Гормони нирок – види гормонів та їх функції. Гормони нирок: опис, характеристика, функції Нирки виробляють біологічно активні речовини

Гормони – біологічні речовини високої активності, що утворюються у залозах внутрішньої секреції. За своєю діяльності їм відводиться основна роль регулюванні багатьох процесів в організмі. За допомогою гормонів, що виробляються залозами, людина може рости, розвиватися фізично та ментально. Завдяки ним люди сплять і не сплять, виражають емоції, продовжують свій рід.

У людині розосереджуються своєрідні "фабрики гормонів". Якщо розібратися, то немає жодної функції організму, де частково, а часом повністю не регулювали б діяльність і важливі показники фізіології. Не становлять виняток гормони нирок і верхні кінці, що їх облягають, - надниркові залози. Як це не видасться дивним, нирки теж здатні виділяти гормони.

У здоровому організмі кожної людини розташовуються дві бруньки. Природою на них спочатку було передбачено навантаження, мабуть тому орган є парним, як і надниркові залози. Розташовані вони з обох боків від хребта.

Важливість функцій гормонів нирок

Очищати організм від шлаків - це не єдина важлива функція нирок. Незважаючи на те, що особливої властивості ендокринна тканина в них відсутня, ниркові клітини здатні частково синтезуватися та виділяти секрети з біологічно активними речовинами у достатній кількості. Саме вони мають усі якісні властивості класичних гормонів.

Як відомо, нирки беруть участь в утворенні сечі. Однак крім цього вони виконують багато інших важливих функцій:

ендокринну;
метаболічну;
регулювання кислотно-лужного балансу

Для лікарів створено цілий посібник, що має назву «Ніркова ендокринологія». Теоретично нирки відносяться до органів ендокринної системи, як і підшлункова залоза, що виробляє інсулін.

Ендокринні функції нирок

Виявляється ендокринна функція при злитті реніну, простагландинів та еритропоетину.

Ренін – гормон нирок, що сприяє збереженню води в організмі та регулює обсяг циркуляції крові.
Еритропоетин – специфічний гормон, який стимулює у кістковому мозку вироблення еритроцитів.
Простагландини – біологічно активні речовини, що регулюють артеріальний тиск.

Метаболічні функції нирок

Ця функція необхідна якісної життєдіяльності організму, наприклад, перетворення вітаміну D на вітамін D3 – його найактивнішу форму. У нирках має відбутися перетворення та синтез багатьох необхідних для цього речовин.

Процеси гармонійної роботи кислотно-лужного балансу

Шляхом виділення надмірної кількості іонів водню або бікарбонату нирками підтримується гармонійне співвідношення лужних та кислотних компонентів плазми.

Ренін - гормон-рятівник при зниженому тиску

Околоклубочкові клітини розташовані поряд з дрібними кровоносними судинами, які подають кров у фільтруючій ділянці нирок (приносять артерії). Цими клітинами виробляється та виділяється нирковий гормон – ренін. Він і посилює свою важливу діяльність при зниженому кров'яному тиску, активуючи процес фільтрації. Вивільнення реніну ланцюжком активує вироблення ферменту – ангіотензину II.

У свою чергу ангіотензин II сприяє:

звуження судин, негайно стабілізуючи рівень кров'яного тиску;
активації секреції альдостерону, який утримує сіль та вологу, що підвищує кров'яний тиск.

Після того, як тиск у крові піднімається до необхідної норми, навколоклубочкові клітини припиняють вироблення реніну.

Зв'язок гормонів нирок із захворюваннями

Навіщо потрібен еритропоетин?

Еритропоетин – ще один вид гормонів нирок. Цей гормон стимулює інтенсивність виробництва еритроцитів (червоних кров'яних тілець) кістковим мозком. Якщо організм, з якихось причин збільшує споживання кисню, наприклад, при втраті крові або підвищеному фізичному навантаженні, необхідність у червоних кров'яних тільцях різко збільшується. Саме тоді починається інтенсивне вироблення гормону нирками.

Якщо нирки пошкоджені, кількість клітин, відповідальних за вироблення еритропоетину, значно падає. Ця дисфункція сприяє розвитку анемії, що призводить до зниження еритроцитів, які переносять кисень.

Остеомаляція – нестача вітаміну «D»

Важливою та необхідною функцією роботи нирок є вироблення гормону, що стимулює поглинання кальцію кишечником. Він (цей гормон) зазвичай активний кінцевий продукт утворює вітамін D.

Початок процесу виникає у шкірі у вигляді ультрафіолету – сонячних променів: речовина трансформується у вітамін D і переміщається в печінку. Там відбувається наступна стадія трансформації, що підвищує активність вітаміну D.

Однак найактивніша форма речовини досягається при її надходженні в самі нирки. Ослаблена функція нирок знижує активність вироблення вітаміну «D». Без нього кальцій не здатний засвоюватись у необхідній кількості. Нестача кальцію в кістках сприяє розвитку остеомаляції в організмі. Ось таке замкнене коло!

Щитовидна залоза – причина циститу

Набряклість майже завжди має прямий зв'язок із нирками і є симптомом гормональних порушень зв'язку в організмі з будь-якими органами та системами. У медичній та навіть у спеціалізованій літературі інформації дуже мало. А тим часом, хронічний цистит може бути пов'язаний із проблемами щитовидної залози та сечокам'яною хворобою.

Відомі випадки, коли при сечокам'яній хворобі виявлялася дисфункція щитовидки, а часті цистити супроводжувалися гормональним дисбалансом статевих жіночих гормонів.

Провокатори ниркових простагландинів

Гормони нирок – ниркові простагландини виробляються у нирковому мозковому шарі. Вони беруть участь у роботі нирок. Проте стимулювати вироблення простагландинів можуть інші гормони. До стимуляторів також відносяться діуретики, кальцій, підвищений тиск, самі нирки, гломерулонефрит, закупорка ниркової вени (сечовода) і навіть ішемія - як порушення кров'яного постачання при звуженні судин. Ряд певних захворювань порушує ниркову тканину і від цього змінюється вироблення простагландинів, що може спровокувати енурез.

Надмірна кількість антидіуретичного гормону викликає гальмування роботи нирок. Але є гормони нирок, які виробляються самими. Одні з них простагландин Е2. Він зменшує чутливість нирок до його дії незалежно від команди вазопресину (гормон, що виділяється задньою часткою Гіпофіза), що регулює виведення води з організму.

В одну зі схем лікування та профілактики енурезу входить блокування виділення простагландину Е2. Цей захід відновлює чутливість нирок до вазопресину. Найчастіше з цією метою призначають індометацин і рідше аспірин.

Декілька слів про надниркових залоз

Враховуючи, що надниркові залози облягають верхню частину кінців нирок, їх взаємозв'язок очевидний. Як і нирки, надниркові залози виділяють ідентичні речовини, які активним чином беруть участь у регуляції артеріального тиску. Функціями гормонів нирок та надниркових залоз великим ступенем визначається водно-сольовий вміст організму.

Надниркові залози, так само як і нирки є парним органом, що нагадує диски, що стоять у вертикальному положенні. Правий наднирник має схожість із пірамідою, а лівий із півмісяцем. У зовнішньому кірковому шарі (є і внутрішній шар - мозковий) здійснюються непрості біохімічні процеси, що утворюють гормони надниркових залоз.

Кора надниркових залоз ідентична постійно діючому виробництву, що виробляє важливі для організму речовини. Гормони, що виділяються наднирковими залозами, діють на співвідношення калію і натрію, а також на мінеральний і вуглеводний обмін речовин в організмі.

Вони можуть гальмувати у розвиток запальних процесів та оберігати від дії руйнування мікроорганізмів тканини, що знаходиться у нирках. Залежно від виду, гормони надниркових залоз можуть знизити надмірну чутливість до деяких речовин і посилити реактивність організму, що важливо в роботі всієї гормональної системи.

