Складіть технологічну та апаратурну схеми отримання таблеток прямим пресуванням суміші лікарських та допоміжних речовин. Складіть технологічну та апаратурну схеми отримання таблеток прямим пресуванням суміші лікарських та допоміжні

ТЕХНОЛОГІЧНА СХЕМА ВИРОБНИЦТВА ТАБЛІТОК.

ПІДГОТОВКА ЛІКАРСЬКИХ І ДОПОМОЖНИХ РЕЧОВИН. ПРЯМИЙ ПЕРЕСУВАННЯ. ОТРИМАННЯ ТАБЛЕТОК З ВИКОРИСТАННЯМ ГРАНУЛЮВАННЯ. ВИДИ ГРАНУЛЮВАННЯ. ПОКРИТТЯ ТАБЛІТОК ОБОЛОНКАМИ. ВИДИ ОБОЛОНОК. СПОСОБИ НАНЕСЕННЯ. СТАНДАРТИЗАЦІЯ ТАБЛІТОК. НОМЕНКЛАТУРА

1. Пігулки як лікарська форма.

Пігулки- тверда дозована лікарська форма, одержувана пресуванням або формуванням лікарських речовин або суміші лікарських та допоміжних речовин, призначена для внутрішнього або зовнішнього застосування.

Це тверді пористі тіла, що складаються з дрібних твердих частинок, пов'язаних один з одним у точках зіткнення.

Таблетки почали застосовувати близько 150 років тому і в даний час є найпоширенішою лікарською формою. Це пояснюється поруч позитивних якостей:

Повна механізація процесу виготовлення, що забезпечує високу продуктивність, чистоту та гігієнічність таблеток.

Точність дозування лікарських речовин, що вводяться в таблетки.

Портативність /невеликий обсяг/ таблеток, що забезпечує зручність відпустки, зберігання та транспортування ліків.

Хороша безпека лікарських речовин у таблетках та можливість підвищення її для нестійких речовин нанесенням захисних оболонок.

Маскування неприємного смаку, запаху, властивостей лікарських речовин, що фарбують, за рахунок нанесення оболонок.

Можливість поєднання лікарських речовин, несумісних за фізико-хімічними властивостями в інших лікарських формах.

Локалізація дії лікарської речовини у шлунково-кишковому тракті.

Пролонгування дії лікарських речовин.

Регулювання послідовного всмоктування окремих лікарських речовин із таблетки складного складу- створення багатошарових таблеток.

10. Попередження помилок при відпустці та прийомі ліків, що досягається випресовуванням на таблетці написів.

Поряд з цим таблетки мають деякі недоліки:

При зберіганні таблетки можуть втрачати розпадність (цементуватись) або, навпаки, руйнуватися.

З таблетками в організм вводяться допоміжні речовини, що іноді викликають побічні явища /наприклад, тальк дратує слизові оболонки/.

Окремі лікарські речовини /наприклад, натрію або калію броміди/ утворюють у зоні розчинення концентровані розчини, які можуть спричинити сильне подразнення слизових оболонок.

Зазначені недоліки переборні підбором допоміжних речовин, подрібненням та розчиненням таблеток перед прийомом.

Таблетки можуть мати різні форми, але найбільш поширеною є кругла форма з плоскою або двоопуклою поверхнею. Діаметр пігулок коливається від 3 до 25 мм. Пігулки з діаметром понад 25 мм називаються брикетами.

2. Класифікація пігулок

1. За способом виробництва:

пресовані - одержують при високих тисках на таблеткових машинах;

тритураційні - отримують формуванням вологих мас шляхом втирання у спеціальні форми з подальшим висушуванням.

2. Застосування:

пероральні – застосовуються внутрішньо, всмоктуються у шлунку чи кишечнику. Це основна група пігулок;

сублінгвальні - розсмоктуються в роті, лікарські речовини всмоктуються слизовою оболонкою рота;

імплантаційні - імплантують /вшивають/ під шкіру або внутрішньом'язово, забезпечують тривалий лікувальний ефект;

таблетки для екстемпорального виготовлення ін'єкційних розчинів;

таблетки для приготування полоскань, спринцювання та інших розчинів;

таблетки спеціального призначення - уретральні, вагінальні та ректальні.

Найбільш поширені три технологічні схеми отримання таблеток: із застосуванням вологого або сухого гранулювання та пряме пресування.

Основні стадії процесу виробництва таблеток такі:

- зважування, після якого сировина надходить на просіювання за допомогою просіювачів вібраційного принципу дії;
- Гранулювання;
- калібрація;
- Пресування з отриманням таблеток;
- Розфасовка в блістери.
- Упаковка.

Підготовка вихідних матеріалів до таблетування зводиться до їх розчинення та розвішування.

Зважування сировини здійснюється у витяжних шафах з аспірацією. Після зважування сировина надходить на просіювання за допомогою просіювачів вібраційного принципу.

Змішування. Лікарські та допоміжні речовини, що складають таблеткову суміш, необхідно ретельно змішувати для рівномірного розподілу їх у загальній масі. Отримання однорідної за складом таблеткової суміші є дуже важливою і складною технологічною операцією. У зв'язку з тим, що порошки мають різні фізико-хімічні властивості: дисперсність, насипна щільність, вологість, плинність та ін. На цій стадії використовують змішувачі періодичної дії лопатевого типу, форма лопат може бути різною, але найчастіше черв'ячна або зетообразной. Часто також змішування проводять у грануляторі.

Гранулювання. Це процес перетворення порошкоподібного матеріалу на зерна певної величини, що необхідно для поліпшення сипкості таблетованої суміші та запобігання її розшаровування. Гранулювання може бути "вологим" та "сухим". Перший вид гранулювання пов'язаний із використанням рідин - розчинів допоміжних речовин; при сухому гранульуванні за допомогою змочувальних рідин або не вдаються, або використовують їх лише на одній певній стадії підготовки матеріалу до таблетування.

