Холіноміметики

Холіноміметики- див. Холіноміметичні засоби.

М-холіноміметики- див. М-холіноміметичні засоби.

Н-холіноміметики- див. Н-холіноміметичні засоби.

Холіноміметичні засоби

Холіноміметичні засоби - I

лікарські засоби, що відтворюють ефекти стимуляції холінорецепторів їх природним лігандом – ацетилхоліном. Холінергічний ефект може бути посилений як прямою взаємодією Х. с. з холінорецептором певного типу (Х. с. прямої дії), так і збереженням в синапсі надлишку ацетилхоліну шляхом інгібіції холінестерази, що руйнує його (Х. с. непрямої дії). У другий випадок ініціюється порушення всіх типів холінорецепторів, зокрема. локалізованих у ц.н.с. та в нервово-м'язових синапсах скелетних м'язів. Х. с. непрямої дії утворюють самостійну групу антихолінестеразних засобів (антихолінестеразні засоби).

Х. с. прямої дії відповідно до класифікації холінорецепторів (див. Рецептори) поділяють на м-, н- і н+м-холіноміметики.

м-холіноміметики- ацеклідин та пілокарпін – викликають локальні (при місцевому застосуванні) або загальні ефекти збудження м-холінорецепторів: міоз, спазм акомодації, зниження внутрішньоочного тиску; брадикардія, уповільнення передсердно-шлуночкової провідності; бронхоспазм, підвищення тонусу та моторики шлунково-кишкового тракту, сечового міхура, матки; секреція рідкої слини; посилення секреції бронхіальних, шлункових та інших екзокринних залоз. Всі ці ефекти попереджаються або усуваються застосуванням атропіну та інших м-холінолітиків (див. Холіноблокуючі засоби), які завжди використовуються при передозуванні м-холіноміметиків, отруєнні речовинами з аналогічною або антихолінестеразною дією.

Показання для застосування м-холіноміметиків: глаукома, тромбоз центральної вени сітківки; атонія шлунка, кишечника, сечового міхура, матки, післяпологові маткові кровотечі. Загальними протипоказаннями до їх використання є бронхіальна астма, стенокардія, ураження міокарда, внутрішньопередсердна та передсердно-шлуночкова блокада, шлунково-кишкові кровотечі, перитоніт (до операції), гіперкінези, епілепсія, вагітність, що нормально протікає.

Ацеклідин- порошок (для приготування очних крапель у вигляді 2%, 3% і 5% водних розчинів) і 0,2% розчин в ампулах по 1 і 2 мл для підшкірних ін'єкцій. При глаукомі закопування в око виробляють від 2 до 6 разів на добу. При гострій атонії сечового міхура підшкірно вводять 1-2 мл 0,2% розчину; за відсутності очікуваного результату ін'єкції повторюють 2-3 рази з інтервалом у півгодини, якщо не виражені небажані ефекти (гіперсалівація, бронхоспазм, брадикардія тощо).

Пилокарпіну гідрохлоридзастосовується головним чином офтальмологічної практиці. Його основні форми випуску: 1% і 2% розчини у флаконах по 5 і 10 мл; 1% розчин у тюбиках-крапельницях; 1% розчин з метилцелюлозою у флаконах по 5 і 10 мл; очні плівки (по 2,7 мг пілокарпіну гідрохлориду в кожній); 1% та 2% очна мазь. Найчастіше використовують 1% і 2% розчини, закопуючи їх в око від 2 до 4 разів на добу.

н-холіноміметики- алкалоїди лобелін та цитизин – збуджують постсинаптичні холінорецептори в гангліях симпатичної та парасимпатичної нервової системи, у каротидних клубочках та у хромафінній тканині надниркових залоз (посилення секреції адреналіну). В результаті активуються як адрен-, так і холінергічні впливи на виконавчі органи. При цьому у дії цитизину (препарат цититон) переважають адренергічні периферичні ефекти (підвищення артеріального тиску, посилення скорочень серця), у дії лобеліну – холінергічні (можливі брадикардія, зниження артеріального тиску). Обидва алкалоїди рефлекторно (з рецепторів каротидної рефлекторної зони) збуджують дихальний центр і застосовуються в основному як дихальні аналептики у випадках гострої зупинки дихання (на тлі тривалого пригнічення дихального центру ефект нестійкий). Їхня нікотиноподібна дія стала передумовою до використання лобеліну (таблетки «Лобесил») та цитизину (плівки та таблетки «Табекс») для полегшення відвикання від куріння. Застосування їх із цією метою протипоказане при органічних захворюваннях серцево-судинної системи, стійкій артеріальній гіпертензії, стенокардії, виразковій хворобі шлунка та 12-палої кишки, кровотечах.

Лобеліна гідрохлорид- 1% розчин в ампулах по 1 мл; таблетки по 2 мг (препарат "Лобесіл"). При гострій зупинці дихання в дорослих вводять 0,3-0,5 мл (дітям 0,1-0,3 мл залежно від віку) внутрішньом'язово чи внутрішньовенно повільно (за 1-2 хв), т.к. швидке введення загрожує колапсом та зупинкою серця. При передозуванні можливі блювання, судоми, різка брадикардія, глибоке пригнічення дихання. Лобесил у період відвикання від куріння призначають у перший тиждень по 1 таблетці до 5 разів на день, потім частоту прийомів знижують аж до відміни (за 20-30 днів). При поганій переносимості (запаморочення, слабкість, нудота) препарат скасовують.

Цітітон- 0,15% розчин цитизину в ампулах по 1 мл; таблетки «Табекс» та плівки для защічної (або на ясна) аплікації по 1,5 мг. У зв'язку з пресорним дією використовується частіше, ніж лобелін, т.к. гостре пригнічення дихання нерідко відбувається і натомість колапсу, шоку. Дорослим внутрішньовенно або внутрішньом'язово вводять по 05-1 мл (дітям до 1 року - по 01 мл). Для тих, хто кидає палити, загальна схема застосування таблеток «Табекс» така ж, як таблеток «Лобесил»; плівки змінюють у перші три дні по 4-8 разів, потім 3 рази на день, з 13-го по 15-й день використовують по 1 плівці, потім скасовують.

н+м-Холіноміметикипредставлені ацетилхоліном (препаратом), який практично не застосовується в лікувальній практиці, та близьким до нього за хімічною будовою карбахоліном.

Карбахолінне руйнується холінестеразою і виявляє більш тривалу, ніж ацетилхолін, і більш виражену холінергічну дію. У сумарній дії переважають ефекти збудження м-холінорецепторів, і лише на тлі їхньої блокади виразно виявляються н-холінергічні ефекти. У той же час карбохолін не має переваг перед препаратами групи м-холіноміметиків, тому з раніше відомих форм його випуску залишені і практично застосовуються тільки краплі очей (у вигляді 0,75%, 1,5%, 2,25% і 3% р карбахоліну) для лікування глаукоми. При очних операціях іноді для звуження зіниці в передню камеру ока вводять 0,5 мл 0,01% розчину карбахоліну.

холінергічні засоби з різним механізмом дії, що викликають ефекти, характерні для збудження холінорецепторів.

М-холіноміметичні засоби(син.: М-холіноміметики, М-холінопозитивні засоби) - X. с., що збуджують або сприяють збудженню М-холінорецепторів (пілокарпін, ацеклідин та ін.)

Н-холіноміметичні засоби(син.: Н-холіноміметики, Н-холінопозитивні засоби) - X. с., що збуджують або сприяють збудженню Н-холінорецепторів (лобелін, цитизин та ін).

