Стадії фагоцитозу. Фагоцитоз в імунних реакціях організму
16. Фагоцитарна реакція.
Фагоцитоз- процес активного поглинання, перетравлення та інактивації сторонніх частинок спеціалізованими клітинами-фагоцитами.
Стадії фагоцитозу:
Хемотаксис - цілеспрямоване пересування фагоцитів по градієнту концентрації спеціальних біологічно активних речовин – хемоаттрактантів.
Адгезія – прилипання до бактерії. Опсоніни (АТ, фібронектин, сурфактант) обволікають мікроорганізми та суттєво обмежують їхню рухливість.
Ендоцитоз (поглинання). Через війну утворюється фагосома з ув'язненим всередині об'єктом фагоцитозу. До фагосоми прямують лізосоми і вишиковуються по її периметру.
Переривання. Злиття фагосоми з лізосомою з утворенням фаголізосоми. Далі фагоцитовані мікроорганізми піддаються атаці кисневозависимих (перекису, супероксид кисню, цитохром b; утворюються продукти, що володіють токсичною дією, що ушкоджують мікроорганізми і навколишні структури) і киснезалежних (гранули з лактоферином, лізіоцитом і ін. процесів) факторів.
Результат фагоцитозу.
Завершений – загибель та руйнація мікроорганізмів
Незавершений - бактерії, з капсулами або щільними гідрофобними клітинними стінками, стійкі до дії лізосомальних ферментів; блокування злиття фагосом та лізосом.
Типи фагоцитуючих клітин:
Макрофаги та дендритні клітини – професійні фагоцити та антигенпрезентуючі клітини
Мікрофаги – поліморфноядерні лейкоцити (нейтрофіли) – лише помірний фагоцитоз
Моноцити крові мігрують у тканини під впливом цитотоксинів та перетворюються на резидентні.
Макрофаги. Печінка – купферівські клітини
Легкі – альвеолярні макрофаги
ЦНС – мікрогліальні клітини
Кістковий мозок – остеокласти
Нирка – мезангіальні клітини
Фагоцитують мікроорганізми та процесують (перетравлюють) їх; представляють АГ Т-клітин.
NK – природні кілери – не диффіринцируют АГ, антитілонезалежні, працюють лише проти клітин та реагують тільки на клітинні фактори.
Показники фагоцитозу:
Фагоцитарний показник (фагоцитарна активність) – відсоток нейтрофілів, які містять частинки мікроорганізму
Фагоцитарне число (фагоцитарний індекс) – середня кількість мікроорганізмів, поглинених одним фагоцитом.
17. Гуморальна імунна відповідь.
У гумаральних імунних реакціях беруть участь три клітинні типи: макрофаги (АГ-презентуючі клітини), Т-хелпери та В-лімфоцити
АГ-презентуючі клітинифагоцитують мікроорганізм та переробляють його, розщеплюючи на фрагменти (процесинг АГ). Фрагменти АГ виставляються на поверхню АГ-клітини, що презентує, разом з молекулою МНС. Комплекс АГ-молекула МНС2 пред'являється Т-хелпер. Розпізнавання комплексу Т-хелпер стимулює секрецію ІЛ-1 макрофагами.
Т-хелперпід дією ІЛ-1 синтезує ІЛ-2 та рецептори до ІЛ-2, останній за аутокринним механізмом стимулює проліферацію Т-хелперів, а також ЦТЛ. Таким чином, після взаємодії з АГ-презентуючою клітиною Т-хелпер набуває здатності відповідати на дію ІЛ-2 бурхливим розмноженням. Біологічний зміст цього явища полягає у накопиченні Т-хелперів, які забезпечують утворення в лімфоїдних органах необхідного пулу плазматичних клітин, що виробляють АТ до цього АГ.
В-лімфоцит. Його активація передбачає пряму взаємодію АГ з молекулою Ig на поверхні клітини. У цьому випадку сам В-лімфоцит переробляє АГ і репрезентує його фрагмент у зв'язку з молекулою МНС2 на своїй поверхні. Цей комплекс розпізнає Т-хелпер, відібраний з допомогою тієї ж АГ. Впізнавання рецептором Т-хелпера комплексу АГ-МНС2 на поверхні В-лімфоциту призводить до секреції Т-хелпером ІЛ-2, ІЛ-4, ІЛ-5 та ІНФ-гама, під дією яких В-клітина розмножується, утворюючи клон плазматичних клітин. Плазмоцити синтезують АТ. Секрецію АТ стимулює ІЛ-6, що виділяється активованим Т-хелпером. Частина зрілих В-лімфоцитів після антигеннезалежного диференціювання циркулює в організмі у вигляді клітин пам'яті.
5 класів: IgA, IgD, IgE, IgG, IgM; молекули IgD, IgE, IgG представлені мономерами, IgM – пентамерами, молекула IgA у сироватці крові - мономер, а в екскретованих рідинах (слина, слізна рідина) – димер
IgG:проникає через плаценту в організм плода, щоб забезпечити формування у плода пасивного імунітету, після народження дитини вміст його в сироватці крові падає і досягає мінімальної концентрації до 3-4 міс., після чого починає зростати за рахунок накопичення власних IgG, досягаючи норми до 7 років . Виявлення високих титрів IgG до Аг конкретного збудника вказує на те, що організм знаходиться на стадії реконвалесценції або конкретне захворювання нещодавно перенесено.