Вологе гранулювання складається з наступних операцій:

- подрібнення речовин у тонкий порошок;
- Зволоження порошку розчином зв'язувальних речовин;
- протирання отриманої маси через сито;
- висушування та обробки грануляту.

Подрібнення. Зазвичай операції змішування та рівномірного зволоження порошкоподібної суміші різними гранулирующими розчинами поєднують і проводять в одному змішувачі. Іноді в одному апараті поєднуються операції змішування та гранулювання (високошвидкісні змішувачі – гранулятори). Змішування забезпечується за рахунок енергійного примусового кругового перемішування частинок та зіштовхування їх один з одним. Процес перемішування для одержання однорідної за складом суміші триває 3 - 5хв. Потім до попередньо змішуваного порошку змішувач подається гранулююча рідина, і суміш перемішується ще 3 - 10хв. Після завершення процесу гранулювання відкривають розвантажувальний клапан і при повільному обертанні скребка готовий продукт висипається. Застосовується ще інша конструкція апарату для поєднання операцій змішування та гранулювання - відцентровий змішувач - гранулятор.

Зволоження. Як зв'язувальні речовини рекомендують застосовувати воду, спирт, цукровий сироп, розчин желатину і 5% крохмальний клейстер. Необхідну кількість зв'язувальних речовин встановлюють дослідним шляхом для кожної маси, що таблетується. Для цього щоб порошок взагалі гранулювався, він повинен бути зволожений до певної міри. Про достатність зволоження судять так: невелика кількість маси (0,5 - 1г) стискають між великим і вказівним пальцем: "коржик", що утворився, не повинен прилипати до пальців (надмірне зволоження) і розсипатися при падінні з висоти 15 - 20см (недостатнє зволоження). Зволоження проводять у змішувачі з S (сигма) - подібними лопатями, які обертаються з різною швидкістю: передня - зі швидкістю 17 - 24об/хв, а задня - 8 - 11об/хв, лопаті можуть обертатися у зворотний бік. Для спорожнення змішувача корпус його перекидають і виштовхують масу за допомогою лопатей.

Протирання (власне гранулювання). Гранулювання проводять шляхом протирання отриманої маси через сито 3 - 5мм (№ 20, 40 і 50). Застосовують пробивні сита з нержавіючої сталі, латуні або бронзи. Не допускається вживання тканинних дротяних сит, щоб уникнути попадання в таблеткову масу уривків дроту. Протирання виробляють за допомогою спеціальних протирочних машин – грануляторів. У вертикальний перфорований циліндр насипають гранульовану масу і протирають через отвори за допомогою лопатей.

Висушування та обробка гранул. Отримані ранули розсипають тонким шаром на піддонах і іноді підсушують на повітрі при кімнатній температурі, але частіше при температуре30 - 40? C у сушильних шафах чи сушильних приміщеннях. Залишкова вологість у гранулах не повинна перевищувати 2%.

У порівнянні з сушінням в сушильних шафах, які є малопродуктивними і в яких тривалість сушіння досягає 20 - 24 години, більш перспективною вважається сушіння гранул у киплячому (псевдозрідженому) шарі. Основними її перевагами є: - Висока інтенсивність процесу; зменшення питомих енергетичних витрат; можливість повної автоматизації процесу.

Але вершиною технічної досконалості і найперспективнішим служить апарат, у якому поєднані операції змішування, гранулювання, сушіння та опудрювання. Це добре відомі апарати СГ-30 та Сг-60, розроблені Ленінградським НВО "Прогрес".

Якщо операції вологого гранулювання виконуються в окремих апаратах, то після сушіння гранул слід операція сухого гранулювання. Після висушування гранулят не являє собою рівномірної маси і часто містить грудки з гранул, що злиплися. Тому гранулят повторно надходить у протирочну машину. Після цього від грануляту відсіюють пил, що утворився.

Оскільки гранули, отримані після сухої грануляції, мають шорстку поверхню, що ускладнює надалі їх висипання із завантажувальної воронки в процесі таблетування, а крім цього, гранули можуть прилипати до матриці та пуансонів таблетпреса, що викликає, крім порушення ваги, вади в таблетках, вдаються до операції "опудрювання" грануляту. Ця операція здійснюється вільним нанесенням тонко подрібнених речовин на поверхню гранул. Шляхом опудрювання в таблетмасу вводять речовини, що ковзають і розпушують.

Сухе гранульування. У деяких випадках, якщо лікарська речовина розкладається у присутності води, вдаються до сухого гранульування. Для цього з порошку пресують брикети, які розмелюють, отримуючи крупку. Після відсіювання від пилу крупку таблетують. В даний час під сухим гранулюванням розуміють метод, при якому порошкоподібний матеріал піддають первісному ущільненню (пресуванню) і отримують гранулят, який потім таблетують вторинне ущільнення. При початковому ущільненні в масу вводять сухі речовини, що склеюють (МЦ, КМЦ, ПЕО), що забезпечують під тиском зчеплення частинок як гідрофільних, так і гідрофобних речовин. Доведено придатність для сухого гранулювання ПЕО у поєднанні з крохмалем та тальком. При використанні одного ПЕО маса прилипає до пуансонів.

Пресування (власне таблетування). Це процес утворення таблеток із гранульованого або порошкоподібного матеріалу під дією тиску. У сучасному фармацевтичному виробництві таблетування здійснюється на спеціальних пресах – роторних таблеткових машинах (РТМ). Пресування на таблеткових машинах здійснюється прес-інструментом, що складається з матриці та двох пуансонів.