Енциклопедичний словник медичних термінів М. СЕ-1982-84, ПМП: БРЕ-94 р., ММЕ: МЕ.91-96

М-холіноміметики стимулюють М-холінорецептори, розташовані в мембрані клітин ефекторних органів і тканин, що отримують парасимпатичну іннервацію. М-холінорецептори поділяються на кілька підтипів, які виявляють неоднакову чутливість до різних фармакологічних речовин. Виявлено 5 підтипів М-холінорецепторів (М,-, М2-, М3-, М4-, М5-). Найбільш добре вивчені М-, М2- і М3-холінорецептори (див. табл. 8.1). Всі М-холінорецептори відносяться до мембранних рецепторів, що взаємодіють з G-білками, а через них з певними ферментами або іонними каналами (див. гл. «Фармакодинаміка»). Так, М2-холінорецептори мембран кардіо-
Таблиця 8.1. Підтипи холінорецепторів та ефекти, що викликаються їх стимуляцією

М-холінорецептори

м,	цнс Ентерохромафіноподібні клітини шлунка	Виділення гістаміну, який стимулює секрецію хлористоводневої кислоти парієтальними клітинами шлунка
м2	Серце Пресинаптична мембрана закінчень постгангліонарних парасимпатичних волокон	Зменшення частоти серцевих скорочень. Пригнічення атріовентрикулярної провідності. Зниження скорочувальної активності передсердь Зниження вивільнення ацетилхоліну
м3 (іннер	Круговий м'яз райдужної оболонки	Скорочення, звуження зіниць
вірує	Циліарний (війковий) м'яз	Скорочення, спазм акомодації.
ми є)	очі Гладкі м'язи бронхів, шлунка, кишечника, жовчного міхура та жовчних проток, сечового міхура, матки Екзокринні залози (бронхіальні залози, залози шлунка, кишечника, слинні, слізні, носоглоткові та потові залози)	підвищується тонус (за винятком сфінктерів) та посилення моторики шлунка, кишечника та сечового міхура. Підвищення секреції
м3	Ендотеліальні клітини крові	Виділення ендотеліального релаксуючого
(неін- нервую- ні)	носних судин	фактора (N0), який викликає розслаблення гладких м'язів судин

Н-холінорецептори

Міоцити взаємодіють з Gj-білками, що пригнічують аденілатциклазу. При їх стимуляції в клітинах знижується синтез цАМФ і, як наслідок, активність цАМФ-залежної протеїнкінази, що фосфорує білки. У кардіоміоцитах порушується фосфорилювання кальцієвих каналів - в результаті менше Са2+ надходить у клітини синоатріального вузла у фазу потенціалу 4 дії. Це призводить до зниження автоматизму синоатріального вузла і, отже,
до зменшення частоти серцевих скорочень. Зменшуються також інші показники роботи серця (див. табл. 8.1).
М3-холінорецептори гладком'язових клітин та клітин екзокринних залоз взаємодіють з Gq-білками, які активують фосфоліпазу С. За участю цього ферменту з фосфоліпідів клітинних мембран утворюється інозитол-1,4,5-трифосфат (1Р3), який сприяє вивільненню Са2+ саркоплазматичного ретикулуму (внутрішньоклітинного депо кальцію). В результаті при стимуляції М3-холінорецепторів концентрація Са2+ у цитоплазмі клітин збільшується, що викликає підвищення тонусу гладких м'язів внутрішніх органів та збільшення секреції екзокринних залоз. Крім того, в мембрані ендотеліальних клітин судин розташовуються неіннервовані (внесинаптичні) М3-холінорецептори. При їх стимуляції збільшується вивільнення з ендотеліальних клітин ендотеліального релаксуючого фактора (N0), який спричиняє розслаблення клітин гладких м'язів судин. Це призводить до зниження тонусу судин та зменшення артеріального тиску.
М-холінорецептори пов'язані з Gq-білками. Стимуляція М,-холіно-рецепторів ентерохромаффіноподібних клітин шлунка призводить до підвищення концентрації цитоплазматичного Са2+ та збільшення секреції цими клітинами гістаміну. Гістамін, своєю чергою, діючи на парієтальні клітини шлунка, стимулює секрецію хлористоводневої кислоти. Підтипи М-холінорецепторів та ефекти, що викликаються їх стимуляцією, представлені в табл. 8.1.
Прототипом М-холіноміметиків є алкалоїд мускарин, що міститься в мухоморах. Мускарин викликає ефекти, пов'язані зі стимуляцією всіх підтипів М-холінорецепторів, наведених у табл. 8.1. Через гематоенцефалічний бар'єр мускарин не проникає і тому істотно не впливає на ЦНС. Мускарин не використовується як лікарський засіб. При отруєнні мухоморами, що містять мускарин, проявляється його токсична дія, пов'язана з збудженням М-холінорецепторів. При цьому відзначаються звуження зіниць, спазм акомодації, рясна слинотеча та потовиділення, підвищення тонусу бронхів та секреції бронхіальних залоз (що проявляється відчуттям ядухи), брадикардія та зниження артеріального тиску, спастичні болі в животі, діарея, нудота та блювання. При отруєнні мухоморами проводять промивання шлунка та дають сольові проносні. Для усунення дії мускарину застосовують М-холіноблокатор атропін.

N
Ацеклідин

С2Н5-СН-СН-СН2~ З N-СН3
* ° і і * і і °


Пилокарпіну гідрохлорид
Ацетилхолін

Пилокарпін є алкалоїдом листя чагарника Pilocarpus pinna-tifolius Jaborandi, що росте в Південній Америці. Пилокарпін, застосовуваний у медичній практиці, одержують синтетичним шляхом. Пилокарпін чинить пряму стимулюючу дію на М-холінорецептори та викликає всі ефекти, характерні для препаратів цієї групи (див. табл. 8.1). Особливо сильно пілокарпін підвищує секрецію залоз, тому його іноді призначають внутрішньо при ксеростомії (сухість слизової оболонки ротової порожнини). Але оскільки пілокарпін має досить високу токсичність, його в основному застосовують місцево у вигляді очних лікарських форм для зниження внутрішньоочного тиску.
засоби
Радіальний м'яз


Зменшення відтоку внутрішньоочної рідини
НОРМА
Кришталик
Циннова зв'язка М-холінорецептор Війковий м'яз
Величина внутрішньоочного тиску в основному залежить від двох процесів: утворення та відтоку внутрішньоочної рідини (водянистої вологи ока), яка продукується війним тілом, а відтікає головним чином через дренажну систему кута передньої камери ока (між райдужкою та рогівкою). Ця дренажна система включає трабекулярну мережу (гребінчасту зв'язку) та венозний синус склери (шоломів канал). Через щілинні простори між трабекулами (фонтановими просторами) трабекулярної мережі рідина фільтрується в шоломів канал, а звідти по колекторних судинах відтікає в поверхневі вени склери (рис. 8.2).
Спазм акомодації НОРМА Параліч акомодації
Рис. 8.2. Дія на око речовин, що впливають на холінергічну іннервацію (товщиною стрілки показано інтенсивність відтоку внутрішньоочної рідини).