IgM:його зміст значно підвищено у новонароджених, які перенесли внутрішньоутробну інфекцію. Наявність IgM Аг конкретного збудника вказує на гострий інфекційний процес.
IgA:циркулює в сироватки крові, а також секретується на поверхні епітеліїв., присутній у слині, слізній рідині, молоці. Молекули IgA беруть участь у реакціях нейтралізації та аглютинації збудників. Секреторні імуноглобуліни класу IgA (SIgA) відрізняються від сироваткових наявністю секреторного компонента, пов'язаного з 2 або 3 мономерами IgA.
IgD:виявляють на поверхні В-лімфоцитів, що розвиваються, його вміст досягає максимуму до 10 років, деяке збільшення титрів відзначають при вагітності, при бронхіальній астмі, системному червоному вовчаку і в осіб з імунодефіцитами
IgE:синтезується плазматичними клітинами в бронхіальних та перитонеальних лімфатичних вузлах, у слизовій оболонці ШКТ. IgE називаються також реагінами, оскільки беруть участь у анафілактичних реакціях, володіючи вираженою цитофільністю.
З 10-го тижня внутрішньоутробного розвитку починається синтез IgM, з 12-го – IgG, з 30-го – IgA, але концентрація їх невиліка.
Захисна функція антитіл при інфекції:
Ат через Аг-зв'язувальні центри взаємодіють з різними Аг. Тим самим Ат запобігають інфікуванню або елімінують збудник або блокують розвиток патологічних реакцій, активуючи при цьому всі системи специфічного захисту.
Опсонізація (імуний фагоцитоз)- Ат (через Fab-фрагменти) зв'язуються з клітинною стінкою організму; Fc-фрагментом Ат взаємодіє з відповідним рецептером фагоциту це опосередковує подальше ефективне поглинання фагоцитом комплексу, що утворився.
Антитоксичний ефект- Ат можуть пов'язувати і тим самим інактивувати бактеріальні токсини.
Активація компліменту- Ат (IgM, IgG) після зв'язування з Аг (мікроорганізм, пухлинна клітина) активує систему компліменту, що призводить до знищення цієї клітини шляхом перфорації її клітинної стінки, посилення хемотаксису, хемокінезу та імунного фагоцитозу
Нейтралізація– взаємодіючи з рецепторами клітини, що зв'язують бактерії або віруси, Ат можуть перешкоджати адгезії та проникненню мікроорганізмів у клітини організму-господаря.
Циркулюючі імунні комплекси– Ат пов'язують розчинні Аг та утворюють циркулюючі комплекси, за допомогою яких Аг виводяться з організму, переважно із сечею та жовчю.
Антитілозалежна цитотоксичність- Опсонуючи Аг, Ат стимулюють їх руйнування цитотоксичними клітинами. Апарат, що забезпечує розпізнавання мішеней – рецептори до Fc-фрагментів Ат. Руйнувати опсоновані мішені здатні макрофаги та гранулоцити
Властивості антитіл:
Специфіка- здатність антитіл вступати в реакцію тільки зі специфічним антигеном, завдяки наявності антигенних детермінантів на антигені та антигенних рецепторів (антидетермінантів) на антитілі.
Валентність– кількість антидетермінантів на антитілі (зазвичай бівалентні);
Афінність, афінітет– міцність з'єднання між детермінантою та антидетермінантою;
Авідність- Міцність зв'язку антитіла з антигеном. Завдяки валентності здійснюється зв'язок одного антитіла з кількома антигенами;
Гетерогенність– неоднорідність, обумовлена наявністю трьох видів антигенних детермінантів:
Ізотипічні– характеризують належність імуноглобуліну до певного класу (IgA, IgG, IgM та ін.);
Алотипові– (внутрішньовидова специфічність) відповідають алельним варіантам імуноглобуліну (у гетерозиготних тварин різні імуноглобуліни);
Ідіотипні- Відображають індивідуальні особливості імуноглобуліну (можуть викликати аутоімунні реакції).
Вікові особливості:
У постнатальному періоді спостерігається дуже істотна динаміка за вмістом у крові дітей імуноглобулінів різних класів. Вона пов'язана з тим, що протягом перших місяців життя триває розпад та видалення тих імуноглобулінів класу, які були передані трансплацентарно від матері.
Протягом перших 4-6 місяців материнські імуноглобуліни повністю руйнуються і починається синтез власних імуноглобулінів.
Тема: «Вчення про імунітет. Неспецифічні фактори захисту ».
Імунітет– це спосіб захисту організму від генетично чужорідних речовин – антигенів екзогенного та ендогенного походження, спрямований на підтримку та збереження гомеостазу, структурної та функціональної цілісності організму, біологічної (антигенної) індивідуальності кожного організму та виду в цілому.