Технологічний цикл таблетування на РТМ складається з низки послідовних операцій: дозування матеріалу, пресування (освіта таблетки), її виштовхування та скидання. Всі ці операції здійснюються автоматично одна за одною за допомогою відповідних виконавчих механізмів.

Це пояснюється тим, що для продуктивної роботи таблеткових машин пресований матеріал повинен володіти оптимальними технологічними характеристиками (сипкістю, пресуванням, вологістю та ін.) Такими характеристиками має лише невелика кількість не гранульованих порошків - натрію хлорид, калію йодид, натрію та амонію бромід, гексо бромкамфара та ін речовини, що мають ізометричну форм частинок приблизно однакового гранулометричного складу, що не містять великої кількості дрібних фракцій. Вони добре пресуються.

Одним із методів підготовки лікарських речовин до прямого пресування є спрямована кристалізація - домагаються отримання таблетованої речовини в кристалах заданої сипкості, пресування та вологості шляхом особливих умов кристалізації. Цим методом одержують ацетилсаліцилову кислоту та аскорбінову кислоту.

Широке використання прямого пресування може бути забезпечене підвищенням сипкості негранульованих порошків, якісним змішуванням сухих лікарських та допоміжних речовин, зменшенням схильності до розшарування речовин.

Знепилювання. Для видалення з поверхні таблеток, що виходять з пресу, пилових фракцій застосовують обезпилювачі. Пігулки проходять через перфорований барабан, що обертається, і очищаються від пилу, який відсмоктується пилососом.

Після виробництва таблеток слідує стадія їх упаковки в блістери на блістерних машинах і розфасовка. На великих виробництвах блістерні і картонажні машини (останні включають також фальмашину і маркировщик) поєднані в єдиний технологічний цикл. Виробники блістерних машин комплектують додатковим обладнанням свої машини та постачають готову лінію замовнику. На малопродуктивних і пілотних виробництвах можливе виконання низки операцій на ручну, у зв'язку з цим у роботі наведено приклади можливості закупівлі окремих елементів устаткування.

Підготовка вихідних матеріалів до таблетування зводиться до їх розчинення та розвішування. Зважування сировини здійснюється у витяжних шафах з аспірацією. Після зважування сировина надходить на просіювання за допомогою просіювачів вібраційного принципу.

Змішування

Складові таблеткову суміш лікарської та допоміжної речовини необхідно ретельно змішувати для рівномірного розподілу їх у загальній масі. Отримання однорідної за складом таблеткової суміші є дуже важливою і складною технологічною операцією. У зв'язку з тим, що порошки мають різні фізико-хімічні властивості: дисперсність, насипна щільність, вологість, плинність та ін. На цій стадії використовують змішувачі періодичної дії лопатевого типу, форма лопат може бути різною, але найчастіше черв'ячна або зетообразной.

Гранулювання

Це процес перетворення порошкоподібного матеріалу на зерна певної величини, що необхідно для поліпшення сипкості таблетованої суміші та запобігання її розшаровування. Гранулювання може бути «вологим» та «сухим». Перший вид гранулювання пов'язані з використанням рідин – розчинів допоміжних речовин; при сухому гранульуванні за допомогою змочувальних рідин або не вдаються, або використовують їх лише на одній певній стадії підготовки матеріалу до таблетування.

Вологе гранулювання складається з наступних операцій:

подрібнення речовин у тонкий порошок;
зволоження порошку розчином зв'язувальних речовин;
протирання отриманої маси через сито;
висушування та обробки грануляту.

Подрібнення.Цю операцію зазвичай проводять у кульових млинах.

Зволоження.Як зв'язувальні речовини рекомендують застосовувати воду, спирт, цукровий сироп, розчин желатину і 5% крохмальний клейстер. Необхідну кількість зв'язувальних речовин встановлюють дослідним шляхом для кожної маси, що таблетується. Для цього щоб порошок взагалі гранулювався, він повинен бути зволожений до певної міри. Про достатність зволоження судять так: невелика кількість маси (0,5 – 1г) стискають між великим та вказівним пальцем; «коржик», що утворився, не повинен прилипати до пальців (надмірне зволоження) і розсипатися при падінні з висоти 15 – 20 см (недостатнє зволоження). Зволоження проводять у змішувачі з S (сигма) – образними лопатями, що обертаються з різною швидкістю: передня – зі швидкістю 17 – 24об/хв, а задня – 8 – 11об/хв, лопаті можуть обертатися у зворотний бік. Для спорожнення змішувача корпус його перекидають і виштовхують масу за допомогою лопатей.

Протирання(Власне гранулювання). Гранулювання проводять шляхом протирання отриманої маси через сито 3 – 5мм (№ 20, 40 та 50). Застосовують пробивні сита з нержавіючої сталі, латуні або бронзи. Не допускається вживання тканинних дротяних сит, щоб уникнути попадання в таблеткову масу уривків дроту. Протирання роблять за допомогою спеціальних протирочних машин – грануляторів. У вертикальний перфорований циліндр насипають гранульовану масу і протирають через отвори за допомогою лопатей.

Висушування та обробка гранул. Отримані ранули розсипають тонким шаром на піддонах і іноді підсушують на повітрі при кімнатній температурі, але частіше при температурі 30 - 40 ° C в сушильних шафах або сушильних приміщеннях. Залишкова вологість у гранулах не повинна перевищувати 2%.