Знизити внутрішньоочний тиск можна, зменшивши продукцію внутрішньоочної рідини та/або збільшивши її відтік. Відтік внутрішньоочної рідини багато в чому залежить від розміру зіниці, який регулюється двома м'язами райдужної оболонки: круговим м'язом (m. sphincter pupillae) та радіальним м'язом (т. dilatator pupillae). Круговий м'яз зіниці іннервується парасимпатичними волокнами (n. oculomotorius), а радіальний - симпатичними (n. sympaticus). При скороченні кругового м'яза зіниця звужується, а при скороченні радіального м'яза – розширюється.
Пилокарпін, як усі М-холіноміметики, викликає скорочення кругового м'яза райдужної оболонки та звуження зіниць (міоз). При цьому райдужна оболонка стає тоншою, що сприяє розкриттю кута передньої камери ока і відтоку внутрішньоочної рідини через фонтанові простори в шоломів канал. Це призводить до зниження внутрішньоочного тиску.
Здатність пілокарпіну знижувати внутрішньоочний тиск використовується при лікуванні глаукоми - захворювання, яке характеризується постійним або періодичним підвищенням внутрішньоочного тиску, що може призвести до атрофії зорового нерва та втрати зору. Глаукома буває відкритокутової та закритокутової. Відкритокутова форма глаукоми пов'язана з порушенням дренажної системи кута передньої камери ока, через яку здійснюється відтік внутрішньоочної рідини; сам кут у своїй відкритий. Закритокутова форма розвивається при порушенні доступу до кута передньої камери ока найчастіше при його частковому або повному закритті коренем райдужної оболонки. Внутрішньоочний тиск при цьому може підвищитися до 60-80 мм рт.ст. (У нормі внутрішньоочний тиск становить від 16 до 26 мм рт.ст.).
У зв'язку зі здатністю звужувати зіниці (міотична дія) пілокарпін має високу ефективність при лікуванні глаукоми і в цьому випадку використовується в першу чергу (є препаратом вибору). Призначають пілокарпін при відкритокутовій глаукомі. Пилокарпін застосовують у вигляді 1-2% водних розчинів (тривалість дії - 4-8 год), розчинів з додаванням полімерних сполук, що надають пролонговану дію (8-12 год), мазей і спеціальних плівок з полімерного матеріалу (очні плівки з пілокарпіном закладають за нижню повіку 1 - 2 рази на добу).
Пилокарпін викликає скорочення війного м'яза, що призводить до розслаблення цинової зв'язки, що розтягує кришталик. Кривизна кришталика збільшується, він набуває більш опуклої форми. При збільшенні кривизни кришталика підвищується його заломлююча здатність - око встановлюється на ближню точку бачення (краще видно предмети поблизу). Це явище, яке називається спазмом акомодації, є побічним ефектом пілокарпіну. При закапуванні в кон'юнктивальний мішок пілокарпін практично не всмоктується в кров і не має помітної резорбтивної дії.
Ацеклідин є синтетичною сполукою з прямою стимулюючою дією на М-холінорецептори та викликає всі ефекти, пов'язані з збудженням цих рецепторів (див. табл. 8.1).
Ацеклідин можна застосовувати місцево (інсталювати в кон'юнктивальний мішок) для зниження внутрішньоочного тиску при глаукомі. Після одноразової інстиляції зниження внутрішньоочного тиску триває до 6 год. Однак розчини ацеклідину мають місцевоподразнювальну дію і можуть викликати подразнення кон'юнктиви.

У зв'язку з меншою порівняно з пілокарпіном токсичністю ацеклідин застосовується для резорбтивної дії при атонії кишківника та сечового міхура. Побічні ефекти: слинотеча, діарея, спазми гладком'язових органів. Внаслідок того, що ацеклідин підвищує тонус гладких м'язів бронхів, він протипоказаний при бронхіальній астмі.
При передозуванні М-холіноміметиків використовують їх антагоністи - М-холіноблокатори (атропін та атропіноподібні засоби).
Н-холіноміметики
До цієї групи належать алкалоїди нікотин, лобелії, цитизин, які діють переважно на Н-холінорецептори нейронального типу, локалізовані на нейронах симпатичних та парасимпатичних гангліїв, хромафінних клітинах мозкової речовини надниркових залоз, у каротидних клубочках та в ЦНС. На Н-холінорецептори скелетних м'язів ці речовини діють значно більших дозах.
Н-холінорецептори відносяться до мембранних рецепторів, безпосередньо пов'язаних з іонними каналами. За структурою є глікопротеїнами і складаються з кількох субодиниць. Так Н-холінорецептор нервово-м'язових синапсів включає 5 білкових субодиниць (а, а, (3, у, 6), які оточують іонний (натрієвий) канал. При зв'язуванні двох молекул ацетилхоліну з а-субодиницями відбувається відкриття Ыа+-каналу Іони Na+ входять у клітину, що призводить до деполяризації постсинаптичної мембрани кінцевої пластинки скелетних м'язів та м'язового скорочення.
СН
"-"Пз
Лобеліна гідрохлорид
Нікотин – алкалоїд, який міститься у листі тютюну (Nicotiana tabacum, Nicotiana rustica). В основному нікотин потрапляє в організм людини під час куріння тютюну, приблизно 3 мг – за час куріння однієї сигарети (смертельна доза нікотину – 60 мг). Він швидко всмоктується зі слизових оболонок дихальних шляхів (також добре проникає через неушкоджену шкіру). Нікотин.стимулює Н-холінорецептори симпатичних і парасимпатичних гангліїв, хромафінних клітин мозкової речовини надниркових залоз (підвищує виділення адреналіну і норадреналіну) і каротидних клубочків (стимулює дихальний і судинно-руховий центри). Стимуляція симпатичних гангліїв, мозкової речовини надниркових залоз і каротидних клубочків призводить до найбільш характерних для нікотину ефектів з боку серцево-судинної системи: збільшення частоти серцевих скорочень, звуження судин та підвищення артеріального тиску. Стимуляція парасимпатичних гангліїв викликає підвищення тонусу і моторики кишечника і підвищення секреції екзокринних залоз (великі дози нікотину на ці процеси пригнічують). Стимуляція Н-холінорецепторів парасимпатичних гангліїв також є причиною брадикардії, яка може спостерігатися на початку дії нікотину.
Так як нікотин має високу ліпофільність (є третинним аміном), він швидко проникає через гематоенцефалічний бар'єр у тканини мозку. У ЦНС нікотин викликає вивільнення дофаміну, деяких інших біогенів
них амінів і збуджуючих амінокислот, з чим пов'язують суб'єктивні приємні відчуття, що виникають у курців. У невеликих дозах нікотин стимулює дихальний центр, а великих дозах викликає його пригнічення до зупинки дихання (параліч дихального центру). У великих дозах нікотин викликає тремор та судоми. Діючи на тригерну зону блювотного центру, нікотин може викликати нудоту та блювання.
Нікотин в основному метаболізується в печінці та виводиться нирками у незміненому вигляді та у вигляді метаболітів. Таким чином він швидко елімінується з організму (t]/2 – 1,5-2 год). До дії нікотину швидко розвивається толерантність (звикання).
Гостро отруєння нікотином може статися при попаданні розчинів нікотину на шкіру або слизові оболонки. При цьому відзначаються гіперсалівація, нудота, блювання, діарея, брадикардія, а потім тахікардія, підвищення артеріального тиску, спочатку задишка, а потім пригнічення дихання, можливі судоми. Смерть настає від паралічу дихального центру. Основним заходом допомоги є штучне дихання.
При курінні тютюну можливе хронічне отруєння нікотином, а також іншими токсичними речовинами, які містяться в тютюновому димі і можуть мати подразнювальну та канцерогенну дію. Більшість курців типові запальні захворювання дихальних шляхів, наприклад, хронічний бронхіт; найчастіше відзначається рак легень. Підвищується ризик серцево-судинних захворювань.
До нікотину розвивається психічна залежність, тому при припиненні куріння у курців виникає синдром відміни, який пов'язаний із виникненням тяжких відчуттів, зниженням працездатності. Для зменшення синдрому відміни рекомендують у період відвикання від куріння використовувати жувальну гумку, що містить нікотин (2 або 4 мг), або трансдермальну терапевтичну систему (спеціальний нашкірний пластир, який протягом 24 годин рівномірно виділяє невелику кількість нікотину).
У медичній практиці іноді використовують Н-холіноміметики лобелії та цитизин.
Лобелія - ​​алкалоїд рослини Lobelia inflata є третинним аміном. Стимулюючи Н-холінорецептори каротидних клубочків, лобелії рефлекторно збуджує дихальний та судинно-руховий центри.
Цитизин - алкалоїд, який міститься в рослинах ракітник (Cytisus laburnum) та термопсис (Thermopsis lanceolata), за структурою є вторинним аміном. По дії подібний до лобеліну, але дещо сильніше збуджує дихальний центр.
Цитизин та лобелії входять до складу таблеток «Табекс» та «Лобесил», які застосовують для полегшення відвикання від куріння. Препарат цититон (0,15% розчин цитизину) та розчин лобеліну іноді вводять внутрішньовенно для рефлекторної стимуляції дихання. Однак ці препарати ефективні лише за збереження рефлекторної збудливості дихального центру. Тому їх застосовують при отруєнні речовинами, які знижують збудливість дихального центру (снодійні засоби, наркотичні анальгетики).

Засоби, що впливають на еферентну іннервацію

Еферентні, або відцентрові нерви в організмі представлені:

1)соматичними (руховими), що іннервують скелетну мускулатуру;

2) вегетативними, що іннервують внутрішні органи, залози, кровоносні судини.