Таке визначення наголошує:
що імунологія вивчає способи та механізми захисту від будь-яких генетично чужорідних для даного організму антигенів, будуть вони мікробного, тваринного чи іншого походження;
що механізми імунітету спрямовані проти антигенів, які можуть проникати в організм, як із поза, так і формуватися в самому організмі;
що система імунітету спрямована на збереження та підтримання генетично детерменованої антигенної індивідуальності кожної особини, кожного виду в цілому
Імунний захист про біологічну агресію досягається тріадою реакцій, Що включає:
розпізнавання чужорідних та змінених власних макромолекул (АГ)
видалення з організму АГ і несучих клітин.
запам'ятовування контакту з конкретними артеріальною гіпертензією, що визначає їх прискорене видалення при повторному надходженні в організм.
Основоположники імунології:
Луї Пастер – принцип вакцинації.
І. І. Мечников - вчення про фагоцитоз.
Пауль Ерліх - гіпотеза про антитіла.
Про важливість імунології як науки свідчить те, що автори багатьох відкриттів відзначені Нобелівською премією.
Фактори неспецифічнірезистентності організму
У неспецифічному захисті від мікробом та антигенів важливу роль, як зазначалося вище, відіграють три бар'єри: 1) механічний, 2) фізико-хімічний та 3) імунобіологічний. Основними захисними чинниками цих бар'єрів є шкіра та слизові оболонки, ферменти, фагоцитуючі клітини, комплемент, інтерферон, інгібітори сироватки крові.
Шкіра та слизові оболонки
Багатошаровий епітелій здорової шкіри та слизових оболонок зазвичай непроникний для мікробів та макромолекул. Однак при малопомітних мікроушкодженнях, запальних змінах, укусах комах, опіках та травмах через шкіру та слизові не можуть проникати мікроби та макромолекули. Віруси та деякі бактерії можуть проникати в макроорганізм міжклітинно, через клітинно та за допомогою фагоцитів, що переносять поглинених мікробів через епітелій та слизових оболонок. Свідченням цього є інфікування в природних умовах через слизові верхніх дихальних шляхів, легенів, шлунково-кишкового трактату урогенітального тракту, а також можливість пероральної та інгаляційної імунізації живими вакцинами, коли вакцинний штам бактерій і вірусів проникає через слиз.
Фізико-хімічний захист
На чистій і неушкодженій шкірі зазвичай тримається мало мікробів, оскільки потові і сальні залози постійно виділяють на її поверхню речовини, що мають бактерицидну дію (оцтова, мурашина, молочна кислоти).
Шлунок також є бар'єром для проникних перорально бактерій, вірусів, антигенів, оскільки останні інактивуються та руйнуються під впливом кислого вмісту шлунка (рН 1,5-2,5) та ферментів. У кишечнику інактивуючими факторами служать ферменти та бактеріоцини, що утворюються нормальною мікробною флорою кишечника, а також трипсин, панкреатин, ліпаза, амілаза та жовч.
Імунобіологічний захист
Фагоцитоз
Фагоцитоз(Від грец. phagos - пожираю, cytos - Клітина), відкритий і вивчений І. І. Мечниковим, є одним з основних потужних факторів, що забезпечують резистентність організму, захист від сторонніх речовин, у тому числі мікробів. Це найдавніша форма імунного захисту, яка з'явилася вже у кишковопорожнинних.
Механізм фагоцитозу полягає в поглинанні, перетравленні, інактивації чужорідних для організму речовин спеціалізованими клітинами - фагоцитами.
І. І. Мечніков до фагоцитуючих клітинкамвідніс макрофаги та мікрофаги. Найбільш вивчені і чисельно переважають це моноцити крові і макрофаги тканин, що утворюються з них. Тривалість перебування моноцитів у кровотоку становить 2-4 доби. Після цього вони мігрують у тканини, перетворюючись на макрофаги. Тривалість життя макрофагів - від 20 діб до 7 міс (мова йде про різні субпопуляції тканинних макрофагів); здебільшого це – 20 -40 днів.
Макрофаги більші за моноцити через розпластану форму. Макрофаги поділяються на резидентні (стабільно локалізуються в певних тканинах) і рухливі (мобілізовані в осередок запалення). вєдину мононуклеарну фагоцитуючусистему:
До неї включені тканинні макрофаги(альвеолярні, перитонеальні та ін.), клітки Лангергансаі Гренстейна(епідермоцити шкіри), клітини Купфера(зіркові ретикулоендотеліоцити), епітеліоїдні клітини, нейтрофіли та еозинофіли крові та деякі інші.
Основні функції фагоцитів.
видаляють з організму клітини, що відмирають, та їх структури (еритроцити, ракові клітини);
видаляють неметабілізовані неорганічні речовини, що потрапляють у внутрішнє середовище організму тим чи іншим шляхом (наприклад, частинки вугілля, мінеральний та інший пил, що проникає у дихальні шляхи);
поглинають та інактивують мікроби (бактерії, віруси, гриби), їх останки та продукти;
синтезують різноманітні біологічно активні речовини, необхідні забезпечення резистентності організму (деякі компоненти комплементу, лизоцим, інтерферон, інтерлейкіни та інших.);
беруть участь у регуляції імунної системи;
здійснюють «ознайомлення» Т-хелперів з антигенами, тобто беруть участь у кооперації імунокомпетентних клітин.