Зазвичай операції змішування та рівномірного зволоження порошкоподібної суміші різними гранулирующими розчинами поєднують і проводять в одному змішувачі. Іноді в одному апараті поєднуються операції змішування та гранулювання (високошвидкісні змішувачі – гранулятори). Змішування забезпечується за рахунок енергійного примусового кругового перемішування частинок та зіштовхування їх один з одним. Процес перемішування для отримання однорідної за складом суміші триває 3 - 5". Потім до попередньо змішуваного порошку змішувач подається гранулююча рідина, і суміш перемішується ще 3 - 10". Після завершення процесу гранулювання відкривають розвантажувальний клапан і при повільному обертанні скребка готовий продукт висипається. Інша конструкція апарату для суміщення операцій змішування та гранулювання – відцентровий змішувач – гранулятор.

Сухе гранулювання

У деяких випадках, якщо лікарська речовина розкладається у присутності води, вдаються до сухого гранульування. Для цього з порошку пресують брикети, які розмелюють, отримуючи крупку. Після відсіювання від пилу крупку таблетують. В даний час під сухим гранулюванням розуміють метод, при якому порошкоподібний матеріал піддають первинному ущільненню (пресуванню) і отримують гранулят, який потім таблетують вторинне ущільнення. При початковому ущільненні в масу вводять сухі речовини, що склеюють (МЦ, КМЦ, ПЕО), що забезпечують під тиском зчеплення частинок як гідрофільних, так і гідрофобних речовин. Доведено придатність для сухого гранулювання ПЕО у поєднанні з крохмалем та тальком. При використанні одного ПЕО маса прилипає до пуансонів.

Пресування

Пресування (власне таблетування). Це процес утворення таблеток із гранульованого або порошкоподібного матеріалу під дією тиску. У сучасному фармацевтичному виробництві таблетування здійснюється на спеціальних пресах – таблеткових пресах, інша назва – роторна таблеткова машина (РТМ).

Пресування на таблеткових пресах здійснюється - прес-інструментом, що складається з матриці та двох пуансонів.

Технологічний цикл таблетування на таблеткових пресах складається з низки послідовних операцій: дозування матеріалу, пресування (освіта таблетки), її виштовхування та скидання. Всі ці операції здійснюються автоматично одна за одною за допомогою відповідних виконавчих механізмів.

Пряме пресування. Це процес пресування негранульованих порошків. Пряме пресування дозволяє виключити 3 - 4 технологічні операції і, таким чином, має перевагу перед таблетуванням з попереднім гранулюванням порошків. Однак, незважаючи на переваги, пряме пресування повільно впроваджується у виробництво. Це пояснюється тим, що для продуктивної роботи таблеткових машин пресований матеріал повинен володіти оптимальними технологічними характеристиками (сипкістю, пресуемостью, вологістю та ін.). бромкамфара та ін речовини, що мають ізометричну форм частинок приблизно однакового гранулометричного складу, що не містять великої кількості дрібних фракцій. Вони добре пресуються.

Одним із методів підготовки лікарських речовин до прямого пресування є спрямована кристалізація – домагаються отримання таблетованої речовини в кристалах заданої сипкості, пресування та вологості шляхом особливих умов кристалізації. Цим методом одержують ацетилсаліцилову кислоту та аскорбінову кислоту.

Знепилювання

Для видалення з поверхні таблеток, що виходять із таблеткового преса, пилових фракцій застосовуються знепилювальні засоби (знепилювач таблеток вібраційний та знепилювач таблеток шнековий). Пігулки проходять через перфорований барабан, що обертається, і очищаються від пилу, який відсмоктується пилососом.

Фасування та упаковка

Пігулки випускаються у різній упаковці, розрахованої на придбання хворими чи лікувальним закладом. Застосування оптимальної упаковки - основний шлях запобігання зниженню якості таблетованих препаратів при зберіганні. Тому вибір виду упаковки та пакувальних матеріалів для таблеток вирішується в кожному конкретному випадку індивідуально, залежно від фізико-хімічних властивостей речовин, що входять до складу таблеток.

Однією з найважливіших вимог, що висуваються до пакувальних матеріалів, є захист таблеток від впливу світла, атмосферної вологи, кисню повітря, мікробної обсіменіння.

Для упаковки таблеток в даний час використовуються такі традиційні пакувальні матеріали, як папір, картон, метал, скло (картонні конвалюти, скляні пробірки, металеві пенали, склянки на 50, 100, 200 та 500 таблеток, залізні банки з впресованою кришкою на 100 - 500 таблеток ).

Поряд із традиційними матеріалами широко застосовуються плівкові упаковки з целофану, поліетилену, полістиролу, поліпропілену, полівінілхлориду та різних комбінованих плівок на їх основі. Найбільш перспективні плівкові контурні упаковки, одержувані на основі комбінованих матеріалів методом термозварювання: безячейкова (стрічкова) та коміркова (блістерна).

Для стрічкової упаковки широко застосовуються в різних поєднаннях: целофанова стрічка, що ламінує, алюмінієва фольга, ламінований папір, полімерна плівка, ламінована поліестером або нейлоном. Упаковку виготовляють, застосовуючи термозварювання двох суміщених матеріалів.

Упаковку здійснюють на спеціальних автоматах (автомат упаковки таблеток). Коміркова упаковка складається з двох основних елементів: плівки, з якої термоформуванням отримують комірки, і термозварювальної або самоклеючої плівки, для заклеювання осередків упаковок після заповнення їх таблетками. Як термоформовану плівку найчастіше застосовується жорсткий (непластифікований) або слабо пластифікований полівінілхлорид (ПВХ) товщиною 0,2-0,35 мм і більше. Плівка ПВХ добре формується і термосклеюється з різними матеріалами (фольгою, папером, картоном, покритими термолаковим шаром). Це найпоширеніший матеріал, який використовується для пакування негігроскопічних таблеток.