Більшість людей не знають про важливість функцій гормонів нирок і про процеси, що відбуваються в організмі у зв'язку з цим. Вони часто ігнорують очевидні симптоми проблем та не приділяють їм належної уваги. А тим часом необхідно стежити за своїм здоровим способом життя, щоб несподівані хвороби не заставали зненацька. Важливо прислухатися до організму та усвідомлювати – що основним джерелом здоров'я є сама людина та її поважне ставлення до себе.

Гормони є біологічні речовини високої активності, утворення яких відбувається в залозах внутрішньої секреції. Відповідно до свого роду діяльності вони виконують важливі функції, спрямовані на регулювання багатьох процесів в організмі. За допомогою гормонів, що виробляються залозами, стає можливим зростання, а також фізичний та розумовий розвиток людини. Крім цього, за рахунок них виражаються емоційні стани, продовжується рід. Людський організм є джерелом своєрідних «фабрик гормонів». По суті немає жодної функції організму, де б не регулювалася діяльність і важливі показники фізіології. Не виняток – гормони нирок. Дивно, але нирки теж здатні виробляти гормони.

Ниркові гормони та їх функції

У нирках виробляються:

Ренін

Дія гормону спрямована на нормалізацію артеріального тиску шляхом звуження судинних просвітів, що знижується при підвищеному потовиділенні, коли організм втрачає багато рідини та солей.

Також ренін сприяє:

посилення секреції альдостерону;
посилення спраги.

Є ферментативною речовиною протеолітичного типу. Вироблення гормону відбувається всередині стінок ниркових органів, звідки речовина поширюється лімфатичною і кровоносною системами. У незначних обсягах ренін виробляють:

печінка;
кровоносні судини;
матка.

Ерітропоетин

Цей гормон надає стимулюючий вплив на утворення червоних кров'яних тільців у кістковому мозку. Переважно утворюється в нирках, проте можливе його вироблення іншими організмовими системами.

Існує певна залежність між кількістю еритропоетинів та кисневим об'ємом у крові: при зменшенні повітря спостерігається збільшення кількості еритропоетинів.

Простагландіна

В даний час залишається невивченим конкретна дія гормонів, що розглядаються на людський організм, які здатні надавати такі впливи:

стимулювати скорочення гладкої мускулатури;
впливати на артеріальний тиск, а також на залози внутрішньої секреції, водний та сольовий обмінний процес;
розширювати ниркові судини;
стимулювати вироблення реніну.

Простагландини є речовинами гормоноподібного типу, які виробляються практично всіма тканинами організму. Залежно від місця утворення простагландини можуть виконувати різні функції.

Порушення

При розвитку важких ниркових патологій відбувається порушення вироблення представлених гормонів, які в залежності від виду захворювання можуть утворюватися в менших або більших кількостях. В результаті порушення вироблення гормонів можуть розвиватися різні патології..

Лікарі часто пов'язують ураження нирок та набряклість з різними порушеннями балансу гормонів в організмі. Вони немає особливої ендокринної тканини, але, попри це, деякі клітини здатні синтезувати і виробляти біологічно активних речовин, які називаються гормони нирок.

Вони мають всі ознаки звичайних гормонів.

Вплив та взаємозв'язок нирок та гормонів

Ендокринна система та нирки пов'язані один з одним. Саме там відбувається синтез деяких гормонів – реніну, вітаміну D3. Для деяких типів гормонів нирки стають так званим органом мішенню, а багато хто просто переробляються і виводяться ними.

Така комплексність процесів у нирках і пояснює гормональні порушення, що розвиваються за хронічної недостатності цього органу.

Дія основних гормонів нирок - реніну, простагландинів та еритропоетину сильно різниться:

Ренін. Об'єм води в організмі людини співвідноситься з концентрацією в ньому солей. Кожна молекула солі пов'язана з конкретною кількістю молекул води. При рясному потовиділенні людина втрачає багато солей і води, а при їх нестачі об'єм кровотоку зменшується, зменшується також кров'яний тиск, тому серце не в змозі забезпечувати кров'ю всі органи. При зменшенні кров'яного тиску надходження у кров реніну підвищується, а він у свою чергу активізує дію білкових речовин, що провокують звуження просвіту судин та підвищення кров'яного тиску. Крім цього, такі речовини активують вироблення корою надниркових залоз альдостерону, що потрапляє в кров. Кров, насичена альдостероном, знижує вироблення нирками солей та води.
Ерітропоетин. Цей гормон впливає виробництво еритроцитів. Всім відомо, що еритроцити забезпечують організм киснем. Об'єм еритропоетину співвідноситься з концентрацією кисню в кровотоку - при зменшенні концентрації збільшується обсяг еритропоетину. Гормон відповідає за стимуляцію перетворення клітин кісткового мозку на еритроцити.
Простагландини. Дія цих гормонів ще до кінця вивчено. Простагландини є фізіологічно активними речовинами, які утворюються в тканинах людей та більшості тварин. Простагландини здатні надавати різний фізіологічний вплив: провокують скорочення гладкої мускулатури, змінюють кров'яний тиск, залози внутрішньої секреції, впливають на водно-сольовий баланс і т.д.

Причини порушення виробництва гормонів

У разі розвитку деяких патологій починається порушення виробництва гормонів нирками. Залежно від захворювання вони виробляють недостатню чи надмірну їх кількість. Зазвичай так трапляється при серйозних поразках.

Це важливо!При активних заняттях спортом разом із згодом людина втрачає велику кількість води та солей. З метою компенсації втрати потрібне рясне пиття з великою концентрацією солей — це мінеральна вода або ізотонічний напій, які дозволяють ниркам відновити нормальний сольовий баланс.

Порушення вироблення гормонів при нирковій недостатності

Гормональні відхилення, пов'язані зі втратою нирками своїх функцій, дуже складні та різноманітні.

Існує чотири механізми порушення гормонального балансу при їх хронічній недостатності:

Погіршення виробництва гормонів, що синтезуються нирками, спровоковане зменшенням паренхіми. Таким чином, ренальна анемія співвідноситься з поганим синтезом еритропоетину нирками. А остеомаляція та гіпокальціємія стають наслідком погіршення виробництва активного вітаміну D3.
Погіршення ефективності дії гормонів у пацієнтів недостатністю нирок через втрату паренхіми – місця їхнього впливу. Наприклад, погіршується затримуючий натрій ефект альдостерону, провокуючи обмеження запасів натрію і формування сольтеряющего синдрому.
Втрата нирками екскреторної функції збільшує час напіврозпаду гормонів та зменшує швидкість їхнього кліренсу. Це може призвести до розвитку гіпоглікемії у пацієнтів з цукровим діабетом, які лікуються.
Токсини, що виробляються при уремії та інші складні зміни можуть змінювати вплив гормонів.

Виходить, що з розвитку хронічної недостатності нирок починають діяти всі механізми ендокринних відхилень.

Складні порушення кісток – це приклад комплексного впливу недостатності вітаміну D3.

Надниркові залози виступають важливою частиною ендокринної системи поряд зі щитовидною залозою і статевими клітинами. Тут синтезується понад 40 різних гормонів, що у обміні речовин. Однією з найважливіших систем регулювання життєдіяльності людського тіла є ендокринна система. Вона складається з щитовидної та підшлункової залоз, статевих клітин та надниркових залоз. Кожен із цих органів відповідає за вироблення певних гормонів.

Які гормони виділяють надниркові залози

Надниркові залози - парна залоза, що знаходиться в заочеревинному просторі трохи вище нирок. Загальна вага органів 7-10 г. Надниркові залози оточені жировою тканиною та нирковою фасцією близько до верхнього полюса нирки.

Форма органів різна – правий наднирковий нагадує тригранну піраміду, лівий схожий на півмісяць. Середня довжина органу 5 см, ширина 3-4 см, товщина – 1 см. Колір жовтий, поверхня горбиста.

Наднирник

покритий зверху щільно фіброзною капсулою, яка з'єднується з капсулою нирки численними тяжами. Паренхіма органу складається з кіркової та мозкової речовини, причому кіркова речовина оточує мозкову.