Вегетативні нервові волокна перериваються своєму шляху у спеціальних утвореннях - гангліях, причому частина волокна, що йде до ганглія називається, преганглионарным, а після ганглія - ​​постганглионарным. Всі вегетативні нерви поділяють на симпатичні та парасимпатичні, що виконують різну фізіологічну роль в організмі та є фізіологічними антагоністами. Передача збудження в синапсах здійснюється за допомогою нейромедіаторів, якими можуть бути адреналін, норадреналін, ацетилхолін, дофамін та ін У передачі порушення в закінченнях периферичних нервів основну нейромедіаторну роль грають ацетилхолін і норадреналін.

Розрізняють холінергічні (медіатор ацетилхолін), адренергічні (медіатор адреналін чи норадреналін) синапси. Синапси мають різну чутливість до лікарських засобів, у зв'язку з чим усі лікарські препарати діляться на дві групи: лікарські засоби, що діють у галузі холінергічних синапсів, та лікарські засоби, що діють у галузі адренергічних синапсів. Всі ці препарати можуть активувати процес синаптичної передачі або, стимулюючи відповідні рецептори, відтворювати ефект природного медіатора. Такі засоби називаються міметиками (стимуляторами) - холіноміметики та адреноміметики. Якщо вони гальмують процес синаптичної передачі або блокують рецептори, їх називають літиками (блокаторами) – холінолітиками та адренолітиками.

Кошти, що діють на периферичні холінергічні процеси

Холінергічні синапси виявляють різну чутливість до лікарських речовин: синапси та рецептори, розташовані в них та чутливі до мускарину, називають мускариночутливими, або М-холінорецепторами; до нікотину – нікотиночутливими, або Н-холінорецепторами.

Ацетилхолін як медіатор для всіх холінорецепторів є субстратом дії ферменту ацетилхолінестерази, що каталізує реакцію гідролізу ацетилхоліну.

Холінергічні засоби поділяються на такі групи:

) м-холіноміметики (ацеклідин, пілокарпін);

) н-холіноміметики (нікотин, цититон, лобелін);

3)м-н-холіноміметики прямої дії (ацетилхолін, карбохолін);

4)м-н-холіноміметики непрямої дії, або антихолінестеразні засоби (фізостигміну саліцилат, прозерин, галантаміну гідробромід, армін);

)м-холінолітики (атропін, скополамін, платифілін, метацин, іпратропія бромід);

)н-холінолітики:

а) гангліоблокуючі засоби (гігроній, бензогексоній, пірилен);

б) курареподібні засоби (тубокурарин, дитилін);

) м-н-холінолітики (циклодол).

М-холіноміметики

При введенні цих речовин спостерігаються ефекти порушення парасимпатичної нервової системи, брадикардія, зниження артеріального тиску (короткочасна гіпотензія), бронхоспазм, посилення перистальтики кишечника, потовиділення, слинотечі, звуження зіниці (міоз), зменшення внутрішньоочного тиску, спазм акомодації.

Пилокарпін(Pilocarpini hydrochloridum)

Має пряму м-холіноміметичну дію, підвищує секрецію залоз, звужує зіницю, знижує внутрішньоочний тиск. У практичній медицині застосовують у вигляді очних крапель для лікування глаукоми.

Ацеклідин(Aceclidinum)

Активний м-холіноміметичний засіб із сильною міотичною дією.

Показання:післяопераційна атонія ШКТ та сечового міхура, в офтальмології – для звуження зіниці та зниження внутрішньоочного тиску при глаукомі.

Спосіб застосування:вводять підшкірно 1-2 мл 0,2%-ного розчину В.Р.Д. – 0,004 г, В.С.Д. - 0,012. В офтальмології застосовують 3-5% очну мазь.

Побічні дії: слинотеча, пітливість, пронос.

Протипоказання:стенокардія, атеросклероз, бронхіальна астма, епілепсія, гіперкінез, вагітність, шлункові кровотечі.

Форма випуску:ампули по 1 мл 0,2%-ного розчину №10, мазь 3-5%-на в тубах по 20 г.

Пилокарпіну гідрохлорид ( Pilocarpini hydrochloridum). Знижує внутрішньоочний тиск при глаукомі. Стимулює периферичні м-холінореактивні системи.

Показання:відкритокутова глаукома, атрофія зорового нерва, непрохідність судин сітківки.

Спосіб застосування: вводять в кон'юнктивальний мішок по 1-2 краплі 1% розчину 3 рази на день, при необхідності 2% розчин.

Побічні дії:стійкий спазм циліарного м'яза.

Протипоказання: ірит, іридоцикліт, інші захворювання очей, де небажаний міоз

Форма випуску: очні краплі 1-2% у флаконах по 1,5,10, в тюбик-крапельниці по 1,5 мл №2.

Н-холіноміметики

Н-холіноміметики збуджують н-холінорецептори синокаротидного клубочка і частково хромафінної тканини надниркових залоз, що призводить до рефлекторного підвищення тонусу дихального та судинно-рухового центрів, посилення викиду адреналіну. Типовим представником, що збуджує як периферичні н-холінорецептори, так і н-холінорецептори ЦНС, є нікотин. Дія нікотину двофазна: малі дози збуджують, великі пригнічують н-холінорецептори. Нікотин дуже токсичний, тому в медичній практиці не застосовується, а використовується лише лобелін та цититон.

Лобеліна гідрохлорид(Lobelini hydrochloridum).

Дихальний аналептик.

Показання: ослаблення як рефлекторна зупинка дихання, асфіксія новонароджених

Спосіб застосування: вводять внутрішньом'язово і внутрішньовенно по 0,3-1 мл %-ного розчину, дітям залежно від віку - 0,1-0,3 мл 1%-ного розчину.

При передозуванні збудження блювотного цента, зупинка серця, пригнічення дихання, судоми.

Протипоказання: тяжкі ураження серцево-судинної системи, зупинка дихання при виснаженні дихального центру.

Форма випуску: ампули по 1 мл 1%-ного розчину №10

Цититон:(Cytitonum)

Алкалоїд цитизину діє подібно до лобеліну. Підвищує артеріальний тиск, збуджуючи н-холінорецептори симпатичних гангліїв та надниркових залоз.

Показання:асфіксія, шок, колапс, пригнічення дихання та кровообігу при інфекційних захворюваннях.

Спосіб застосування: вводять внутрішньовенно та внутрішньом'язово по 0,5-1 мл В.Р.Д.- 1 мл, В.С.Д. = 3 мл.

Побічні дії:нудота, блювання, уповільнення серцевого ритму.

Протипоказання: гіпертонічна хвороба, атеросклероз, набряк легень, кровотечі.

Форма випуску:в ампулах 5%-ного розчину 1 мл №10.

До цієї групи належать комбіновані препарати, до складу яких входять н-холіноміметики та застосовуються вони для відвикання від куріння.

Табекс ( Tabex)

Одна таблетка містить 0,0015 цитизину, в упаковці 100 таблеток.

Лобесіл ( Lobesyl)

Одна таблетка містить 0,002 лобеліну гідрохлориду, в упаковці 50 таблеток.

Анабазин гідрохлорид (Anabazini hydrochloridum).

Випускається у таблетках по 0,003 у вигляді жувальної гумки. Усі препарати зберігаються за списком Б.

М- та Н-холіноміметики (антихолінестеразні засоби)

Розрізняють антихолінестеразні засоби оборотної дії (фізостигмін, прозерин, оксазил, галантамін, калімін, убретид) та незворотної дії (фосфакол, армін), причому другі більш токсичні. До цієї групи належать деякі інсектициди (хлорофос, карбофос) та бойові отруйні речовини (табун, зарин, зоман).

Прозерін(Prozerinum).

Має виражену антихолінестеразну активність.

Показання: міастенія, парези, паралічі, глаукома, атонія кишечника, шлунка, сечового міхура, як антагоніст міорелаксантів.

