се изследват фармакодинамиката (включително плацебо) и фармакокинетиката на субстанциите и се записват всички възникнали странични ефекти. Тази фаза на изследване се препоръчва да се извършва в специализирани клинични центрове.
3-та фаза.Клинично (рандомизирано 1 контролирано) изпитване върху голяма група пациенти (до няколко хиляди). Ефективността (включително „двойно-сляп контрол“) и безопасността на веществата се изследват подробно. Специално внимание се обръща на страничните ефекти, включително алергични реакции и токсичност на лекарството. Прави се сравнение с други лекарства от тази група. Ако резултатите от изследването са положителни, материалите се предават на официалната организация, която дава разрешение за регистрация и освобождаване на лекарството за практическа употреба. В нашата страна това е Фармакологичният комитет на Министерството на здравеопазването на Руската федерация, чиито решения се одобряват от министъра на здравеопазването.
Химическата и фармацевтичната промишленост произвежда огромен брой терапевтични и профилактични лекарства. В нашата страна са регистрирани и вписани в Държавния регистър над 3 хиляди лекарства. Фармаколозите и химиците обаче са изправени пред задачата постоянно да търсят и създават нови, по-ефективни терапевтични и профилактични средства.
Фармакологията и фармацевтичната индустрия постигнаха особен успех в създаването на нови лекарства през втората половина на миналия век. 60-90% от съвременните лекарства не са били познати преди 30-40 години. Разработването и производството на нови лекарства е дълъг процес на задълбочени, многоетапни фармакологични изследвания и многостранна организационна дейност на фармаколози, химици и фармацевти.
Създаването на лекарства може да бъде разделено на няколко етапа:
1) изготвяне на план за търсене на отделно вещество или общ препарат, който може да бъде получен от различни източници;
2) получаване на веществата, които са предвидени;
3) първично изследване на ново лекарство върху лабораторни животни. В същото време се изследват фармакодинамиката на веществата (специфична активност, продължителност на ефекта, механизъм и локализация на действие) и фармакокинетиката на лекарството (абсорбция, разпределение, трансформация в тялото и екскреция). Определят се и страничните ефекти, токсичността, канцерогенността, тератогенността и имуногенността, както и ефективността на веществата при патологични състояния;
4) по-подробно изследване на избрани вещества и сравняването им с известни лекарства;
5) прехвърляне на обещаващи лекарства към фармакологичен комитет, състоящ се от експерти от различни специалности;
6) клинични изпитвания на нови лекарства. В този момент от лекарите се изисква творчески, строго научен подход при определяне на дозите, режимите на употреба, установяване на показания, противопоказания и странични ефекти;
7) вторично представяне на резултатите от клиничните изпитвания на фармакологичния комитет. Ако решението е положително, лекарственото вещество получава „акт за раждане”, присвоява му се фармацевтично наименование и се издава препоръка за промишлено производство;
8) разработване на технология за промишлено производство на лекарства.
Източниците за получаване на лекарства включват:
· - минерали;
· - суровини от растителен и животински произход;
· - синтетични съединения;
· - отпадъчни продукти от микроорганизми и гъбички.
В момента търсенето на лекарствени вещества се извършва в следните области:
· - химичен синтез на лекарства;
· - получаване на лекарства от лекарствени суровини;
· - биосинтеза на лекарствени вещества - отпадъчни продукти на микроорганизми и гъбички;
· - генно инженерство на лекарства.
Химическият синтез на лекарства е разделен на две области:
· насочен синтез;
· емпиричен път.
Насочен синтезможе да се извърши чрез възпроизвеждане на хранителни вещества, синтезирани от живи организми. По този начин се получават адреналин, норепинефрин, окситоцин и др.. Насоченият синтез включва търсене на антиметаболити - антагонисти на естествените метаболити. Например, антиметаболитите на пара-аминобензоената киселина, необходими за растежа и развитието на микроорганизмите, са сулфонамидни лекарства. Създаването на нови лекарствени вещества може да се извърши чрез химическа модификация на молекули на съединения с известна биологична активност. По този начин са синтезирани много по-ефективни сулфонамидни лекарства. От особен интерес е начинът за създаване на нови лекарства въз основа на изследването на химичните трансформации на лекарствата в организма и техните метаболитни продукти, както и механизмите на химичните трансформации на веществата. Например, по време на биотрансформацията на имизин в тялото се образува диметилимипрамин, който има по-висока активност. Също така е възможно да се получат нови лекарства чрез комбиниране на структурите на две или повече известни съединения с необходимите свойства.