Вони є 2 самостійні залози внутрішньої секреції, мають різний клітинний склад, різне походження і виконує різні функції, незважаючи на те, що об'єднані в один орган.

Цікаво те, що залози розвиваються незалежно один від одного. Коркова речовина у зародка починає формуватися на 8 тижні розвитку, а мозкова тільки на 12-16 тижні.

У кірковому шарі синтезується до 30 кортикостероїдів, які називаються стероїдними гормонами. І надниркові залози виділяють наступні гормони, які поділяють їх на 3 групи:

глюкокортикоїди – кортизон, кортизол, кортикостерон. Гормони впливають на вуглеводний обмін і надають вплив на запальні реакції; мінералокортикоїди – альдостерон, дезоксикортикостерон, вони керують водним та мінеральним обміном; статеві гормони – андрогени. Вони регулюють статеві функції та впливають на статевий розвиток.

Стероїдні гормони досить швидко руйнуються в печінці, переходячи у водорозчинну форму, і виводяться з організму. Деякі їх можна отримати штучним шляхом. У медицині вони активно використовуються при лікуванні бронхіальної астми, ревматизму, суглобових недуг.

Мозковий шар синтезує катехоламіни – норадреналін та адреналін, так звані гормони стресу, що виділяються наднирниками. Крім того, тут виробляються пептиди, що регулюють діяльність ЦНС та ШКТ: соматостатин, бета-енкефалін, вазоактивний інстентинальний пептид.

Для профілактики захворювань та лікування нирок наші читачі радять Монастирський збір отця Георгія. Він складається з 16 корисних лікарських трав, які мають вкрай високу ефективність в очищенні нирок, в лікуванні ниркових хвороб, захворювань сечовивідних шляхів, а також при очищенні організму в цілому.

Мозкова речовина

Мозкова речовина розташована в наднирнику центрально, утворена хромафінними клітинами. Сигнал про вироблення катехоламінів орган отримує від прегангліонарних волокон симпатичної нервової системи. Таким чином мозкову речовину можна розглядати як спеціалізоване симпатичне сплетення, яке, однак, здійснює виділення речовин безпосередньо в кров'яне русло минаючи синапс.

Час напівжиття гормонів стресу становить 30 секунд. Ці речовини дуже швидко руйнуються.

Загалом вплив гормонів на стан та поведінку людини можна описати за допомогою теорії кролика та лева. Людина, у якої в стресовій ситуації синтезується мало норадреналіну, реагує на небезпеку як кролик – відчуває страх, блідне, втрачає здатність приймати рішення, оцінювати ситуацію. Людина, яка має викид норадреналіну високий, поводиться як лев – відчуває злість і лють, не відчуває небезпеки і діє під впливом бажання придушити чи знищити.

Схема формування катехоламінів така: певний зовнішній сигнал активує подразник, що діє головний мозок, що викликає порушення задніх ядер гіпоталамуса. Останнє є сигналом збудження симпатичних центрів у грудному відділі спинного мозку. Звідти по преганглионарным волокнам сигнал надходить у надниркові залози, де відбувається синтез норадреналіну і адреналіну. Потім гормони викидаються у кров.

Ефект впливу гормонів стресу заснований на взаємодії з альфа- та бета-адренорецепторами. А оскільки останні є практично у всіх клітинах, включаючи клітини крові, то вплив катехоламінів ширший, ніж у симпатичної нервової системи.

Адреналін впливає на організм людини так:

збільшує частоту серцевих скорочень та посилює їх; покращує концентрацію, прискорює розумову діяльність; провокує спазм дрібних судин та «неважливих» органів – шкіри, нирок, кишечника; прискорює обмінні процеси, сприяє швидкому розпаду жирів та згорянню глюкози. При короткостроковому впливі це сприяє поліпшенню серцевої діяльності, але при тривалому загрожує сильним виснаженням; збільшує частоту дихання та підвищує глибину входу – активно використовується при усуненні нападів астми; знижує перистальтику кишечника, але викликає мимовільне сечовипускання та дефекацію; сприяє розслабленню матки, зменшуючи ймовірність викидня.

Викид адреналіну в кров нерідко змушує людину здійснювати немислимі за звичайних умов героїчні вчинки. Однак він є причиною «панічних атак» – безпричинних нападів страху, що супроводжуються прискореним серцебиттям і задишкою.

Загальні відомості про гормон адреналін

Норадреналін - попередник адреналіну, дія його на організм подібна, але не однакова:

норадреналін підвищує периферичний судинний опір, а також підвищує систолічний і діастолічний тиск, тому норадреналін іноді називає гормоном полегшення; речовина має куди сильнішу судинозвужувальну дію, але куди менше впливає на скорочення серця; гормон сприяє скороченню гладких м'язів матки, що стимулює пологи; на мускулатуру кишечника та бронхів практично не впливає.

Дію норадреналіну та адреналіну розрізнити часом складно. Дещо умовно вплив гормонів можна так: якщо людина при остраху висоти вирішується вийти на дах і стати на краю, в організмі виробляється норадреналін, який допомагає здійснити намір. Якщо таку людину прив'язали насильно до краю даху, працює адреналін.

На відео про основні гормони надниркових залоз та їх функції:

Коркова речовина

Коркова речовина становить 90% надниркових залоз. Поділяється на 3 зони, у кожній з якої синтезується своя група гормонів:

клубочкова зона - найтонший поверхневий шар; пучкова – середній шар; сітчаста зона - примикає до мозкової речовини.

Цей поділ можна виявити лише на мікроскопічному рівні, проте зони мають анатомічні відмінності та виконують різні функції.

Клубочкова зона

У клубочковій зоні формуються мінералокортикоїди. Їхнє завдання – регуляції водно-сольового балансу. Гормони посилюють всмоктування іонів натрію та зменшують всмоктування іонів калію, що призводить до підвищення концентрації іонів натрію у клітинах та міжклітинній рідині та, у свою чергу, підвищує осмотичний тиск. Таким чином забезпечується затримка рідини в організмі та підвищення артеріального тиску.

Загалом, мінералокортикоїди збільшують проникність капілярів та серозних оболонок, що провокує прояви запалень. До найважливіших відносять альдостерон, кортикостерон та дезоксикортикостерон.

Альдостерон підвищує тонус гладких м'язів судин, що сприяє підвищенню тиску. При нестачі синтезу гормону розвивається гіпотонія, а за надлишку – гіпертонія.

Синтез речовини визначається концентрацією іонів калію та натрію в крові: при підвищенні кількості іонів натрію синтез гормону припиняється, а іони починають виводитися із сечею. При надлишку калію, виробляється альдостерон для того, щоб відновити рівновагу, також на вироблення гормону впливає кількість тканинної рідини і плазми крові: при їх збільшенні секреція альдостерону припиняється.

Регуляція синтезу та секреції гормону здійснюється за певною схемою: у спеціальних клітинах аферентних ареол нирки виробляється ренін. Він є каталізатором реакції перетворення ангіотензиногену на ангіотензин I, який потім під впливом ферменту переходить в ангіотензин II. Останній і стимулює вироблення альдостерону.

Синтез та секреція гормону альдесторон

Порушення в синтезі реніну або ангіотензину, що характерно для різних захворювань нирки, призводить до надмірного виділення гормону і є причиною високого артеріального тиску, що не піддається звичайному гіпотензивному лікуванню.

Кортикостерон також бере участь у регуляції водно-сольового обміну, проте куди менш активний у порівнянні з альдостероном і вважається другорядним. Кортикостерон виробляється і в клубочковій, і в пучковій зонах і, по суті, відноситься до глюкокортикоїдів. Дезоксикортикостерон - теж другорядний гормон, але крім участі у відновленні водно-сольового балансу підвищує витривалість скелетних м'язів. Штучно синтезована речовина застосовують у медичних цілях.