Отже, фагоцити є, з одного боку, своєрідними «сміттярниками», що очищають організм від усіх сторонніх частинок незалежно від їх природи та походження (неспецифічна функція), а з іншого боку, беруть участь у процесі специфічного імунітету шляхом представлення антигену імунокомпетентним клітинам (Т~ ) та регуляції та до активності.
Стадії фагоцитозу . Процес фагоцитозу, тобто поглинання сторонньої речовини клітинами, має кілька стадій:
наближення фагоциту до об'єкту поглинання (хемотаксис);
адсорбція пречовини, що оковтається, на поверхні фагоциту;
поглинанняречовини шляхом інвагінації клітинної мембрани з утворенням у протоплазмі фагосоми (вакуолі, бульбашки), що містить поглинену речовину;
злиттяфагосоми з лізосомою клітини з утворенням фаголізосоми;
активація лізосомальних ферментів та перетравленняречовини у фаголізосомі за їх допомогою.
Особливості фізіології фагоциту. Для здійснення своїх функцій фагоцити мають великий набор літичних ферментів, а також продукують перекисні і N0" іон-радикали, які можуть вражати мембрану (або стінку) клітини на відстані або після фагоцитування. На цитоплазматичній мембрані знаходяться рецептори до компонентів комплементу, Fc-фрагментів імуноглобуна , гістаміну, а також антигени гістосумісності I і II класу.Внутрішньоклітинні лізосоми містять до 100 різних ферментів, здатних «перетравити» практично будь-яку органічну речовину.
Фагоцити мають розвинену поверхню та дуже рухливі. Вони здатні активно переміщатися до об'єкта фагоцитозу за градієнтом концентрації особливих біологічно активних речовин. хемоаттрактантів.Таке пересування отримало назву хемотаксис (Від грец. chymeia - мистецтво сплавлення металів та taxis - розташування, побудова). Це АТФ-залежний процес, у якому беруть участь скорочувальні білки актин та міозин. До хемоаттрактантів відносяться, наприклад, фрагменти компонентів комплементу (СЗа і С5а), лімфокіни ІЛ-8 та ін, продукти розпаду клітин і бактерій, плюс змінений епітелій кровоносної судини в місці запалення. Як відомо, раніше інших клітин у вогнище запалення мігрують нейтрофіли, значно пізніше туди надходять макрофаги. Однак швидкість хемотаксичного переміщення однакова. Відмінності пов'язані з різним набором факторів, що служать для них хемоаттрактантами, з швидшою початковою реакцією нейтрофілів (запуск хемотаксису), а також присутність нейтрофілів у шарі пристінок судин (тобто їх готовність до проникнення в тканини)
Адсорбціяречовини на поверхні фагоциту здійснюється за рахунок слабких хімічних взаємодій і відбувається або спонтанно, неспецифічно, або зв'язуванням зі специфічними рецепторами (до імуноглобулінів, компонентів комплементу). Мембранні структури, що взаємодіють при контакті фагоцитів з клітинами мішенями (зокрема, опсоніни на поверхні мікробної клітини та їх рецептори на поверхні фагоциту), розташовані рівномірно на взаємодіючих клітинах. Це створює умови для послідовного обхвату частинки псевдоподіями, що тотально залучає в процес всю поверхню фагоциту і призводить до поглинання частки внаслідок замикання мембрани принципом «застібки блискавки»."Захоплення" фагоцитом речовини викликає вироблення великої кількості перекисних радикалів ("кисневий вибух") і N0", які викликають незворотні, летальні пошкодження як цілісних клітин, так і окремих молекул.
Поглинанняадсорбованої на фагоциті речовини відбувається шляхом ендоцитоза.Це енергозалежний процес, пов'язаний із перетворенням енергії хімічних зв'язків молекули АТФ на скорочувальну активність внутрішньоклітинного актину та міозину. Оточення фагоцитованої речовини бішарової цитоплазматичної мембрани та утворення ізольованої внутрішньоклітинної бульбашки - фагосоминагадує «застібання блискавки». Усередині фагосоми продовжується атака поглиненої речовини активними радикалами. Після злиття фагосоми та лізосоми та утворення в цитоплазмі фаголізосомивідбувається активація лізосомальних ферментів, які руйнують поглинену речовину до елементарних складових, придатних для подальшої утилізації потреб самого фагоциту.
У фаголізосомі існує кілька систем факторів бактерицидності:
фактори, що вимагають участі кисню
азотисті метаболіти
активні субстанції, у тому числі й ферменти
локальне окиснення.
Однією з основних форм руйнування мікроорганізму всередині макрофагу – це кисневий вибух. Кисневий, або дихальний вибух – це процес утворення продуктів частково відновленого кисню, вільних радикалів, перекисів та інших продуктів, які мають високу антимікробну активність. Ці процеси розвиваються протягом секунд, що й визначило їхнє позначення як «вибух». Виявлено відмінності між КВ нейтрофілів та макрофагами. У першому випадку реакція більш короткочасна, але інтенсивніша, вона призводить до великого накопичення перекису водню і не залежить від синтезу білків, у другому випадку вона більш тривала, але пригнічується інгібітором синтезу білка циклогексидином.
Окис азоту та радикал NO (особливо важливо при руйнуванні мікобактерій).
Ферментативне розщеплення речовини може відбуватися позаклітинно при виході ферментів за межі фагоциту.