От известно значение при създаването на нови лекарства също е емпиричен път.В резултат на случайни открития бяха открити редица лекарства. Преди около 40 години козметичните компании започнаха да произвеждат крем за бръснене с добавени вещества, които дразнят мускулните влакна, които повдигат косъма (настръхналата брада се бръсне по-лесно). Случайно един любознателен фризьор забеляза, че неговите клиенти, страдащи от хипертония, след като използват нов крем, имат понижение на кръвното налягане. Клонидинът, който беше част от крема, сега се използва широко за понижаване на кръвното налягане. Случайно са открити лаксативът фенолфталеин и антидиабетното лекарство будамид.
Извършва се предимно емпиричен път за откриване на нови лекарства чрез скрининг(от английски на екран - пресяване). Този път се основава на тестване на много химични съединения за идентифициране на ново ефективно лекарство. Това е неефективен и трудоемък начин за търсене на лекарствени вещества. Средно има едно оригинално лекарство за всеки 5-10 хиляди изследвани съединения. Цената на едно получено по този начин лекарство е около 7 милиона долара.
Биотехнология- едно от бъдещите направления за получаване на лекарства от суровини от растителен и животински произход и микроорганизми.
Обещаващо направление за фармакологията в създаването на нови лекарства е използване на постиженията на генното инженерство.По този начин генната манипулация направи възможно създаването на бактерии, които произвеждат инсулин, човешки растежен хормон и интерферон. Тези лекарства са стотици пъти по-евтини от техните естествени аналози и често могат да бъдат получени в по-пречистена форма. И ако вземем предвид, че редица активни вещества от протеинов произход присъстват в организма на човека и животните в минимални количества и дори за изследването им е необходимо да се преработят килограми биоматериал, тогава перспективите на това направление във фармакологията стават ясни . Въз основа на методите на генното инженерство са получени протеини, които регулират имунния отговор; протеини, които формират основата на зъбния емайл; протеини с изразен противовъзпалителен ефект; протеини, които стимулират растежа и развитието на кръвоносните съдове.
Редица страни вече са започнали да използват генетично модифициран плазминогенен активатор, който позволява бързо и ефективно разтваряне на кръвни съсиреци в кръвоносните съдове. Все повече се използва генно модифициран тумор некрозисфактор, ефективен противораков агент.
Техническите стандарти за производство на лекарствен продукт и неговите форми, методи за контрол на качеството са одобрени от Фармакопейния комитет на Русия. Само с неговото одобрение лекарството се освобождава за широка медицинска или ветеринарна употреба.
Разработването на нови лекарства се извършва съвместно от много клонове на науката, като основна роля играят специалисти в областта на химията, фармакологията и фармацията. Създаването на ново лекарство е серия от последователни етапи, всеки от които трябва да отговаря на определени разпоредби и стандарти, одобрени от държавните агенции - Фармакопейния комитет, Фармакологичния комитет, Министерството на здравеопазването на Руската федерация за въвеждане на Нови лекарства.
Процесът на създаване на нови лекарства се извършва в съответствие с международните стандарти - GLP (добра лабораторна практика), GMP (добра производствена практика - качество).
индустриална практика) и GCP (добра клинична практика).
Знак за съответствие на разработваното ново лекарство с тези стандарти е официалното одобрение на процеса на по-нататъшно изследване - IND (Investigation New Drug).
Производството на ново активно вещество (активно вещество или комплекс от вещества) протича в три основни направления.
Химичен синтез на лекарствени вещества Емпиричен път: скрининг, случайни находки; Насочен синтез: възпроизвеждане на структурата на ендогенни вещества, химическа модификация на известни молекули; Целеви синтез (рационален дизайн на химично съединение), базиран на разбиране на връзката „химическа структура - фармакологично действие“.
Емпиричният начин (от гръцки empeiria - опит) за създаване на лекарствени вещества се основава на метода "проба и грешка", при който фармаколозите вземат редица химични съединения и определят с помощта на набор от биологични тестове (на молекулярни, клетъчни, нива на органи и върху цялото животно) наличието или липсата им на определена фармакологична активност. По този начин се определя наличието на антимикробна активност върху микроорганизмите; спазмолитично действие - върху изолирани гладкомускулни органи (ex vivo); хипогликемична активност - чрез способността да се понижават нивата на кръвната захар при опитни животни (in vivo). След това сред изследваните химични съединения се избират най-активните и се сравнява степента на тяхната фармакологична активност и токсичност със съществуващите лекарства, които се използват като стандарт. Този метод за избор на активни вещества се нарича лекарствен скрининг (от английски, screen - отсявам, сортирам). Редица лекарства бяха въведени в медицинската практика в резултат на случайни открития. По този начин беше разкрит антимикробният ефект на азобагрило със сулфонамидна странична верига (червен стрептоцид), в резултат на което се появи цяла група химиотерапевтични средства - сулфонамиди.