Пучкова зона

До найбільш відомих та значущих у групі глюкокортикоїдів відноситься кортизол і кортизон. Цінність їх полягає у здатності стимулювати утворення глюкози в печінці та пригнічувати споживання та використання речовини у позапечінкових тканинах. Таким чином, у плазмі підвищується рівень глюкози. У здоровому людському тілі дія глюкокортикоїдів компенсується синтезом інсуліну, який зменшує кількість глюкози у крові. При порушенні цієї рівноваги порушується обмін речовин: якщо має місце інсулінова недостатність, то дія кортизолу призводить до гіперглікемії, а якщо спостерігається недостатність глюкокортикоїдів – падає вироблення глюкози та з'являється гіперчутливість до інсуліну.

У голодних тварин синтез глюкокортикоїдів прискорюється для того, щоб збільшити переробку глікогену в глюкозу і забезпечити організм харчуванням. У ситих вироблення утримується на певному певному рівні, оскільки на нормальному тлі кортизолу стимулюються всі ключові метаболічні процеси, інші проявляють себе максимально ефективно.

Непрямо гормони впливають на ліпідний обмін: надлишок кортизолу та кортизону призводить до розщеплення жирів – ліполізу, в кінцівках, та до накопичення останнього на тулубі та обличчі. Загалом глюкокортикоїди зменшують розщеплення жирової тканини для синтезу глюкози, що є однією з неприємних особливостей лікування гормонами.

Також надлишок гормонів цієї групи не дозволяє лейкоцитам накопичуватись у зоні запалення і навіть посилює його. У результаті у людей з таким видом захворювань – цукровий діабет, наприклад, погано гояться рани, з'являється чутливість до інфекцій тощо. У кістковій тканині гормони пригнічують ріст клітин, що призводить до остеопорозу.

Нестача глюкокортикоїдів призводить до порушення екскреції води та її надмірного накопичення.

Кортизол – найпотужніший із гормонів цієї групи, синтезується з 3 гідроксилаз. У крові знаходиться у вільному вигляді або у зв'язаному – з білками. З 17-гідроксикортикоїдів плазми на кортизол та продукти його метаболізму припадає 80%. Інші 20% становить кортизон і 11-дезкосікортизол. Секрецію кортизолу визначає вивільнення АКТГ – його синтез відбувається у гіпофізі, яка, своєю чергою, провокується імпульсами, які з різних ділянок нервової системи. На синтез гормону діє емоційний та фізичний стан, страх, запалення, циркадний цикл тощо. Кортизон – утворюється окисненням 11 гідроксильної групи кортизолу. Виробляється він у невеликій кількості, і виконує ту саму функцію: стимулює синтез глюкози з глікогену та пригнічує лімфоїдні органи. Синтез та функції глюкокортикоїдів

Сітчаста зона

У сітчастій зоні надниркових залоз утворюються андрогени - статеві гормони. Дія їх помітно слабша, ніж тестостерону, проте значення має неабияке, особливо в жіночому організмі. Справа в тому, що в жіночому тілі дегідроепіандростерон та андростендіон виступають основними чоловічими статевими гормонами – з дегіродоепіндростерону синтезується необхідна кількість тестостерону.

У чоловічому тілі ці гормони має мінімальне значення, проте при великому ожирінні, завдяки перетворенню андростендіону на естроген, призводять до фемінізації: сприяє жировому відкладенню, характерному для жіночого тіла.

Синтез естрогенів з андрогенів здійснюється у периферійній жировій тканині. У постменопаузі у жіночому тілі цей спосіб стає єдиним для одержання статевих гормонів.

Андрогени беруть участь у формуванні та підтримці статевого потягу, стимулює ріст волосся у залежних зонах, стимулюють процес формування частини вторинних статевих ознак. Максимальна концентрація андрогенів посідає пубертатний період – від 8 до 14 років.

Надниркові залози – виключно важлива частина ендокринної системи. Органи виробляють більше 40 різних гормонів, що регулюють вуглеводний, ліпідний, білковий обміни та беруть участь у багатьох реакціях.

Гормони, що виділяються корою надниркових залоз:

Важливість функцій гормонів нирок Зв'язок гормонів нирок із захворюваннями Остеомаляція – брак вітаміну «D» Щитовидна залоза – причина циститу Провокатори ниркових простагландинів Кілька слів про надниркові залози

Важливість функцій гормонів нирок

ендокринну; метаболічну; регулювання кислотно-лужного балансу

Ендокринні функції нирок

Виявляється ендокринна функція при злитті реніну, простагландинів та еритропоетину.

Ренін – гормон нирок, що сприяє збереженню води в організмі та регулює обсяг циркуляції крові. Еритропоетин – специфічний гормон, який стимулює у кістковому мозку вироблення еритроцитів. Простагландини – біологічно активні речовини, що регулюють артеріальний тиск.

Метаболічні функції нирок

Процеси гармонійної роботи кислотно-лужного балансу

Ренін - гормон-рятівник при зниженому тиску

У свою чергу ангіотензин II сприяє:

звуження судин, негайно стабілізуючи рівень кров'яного тиску; активації секреції альдостерону, який утримує сіль та вологу, що підвищує кров'яний тиск.

Зв'язок гормонів нирок із захворюваннями

Навіщо потрібен еритропоетин?

Остеомаляція – нестача вітаміну «D»

Щитовидна залоза – причина циститу

Провокатори ниркових простагландинів

Декілька слів про надниркових залоз

Хвороби надниркових залоз

Ендокринна система людини має складну будову, вона відповідає за регуляцію гормонального фону і складається з декількох органів і залоз, серед яких важливе місце займає щитовидна залоза, підшлункова залоза та надниркові залози. Про перші дві залози відомо чимало, а ось про такий орган як надниркові залози чули не всі. Хоча цей орган бере активну участь у функціонуванні цілого організму, а порушення його роботи можуть призвести до серйозних, а часом і важких захворювань. Що таке надниркові залози, які функції виконують в організмі людини, які симптоми захворювань надниркових залоз і як лікувати дані патології? Спробуємо розібратися!

Основні функції надниркових залоз

Перш ніж розглядати захворювання надниркових залоз, потрібно ознайомитися із самим органом та його функціями в людському організмі. Надниркові залози - це парні залізисті органи внутрішньої секреції, які знаходяться в заочеревинному просторі над верхнім полюсом нирок. Дані органи виконують в організмі людини низку життєво важливих функцій: виробляють гормони, беруть участь у регуляції метаболізму, забезпечують нервову систему та цілий організм стресостійкістю та здатністю швидко відновлюється після стресових ситуацій.

Функції надниркових залоз - вироблення гормонів

Надниркові залози є потужним резервом для нашого організму. Наприклад, якщо надниркові залози здорові і справляються зі своєю функцією, людина в період стресових ситуацій не відчуває втоми або слабкості. У випадки, коли дані органи погано функціонують, людина, яка пережила стрес, довго не може прийти до тями. Навіть після пережитого потрясіння, людина ще 2 – 3 дні відчуває слабкість, сонливість, панічні атаки, нервозність. Такі симптоми говорять про можливі порушення надниркових залоз, які не в силі протистояти нервовим порушенням. При тривалих або частих стресових ситуаціях надниркові залози збільшуються в розмірі, а при затяжних депресіях перестають правильно функціонувати, виробляти потрібну кількість гормонів і ферментів, що з часом призводить до розвитку низки захворювань, які значно погіршують якість життя людини і здатні призвести до важких наслідків.

Кожен наднирник виробляє гормони і складається з внутрішньої мозкової та зовнішньої кіркової речовини, які відрізняються одна від одної своєю будовою, секрецією гормонів та походженням. Гормони мозкового шару надниркових залоз в організмі людини синтезують катехоламіни, що беруть участь у регуляції центральної нервової системи, корі мозку, гіпоталамусі. Катехоламіни впливають на вуглеводний, жировий, електролітний обмін, беруть участь у регуляції серцево-судинної та нервової системи.