Важко надходити в мікробну клітину поживних речовин через зниження її електронного потенціалу. У кислому середовищі підвищується активність ферментів.
Фагоцити, як правило, «перетравлюють» захоплені бактерії, гриби, віруси, здійснюючи таким чином завершений фагоцитоз. Однак у ряді випадків фагоцитоз носить незавершений характер: поглинені бактерії (наприклад, єрсинії) або віруси (наприклад, збудник ВІЛ-інфекції, натуральної віспи) блокують ферментативну активність фагоциту, не гинуть, не руйнуються і навіть розмножуються у фагоцитах. Такий процес отримав назву незавершений фагоцитоз.
Невеликий олігопептид може бути ендоцитований фагоцитом і після процесингу (тобто обмеженого протеолізу) включений до складу молекули антигену гістосовмітнотиIIкласу.У складі складного макромолекулярного комплексу олігопептид виставляється (експресується) на поверхні клітини для ознайомлення з ним Т-хелперів.
Фагоцитоз активуєтьсяпід впливом антитіл-опсонінів, ад'ювантами, комплементом, імуноцитокінами (ІЛ-2) та іншими факторами. Механізм активуючого дії опсонінівзаснований на зв'язуванні комплексу антиген-антитіло з рецепторами до Fc-фрагментів імуноглобулінів на поверхні фагоцитів. Аналогічним чином діє комплемент, який сприяє зв'язуванню на специфічних йому рецепторах фагоцита (С-рецепторах) комплексу антиген-антитіло. Ад'ювантиукрупнюють молекули антигену і таким чином полегшують процес його поглинання, так як інтенсивність фагоцитозу залежить від величини частки, що поглинається.
Активність фагоцитів характеризується фагоцитарними показникамиі опсоно-фагоцітарним індексом.
Фагоцитарні показники оцінюються кількістю бактерій, поглинених або «перетравлених» одним фагоцитом в одиницю часу, а опсонофагоцитарний індекс представляє відношення фагоцитарних показників, отриманих з імунної, тобто містить опсоніни, та неімунної сироваткою. Ці показники використовуються у клінічній практиці для визначення імунного статусу індивідуума.
Секреторна активність макрофагів. Ттака активність властива переважно активованим фагоцитуючим клітинам, але принаймні макрофаги виділяють субстанції (лізоцим, простагландин Е2) спонтанно. Активність виражається у двох формах:
1 . викид вмісту гранул (для макрофагів лізосом), тобто. дегрануляція.
2 . секреція за участю ЕПР та апарату Гольджі.
Дегрануляція властива всім основним фагоцитуючим клітинам, а другий тип виключно макрофагам.
З залишивши гранул нейтрофіліврозділений на дві частини, одні діють при нейтральних або лужних значеннях ph, інша кислі гідролази.
Головна особливість макрофагівпорівняно з нейтрофілами, це значно більш виражена секреція, не пов'язана з дегрануляцією.
Макрофаги спонтанно секретують: лізоцим, компоненти компліменту, ряд ферментів (наприклад, еластазу), фібронектин, апопротеїн А та ліпопротеїнову ліпазу. При активізаціїзначно збільшується секреція: С2, С4, фібронектину, активатора плазміногену, включається синтез цитокінів (ІЛ1, 6 та 8), ФНПα, інтерферонів α, β, гормонів та ін.
Активація макрофагів призводить до процесів дегрануляції фагосом та лізосом з виділення продуктів, аналогічних тим, що виділяються при дегрануляції нейтрофілів. Комплекс цих продуктів зумовлює позаклітинний бактеріоліз і цитоліз, а також перетравлення компонентів зруйнованих клітин. Однак позаклітинна бактерицидна активність у макрофагів виражена слабше, ніж у нейтрофілів. . Макрофаги не викликають масованого аутолізу, що призводить до формування гною.
Сутність фагоцитозу можна описати буквально кількома словами. У цьому процесі особливі клітини-фагоцити «обчислюють», пожирають і перетравлюють шкідливі частки, які у організм, переважно інфекції . Мета явища полягає в тому, щоб захистити нас від потенційних патогенів, токсинів тощо. А як саме здійснюється механізм фагоцитозу? Він проходить у кілька етапів, про які буде детальніше розказано нижче.
Етапи фагоцитозу:
Хемотаксис
Шкідливий об'єкт проникає в організм, і він недовго залишається там непоміченим. Цей об'єкт, чи то бактерія, стороннє тіло чи щось інше, виділяє особливі речовини (хемоаттрактанти) і прямо контактує з кров'ю чи тканинами. Все це повідомляє організм про присутність всередині нього агресора.
Виникає каскад біохімічних реакцій. На першій стадії фагоцитозу опасисті клітини викидають у кров спеціальні сполуки, що викликають реакцію запалення. Початок запального процесу «пробуджує» від стану спокою макрофаги та інші клітини-фагоцити. Нейтрофіли, вловивши присутність хемоаттрактантів, швидко виходять із крові в тканини і поспішають мігрувати до запального вогнища.