Друг начин за създаване на лекарствени вещества е получаването на съединения с определен тип фармакологична активност. Нарича се насочен синтез на лекарствени вещества. Първият етап от такъв синтез е възпроизвеждането на вещества, образувани в живите организми. Така се синтезират адреналин, норепинефрин, редица хормони, простагландини и витамини.
Химическата модификация на известни молекули дава възможност за създаване на лекарствени вещества, които имат по-изразен фармакологичен ефект и по-малко странични ефекти. По този начин промяната в химичната структура на инхибиторите на карбоанхидразата доведе до създаването на тиазидни диуретици, които имат по-силен диуретичен ефект.
Въвеждането на допълнителни радикали и флуор в молекулата на налидиксовата киселина направи възможно получаването на нова група антимикробни средства - флуорохинолони с разширен спектър на антимикробно действие.
Целевият синтез на лекарствени вещества включва създаването на вещества с предварително определени фармакологични свойства. Синтезът на нови структури с предполагаема активност най-често се извършва в този клас химични съединения, където вече са открити вещества с определена посока на действие. Пример е създаването на блокери на Н2-хистаминовите рецептори. Известно е, че хистаминът е мощен стимулатор на секрецията на солна киселина в стомаха и че антихистамините (използвани при алергични реакции) не елиминират този ефект. На тази основа се стигна до заключението, че има подвидове хистами - нови рецептори, които изпълняват различни функции и тези рецепторни подтипове се блокират от вещества с различна химична структура. Предполага се, че модификацията на хистаминовата молекула може да доведе до създаването на селективни антагонисти на стомашните хистаминови рецептори. В резултат на рационалното проектиране на молекулата на хистамина, в средата на 70-те години на 20 век се появи противоязвеният препарат циметидин, първият блокер на H2-хистаминови рецептори.
Изолиране на лекарствени вещества от тъкани и органи на животни, растения и минерали
По този начин се изолират лекарствени вещества или комплекси от вещества: хормони; галенови, новогаленови препарати, органопрепарати и минерални вещества.
Изолиране на лекарствени вещества, които са продукти от жизнената дейност на гъбичките и микроорганизмите, с помощта на биотехнологични методи (клетъчно и генно инженерство)
Биотехнологията се занимава с изолирането на лекарствени вещества, които са продукти от жизнената дейност на гъбичките и микроорганизмите.
Биотехнологията използва биологични системи и биологични процеси в индустриален мащаб. Обикновено се използват микроорганизми, клетъчни култури, растителни и животински тъканни култури.
Полусинтетичните антибиотици се получават чрез биотехнологични методи. Голям интерес представлява производството на човешки инсулин в индустриален мащаб с помощта на генно инженерство. Разработени са биотехнологични методи за производство на соматостатин, фоликулостимулиращ хормон, тироксин и стероидни хормони.
След получаване на ново активно вещество и определяне на основните му фармакологични свойства, то се подлага на серия от предклинични изследвания.
Всяко лекарство, преди да започне да се използва в практическата медицина, трябва да премине през определена процедура за проучване и регистрация, което би гарантирало, от една страна, ефективността на лекарството при лечението на дадена патология, а от друга страна, неговата безопасност.
Изследването на лекарството се разделя на два етапа: предклиничен и клиничен.
На предклиничния етап се създава лекарственото вещество и лекарството се тества върху животни, за да се определи фармакологичният профил на лекарството, да се определи остра и хронична токсичност, тератогенност (ненаследствени дефекти в потомството), мутагенност (наследствени дефекти в потомството) и канцерогенни ефекти (туморна трансформация на клетката). Клиничните изпитвания се провеждат върху доброволци и са разделени на три фази. Първата фаза се провежда върху малък брой здрави хора и служи за определяне на безопасността на лекарството. Втората фаза се провежда върху ограничен брой пациенти (100-300 души). Определя се поносимостта на терапевтичните дози от болен човек и очакваните нежелани реакции. Третата фаза се провежда при голям брой пациенти (поне 1000-5000 души). Определя се степента на изразеност на терапевтичния ефект и се изясняват нежеланите реакции. В проучване, успоредно с група, приемаща изследваното лекарство, се набира група, която получава стандартно лекарство за сравнение (положителна контрола) или неактивно лекарство, което повърхностно имитира изследваното лекарство (плацебо контрола). Това е необходимо, за да се елиминира елементът на самовнушение при лечение с това лекарство. Освен това не само самият пациент, но и лекарят и дори ръководителят на изследването може да не знае дали пациентът приема контролно лекарство или ново лекарство. Успоредно с началото на продажбите на ново лекарство, фармацевтичният концерн организира четвъртата фаза на клиничните изпитвания (постмаркетингови проучвания). Целта на тази фаза е да се идентифицират редки, но потенциално опасни странични ефекти на лекарството. Участниците в тази фаза включват всички практикуващи лекари, които предписват лекарството, и пациента, който го използва. Ако бъдат открити сериозни недостатъци, лекарството може да бъде изтеглено от концерна. Като цяло процесът на разработване на ново лекарство отнема от 5 до 15 години.