Коркова речовина або іншими словами стероїдні гормони, а також виробляються наднирниками. Такі гормони надниркових залоз відчувають у білковому обміні, регулюють водно-сольовий баланс, а також деякі статеві гормони. Порушення вироблення гормонів надниркових залоз та їх функцій призводить до порушення в цілому організмі та розвитку низки захворювань.

Гормони надниркових залоз

Основним завданням надниркових залоз вважається вироблення гормонів. Так мозкова речовина надниркових залоз виробляє два головні гормони: адреналін і норадреналін.

Адреналін - важливий гормон у боротьбі зі стресом, який виробляється мозковою речовиною надниркових залоз. Активація даного гормону та його вироблення збільшується як при позитивних емоціях, так і стресі чи травмах. Під впливом адреналіну, тіло людини використовує резерви накопиченого гормону, які пров'яляться у вигляді: збільшення та розширення зіниць, прискореному диханні, припливи сил. Тіло людини стає більш потужним, з'являються сили, підвищується опірність до болючих відчуттів.

Адреналін та норадреналін – гормон у боротьбі зі стресом

Норадреналін – гормон стресу, який вважають попередником адреналіну. Має менший вплив на організм людини, відчуває у регуляції артеріального тиску, що дозволяє стимулювати роботу серцевого м'яза. Коркова речовина надниркових залоз виробляє гормони класу кортикостероїдів, які поділяють на три шари: клубочковий, пучковий та сітчаста зона.

Гормони кори надниркових залоз клубочкової зони виробляють:

Альдостерон – відповідає за кількість іонів K+ та Na+ у крові людини. Відчує у водно-сольовому обміні, сприяє збільшенню циркуляції крові, підвищує артеріальний тиск. Кортикостерон – малоактивний гормон, який бере участь у регуляції водно-сольового балансу. Дезоксикортикостерон – гормон надниркових залоз, які підвищують опірність у нашому організмі, надає силу м'язам та скелету, також регулює водно-сольовий баланс.

Гормони пучкової зони надниркових залоз:

Кортизол – гормон, що зберігає енергетичні ресурси організму, бере участь у вуглеводному обміні. Рівень кортизолу в крові часто подається коливанням, тому вранці його набагато більше ніж увечері. Кортикостерон – гормон, про який писалося вище, також виробляється пучковою зоною надниркових залоз.

Гормони сітчастої зони надниркових залоз:

Сітчаста зона кори надниркових залоз відповідає за секрецію статевих гормонів – андрогенів, які впливають на статеві ознаки: статевий потяг, збільшення м'язової маси та сили, жирові відкладення, а також рівень ліпідів та холестерину в крові.

Виходячи з вищевикладеного, можна зробити висновок, що гормони надниркових залоз виконують важливу функцію в організмі людини, а їх дефіцит або надлишкова кількість здатна призвести до розвитку порушень в цілому організмі.

Перші ознаки захворювань надниркових залоз

Захворювання або порушення надниркових залоз відбуваються, коли в організмі стався дисбаланс одного або декількох гормонів. Залежно від цього, якого гормону сталося збій, розвиваються певні симптоми. При дефіциті альдостерону разом із сечею виводиться велика кількість натрію, що веде до зниження артеріального тиску та підвищення калію в крові. Якщо стався збій вироблення кортизолу, з порушенням альдостерону, може гратися надниркова недостатність, яка є складним захворюванням, що загрожує життю людини. Основними ознаками цього порушення вважається зниження артеріального тиску, прискорене серцебиття, дисфункція внутрішніх органів.

Ознаки захворювань надниркових залоз

Дефіцит андрогенів у хлопчиків особливо при внутрішньоутробному розвитку веде до розвитку аномалій статевих органів та уретри. У медицині такий стан називається «псевдогермафродитизм». У дівчаток дефіцит цього гормону веде до затримки статевого дозрівання та відсутності менструацій. Перші ознаки та симптоми захворювань надниркових залоз розвиваються поступово і характеризуються:

підвищеною стомлюваністю; м'язова слабкість; підвищена дратівливість; порушення сну; анорексія; нудота блювота; гіпотензія.

У деяких випадках відзначається гіперпігментація відкритих частин тіла: складки шкіри рук, шкіра навколо сосків, ліктів стає на 2 тони темнішою за інші ділянки. Іноді з'являється потемніння слизових. Перші ознаки захворювань надниркових залоз часто сприймають за звичайну перевтому або незначні порушення, але, як показує практика, такі симптоми часто прогресують і призводять до розвитку складних захворювань.

Підвищена стомлюваність – перша ознака порушення роботи надниркових залоз

Хвороби надниркових залоз та їх опис

Синдром Нельсона- наднирникова недостатність, яка найчастіше розвивається після видалення надниркових залоз при хворобі Іценко-Кушинга. Основними симптомами цієї недуги вважаються:

часті головні болі; зменшення гостроти зору; зниження смакових рецепторів; перевищена пігментація деяких ділянок тіла.

Головний біль – характерна ознака синдрому Нельсона

Лікування наднирникової недостатності проводиться правильним підбором лікарських препаратів, що впливають на гіпоталамно-гіпофізарну систему. У разі неефективності консервативного лікування, хворим призначається хірургічна операція.

Хвороба Аддісона– хронічна надниркова недостатність, що розвивається при двосторонньому ураженні надниркових залоз. У процесі розвитку цього захворювання відбувається зменшення чи повне припинення вироблення гормонів надниркових залоз. У медицині цю недугу можна зустріти під терміном «бронзова хвороба» або хронічна недостатність кори надниркових залоз. Найчастіше Хвороба Аддісона розвивається при ураженні тканин надниркових залоз більш ніж на 90%. Причиною хвороби частіше стають аутоімунні порушення в організмі. Основними симптомами хвороби вважається:

виражений больовий синдром у кишечнику, суглобах, м'язах; порушення у роботі серця; дифузні зміни шкіри, слизових; зниження температури тіла, яка змінюється тяжкою лихоманкою.

Хвороба Аддісона (бронзова хвороба)

Синдром Іценка-Кушинга- Стан, при якому відбувається підвищене виділення гормону кортизолу. Характерними симптомами для цієї патології вважається ожиріння нерівномірного характеру, які з'являються на обличчі, шиї, грудях, животі, спині. Обличчя хворого стає місяцеподібним, червоного кольору з ціанотичним відтінком. У хворих відзначається атрофія м'язів, зниження тонусу та сили мускулатури. При синдромі Іценко-Кушинга, типовими симптомами вважаються зменшення обсягу м'язів на сідницях та стегнах, також відзначається гіпотрофія м'язів живота. Шкіра хворих із синдромом Іценко-Кушинга має характерний «мармуровий» відтінок з помітними судинними малюнками, також подається лущення, на дотик суха, відзначаються висипання та судинні зірочки. Крім шкірних змін, у хворих часто розвивається остеопороз, з'являються сильні болі у м'язах, відзначається деформація та крихкість суглобів. З боку серцево-судинної системи, розвивається кардіоміопатія, гіпертонія або гіпотонія з подальшим розвитком серцевої недостатності. Крім того, при синдромі Іценка-Кушинга сильно страждає нервова система. Пацієнти із цим діагнозом часто бувають загальмовані, подаються депресіям, панічним атакам. Вони весь час думають про смерть чи суїцид. У 20% хворих на фоні даного синдрому розвивається стероїдний цукровий діабет, при якому немає пошкодження підшлункової залози.

Хвороба Іценка-Кушинга

Пухлини кори надниркових залоз(Глюкокортикостерома, альдостерону, кортикоестрому, андостерома) - доброякісні або злоякісні захворювання, при яких відбувається розростання клітин надниркових залоз. Пухлина надниркових залоз може розвиватися як із кіркового, так і мозкового шару, мати різну структуру та клінічні прояви. Найчастіше пухлина надниркових залоз симптоми виявляються у вигляді тремтіння м'язів, підвищенні артеріального тиску, розвивається тахікардія, підвищене збудження, відчуття страху смерті, біль у животі та грудях, рясна відділення сечі. При несвоєчасному лікуванні виникає ризик розвитку цукрового діабету, порушення функції нирок. У разі, коли пухлина злоякісна, можливий ризик метастазів у сусідні органи. Лікування пухлиноподібних процесів надниркових залоз тільки хірургічне.