Складно це описати, а ще складніше собі це уявити, але проникнення патогену в організм веде до запуску справжнього ефекту доміно, що включає сотні (!) Різних фізіологічних явищ, що проходять на клітинному та субклітинному рівнях. Стан імунної системи цьому етапі фагоцитозу можна порівняти зі станом потривоженого бджолиного вулика, що його численні жителі готуються атакувати кривдника.
Адгезія
Послідовність фагоцитозу продовжується другою стадією – реакцією адгезії. Фагоцити, що підійшли до потрібного місця, простягають до патогену свої відростки, вступають з ним в контакт і розпізнають його. Вони не поспішають відразу нападати і спочатку вважають за краще переконатися, чи не помиляються вони на рахунок «чужинця». Розпізнання шкідливого агента відбувається з допомогою спеціальних рецепторів лежить на поверхні мембран фагоцитів.
Активація мембрани
На третій стадії фагоцитозу в клітинах-захисниках відбуваються невидимі реакції, які готують їх до захоплення та знищення патогену.
Занурення
Мембрана фагоциту – це текуча, пластична субстанція, яка може змінювати форму. Що вона і робить, коли клітина стикається зі шкідливим об'єктом. На фото видно, що фагоцит простягає до чужорідної частки свої щупальця. Потім він поступово розтікається навколо неї, наповзає на неї і її повністю захоплює.
Освіта фагосоми
Коли фагоцит охоплює частинку з усіх боків, його мембрана замикається зовні, а всередині клітини залишається закрита бульбашка з атакованим об'єктом усередині. Таким чином, клітина начебто ковтає частинку. Ця бульбашка носить назву фагосоми.
Формування фаголізосоми (злиття)
Поки проходили інші етапи фагоцитозу, всередині фагоциту готувалася до використання його зброя – органели-лізосоми, що містять «травні» ферменти клітини. Як тільки бактерія або інший шкідливий об'єкт виявився полонений клітиною-захисником, до неї наближаються лізосоми. Їхні мембрани зливаються з оболонкою, що обволікає частинку, і їх вміст виливається всередину цього «мішка».
Кіллінг 
Це найдраматичніший момент у всьому механізмі фагоцитозу. Захоплений об'єкт перетравлюється та розщеплюється фагоцитом.
Видалення продуктів розщеплення
Все, що залишилося від убитої бактерії або іншої перевареної частинки, видаляється з клітини. Колишня фаголізосома, що є мішечком з продуктами деградації, підходить до зовнішньої мембрани фагоциту і зливається з нею. Так із клітини видаляються залишки поглиненого об'єкта. Послідовність фагоцитозу завершується.
Від чого залежить успішність фагоцитозу?
На жаль, не завжди весь описаний процес проходить як по маслу. У деяких випадках патоген виявляється сильнішим за фагоцитарну ланку імунітету, він переборює захист, і людина хворіє. Ще Мечников помічав, що й на личинок і черв'яків вплинути занадто багато грибкових клітин, то заражені організми гинуть.
Інша можлива причина невдачі - незавершений фагоцитоз. Деякі (часто дуже небезпечні та заразні) збудники захищені від перетравлення фагоцитами. В результаті вони просто проникають всередину, живуть там і розвиваються, недоступні для інших факторів захисту імунітету. Адже «нормальна» імунна система не атакуватиме власні ж клітини, вона не знає, що всередині них – небезпечний збудник.
Щоб уникнути «невдалого» фагоцитозу та забезпечити найкращий імунний захист, рекомендується приймати препарат Трансфер Фактор. Його інформаційні молекули передають клітинам імунітету відомості про те, як поводитися з різними патогенами і як їх позбуватися. В результаті робота імунітету налагоджується, а це підвищує його стійкість до хвороб, що ще не виникли, і ефективність лікування від вже розвинених.
Процес фагоцитозу (поглинання твердофазного об'єкта) складається із п'яти стадій.
- 1. Активація (посилення енергетичного метаболізму). Факторами активації та хемотаксису є бактеріальні продукти (ЛПС, пептиди), компоненти комплементу (С3 та С5), цитокіни та антитіла.
- 2. Хемотаксис.
- 3. Адгезія.
- 4. Поглинання.
- 5. Результат фагоцитозу.
Адгезія пов'язана з наявністю ряду рецепторів на поверхні фагоцитів (до Fc-фрагментів антитіл, компонентів комплементу, фібронектину), що забезпечують міцність рецептор-опосередкованих взаємодій опсонінів, що обволікають мікроорганізми та обмежують їх рухливість (антитіла, С3в, фібронектин).
Фагоцити мають амебоподібні псевдоподії. При поглинанні утворюється фагосома з поглиненим об'єктом (бактерією), до неї приєднується і зливається лізосома, що містить літичні ферменти, утворюється фаголізосома.
Можливо три результати фагоцитозу:
- - завершений фагоцитоз;
- - незавершений фагоцитоз;
- - Процесинг антигенів.
Завершений фагоцитоз-повне перетравлення мікроорганізмів у клітині-фагоциті.
У процесі фагоцитозу відбувається "окислювальний вибух" з утворенням активних форм кисню, що забезпечує бактерицидний ефект.
До однієї з найважливіших функцій макрофагів (поряд з хемотаксисом, фагоцитозом, секрецією біологічно активних речовин) є переробка (процесинг) антигену та подання його імунокомпетентних клітин за участю білків головної системи гістосумісності (МНС) класу 2.