Покриття плівки з полівінілхлориду полівінілхлоридом або галогенованим етиленом зменшує газо- і паропроникність: ламінування полівінілхлориду поліестером або нейлоном застосовується для виготовлення коміркової упаковки, безпечної для дітей.

6 Недоліки Низька біодоступність (порівняно з порошками та ЖЛФ) Недостатня стабільність у певних кліматичних умовах Явище цементації таблеток Неможливість введення хворому у несвідомому стані Дразлива дія ВР Сильне подразнення слизових оболонок у зоні розчинення та всмоктування

7 Класифікація таблеток 1. За способом виробництва: - Пресовані (власне таблетки) - 98%; -тритураційні 2. За складом: -прості -складні 3. По структурі: -однорідні -каркасні -багатошарові -з покриттям або без нього -ретард (з мікрокапсул) та ін.

8 4. За характером покриття: -Дражовані -Пресовані -Плівкові 5. По області, способу та місцю застосування: -Для внутрішнього (шлункові, сублінгвальні, защічні) -Для зовнішнього (приготування розчинів, вагінальні, ректальні, очні) -Імплантаційні

14 Форма та розмір частинок анізодіаметричні (несиметричні, різновісні). Подовженою форми - довжина значно перевищує поперечні розміри (палички, голки тощо), або пластинчастими, коли довжина і ширина значно більша за товщину (пластинки, лусочки, таблички, листочки тощо).

18 Змочування а) повним змочуванням рідина повністю розтікається по поверхні порошку; б) частковим змочуванням вода частково розтікається на поверхні; в) повним незмочуванням крапля води не розтікається, зберігаючи форму, близьку до сферичної.

20 Технологічні властивості таблетованих матеріалів Фракційний (гранулометричний) склад або розподіл частинок матеріалу по крупності, Визначають методом ситового аналізу ФС залежить: -форми та розміру частинок ФС впливає: -ступінь сипкості порошку -стабільність таблеток -точність дозування ЛВ -якісні характеристики таблеток

21 Насипна маса (щільність) маса одиниці об'єму вільно насипаного матеріалу НМ залежить: -фракційного складу, - вологості, -щільності порошку Визначають шляхом вільного засипання порошку в певний об'єм з наступним ранком зважуванням з точністю до 0,01 г. НМ впливає: - на плинність порошку

23 Пористість - наявність порожнеч між частинками і всередині окремих частинок Чим більша пористість, тим менше речовини поміщається у форму (опр.різницю обсягів до та після вакуумування)

27 Випадки прямого пресування Просте пряме пресування Шляхом примусової подачі таблетованого матеріалу з вирви таблеткової машини в матрицю, що вимагає спеціальних пристроїв Пресування з попередньою кристалізацією речовин Пресування з допоміжними речовинами

28 Випадки прямого пресування Пресування з попередньою кристалізацією речовин (кислоти – ацетилсаліцилова та аскорбінова). Пресування з допоміжними речовинами (бромкамфара, гексаметилентетраміну та ПАСК-натрію до складу маси для пресування вводять розпушувальні та антифрикційні речовини)

29 ДОПОМОЖНІ РЕЧОВИНИ В ТЕХНОЛОГІЇ ТАБЛЕТОК Наповнювачі, що застосовуються для надання таблетці певної маси (вміст не нормується) - Крохмаль, глюкоза, сахароза, лактоза, магнію карбонат основний, магнію оксид, натрію хлорид, натрію хлорид, натрію хлор ), метилцелюлоза (МЦ), натрієва сіль карбоксиметилцелюлози, кальцію карбонат, кальцію фосфат двозаміщений, гліцин, декстрин, амілопектин, ультраамілпектин, сорбіт, маніт, пектин та ін.

30 Нові допоміжні речовини для таблетування: модифікований крохмаль - Starch-1500 (Colocron, США), Таблеттоза (Meggle, Німеччина), сорбіт та «сполучені» кальцію карбонат та сорбіт - Formaxx® CaCO3 70 (Merck KGaA), Повідон 630 BASF, Німеччина), цукроза пресована - Compri Sugar® (Suedzucker AG), сорбіт для прямого пресування - Parteck® SI (Merck KGaA), маніт для прямого пресування -Parteck® M (Merck KGaA), целюлоза мікрокристалічна - Microcel® MC Blanver Farmoquimica Ltda), комбінація лактози моногідрату з двома видами ПВП – Лудіпрес (BASF, Німеччина) та інші. Як дезінтегранти застосовуються: кроскармелозу натрію - Explocel і Solutab® (Blanver Farmoquimica Ltda), натрію гліколят крохмалю (Avebe, Нідерланди) та натрію гліколят крохмалю - Explosol® (Blanver Farmoquimica Ltda).

31 Зв'язувальні речовини вводяться в сухому вигляді або в гранулюючому розчині до складу мас для таблетування при гранулюванні для забезпечення міцності гранул і таблеток (не норм, 1-5%) Вода очищена, спирт етиловий, крохмальний клейстер, цукровий сироп, розчини: карбоксиметилцелюлози КМЦ ), оксіетилцелюлози (ОЕЦ), оксипропілметилцелюлози (ОПМЦ); полівініловий спирт (ПВС), полівінілпіролідон (ПВП), альгінова кислота, натрію альгінат, желатин та ін.

32 Розпушувачі Забезпечують швидке механічне руйнування таблетки в рідкому середовищі 1) набухають - речовини, що розривають таблетку після набухання при контакті з рідиною (не норм). - альгінова кислота та її натрієва сіль, - амілопектин, -ультра амілопектин, -метилцелюлоза (МЦ), - натрієва сіль карбоксиметилцелюлози (Na KMЦ), -мікрокристалічна целюлоза, -агар-агар - полівінілпіролідон (ПВП).