Спосіб застосування:приймають внутрішньо по 0,015 г 2-3 десь у день; вводять підшкірно по 1 мл 0,05%-ного розчину (1-2 мл розчину на день), в офтальмології - по 1-2 краплі),5%-ного розчину 1-4 рази на день.

Побічні дії: брадикардія, гіпотонія, слабкість, гіперсалівація, бронхорея, нудота, блювання, підвищення тонусу скелетної мускулатури.

Протипоказання: Епілепсія, бронхіальна астма, органічні захворювання серця.

Форма випуску: таблетки по 0,015 г №20, ампули по 1 мл 0,05%-ного розчину №10.

Калімін ( Kalimin)

Менш активний, ніж прозерин, але діє триваліше.

Застосування: міастенія, порушення рухової активності після травми, паралічу, енцефаліт, поліомієліт.

Спосіб застосуванняПризначають внутрішньо по 0,06 г 1-3 рази на день, вводять внутрішньом'язово - по 1-2 мл 0,5%-ного розчину.

Побічні дії:гіперсалівація, міоз, диспептичні явища, почастішання сечовипускання, підвищення тонусу кістякових м'язів.

Протипоказання:Епілепсія, гіперкінези, бронхіальна астма, органічні захворювання серця.

Форма випуску:драже по 0,06 г №100, 0,5%-ний розчин в ампулах по 1 мл №10.

Убретід(Ubretid).

Антихолінестеразний препарат тривалої дії.

Застосування:атонія, паралітична непрохідність кишечника, сечового міхура, атонічні запори, периферичний параліч скелетної мускулатури.

Побічні дії:нудота, діарея, біль у животі, салівація, брадикардія.

Протипоказання:гіпертонус органів ШКТ та сечовивідних шляхів, ентерит, виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки, захворювання серцево-судинної системи, бронхіальна астма.

Форма випуску:таблетки по 5 мг №5, розчин для ін'єкцій в ампулах (1 мл міститься 1 мг убретиду) №5.

Армін(Arminum)

Активний антихолінестеразний препарат необоротної дії.

Застосування: міотичний та антиглаукомний засіб.

Спосіб застосуванняПризначають 0,01%-ний розчин по 1-2 краплі в око 2-3 рази на день.

Побічні дії: біль у оці, гіперемія слизової оболонки ока, головний біль.

Форма випуску: у флаконі по 10 мл 0,01%-ного розчину.

При передозуванні та отруєнні спостерігаються такі симптоми: спазм бронхів, різке падіння артеріального тиску, уповільнення серцевої діяльності, блювання, пітливість, судоми, різке звуження зіниці та спазм акомодації. Смерть може настати від зупинки дихання. Допомога при отруєнні: промивання шлунка, штучне дихання, введення засобів, що нормалізують функцію серцево-судинної системи, і т.д. Крім того, призначають холінолітики (атропін та ін), а також реактиватори холінестерази, препарати - дипіроксим або ізонітрозин.

Дипіроксим(Dipyroxym).

Застосовують при отруєнні антихолінестеразними засобами, особливо фосфоровмісними. Можна призначати разом із м-холінолітиками. Вводять одноразово (п/к або внутрішньовенно), у важких випадках - кілька разів на день. Випускається в ампулах – кілька разів на день. Випускається в ампулах у вигляді 15% -ного розчину по 1 мл.

Ізонітрозин ( Izonitrosyn) - за дією аналогічний дипіроксиму. Випускається в ампулах по 3 мл 40% розчину. Вводять по 3 мл внутрішньом'язово (у важких випадках - внутрішньовенно), при необхідності повторюють.

М-холінолітики

Препарати цієї групи блокують передачу збудження в м-холінорецепторах, роблячи їх нечутливими до медіатора ацетилхоліну, внаслідок чого виникають ефекти, протилежні дії парасимпатичної іннервації та м-холіноміметиків.

М-холіноблокатори (препарати групи атропіну) пригнічують секрецію слинних, потових, бронхіальних, шлункових та кишкових залоз. Виділення шлункового соку зменшується, але продукція соляної кислоти, секреція жовчі та ферментів підшлункової залози знижується незначно. Вони розширюють бронхи, знижують тонус і перистальтику кишечника, розслаблюють жовчовивідні шляхи, знижують тонус і викликають розслаблення сечоводів, особливо при їхньому спазмі. При дії м-холіноблокаторів на серцево-судинну систему виникають тахікардія, посилення серцевих скорочень, збільшення хвилинного об'єму серця, поліпшення провідності та автоматизму, незначне підвищення артеріального тиску. При внесенні в порожнину кон'юнктиви викликають розширення зіниці (мідріаз), підвищення внутрішньоочного тиску, параліч акомодації, сухість рогівки. За хімічною будовою м-холіноблокатори поділяються на третинні та четвертинні амонієві сполуки. Четвертинні аміни (матацин, хлорозил, пропантелін бромід, фубромеган, іпратропіум бромід, тровентол) погано проникають через гематоенцефалічний бар'єр і виявляють лише периферичну холінолітичну дію.

Атропіну сульфат (Atropini sulfas) -алкалоїд, який міститься в беладонні (беладані), дурмані, білені.

Фармакологічні ефекти атропіну:

1.Розширення зіниць (мідріаз) за рахунок розслаблення кругового м'яза райдужної оболонки і переважання скорочення радіального м'яза райдужної оболонки. У зв'язку з розширенням зіниць атропін може підвищувати внутрішньоочний тиск і категорично протипоказаний при глаукомі.

2.Параліч акомодації - діє на циліарний м'яз, блокуючи м3-холінорецептори, м'яз розслабляється, кришталик розтягується на всі боки і стає плоским, око встановлюється на далеку точку бачення (ближні предмети здаються розпливчастими).

Почастішання серцевих скорочень, полегшення атріовентрикулярної прохідності: блокуючи м2-холінорецептори, усуває вплив парасимпатичної іннервації на синусовий та атріовентрикулярний вузли.

Розслаблення гладких м'язів бронхів, шлунково-кишкового тракту, сечового міхура.

Знижує секрецію бронхіальних і травних залоз.

Знижує секрецію потових залоз.

Застосування: виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки, спазми судин внутрішніх органів, бронхіальна астма, при порушенні атріовентрикулярної провідності, в офтальмології – для розширення зіниці. Для отруєння атропіном характерні психічне та рухове збудження, розширені зіниці, порушення зору, хрипкий голос, порушення ковтання, тахікардія, сухість та почервоніння шкіри. У важких випадках виникають судоми, що змінюються станом пригнічення, комою. Смерть настає від паралічу дихального центру.

Спосіб застосування: призначають внутрішньо по 0,00025-0,001 г 2-3 рази на день, підшкірно по 0,25-1 мл 0,1%-ного розчину, в офтальмології - 1-2 краплі 1%-ного розчину. В.Р.Д. – 0,001, В.С.Д. – 0,003.

Побічні дії:сухість у роті, тахікардія, порушення зору, атонія кишечника, утруднення сечовипускання.

Протипоказання: глаукома.

Форма випуску: ампули по 1 мл 0,1%-ного розчину №10, краплі очні (1%-ний розчин) по 5 мл, порошок. Список А.

Метацин (Methacinum).

Синтетичний м-холінолітик. Застосування, побічні дії, протипоказання: ті самі, що й у атропіну.

Застосування, побічні дії, протипоказання: ті самі, що й у атропіну.

Спосіб застосування: призначають внутрішньо по 0,002 -0,004 г 2-3 рази на день, парантерально по 0,5 - 2 мл 0,1% розчину.

Форма випуску:таблетки по 0,002 №10, ампули по 1 мл 0,1%-ного розчину №10.

Платіфілін(Platyphyllini hydrotartras)

Крім м-холіноблокуючої активності, для платифіліну характерна міотропна спазмолітична дія, тобто. розслаблюючий вплив безпосередньо на гладкі м'язи внутрішніх органів та кровоносних судин.

Застосовують платифілін (вводять внутрішньо та п/к) при спазмах гладких м'язів органів черевної порожнини, виразковій хворобі, бронхіальній астмі.

Іптратропій (атровент)

Застосовують при бронхіальній астмі у вигляді аерозолю.