Фагоцитоз - не тільки знищення чужорідного, а й уявлення антигену для запуску імунних реакцій та секреції медіаторів імунних та запальних реакцій. Система макрофагів- центральне ланка як природної резистентності (видового імунітету), а й грає значної ролі у набутому імунітеті, кооперації клітин у імунному відповіді.
Запалення як захисна реакція організму на різні ушкодження тканин виникло на вищому ступені еволюції, ніж фагоцитоз і характерно для високоорганізованих організмів, що мають кровоносну та нервову системи.
Інфекційне запалення супроводжується різними судинними та клітинними (включаючи фагоцитоз) реакціями, а також запуском цілого ряду медіаторів запальних реакцій (гістаміну, серотоніну, кінінів, білків гострої фази запалення, лейкотрієнів та простагландинів, цитокінів).
Багато бактеріальних продуктів активують клітини макрофагально-моноцитарної системи та лімфоцити, що відповідають на них виділенням біологічно активних продуктів-цитокінів, зокрема інтерлейкінів. Їх можна характеризувати як медіатори клітинних імунних реакцій. У запальних реакціях основну роль має інтерлейкін-1 (ІЛ-1), що стимулює лихоманку, що підвищує проникність судин та адгезивні властивості ендотелію, що активує фагоцити.
Гарячка. Підвищення температури тіла – захисна реакція організму, що погіршує умови для розмноження багатьох мікроорганізмів, активує макрофаги, прискорює кровотік та посилює обмінні процеси в організмі.
Бар'єрні функції лімфовузлів. За словами П.Ф.Здродовского (1969) лімфовузли- своєрідний біологічний фільтр для збудників, що переносяться з лімфою. Тут мікроорганізми, що проникли через шкіру або слизові і занесені струмом лімфи, затримуються і піддаються дії макрофагів і активованих лімфоцитів.
Система комплементу-комплекс білків і глікопротеїдів сироватки крові людини та хребетних тварин (їх більше 20). Окремі компоненти опосередковують процеси запалення, опсонізацію чужорідних фрагментів для подальшого фагоцитозу, беруть участь поряд з макрофагами у безпосередньому знищенні мікроорганізмів та інших чужорідних клітин (лізис бактерій та вірусів). У разі фізіологічної норми компоненти системи комплементу перебувають у неактивної формі. Відомі три шляхи активації системи комплементу-класичний, альтернативний і з використанням С1-шунта.
Класичний шлях-каскад протеазних реакцій з компонента С1q до С9, реалізується за наявності антитіл до антигену. З комплексом "антиген-антитіла" взаємодіє компонент С1q, потім С4, слідом - С2. Утворюється комплекс “антиген-антитіла-С1С4С2”, з ним з'єднується С3 (центральний компонент системи) та запускається ланцюг активації з ефекторними функціями (опсонізація та лізис бактерій, активація системи макрофагів, запалення).
Альтернативний шлях реалізується при первинному контакті зі збудником (коли ще немає антитіл). Він індукується ЛПС та іншими мікробними антигенами. С1, С4, С2 не беруть участь, альтернативний та класичний шляхи стуляються на рівні С3.
Система інтерферонів.
Інтерферони- синтезовані різними клітинами організму глікопротеїди широкого спектра біологічної активності (передусім антивірусної), швидка відповідь організму отримання клітинами неспецифічного сигналу чужорідності. Існує ціла система інтерферонів, які розділені на альфа, бета та гамма підтипи з вираженою гетерогенністю властивостей. Противірусна дія проявляється у здатності пригнічувати внутрішньоклітинне розмноження ДНК-і РНК-вірусів (насамперед у результаті блокування синтезу вірусних макромолекул). Індукцію синтезу інтерферонів викликають віруси, бактерії, рикетсії, найпростіші, синтетичні сполуки.
Кілерні клітини.
У забезпеченні видового імунітету істотну роль належить Т-цитотоксичним лімфоцитам (Т-кілерам), а також головній системі гістосумісності (докладніше в наступних лекціях).
Т-кілери за поданням антигенів головної системи гістосумісності класу 1 розпізнають будь-які чужорідні антигени (включаючи мутантні, наприклад-ракові клітини), атакують і знищують їх.
Клітини NK (natural killer-натуральні кілери) мають важливе значення у підтримці генетичного гомеостазу та протипухлинному захисті, їх функції розпізнавання не залежать від представлення антигенів МНС (major histocompatibility complex) класу 1.
Системи неспецифічної резистентності та видового імунітету сприяють підтримці структурної та функціональної цілісності організму та є основою для формування набутого (специфічного) імунітету. Стикуючись цьому, вищому рівні, системи видового і набутого імунітету утворюють єдину і найефективнішу систему самозахисту організму від усього чужорідного.
Імунна система.
Імунна система-сукупність органів, тканин і клітин, що забезпечують клітинно-генетичну сталість організму. Принципи антигенної (генетичної) чистоти ґрунтуються на розпізнаванні "свого чужого" і значною мірою обумовлені системою генів та глікопротеїдів (продуктів їх експресії) - головним комплексом гістосумісності (MHC), у людини часто званої системою HLA (human leucocyte antigens). На лейкоцитах людини чітко експресовані білки МНС, з допомогою дослідження лейкоцитів типують антигени МНС.