39 Барвники для покращення зовнішнього вигляду та позначення терапевтичної групи ЛВ - індиго (синього кольору), - тартразин (жовтий), -е озин -суміш індиго та тартразину (зелений колір) - титану діоксид (білий). -природні барвники: хлорофіл, каротиноїди, пофарбовані жиром цукру

46 Суха грануляція 1) Грануляція розмолом - гранули одержують із висушеної таблетованої маси, попередньо зволоженої. Вик. Екцельсіор, вертикальні гранулятори 2) У разі неможливості зволоження - розмелювання брикетів 3) Грануляція плавленням – для речовин, що не руйнуються при температурі плавлення

57 Мармерізер Пластина мармерізера Швидкість обертання об/хв Час обкатки 2 хв

65 Вибір форми та розміру таблеток Основна вимога – призначення таблеток та доза ЛВ (дитяча – без гострих країв та кутів, вагінальні – торпедоподібні, кільця) Форма забезпечує структурно-механічні властивості таблеток (міцність) Оптимальне співвідношення висоти та діаметра таблетки – висота 30-40 % від діаметра ОСТ «Таблетки, типи та розміри»

67 Кривошипно-шатунні таблеткові машини Переводять обертальні рухи в поступальні Мало продуктивні М.б.

72 Фази процесу таблетування 1. ущільнення-підпресування відбувається зближення та ущільнення частинок матеріалу без деформації за рахунок зміщення частинок щодо один одного та заповнення порожнин. Починається при малих тисках, енергія витрачається на подолання внутрішнього опору

75 Виштовхування Верхній пуансон починає підніматися, нижній слідує за ним і зупиняється точно на зрізі матриці, виштовхуючи таблетку на поверхню столу Швидкість руху верхнього пуансона повинна бути вище нижнього, інакше відбудеться руйнування таблетки У РТМ рухом ротора таблетка підводиться до спеціального ножа у лоток

81 Покриття таблеток оболонками. зовнішній вигляд, механічну щільність, приховати неприємний смак, запах і забруднюючі властивості таблеток, захистити від впливу навколишнього середовища локалізувати або пролонгувати дію лікарської речовини, захистити слизові оболонки ШКТ від руйнівної дії ЛВ

83 Грунтовка проводиться з метою створення на таблетках шорсткої поверхні-базового шару, на якому згодом легко наростити інший шар, який добре триматиметься. Зволожують цукровим сиропом і рівномірно обсипають спочатку борошном, а через 3-4 хв магнію карбонатом основним. Операцію повторюють 2-3 рази.

85 Шліфування. Згладжування поверхонь, шорсткостей, невеликих виступів і щербинок на поверхні оболонок здійснюється в обдукторі, що обертається, невеликою кількістю сиропу цукрового з додаванням 1% желатину. Потім сушать таблетки протягом 3040 хв.

88 Покриття, розчинні в шлунковому соку -діетиламінометилцелюлоза, -бензиламіноцелюлоза, -параамінобензоати цукрів та ацетилцелюлози та ін. Покриття таблеток здійснюється розчинами зазначених речовин в органічних розчинниках: етанолі, ізопропанолі, ацетоні.

89 Покриття, розчинні в кишечнику -ацетилфталілцелюлозу, -метафталілцелюлозу, -полівінілацетатфталат, -фталати декстрину, -лактози, -маніту, -сополімери вінілацетату з кислотами акрилової, метакрилової; -Смоли поліакрилові. Плівкоутворювачі наносять на таблетку у вигляді розчинів в етанолі, ізопропанолі, етилацетаті, ацетоні, толуолі або в сумішах зазначених розчинників.

90 Нерозчинні покриття є плівками з мікропористою структурою. -синтетичних похідних целюлози (етилцелюлози та ацетилцелюлози) Наносять на таблетки у вигляді розчинів в етанолі, ізопропанолі, ацетоні, хлороформі, етилацетаті, толуолі. 92 Нанесення покриттів у псевдозрідженому шарі 95 Фасовка та упаковка таблеток Контурна коміркова упаковка Як термоформована плівка найчастіше застосовується жорсткий непластифікований або слабопластифікований полівінілхлорид, який добре формується і термосклейується з різними матеріалами (фольгою, папером, картоном, покритими термолаковим шаром).

Тема: Виробництво таблеток методом прямого пресування та пресуванням із попереднім гранулюванням. Устаткування. Випробування.

Актуальність теми:
Пряме пресування - це сукупність різних технологічних заходів, що дозволяють поліпшити основні технологічні властивості таблеткового матеріалу: сипкість і спресованість - і отримати з нього таблетки, минаючи стадію грануляції. Більшість лікарських речовин та їх сумішей мають погану сипкість та спресованість, тому слід проводити попереднє гранулювання.
Мета заняття:Вміти аналізувати та отримувати таблетки прямим пресуванням.

Контрольні питання:

1. Що таке пігулки як лікарська форма?
2. Основні групи допоміжних речовин, що використовуються у таблетковому виробництві?
3. Умови проведення прямого пресування.
4. Перелік лікарських засобів, які можуть таблетуватись без гранулювання?
5. Як можна покращити технологічні властивості порошків та здійснити пряме пресування?
6. Вказати види та групи таблеток.
7. Допоміжні речовини, які застосовуються при прямому пресуванні порошкоподібних речовин.
8. Стадії технологічного процесу одержання таблеток прямим пресуванням.
9. У яких випадках у виробництві таблеток застосовують розріджувачі?
10. Поясніть призначення сполучних речовин. У яких випадках застосовують сухі сполучні речовини?
11. Які речовини відносять до розпушувачів? На які групи вони діляться механізмом дії?
12. Наведіть приклади допоміжних речовин, що викликають руйнування таблетки за рахунок їхнього набухання.
13.Що таке грануляція та з якою метою вона проводиться?
14. Основні види грануляції.
15. Як проводиться волога грануляція? Недоліки цього.
16.Способи структурної грануляції.
17.В яких випадках проводиться структурна грануляція?
18.На які групи поділяють допоміжні речовини під час виробництва таблеток?