По време на клиничните изпитвания интензивността на комуникацията и сътрудничеството между специалисти в областта на фундаменталната и клинична фармакология, токсикологията, клиничната медицина, генетиката, молекулярната биология, химията и биотехнологиите се е увеличила.
Фармакокинетичните и фармакодинамичните параметри започнаха да се определят както на етапа на предклиничните фармакологични и токсикологични изследвания, така и на етапа на клиничните изпитвания. Изборът на дозите започва да се основава на оценка на концентрациите на лекарствата и техните метаболити в организма. Арсеналът на токсикологията включва изследвания инвитрои експерименти върху трансгенни животни, които направиха възможно доближаването на моделите на болести до реалните човешки заболявания.
Местните учени имат голям принос за развитието на фармакологията. Иван Петрович Павлов (1849 - 1936) ръководи експерименталната лаборатория в клиниката на С. П. Боткин (1879 - 1890), ръководи катедрата по фармакология във Военномедицинската академия в Санкт Петербург (1890 -1895). Преди това, през 1890 г., той е избран за ръководител на катедрата по фармакология в Императорския Томски университет. Дейностите на И. П. Павлов като фармаколог се отличават с широк научен обхват, брилянтен дизайн на експерименти и дълбок физиологичен анализ
фармакологични данни. Физиологичните методи, създадени от I. P. Pavlov, позволиха да се изследва терапевтичният ефект на сърдечните гликозиди (момина сълза, адонис, чемерика) върху сърцето и кръвообращението, да се установи механизмът на антипириновия ефект на антипирина, да се проучи влиянието на алкалоиди (пилокарпин, никотин, атропин, морфин), киселини, основи и горчивина върху храносмилането.
Блестящата кулминация на научната работа на И. П. Павлов е неговата работа по физиологията и фармакологията на висшата нервна дейност. С помощта на метода на условните рефлекси за първи път е открит механизмът на действие на етилов алкохол, бромиди и кофеин върху централната нервна система. През 1904 г. изследванията на И.П. Павлова са удостоени с Нобелова награда.
Николай Павлович Кравков (1865 - 1924) е общопризнат основател на съвременния етап от развитието на местната фармакология, създател на голяма научна школа, ръководител на катедрата във Военномедицинската академия (1899 - 1924). Той откри ново експериментално патологично направление във фармакологията, въведе в експерименталната практика метода на изолираните органи, предложи и заедно с хирурга С. П. Федоров проведе интравенозна анестезия с хедонал в клиниката. Н. П. Кравков е основател на местната индустриална токсикология, еволюционна и сравнителна фармакология и е първият, който изучава ефекта на лекарствата върху ендокринната система. Двутомното ръководство на Н. П. Кравков „Основи на фармакологията“ е публикувано 14 пъти. В памет на изключителния учен са учредени награда и медал за произведения, които имат значителен принос за развитието на фармакологията.
Учениците на Н. П. Кравков Сергей Викторович Аничков (1892 - 1981) и Василий Василиевич Закусов (1903-1986) провеждат фундаментални изследвания върху синаптотропните агенти и лекарства, които регулират функциите на централната нервна система.
Прогресивни направления във фармакологията са създадени от М. П. Николаев (изучава ефекта на лекарствата при заболявания на сърдечно-съдовата система), В. И. Скворцов (изучава фармакологията на синаптотропните и хипнотични лекарства), Н. В. Вершинин (предлага препарати от сибирски лекарства за лечебни растения и полусинтетичен левовъртящ камфор), А. И. Черкес (автор на фундаментални трудове по токсикология и биохимична фармакология на сърдечни гликозиди), Н. В. Лазарев (разработени модели на заболяване за оценка на ефектите на лекарствата, основен специалист в областта на индустриалната токсикология), А. В. Валдман (създател на ефективни психотропни лекарства), М. Д. Машковски (създател на оригинални антидепресанти, автор на популярно ръководство за фармакотерапия за лекари), Е. М. Думенова (създаде ефективни лекарства за лечение на епилепсия), А. С. Саратиков (предложен за клиниката , камфорови препарати, психостимуланти-адаптогени, хепатотропни средства, индуктори на интерферон).