М-холіноміметики надають пряму стимулюючу дію на М-холінопецептори. Еталоном таких речовин служить алкалоїд мускарин, що має вибірковий вплив щодо М-холінорецепторів. Мускарин не ліки, а отрута, що міститься в мухоморах, може бути причиною гострих отруєнь.

Отруєння мускарином дає таку ж клінічну картину та фармакологічні ефекти, як і АХЕ засобами. Відмінність одна - тут дія на М-рецептори пряма. Відзначаються ті самі основні симптоми: діарея, утруднене дихання, біль у животі, салівація, звуження зіниці (міоз - круговий м'яз зіниці скорочується), знижується внутрішньоочний тиск, відзначається спазм акомодації (ближня точка бачення), сплутаність свідомості, конвульсії, комусія.

З М-холіноміметиків у медичній практиці найбільше широко використовуються: ПІЛОКАРПІНА ГІДРОХЛОРИД (Pilocarpini hydrochloridum) порошок; очні краплі 1-2% розчин у флаконах по 5 і 10 мл, очна мазь - 1% і 2%, очні плівки, що містять по 2,7 мг пілокарпіну), АЦЕКЛІДИН (Aceclidinum) - aмп.- по 1 і 2 мл 0 2% р-ну; 3% та 5% - очна мазь.

Пилокарпін є алкалоїдом з чагарника Pilocarpus microphyllus (Південна Америка). В даний час отримано синтетично. Має пряму М-холіноміметичну дію.

Стимулюючи ефекторні органи, що отримують холінергічну іннервацію, М-холіноміметики викликають ефекти, подібні до тих, які спостерігаються при подразненні вегетативних колинергічних нервів. Особливо сильно підвищує пілокарпін секрецію залоз. Але пілокарпін, будучи дуже сильним і токсичним препаратом, застосовується лише у очній практиці при глаукомі. Крім того, пілокарпін застосовують при тромбозі судин сітківки. Використовують місцево, як очних крапель (1-2% р-р) і очної мазі (1 і 2%) і як очних плівок. Він звужує зіницю (від 3 до 24 годин) і знижує внутрішньоочний тиск. Крім того, викликає спазм акомодації. Основна відмінність від АХЕ засобів полягає в тому, що пілокарпін чинить пряму дію на М-холінрпецептори м'язів ока, а АХЕ засоби опосередковане.

АЦЕКЛІДИН (Aceclidinum) – синтетичний М-холіноміметик прямої дії. Менш токсичний. Застосовують для місцевої та резорбтивної дії, тобто використовують як у очній практиці, так і при загальному впливі. Призначають ацеклідин при глаукомі (трохи дратує кон'юнктиву), а також при атонії ШКТ (у післяопераційному періоді), сечового міхура та матки. При парентеральному введенні можуть бути побічні ефекти: пронос, пітливість, слинотеча. Протипоказання: бронхіальна астма, вагітність, атеросклероз.

Засоби, що блокують м-холінорецептори (м-холіноблокатори, атропіноподібні засоби)

М-ХОЛІНОБЛОКАТОРИ АБО М-ХОЛІНОЛІТИКИ, ПРЕПАРАТИ ГРУПИ АТРОПІНУ - це засоби, що блокують М-холінорецептори.

Типовим і найбільш добре вивченим представником цієї групи є АТРОПІН - звідси і група зветься атропіноподібні засоби. М-холіноблокатори блокують периферичні М-холінорецептори, що знаходяться на мембрані ефекторних клітин у закінчень постгангліонарних холінергічних волокон, тобто блокують ПАРАСИМПАТИЧНУ, холінергічну іннервацію. Блокуючи переважно мускаринові ефекти ацетилхоліну, дія атропіну на вегетативні ганглії та на нервово-м'язові синапси не поширюється. Більшість атропіноподібних засобів блокують М-холінорецептори в ЦНС. М-холіноблокатор з високою вибірковістю дії є АТРОПІН (Atropini sulfas; таблетки 0,0005; ампули 0,1% - 1 мл; 1% очна мазь).

АТРОПІН - алкалоїд, що міститься в рослинах сімейства пасльонових. Атропін та близькі йому алкалоїди містяться в ряді рослин:

Красуні (Atropa belladonna);

Белене (Hyoscyamus niger);

Дурмані (Datura Stramonium).

Атропін нині отримано синтетично, т. е. хімічним шляхом. Назва Atropa Belladonna парадоксальна, оскільки термін "Atropos" означає "три долі, що ведуть до безславного закінчення життя", а "Belladonna" - "чарівна жінка" (donna - жінка, Bella - жіноче ім'я у романських мовах). Цей термін зумовлений тим, що екстракт із цієї рослини, що закопується красунями Венеціанського двору в очі, надавав їм "сяйво" - розширював зіниці. Механізм дії атропіну та інших засобів цієї групи полягає в тому, що, блокуючи М-холінорецептори, конкуруючи з ацетилхоліном, вони перешкоджають взаємодії з ними медіатора. На синтез, звільнення та гідроліз ацетилхоліну препарати не діють. Ацетилхолін виділяється, але з рецепторами не взаємодіє, оскільки атропін має більшу спорідненість (афінітет) до рецептора. Атропін, як і всі М-холіноблокатори, зменшує або усуває ефекти подразнення холінергічних (парасимпатичних) нервів та дію речовин, що володіють М-холіноміметичною активністю (ацетилхоліну та його аналогів, АХЕ засобів, М-холіноміметиків). Зокрема, атропін знижує ефекти подразнення n. vagus. Антагонізм між ацетилхоліном і атропіном має конкурентний характер, тому при підвищенні концентрації ацетилхоліну дія атропіну в точці застосування мускарину усувається.

ОСНОВНІ ФАРМАКОЛОГІЧНІ ЕФЕКТИ АТРОПІНУ

1) Особливо виражені у атропіну спазмолітичні властивості. Блокуючи М-холінорецептори, атропін усуває стимулюючий вплив парасимпатичних нервів на гладком'язові органи. Знижується тонус м'язів ШКТ, жовчних проток та жовчного міхура, бронхів, сечоводів, сечового міхура.

2) Атропін впливає і тонус м'язів ока. Розберемо ефекти впливу атропіну на око:

1) при введенні атропіну, особливо при його місцевому застосуванні, внаслідок блоку М-холінорецепторів кругового м'яза райдужної оболонки, відзначається розширення зіниці - мідріаз. Мідріаз посилюється також внаслідок збереження симпатичної іннервації m.dilatator pupillae. Тому атропін на очі у цьому плані діє довго – до 7 днів;

2) під впливом атропіну втрачає тонус циліарний м'яз, він сплощується, що супроводжується натягом цинової зв'язки, що підтримує кришталик. Внаслідок цього кришталик також сплощується, а фокусна відстань такої лінзи подовжується. Кришталик встановлює зір на далеку бачення, тому прилеглі предмети хворим чітко не сприймаються. Оскільки сфінктер перебуває у стані паралічу, він здатний звужувати зіницю під час розгляду довколишніх предметів і за яскравому світлі виникає фотофобія (світлобоязнь). Цей стан отримав назву ПАРАЛИЧА АККОМОДАЦІЇ або ЦИКЛОПЛЕГІЇ. Таким чином, атропін є і МІДРІАТИКОМ та ЦИКЛОПЛЕГІКОМ. Місцеве застосування 1% розчину атропіну спричиняє максимальний мідріатичний ефект протягом 30-40 хвилин, а повне відновлення функції відбувається в середньому через 3-4 дні (іноді до 7-10 днів). Параліч акомодації настає через 1-3 години і триває до 8-12 днів (приблизно 7 днів);

3) розслаблення циліарного м'яза та зміщення кришталика в передню камеру ока супроводжується порушенням відтоку внутрішньоочної рідини з передньої камери. У зв'язку з цим атропін або не змінює внутрішньоочного тиску у здорових осіб, або ж у осіб з неглибокою передньою камерою і у хворих на вузькокутну глаукому воно може навіть підвищитися, тобто призвести до загострення нападу глаукоми.