Інформаційний матеріал
Пряме пресування – це процес пресування гранульованих порошків. Воно дає можливість отримати таблетки з волого- та термолабільними та несумісними речовинами. Це тим, що більшість лікарських речовин мають властивості, які забезпечують безпосереднє їх пресування. До цих властивостей відносяться:
- ізодіаметрична форма кристалів;
- Хороша сипкість (плинність)
- спресованістю;
- Низька адгезія до прес-інструменту таблеточної машини.
Технологічний процес отримання таблеток методом прямого пресування складається з наступних стадій:
підготовка сировини (дроблення, просіювання, сушіння);
змішування;
пресування.
Пресування полягає у двосторонньому стисканні матеріалу в матриці за допомогою верхнього та нижнього пуансонів. В даний час застосовують ротаційні таблеткові машини (РТМ), які мають велику кількість матриць, вмонтованих у матричний стіл, та пуансонів, що дозволяє забезпечувати високу продуктивність таблеткових пресів. Тиск у РТМ наростає поступово, що забезпечує м'яке та рівномірне пресування таблеток.
При отриманні таблеток прямим пресуванням використовують допоміжні речовини: лактозу, полівінілпіролідон, фосфат кальцію, гідрофосфат кальцію, крохмаль, сорбіт та ін.
Схема отримання таблеток методом прямого пресування

порошок

Додатковий літер. література

Фізико-хімічні та технологічні властивості матеріалів

ДФУ, МРТУ, ТФС

Речовини, які мають недостатню сипкість, але добре пресуються

Речовини, які мають недостатню сипкість та пресованість

Речовини, які мають хорошу сипкість та пресованість

Речовини, які мають хорошу сипкість, але погану пресованість

Введення склеювальних речовин

Введення ковзних речовин, брикетування з розмолом

Без допоміжних речовин

Введення сухих речовин, що склеюють.

Змішування

Контроль якості таблеткової маси

Таблетування

Контроль якості таблеток

Фасування

Упаковка

Грануляція- це процес перетворення порошкоподібного матеріалу на зерна певної величини, вона необхідна для поліпшення технологічних властивостей таблетованої маси та запобігання її розшаровуванню.
Це важлива частина процесу таблетування. Гранулювання забезпечує поліпшення сипкості вихідних матеріалів, попереджає розшаровування мас, забезпечує рівномірну швидкість надходження маси в матрицю таблеткової машини, більшу точність дозування та рівномірний розподіл активного компонента суміші.
Нині розрізняють такі основні види грануляції:
- грануляцію продавлювання або вологу грануляцію;
- грануляцію помолом або суху грануляцію;
- структурну грануляцію.
Існує три способи структурного гранулювання.
1. Гранулювання в дражувальному котлі;
2. Гранулювання у розпилювальних сушарках;
3. Гранулювання за умов псевдо зрідження;
Прикладами водних розчинів сполучних (зволожуючих, гранульованих) речовин можуть бути:
Желатин 1-4
Цукор 2-20
Крохмаль 1-10
Натрію альгінат 3-5
Метилцелюлоза 1-5
Натрій карбоксиметилцелозу 1-5
Полівінілпіролідон 1-5
Полівініловий спирт 1-5

Навчальні завдання та приклади їх вирішення
Завдання
Скласти робочу пропис для приготування 120 кг ацетилсаліцилової кислоти по 0,25 середня маса 0,30 за складом (ацетилсаліцилової кислоти 0,25; крохмалю 0,04; тальку 0,009; стеаринової кислоти 0,002), у .
Рішення:
1.Визначаємо загальну масу таблеток.
120 х 1,025 = 123кг
2. Визначаємо кількість ацетилсаліцилової кислоти.
0,25 - 0,30
Х – 123000 Х = 102500г
3. Кількість тальку
3,0 - 100
Х - 123 000 Х = 3690г
4.кількість стеаринової кислоти
1,0 - 100
Х – 123000 Х = 1230г
5. Визначаємо кількість крохмалю
123000 - (102500г +3690г +1230г) = 15580
Робочий пропис
ацетилсаліцилової кислоти - 102500г
тальку - 3690г
кислоти стеаринової – 1230 г
крохмалю - 15580г
_________________________________
Маса загальна 123000г

Завдання
Визначити кількість допоміжних речовин для отримання 1000 таблеток стрептоциду (склад стрептоциду 0,3 г; крохмалю 0,0267 г стеарату кальцію 0,0033 г) масою 0,3 / 0,33, враховуючи, що коефіцієнт витратної становить 1,105
Рішення
1) визначаємо таблетовану масу:
1000 х 0,33 х 1,105 = 364,65 г
2) визначаємо кількість стрептоциду:
0,3 - 0,33
Х – 364,65 Х = 331,5 г
3) визначаємо кількість допоміжних речовин
364,65 г-331,5 г = 33,15 г

Навчальні завдання для виконання практичної роботи
Завдання №1
1. Приготувати таблетки хлориду натрію по 0,9, гексаметилентетраміну, калію броміду, калію хлориду по 20 штук.
Технологія приготування
Внаслідок того, що натрію хлорид, завдяки своїй кубічній ізодіаметричній структурі кристалів, має хорошу сипкість і спресованість, таблетки натрію хлориду готують без застосування допоміжних речовин.
Натрію хлорид відсіюють від занадто дрібних і великих фракцій за допомогою двох сит з отворами d = 0,25 і 0,5 мм. Для приготування таблеток використовують фракцію з розміром частинок 0,25-0,5 мм у кількості, розрахованій за кількістю таблеток.
Відсіяний продукт підсушують перед таблетуванням при t-450С протягом 30 хв. Після чого пресують на ручному таблетковому пресі або на таблетованій машині масою по 0,9 г.
Усі одержані таблетки зважують для подальшого складання матеріального балансу.
Після закінчення пресування лійку, пуансони та матрицю обережно протирають.