Пухлини кори надниркових залоз

Феохромоцитома– гормональна пухлина надниркових залоз, яка розвивається з хромафінних клітин. Розвивається внаслідок надлишкової кількості катехоламіну. Основними симптомами цієї недуги вважається:

підвищення артеріального тиску; посилене потовиділення; постійне запаморочення; сильний головний біль, біль у грудях; утруднене дихання.

Не рідко відзначається порушення випорожнень, нудота, блювання. Хворі страждають від панічних атак, мають страх до смерті, з'являється дратівливість та інші ознаки порушення роботи нервової та серцево-судинної системи.

Запальні процеси у надниркових залозах- Розвиваються на тлі інших захворювань. На початку у хворих відзначається незначна втома, психічні порушення та порушення у роботі серця. У міру прогресування хвороби з'являється відсутність апетиту, нудота, блювання, гіпертонія, гіпотонія та інші симптоми, які значно погіршують якість життя людини і можуть призвести до тяжких наслідків. Виявити запалення надниркових залоз можна за допомогою УЗД нирок та надниркових залоз, а також результатів лабораторних досліджень.

Запалення надниркових залоз – негативно впливає на цілий організм

Діагностика захворювань надниркових залоз

Діагностувати захворювання надниркових залоз або виявити порушення в їхній функціональності можна за допомогою низки обстежень, які призначає лікар після зібраного анамнезу. Для встановлення діагнозу, лікар призначає обстеження гормонів надниркових залоз аналіз, який дозволяє виявити надлишок або дефіцит гормонів надниркових залоз. Основним інструментальним методом діагностики вважається УЗД надниркових залоз, також для встановлення точного діагнозу може бути призначена магнітно-резонансна томографія (МРТ) або комп'ютерна томографія (KT). Досить часто призначається УЗД нирок та надниркових залоз. Результати обстеження дозволяють лікарю скласти повну картину хвороби, визначити причину, виявити ті чи інші порушення у роботі надниркових залоз та інших внутрішніх органах. Потім призначити відповідне лікування, яке може проводитися як консервативним методом, і оперативним втручанням.

УЗД надниркових залоз

Лікування захворювань надниркових залоз

Основним у лікуванні надниркових залоз вважається відновлення гормонального фону. При незначних порушеннях хворим призначаються синтетичні гормональні препарати, здатні відновити нестачу чи надлишок потрібного гормону. Крім відновлення гормонального фону, лікувальна терапія спрямована на відновлення функціональності внутрішніх органів та усунення першопричини хвороби. У випадках, коли консервативна терапія не дає позитивного результату, хворим призначається хірургічне лікування, яке полягає у видаленні одного або двох надниркових залоз.

Медикаментозне лікування захворювань надниркових залоз

Операції виконуються ендоскопічним чи порожнинним способом. Порожниста операція складається з оперативного втручання, яке потребує тривалого періоду реабілітації. Ендоскопічна операція більш щадна процедура, що дозволяє хворим швидко відновиться після хірургічного втручання. Прогноз після лікування захворювань надниркових залоз у більшості випадків сприятливий. Тільки в окремих випадках, коли в анамнезі хворого присутні інші захворювання, можуть з'являтися ускладнення.

Профілактика захворювань надниркових залоз полягає у запобіганні порушенням та захворюванням, які викликають пошкодження надниркових залоз. У 80% випадках хвороби надниркових залоз розвиваються на тлі стресу або депресій, тому дуже важливо уникати стресових ситуацій. Крім цього, не варто забувати про правильне харчування та здоровий спосіб життя, піклується про своє здоров'я, періодично складати лабораторні аналізи.

Профілактика захворювань надниркових залоз

Патології надниркових залоз простіше лікувати на початкових етапах їх розвитку, тому при перших симптомах або тривалих нездужання не варто займатися самолікуванням або ігнорувати перші ознаки. Тільки своєчасне та якісне лікування подарує успіх у лікуванні.

проф. Круглов Сергій Володимирович (ліворуч), Кутенко Володимир Сергійович (праворуч)

Редактор сторінки:Кутенко Володимир Сергійович

Кудінов Володимир Іванович

Кудінов Володимир Іванович, Кандидат медичних наук, Доцент Ростовського Державного медичного університету, Голова асоціації ендокринологів Ростовської області, Лікар – ендокринолог вищої категорії

Джерієва Ірина Саркісівна

Джерієва Ірина СаркісівнаДоктор медичних наук, доцент, лікар-ендокринолог

РОЗДІЛ 1. НИРКОВІ ПРОСТАГЛАНДИНИ

М. ДЖ. ДАН

Починаючи з 1967 р., коли було виявлено синтез простагландину Е 2 (ПГЕ 2) у мозковому шарі нирок, наші знання в галузі біохімії ниркових простагландинів прогресували надзвичайно швидко. Термінологія відповідних біохімічних процесів є досить простою. Найменування «ейкозаноїди» відноситься до всіх окислених продуктів арахідонової кислоти (ейкозатетраєнова кислота), включаючи простаноїди, що утворюються циклооксигеназним шляхом, а також жирні оксикислоти та лейкотрієни, що утворюються ліпокоїгеназним шляхом. Простаноїди, до яких відносяться простагландини і тромбоксан, утворюються шляхом циклооксигенації арахідонової кислоти, а лейкотрієни і жирні оксикислоти являють собою продукти перетворення цієї кислоти по ліпоксигеназному шляху. Дієнові простагландини (тобто містять два подвійні зв'язки) є похідними арахідонової кислоти; при їх позначенні використовується індекс 2. Моноєнові та трієнові простагландини, які зустрічаються дуже рідко, мають індекси 1 і 3 і утворюються з бісгомо-γ-ліноленової та ейкозапентаєнової кислот відповідно. Впливи, що призводять до синтезу ниркових простагландинів, як правило, активують ацилгідролази, особливо фосфоліпазу А2, що викликає появу арахідонової кислоти, доступної для дії ферменту циклооксигенази. Простагландини, що утворюються в нирках, не запасаються в клітинах, а секретуються і, як прийнято вважати, діють місцево, що виправдовує зарахування їх до класу тканинних регуляторів (аутокоїди). Ниркова тканина швидко метаболізує простагландини, але вони також секретуються у венозну кров нирок або потрапляють у сечу. У різних шарах нирки і в різних ділянках нефрону синтез простагландинів має суттєві особливості. Питання біохімій простагландинів взагалі та ниркових простагландинів зокрема обговорено у кількох докладних оглядах.

БІОХІМІЯ СИНТЕЗУ НИРКОВИХ ПРОСТАГЛАНДИНІВ

Роль ацилгідролази, або фосфоліпази

Синтез простагландинів у нирках, подібно до їх синтезу в інших органах і клітинах, залежить насамперед від активності ацилгідролаз, які деацилують фосфоліпіди (особливо фосфатидилінозитол) з вивільненням арахідонової кислоти. Після включення 14 С-арахідонової кислоти до клітинних фосфоліпідів ізольованої перфузованої точки кролика стимуляція продукції простагландинів брадикініном призводить до вивільнення в перфузат 14 С-ПГЕ 2 . Пізніше Isakson і співавт., використовуючи перфузійне середовище з альбуміном, зуміли показати, що брадикінін збільшує вивільнення арахідонату з нирки, попередньо міченої 14 С-арахідонової кислоти, і що при цьому вивільняється значно більша кількість арахідонату, ніж шляхом перетворення на простаки. Приблизно те саме відбувається при ішемії, причому основним джерелом арахідонату в даному випадку є, мабуть, фосфатидилхолін. Арахидонова кислота, що вивільняється під впливом відповідних стимулів, в основному реацилюється у фосфоліпіди, а невелика її частина (менше 5-10%) перетворюється на простагландини. При вмісті тварин на дієті з недостатньою кількістю жирних кислот не тільки знижується кількість арахідонової кислоти в нирках, а й гальмується синтез простагландинів.