ПОКАЗАННЯ ДО ЗАСТОСУВАННЯ АТРОПІНА В ОФТАЛЬМОЛОГІЇ

1) В офтальмології атропін використовують як мідріатик для того, щоб викликати циклоплегію (параліч акомодації). Мідріаз необхідний при дослідженні очного дна та при лікуванні хворих з іритами, іридоциклітами та кератитами. В останньому випадку атропін використовують як засіб іммобілізації, що сприяє функціональному спокою ока.

2) Для визначення істинної заломлюючої здатності кришталика при доборі окулярів.

3) Атропін є засобом вибору, якщо необхідно отримати максимальну циклоплегію (параліч акомодації), наприклад, при корекції акомодаційної косоокості.

3) ВПЛИВ АТРОПІНУ НА ОРГАНИ З ГЛАДКОЮ МУСКУЛАТУРОЮ. Атропін знижує тонус та рухову активність (перистальтику) всіх відділів ШКТ. Атропін зменшує також перистальтику сечоводів та дна сечового міхура. Крім того, атропін розслаблює гладку мускулатуру бронхів та бронхіол. Щодо жовчовивідних шляхів спазмолітична дія атропіну слабка. Слід наголосити, що спазмолітична дія атропіну особливо виражена на тлі попереднього спазму. Таким чином, атропін має спазмолітичний ефект, тобто атропін виступає в цьому випадку як спамолітик. І лише в цьому сенсі атропін може виступати як "знеболюючий" засіб.

4) ВПЛИВ АТРОПІНУ НА ЗАЛІЗИ ЗОВНІШНЬОЇ СЕКРЕЦІЇ. Атропін різко послаблює секрецію всіх залоз зовнішньої секреції, крім молочних. При цьому атропін блокує секрецію рідкої водянистої слини, що викликається стимуляцією парасимпатичного відділу вегетативної нервової системи, виникає сухість у роті. Знижується сльозовиділення. Атропін знижує об'єм та загальну кислотність шлункового соку. При цьому пригнічення, ослаблення секреції зазначених залоз може бути аж до повного вимкнення. Атропін знижує секреторну функцію залоз у порожнинах носа, рота, глотки та бронхах. Секрет бронхіальних залоз стає в'язким. Атропін навіть у малих дозах інгібує секрецію потових заліз.

5) ВПЛИВ АТРОПІНУ НА СЕРЦЕВО-СУДИННУ СИСТЕМУ. Атропін, виводячи серце з-під контролю n.vagus, викликає ТАХІКАРДІЮ, тобто підвищує частоту серцевих скорочень. Крім того, атропін сприяє полегшенню проведення імпульсу в провідній системі серця, зокрема в AV-вузлі і передсердно-шлуночковому пучку в цілому. Ці ефекти мало виражені в осіб похилого віку, так як у терапевтичних дозах атропін не має суттєвої дії на периферичні кровоносні судини, вони знижують тонус n.vagus. На кровоносні судини у терапевтичних дозах атропін істотної дії не чинить.

6) ВПЛИВ АТРОПІНУ НА ЦНС. У терапевтичних дозах атропін не впливає на ЦНС. У токсичних дозах атропін різко збуджує нейрони кори головного мозку, викликаючи рухове та мовленнєве збудження, що доходить до манії, делірію та галюцинації. Виникає, так званий, "атропіновий психоз", що веде далі до зниження функцій та розвитку коми. Йому властиві також стимулюючий вплив на центр дихання, але при збільшенні дози може виникнути пригнічення дихання.

ПОКАЗАННЯ ДО ЗАСТОСУВАННЯ АТРОПІНУ (крім офтальмологічних)

1) Як засіб швидкої допомоги при:

1) кишкових

2) ниркових

3) печінкових кольках.

2) При спазмах бронхів (див. адреноміметики).

3) У комплексній терапії хворих з виразковою хворобою шлунка та 12-палої кишки (зменшує тонус та секрецію залоз). Використовується лише у комплексі терапевтичних заходів, оскільки секрецію знижує лише великих дозах.

4) Як засіб премедикації в анестезіологічній практиці атропін широко використовується перед операцією. Як засіб медикаментозної підготовки хворого до операції атропін використовують тому, що він має здатність пригнічувати секрецію слинних, носоглоткових та трахеобронхіальних залоз. Як відомо, багато засобів для наркозу (ефір зокрема) є сильними подразниками слизових. Крім того, блокуючи М-холінорецептори серця (так звану ваголітичну дію), атропін попереджає негативні рефлекси на серці, у тому числі можливість його рефлекторної зупинки. Застосовуючи атропін та знижуючи секрецію зазначених залоз, профілактують розвиток запальних післяопераційних ускладнень у легенях. Звідси зрозуміло значення факту, який надають лікарі-реаніматологи, коли говорять про повноцінну можливість "роздихати" хворого.

5) Атропін використовується у кардіології. М-холіноблокуюча дія його на серці сприятлива при деяких формах аритмій серця (наприклад, атріовентрикулярному блоці вагусного походження, тобто при брадикардіях та серцевих блокадах).

6) Широке застосування знайшов атропін як засіб швидкої допомоги при отруєннях:

а) АХЕ засобами (ФОС)

б) М-холіноміметиками (мускарином).

Поряд із атропіном добре відомі й інші атропіноподібні препарати. До природних атропіноподібних алкалоїдів відносяться СКОПОЛАМІН (гіосцин) Scopolominum hydrobromidum. Випускається в ампулах по 1 мл – 0,05%, а також у вигляді очних крапель (0,25%). Міститься в рослині мандрагорі (Scopolia carniolica) і в тих же рослинах, в яких є атропін (белаку, біленю, дурман). Структурно близький до атропіну. Має виражені М-холіноблокуючі властивості. Істотна відмінність від атропіну одна: у терапевтичних дозах скополамін викликає легке заспокоєння, пригнічення ЦНС, пітливість та сон. Діє гнітюче на екстрапірамідну систему та передачу збудження з пірамідних шляхів на мотонейрони мозку. Привнесення препарату в порожнину кон'юнктиви викликає менш тривалий мідріаз. Тому анестезіологами використовується скополамін (0,3-0,6 мг п/к) як засіб премедикації, але зазвичай у поєднанні з морфіном (тільки не у людей похилого віку, тому що може дати сплутаність свідомості). Використовують іноді в психіатричній практиці як заспокійливий, а в неврології - для корекції паркінсонізму. Діє скополамін коротше, ніж атропін. Використовують також як протиблювотний та заспокійливий засіб при морській та повітряній хворобах (таблетки "Аерон" являють собою поєднання скополаміну та гіосціаміну). До групи алкалоїдів, одержуваних з рослинної сировини (хрестовник ромболістний), відноситься також і Платифілін. (Platyphyllini hydrotartras: таблетки по 0,005, а також ампули по 1 мл - 0,2%; краплі очей - 1-2% розчин). Діє приблизно також, викликаючи схожі фармакологічні ефекти, але слабше атропіну. Має помірну гангліоблокуючу дію, а також прямий спазмолітичний міотропний ефект (папавериноподібний), а також на судинно-рухові центри. Має заспокійливий ефект на ЦНС. Застосовують платифілін як спазмолітик при спазмах ШКТ, жовчних проток, жовчного міхура, сечоводів, при підвищеному тонусі мозкових та коронарних судин, а також для усунення бронхіальної астми. У очній практиці препарат використовують для розширення зіниці (діє коротше за атропін, не впливає на акомодацію). Вводять під шкіру, але слід пам'ятати, що розчини концентрації 0,2% (pH = 3,6) при цьому болючі.

Для очної практики запропонований гоматропін (Homatropinum: флакони 5 мл - 0,25%). Він викликає розширення зіниці та параліч акомодації, тобто виступає як мідріатик та циклоплегік. Офтальмологічні ефекти, що викликаються гоматропіном, тривають лише 15-24 години, що набагато зручніше для хворого порівняно із ситуацією, коли використовується атропін. Ризик підйому ВГД менше, т.к. слабше атропіну, але водночас препарат протипоказаний при глаукомі. В іншому ж принципово не відрізняється від атропіну, використовується тільки в очній практиці.