Органи імунної системи.
Виділяють центральні (кістковий мозок-кровотворний орган, вилочкова залоза або тимус, лімфоїдна тканина кишечника) та периферичні (селезенка, лімфатичні вузли, скупчення лімфоїдної тканини у власному шарі слизових оболонок кишкового типу) органи імунітету.
Клітини-попередники імунокомпетентних клітин продукуються кістковим мозком. Деякі нащадки стовбурових клітин стають лімфоцитами. Лімфоцити поділяють на два класи-Т і В. Попередники Т-лімфоцитів мігрують до тимусу, де дозрівають у клітини, здатні брати участь в імунній відповіді. У людини В-лімфоцити дозрівають у кістковому мозку. У птахів незрілі В-клітини мігрують до сумки (бурсу) Фабриціуса, де досягають зрілості. Зрілі В- та Т-лімфоцити заселяють периферичні лімфовузли. Таким чином, центральні органи імунної системи здійснюють утворення та дозрівання імунокомпетентних клітин, периферичні органи забезпечують адекватну імунну відповідь на антигенну стимуляцію-"обробку" антигену, його розпізнавання та клональну проліферацію лімфоцитів - антигензалежне диференціювання.
Сутність фагоцитозу можна описати буквально кількома словами. У цьому процесі спеціальні клітини-фагоцити «обчислюють», пожирають і перетравлюють шкідливі частки, які у організм, переважно інфекції. Мета явища полягає в тому, щоб захистити нас від потенційних патогенів, токсинів тощо. А як саме здійснюється механізм фагоцитозу? Він проходить у кілька етапів, про які буде детальніше розказано нижче.
Етапи фагоцитозу:
Хемотаксис
Шкідливий об'єкт проникає в організм, і він недовго залишається там непоміченим. Цей об'єкт, чи то бактерія, стороннє тіло чи щось інше, виділяє особливі речовини (хемоаттрактанти) і прямо контактує з кров'ю чи тканинами. Все це повідомляє організм про присутність всередині нього агресора.
Виникає каскад біохімічних реакцій. На першій стадії фагоцитозу опасисті клітини викидають у кров спеціальні сполуки, що викликають реакцію запалення. Початок запального процесу «пробуджує» від стану спокою макрофаги та інші клітини-фагоцити. Нейтрофіли, вловивши присутність хемоаттрактантів, швидко виходять із крові в тканини і поспішають мігрувати до запального вогнища.
Складно це описати, а ще складніше собі це уявити, але проникнення патогену в організм веде до запуску справжнього ефекту доміно, що включає сотні (!) Різних фізіологічних явищ, що проходять на клітинному та субклітинному рівнях. Стан імунної системи цьому етапі фагоцитозу можна порівняти зі станом потривоженого бджолиного вулика, що його численні жителі готуються атакувати кривдника.
Нейтрофіл - мігруючий фагоцит
Послідовність фагоцитозу продовжується другою стадією – реакцією адгезії. Фагоцити, що підійшли до потрібного місця, простягають до патогену свої відростки, вступають з ним в контакт і розпізнають його. Вони не поспішають відразу нападати і спочатку вважають за краще переконатися, чи не помиляються вони на рахунок «чужинця». Розпізнання шкідливого агента відбувається з допомогою спеціальних рецепторів лежить на поверхні мембран фагоцитів.
Активація мембрани
На третій стадії фагоцитозу в клітинах-захисниках відбуваються невидимі реакції, які готують їх до захоплення та знищення патогену.
Занурення
Мембрана фагоциту – це текуча, пластична субстанція, яка може змінювати форму. Що вона і робить, коли клітина стикається зі шкідливим об'єктом. На фото видно, що фагоцит простягає до чужорідної частки свої щупальця. Потім він поступово розтікається навколо неї, наповзає на неї і її повністю захоплює.
Фагоцит простягає відростки до патогену
Освіта фагосоми
Коли фагоцит охоплює частинку з усіх боків, його мембрана замикається зовні, а всередині клітини залишається закрита бульбашка з атакованим об'єктом усередині. Таким чином, клітина начебто ковтає частинку. Ця бульбашка носить назву фагосоми.
Формування фаголізосоми (злиття)
Поки проходили інші етапи фагоцитозу, всередині фагоциту готувалася до використання його зброя – органели-лізосоми, що містять «травні» ферменти клітини. Як тільки бактерія або інший шкідливий об'єкт виявився полонений клітиною-захисником, до неї наближаються лізосоми. Їхні мембрани зливаються з оболонкою, що обволікає частинку, і їх вміст виливається всередину цього «мішка».
Це найдраматичніший момент у всьому механізмі фагоцитозу. Захоплений об'єкт перетравлюється та розщеплюється фагоцитом.
Видалення продуктів розщеплення
Все, що залишилося від убитої бактерії або іншої перевареної частинки, видаляється з клітини. Колишня фаголізосома, що є мішечком з продуктами деградації, підходить до зовнішньої мембрани фагоциту і зливається з нею. Так із клітини видаляються залишки поглиненого об'єкта. Послідовність фагоцитозу завершує