Більшість стимуляторів синтезу простагландинів як у нирках, так і в інших тканинах збільшує вивільнення арахідонової кислоти з фосфоліпідів, безпосередньо активуючи фосфоліпазу, або якимось чином підвищуючи сприйнятливість фосфоліпідного субстрату до дії цього ферменту. Це справедливо щодо пептидних стимуляторів (ангіотензин II, брадикінін та вазопресин), кальцію, а також ішемії. Хоча дія пептидних та інших стимуляторів синтезу простагландинів буде розглянута нижче, доцільно вже зараз припинити на ньому увагу, щоб підкреслити значення фосфоліпази. Schwartzman та співавт. припустили, що у ниркових клітинах присутні «гормоночутливий» і «гормононечутливий» пули ліпідів. Пептидні гормони активують біосинтез простагландинів з гормоночутливого пулу, який більш тісно пов'язаний з циклооксигеназою, ніж гормононечутливий пул, що стимулюється в умовах ішемії або надходження екзогенної арахідонової кислоти.

Фосфоліпази А 2 і С являють собою кальційзалежні ферменти; в даний час є безліч доказів залежності від кальцію та ниркових ацилшдролаз. Досліди з використанням зрізів або гомогенатів мозкового шару нирки показали залежність синтезу простагландинів від кальцію та виявили значну стимуляцію продукції цих сполук після дії іонофору для двовалентних катіонів А23187 у присутності позаклітинного кальцію. Підвищення продукції простагландинів після стимуляції кальцієм супроводжується посиленим вивільненням арахідонової кислоти. Заслуговує на згадку той факт (ймовірно, що має фізіологічне значення), що сечовина гальмує вивільнення арахідонової кислоти, що індукується кальцієм, і ПГЕ 2 з мозкового шару нирок. Craven і DeRubertis підкреслили найважливіше значення кальцію та комплексу кальцій - кальмодулін для синтезу ПГЕ 2 мозковим шаром нирок, особливо при дії вазопресину, та представили докази гальмівного впливу сечовини на стимульоване вазопресином вивільнення ПГЕ 2 . Кальмодулін - регульований кальцієм білок, присутній у більшості клітин, - може бути тим фактором, який відіграє ключову роль у регуляції активності та реактивності фосфоліпази. Okahara та співавт. розширили результати дослідів in vitro, показавши, що інфузія А23187 або кальцію в ниркову артерію собак в 10 разів збільшує секрецію ПГЕ 2 одночасно підвищуючи нирковий кровотік і секрецію реніну.

Щодо ендогенних інгібіторів фосфоліпази відомості нечисленні, хоча недавні досліди свідчать про те, що внутрішньоклітинний циклічний аденозинмонофосфат (цАМФ) пригнічує активність фосфоліпази в культурі ниркових клітин, здійснюючи тим самим гальмівну регуляцію синтезу простатландинів, 2 (ТхА 2) у тромбоцитах. Оскільки ПГЕ 2 та ПГ1 2 у більшості ниркових клітин стимулюють активність аденілатциклази, інгібіторна дія цАМФ на вивільнення арахідонової кислоти служить механізмом самообмеження синтезу ПГ. Антизапальні стероїди надниркових залоз також зменшують вивільнення арахідонової кислоти за допомогою стимуляції синтезу особливого білка, званого макрокортином або ліпомодуліном. Цей білок знижує активність ацилгідролаз. Інтерстиціальні клітини мозкового шару нирок містять рецептори стероїдів, і глюкокортикоїди і в цій тканині гальмують синтез простагландинів, ймовірно, за рахунок індукції інгібіторного синтезу білка (ліпомодулін).

Вже перші дослідження довели існування активного синтезу ПГЕ 2 і ПГF 2α у мозковій тканині нирок. У 1972 р. Anggard та співавт. виділили простагландинсинтетазу (тобто циклооксигеназу) з мікросомної фракції нирок. Хоча синтез простагландинів може відбуватися і в плазматичних мембранах, і в мітохондріях, основна частка ферменту виявляється в ендоплазматичному ретикулумі, який є переважним компонентом ізольованих мікросом. Найбільш активний синтез простагландинів і максимальний вміст мікросомної циклооксигенази характерні для мозкового шару нирок, але кіркова тканина також має здатність синтезувати простагландини. Розподіл синтезу простагландинів у нирковій тканині докладніше буде розглянуто нижче. Ниркова циклооксигеназа жирних кислот, подібно до ферменту, виділеного з інших тканин, інгібується ацетилсаліциловою кислотою та індометацином. Мікросомні ферменти синтезу простагландинів у нирках in vitro активуються глутатіоном та катехоламінами, проте значення цих кофакторів in vivo залишається невідомим. Подібно до інших циклооксигеназ, нирковий фермент є, ймовірно, об'єктом аутокаталітичної деструкції, і, отже, після початкової активації автоматично відбувається його інактивація. Цікаво, що циклооксигеназа, яка каталізує утворення простагландинів, одночасно може окислювати різні сполуки, наприклад бензедин, і це може бути важливим механізмом метаболізму фармакологічних засобів у мозковому шарі нирок. Хоча більшість стимуляторів синтезу простагландинів діє, мабуть, на активність фосфоліпази і тим самим на доступність арахідонової кислоти, у ряді умов може зростати й активність циклооксигенази. Збільшення синтезу простагландинів та тромбоксану в нирках після обструкції сечоводу супроводжується підвищенням вмісту циклооксигенази у кірковому шарі органу. Введення аналога вазопресину - 1-дезаміно-8-D-аргінін-вазопресину (ДДАВП) також підвищує рівень циклооксигенази в мікросомах мозкового шару нирок щурів з нецукровим діабетом.

Після окислення арахідонової кислоти циклооксигеназою з утворенням ендоперекисів нирки здатні синтезувати не тільки ПГЕ 2 і ПГF 2α, а й тромбоксан А 2 та ПГІ 2 . Синтез ПГI 2 виявлений в ізольованих перфузованих нирках і зрізах кіркового шару нирок кроликів. Проте інші дослідження показали, що синтез простацикліну відбувається у кірковому шарі; його вдається виявити і в мозковому шарі нирок тварин. Хоча досліди на нирковій тканині людини і нечисленні, вони підтверджують результати експериментів на тваринах. При використанні мікросом кіркового та мозкового шару нирок людини вдалося показати не тільки синтез ПГЕ 2 і ПГF 2α, а й продукцію значної кількості ПГ1 2 особливо в мозковому шарі. Можна було зареєструвати синтез невеликої кількості тромбоксану. Інші автори (на тканині новонароджених) також встановили наявність процесів синтезу ПГЕ 2 та ПГF 2α у мозковому та кірковому шарі нирок людини. Nowak та Wennmalm вводили сечену арахідонову кислоту в ниркову артерію добровольців і виявили появу радіоактивних ПГЕ 2 , ПГF 2α , ПГD 2 та 6-кето-ПГF 1 (стабільний метаболіт ПГI 1) у крові ниркової вени. Ті ж простаноїди синтезувалися з 14 С-арахідонату в гомогенаті мозкового шару нирок людини. Як у тварин, так і у людини нирковий синтез простагландинів у мозковій речовині в 10-20 разів інтенсивніший, ніж у кірковому.