Синтетичний препарат МЕТАЦИН - дуже активний М-холіноблокатор (Methacinum: у таблетках - 0,002; в ампулах 0,1% - 1 мл. Четвертичне, амонієве з'єднання, яке погано проникає через гематоенцефалічний бар'єр Від атропіну відрізняється більш вираженою бронхолітичною дією, відсутністю впливу на ЦНС, сильніше, ніж атропін, пригнічує секрецію слинних і бронхіальних залоз. - за 5-10 хв., В/м - за 30 хв.) - Зручніше атропіну.По болезаспокійливому ефекту перевершує атропін, менше викликає тахікардію.

З лікарських засобів, що містять атропін, використовують також препарати беладони (беладонни), наприклад, екстракти беладони (густий і сухий), настойки беладони, комбіновані таблетки. Це слабкі препарати і швидкої допомоги не використовуються. Застосовуються у домашніх умовах на догоспітальному етапі.

Зрештою, кілька слів про першого представника виборчих антагоністів мускаринових рецепторів. Виявилося, що у різних органах організму є різні підкласи мускаринових рецепторів (М-один і М-два). Нещодавно синтезували препарат гастроцепін (пірензепін), який є специфічним інгібітором М-один-холінорецепторів шлунка. Клінічно це проявляється інтенсивним пригніченням секреції шлункового соку. Завдяки вираженому пригніченню секреції шлункового соку гастроцепін викликає стійке та швидке знеболювання. Використовують при виразці шлунка та 12-палої кишки, гастритах, доуденітах. Виявляє значно менше побічних ефектів і практично не діє на серце в ЦНС не проникає.

ПОБОЧНІ ЕФЕКТИ АТРОПІНУ ТА ЙОГО ПРЕПАРАТІВ. У більшості випадків побічні ефекти є наслідком широти фармакологічної дії препаратів, що вивчаються, і виявляються сухістю в роті, утрудненням ковтання, атонією кишечника (запори), нечіткістю зорових сприйняттів, тахікардією. Місцеве застосування атропіну може викликати алергічні реакції (дерматит, кон'юнктивіт, набряк повік). Атропін протипоказаний при глаукомі.

гостре отруєння атропіном, атропіноподобними препаратами і рослинами, що містять атропін. Атропін далеко не нешкідливий засіб. Досить сказати, що навіть 5-10 крапель можуть бути токсичними. Літальна доза для дорослих при прийомі внутрішньо починається з 100 мг, для дітей - з 2 мг; при парентеральному введенні препарат ще токсичніший. Клінічна картина при отруєнні атропіном та атропіноподібними препаратами дуже характерна. Відзначаються симптоми, пов'язані з придушенням холінергічних впливів та впливом отрути на ЦНС. При цьому, залежно від дози ліків, що потрапили, виділяють ЛЕГКИЙ і ТЯЖКИЙ перебіг.

При легкому отруєнні розвиваються такі клінічні ознаки:

1) розширення зіниць (мідріаз), фотофобія;

2) сухість шкірних та слизових покривів. Однак внаслідок зниження потовиділення шкірні покриви гарячі, червоні, відзначається підвищення температури тіла, різка гіперемія обличчя (обличчя "пашить жаром");

3) сухість слизових;

4) найсильніша тахікардія;

5) атонія кишківника.

При тяжкому отруєнні на тлі всіх зазначених симптомів на перший план виступає психомоторне збудження, тобто збудження і психічне, і рухове. Звідси відомий вислів: "білени об'ївся". Порушується моторна координація, мова змащена, свідомість сплутана, відзначаються галюцинації. Розвиваються явища атропінового психозу, які потребують втручання психіатра. В подальшому може наступити пригнічення судинного центру з різким розширенням капілярів. Розвивається колапс, кома та параліч дихання.

ЗАХОДИ ДОПОМОГИ ПРИ ОТРУЄННІ АТРОПІНОМ

Якщо отрута прийнята всередину, слід спробувати лити її якомога швидше (промивання шлунка, проносні тощо.); в'яжучі – танін, адсорбуючі – активоване вугілля, форсований діурез, гемосорбцію. Тут важливо застосувати специфічне лікування.

1) До промивання слід запровадити невелику дозу (0,3-0,4 мл) сибазону (реланіуму) для боротьби з психозом, психомоторним збудженням. Доза сибазону не повинна бути великою, оскільки у хворого може розвинутись параліч життєво важливих центрів. У цій ситуації не можна вводити аміназин, оскільки він має власний мускариноподібний вплив.

2) Потрібно витіснити атропін із зв'язку з холінорецепторами, для цих цілей використовують різні холіноміметики. Найкраще використовувати фізостигмін (в/в, повільно, 1-4 мг), що роблять за кордоном. У нас використовують АХЕ засоби, найчастіше прозерин (2-5 мг, п/к). Лікарські засоби вводять з інтервалом 1-2 години, доки не з'являться ознаки усунення блокади мускаринових рецепторів. Застосування физостигмина краще тому, що він добре проникає через гематоенцефалічний бар'єр в ЦНС, знижуючи центральні механізми атропінового психозу. Для полегшення стану фотофобії хворого поміщають у затемнену кімнату, роблять протирання прохолодною водою. Необхідний ретельний догляд. Часто потрібне штучне дихання.

Н-ХОЛІНЕРГІЧНІ ЗАСОБИ

Нагадаю, що локалізовані Н-холінорецептори у вегетативних гангліях та кінцевих пластинках кістякових м'язів. Крім того, Н-холінорецептори знаходяться в каротидних клубочках (вони необхідні для реагування змін хімізму крові), а також мозковому шарі надниркових залоз та головному мозку. Чутливість Н-холінорецепторів різної локалізації до хімічних сполук неоднакова, що дає можливість одержання речовин з переважним впливом на вегетативні ганглії, холінорецептори нервово-м'язових синапсів, ЦНС.

Засоби, що стимулюють Н-холінорецептори, називають Н-холіноміметиками (нікотиноміметики), а блокуючі - Н-холіноблокаторами (нікотиноблокатори).

Важливо підкреслити таку особливість: всі Н-холіноміметики збуджують Н-холінорецептори тільки в першій фазі своєї дії, а в другій фазі збудження змінюється пригнічуючим ефектом. Іншими словами, Н-холіноміметики, зокрема еталонна речовина нікотин, мають двофазну дію на Н-холінорецептори: у першій фазі нікотин виступає як Н-холіноміметик, у другій - як Н-холіноблокатор.

Препарати цієї групи відтворюють ефекти медіатора парасимпатичної нервової системи ацетилхоліну, обумовлені його взаємодією з м-холінорецепторами.

М-холінорецептори локалізовані у всіх органах (у місцях закінчення постгангліонарних парасимпатичних волокон), що отримують парасимпатичну іннервацію.

М-холінорецептори неоднорідні. Взаємодія з м1-холінорецепторами ЦНС супроводжується виникненням реакцій збудження, а стимулюючий вплив на м1-рецептори інтрамуральних парасимпатичних сплетень ШКТ призводить до підвищення секреції залоз ШКТ. Ефект активації м 2 -холінорецепторів, локалізованих у серці, проявляється у зменшенні ЧСС та порушенні інших функцій (зокрема, провідності).

Найбільш численні ефекти м-холіноміметиків, обумовлені збудженням м3-холінорецепторів гладких м'язів та екзокринних залоз. Вони полягають у появі бронхоспазму та бронхореї, посиленні секреції залоз шлунка, підвищенні тонусу ШКТ, жовчних та сечовивідних шляхів. Тому, наприклад, ацеклідин може застосовуватися при атонії кишківника та сечового міхура.

Найбільш актуальною фармакологічною дією м-холіноміметиків є їх вплив на внутрішньоочний тиск: вони полегшують відтік внутрішньоочної рідини і тим самим знижують внутрішньоочний тиск. Завдяки зазначеному ефекту м-холіноміметики знаходять застосування в офтальмологічній практиці (для лікування внутрішньоочної гіпертензії та глаукоми).