Завдання № 2
1.Перечислить показники, що оцінюють якість готової продукції.
Завдання №3
1.Скласти матеріальний баланс готову продукцію як рівняння і таблиці, розрахувати вихід, втрату, витратний коефіцієнт.

Матеріальний баланс

Завдання № 4
1. Розрахувати необхідну кількість папаверину гідрохлориду та допоміжних речовин для прямого пресування за складом (папаверину гідрохлориду 0,04; мікрокристалічної целюлози 0,24; натрію кроскармеллозу 0,08; кальцію стеарату 0,04; маса середня 0;); таблеток, з урахуванням витратного коефіцієнта – 1,035.
Завдання № 5
1.Скласти блок – схему виробництва таблеток методом прямого пресування.
Завдання №6
1. Приготувати 20 пігулок стрептоциду по 0,3/0,33.
Характеристика готового продуктуПігулки білого кольору, діаметр 9 мм, форма циліндрична, плоска або двоопукла, висота таблетки 2,7-3,6 мм. В одній таблетці має бути 0,285-0,315 г стрептоциду.
Застосування.Для лікування цереброспінального менінгіту, ангіни, циститу, коліту, для профілактики та лікування ранової інфекції.
Форма випуску та дозування.Таблетки, по 0,3 г та 0,5 г.
Упаковка.У конвалюті.
Умови зберігання.Список Б.
Склад: стептоцид 0,3 г; крохмалю 0,0267 г кальцію стеарату 0,0033 г
Технологія приготування
Попередньо подрібнений, просіяний порошок через сито з діаметром отворів 0,2 мм (сито № 32), розраховану кількість стрептоциду змішують з 7% крохмальним клейстером (на 100г порошку використовується 13-16г крохмального клейстеру) в лабораторі. Її розкладають тонким шаром на лист пергаментного паперу і сушать у сушильній шафі при температурі 40°-50°С до одержання залишкової вологи 1,5%. Висушену масу пропускають через гранулятор – сито з діаметром отворів 1-2мм. Масу зважують опудрюють із попередньо просіяною через сито 0,1 мм кальцію стеаратом і крохмалем, який залишився (із загальної розрахованої кількості обчислюють кількість використаної як сполучної речовини). Пудрені гранули пресують.

Завдання № 2
1.Провести аналіз технологічних властивостей отриманого грануляту за фракційним складом, насипною щільністю, сипкості та пресованості.
Завдання №3
1. Описати приготування таблеток методом структурного гранулювання.
Завдання № 4
1. Скласти блок – схему гранулювання в умовах псевдо розрідження;
Завдання № 5
1. Перелічити показники, що оцінюють якість таблеток згідно з ДФУ.

Матеріали самопідготовки
Теоретичні питання для самопідготовки
1. Для забезпечення отримання таблеток з відповідними показниками до складу таблетованої маси вводяться різні групи допоміжних речовин. Підберіть відповідні пари: група допоміжних речовин - назва речовини - допустимо вміст на одну таблетку:

2. Визначити можливі причини виникнення таких видів відхилень якості таблеток:

3. Підібрати відповідність пар при таблетуванні методом вологого гранулювання лікарських порошкоподібних речовин та їх сумішей.

4. Доповнити технологічні стадії приготування таблеток методом вологої грануляції: допоміжні роботи, гранулювання (волога), ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

5.Перелічити методи грануляції, що використовуються у хіміко – фармацевтичній промисловості______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

6. Вказати технологічні стадії приготування таблеток методом сухої грануляції (брикетування): змішування лікарської речовини з допоміжними речовинами, довільне пресування брикетів на таблеткових машинах, без дотримання певної маси ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
7. Якими методами може проводитись структурна грануляція?
______________________________________________________________________________
Завдання для самоконтролю
1. Розрахувати кількість вихідних продуктів для отримання 1000 кг таблеток глюконату кальцію по 0,5\0,52, якщо витратний коефіцієнт дорівнює 1,020.
2. Розрахувати витратні норми для 150кг анальгіну по 0,25 середня маса 0,35. До складу входять допоміжні речовини – лактоза, тальк, стеаринова кислота. Скласти матеріальний баланс як таблиці і рівняння, знайти вихід, втрати, якщо витратний коефіцієнт дорівнює 1,040.
3. Визначити кількість стеарату кальцію для приготування 12 кг таблеткової маси папаверину гідрохлориду по 0,04/0,40.
4. Скласти робочий пропис на приготування 15 тисяч таблеток, маса папаверину гідрохлориду по 0,04/0,40, за складом (папаверину гідрохлориду 0,04; лудипрес 0,36;) якщо витратний коефіцієнт становив 1,022
5.Розрахувати робочий пропис, скласти матеріальний баланс у вигляді таблиці та рівняння алгебри для виробництва 150 упаковок гранул плантаглюцид, якщо на стадії грануляції видатковий коефіцієнт дорівнює 1,050, на стадії приготування сполучного розчину - 1,010, на стадії фасування - 1,020. склад на 1 упаковку: екстракт подорожника7, 0г, лактози 6,0 г, крохмаль 1,5 г, води очищеної 0,5 г.
Ситуаційні завдання