Метаболічна деградація простагландинів

Початкова стадія процесу каталізується цитозольним ферментом 15-оксипростагландин-дегідрогеназою, яка утворює неактивні 15-кетопростагландини. Ниркова 15-оксипростагландин-дегідрогеназа була виділена та очищена. При цьому виявлено два типи ферментів: фермент типу I для прояву своєї активності вимагає присутності окисленого НАД +, а фермент типу II стимулюється головним чином НАДФ +. У кірковому шарі нирок міститься значно більше руйнівного ферменту, ніж у мозковому шарі. Про фізіологічну регуляцію його активності відомо лише те, що у новонароджених щурів вона швидко змінюється з віком. Подальший розпад 15-кетопростагландинів відбувається під дією простагландиндредуктази, яка відновлює подвійний зв'язок між 13-м і 14-м вуглецевим атомом. ПГ1 2 і ТхА 2 вкрай нестабільні і спонтанно гідролізуються з утворенням 6-кето-ПГF 2 і ТхВ 2 . Поряд з печінкою нирка є основним місцем деградації ПГI 2 . Відомий також ряд ферментів взаємоперетворення простагландинів, а саме простагландин-9-кеторедуктаза та простагландин-9-оксидегідрогеназу, які виявлені в цитозолі нирок тварин та людини. 9-Кеторедуктаза перетворює

ПГЕ 2 ПГЕ 2а, а 9-оксидегидрогеназа перетворює ПГЕ 2α в ПГЕ 2 , а також 6-кето-ПГF 1α і ПГ1 2 в 6-кето-ПГЕ 1 . Про фізіологічне чи фармакологічне значення цих ферментів практично нічого невідомо. Слід згадати, що 6-кето-ПГЕ 1α подібно до ПГI 2 , має антитромбоцитарну та судинорозширювальну дію. На відміну від ферментів синтезу простагландинів, які локалізовані в мікросомах, усі ферменти, що руйнують ці сполуки, зосереджені у цитозолі клітини. Цитозольна фракція кіркового шару нирок кролика має в 10 разів більшу 9-кеторедуктазну активність. чим та ж фракція мозкового шару. Нещодавно було показано, що кірковий та мозковий шари нирки людини містять усі вищезгадані руйнівні ферменти, включаючи 9-окси-дегідрогеназу, 9-кеторедуктазу, 15-оксидегідрогеназу та 13,14-редуктазу.

Локалізація синтезу простагландинів у нирках

З 1967 р., коли були опубліковані перші повідомлення про синтез простагландинів у мозковому шарі нирки, склалося враження, що цей процес відбувається виключно у мозковій речовині. Однак у 1973 р. Larrson і Anggard виявили синтез ПГЕ 2 і в кірковому шарі (хоча і набагато менш інтенсивний, ніж у мозковому шарі), а надалі за допомогою газової хроматографії та мас-спектроскопії підтвердили присутність ПГЕ 2 і ПГF 2α нирок. На відміну від попередніх досліджень, у яких використовувалися зрізи або гомогенати коркового шару, Larrson та Anggard проводили досліди на мікросомах цього шару, що дозволило виключити вплив цитозольних руйнівних ферментів. Проте у тварин і людини синтез більшості простагландинів (можливо, за винятком ПГ12) у мозковому шарі протікає набагато інтенсивніше, ніж у кірковому. Багато найважливіші фізіологічні ефекти простагландинів. нирках можливі лише в умовах їх синтезу саме в кірковому шарі, оскільки початкове припущення про секрецію синтезованих у мозковому шарі простагландинів у просвіт канальців і транспортування їх у кірковий шар, мабуть, неспроможне. Сучасна думка полягає в тому, що фізіологічні функції коркового шару регулюються простагландинами, що синтезуються в корковому шарі, а фізіологічні функції мозкового шару - простагландинами, що синтеризуються в мозковому шарі. Для з'ясування локалізації процесів синтезу простагландинів в окремих сегментах нефрону та ниркових структурах використовують три методики: специфічні гістохімічні та імунофлюоресцентні барвники, поділ сегментів нефрону та клітинні культури окремих компонентів нефрону. Результати застосування цих трьох методів добре узгоджуються щодо локалізації процесів; синтезу простагландинів у різних ниркових структурах.

Локалізація синтезу у кірковому шарі

Структура нирки

Синтез простагландинів у кірковому шарі нирок відбувається головним чином у клубочках, артеріолах та збиральних канальцях. Smith та співавт. за допомогою антитіл до циклооксигенази виявили імунофлюоресцентне фарбування клубочкової тканини. Mori та Mine нещодавно підтвердили ці дані щодо ПГЕ 2 , ПГF 2α та 6-кето-ПГF 1 за допомогою непрямої імунофлюоресцентної мікроскопії клубочків. У деяких дослідженнях ниркові клубочки щурів відокремлювали від кіркових канальців і, використовуючи тонкошарову хроматографію та радіоімунологічний аналіз, в них виявляли синтез ПГЕ 2 ПГF 2α . 6-кето-ПГF 1 α (ПГI 2) та тромбоксану А 2 (ТхА 2). У культурі клітин клубочка можна отримати зростання як епітеліальних, і мезангиальных клітин. За допомогою цих методів Sraer та співавт., а також Petrulis та співавт. продемонстрували синтез ПГЕ 2 , ПГF 2α , ПГI 2 і тромбоксану А 2 (у порядку зниження інтенсивності) в епітеліальних клітинах, особливо після стимуляції арахідоновою кислотою або іонофором для кальцію. Petrulis та співавт. показали також, що стимуляція синтезу простагландинів пептидними гормонами (ангіотензином II або аргінін-вазопресином) -виборчо підвищує рівень ПГЕ 2 тоді як арахідонова кислота або кальцієвий іонофор неспецифічно стимулюють синтез всіх простагландинів. Ці спостереження підтверджують вищезгаданий висновок про існування гормонозалежної ліпази, пов'язаної зі специфічним пулом циклооксигенази. Scharshmidt та співавт. в аналогічних дослідах з мезангіальними клітинами ниркового клубочка щура також виявили ПГЕ 2 , ПГF 2α , ПГI 2 і тромбоксан (у порядку зменшення кількості), причому швидкість їх синтезу в мезангіальних клітинах перевищувала таку в епітеліальних. Як у мезангіальних, так і епітеліальних клітинах ангіотензин та вазопресин вибірково стимулювали синтез ПГЕ2. Якщо ПГЕ 2 діє як місцевий судинорозширювальний фактор, то це може мати важливе фізіологічне значення для модуляції впливів вазоконстрикторних пептидів на ниркові клубочки. Неясно, чи обумовлений ефект клубочкових простагландинів стимуляцією накопичення цАМФ, але Schlondorff та співавт. показали, що ПГI 2 та ПГЕ 2 підвищують рівень цАМФ у клубочках. Артеріоли кіркового шару нирок забарвлюються барвниками циклооксигеназу і 6-кето-ПГF 1α . Виділені артеріоли коркового шару синтезують.переважно ПГI 2 і чітко реагують на ангіотензин підвищенням його синтезу, як це спостерігається і в мезентеріальних артеріолах. Проксимальні та дистальні канальці, судячи з результатів імунофлюореоцентної мікроскопії та радіоімунологічних визначень, практично позбавлені здатності синтезувати простагландини. Збірні канальці кіркового шару є винятком, оскільки вони фарбуються барвниками циклооксигеназу і ПГЕ 2 .

Локалізація синтезу у мозковому шарі

Судячи з даних, отриманих на мікросомах або зрізах мозкового шару нирок, медулярний синтез простагландинів перевищує їхню продукцію корковим шаром не менше ніж на порядок величини. Основним місцем їх синтезу в мозковому шарі нирок є, мабуть, інтерстиціальні клітини та збиральні канальці. Забарвлення на циклооксигеназу і пряме імунофлюооресцентне забарвлення ПГЕ 2 підтверджують висновок про інтенсивний синтез простагландинів в інтерстиціальних клітинах і збиральних канальцях мозкового шару. Muirhead та співавт. виділили.інтерстиціальні клітини мозкового шару нирки кролика і в їх культурі виявили продукцію простагландинів. Потім було показано, що інтерстиціальні клітини мозкового шару нирок не тільки кролика, але і щури мають виражену здатність синтезувати простагландини, причому єдиний продукт такого синтезу - ПГЕ 2 . Zusman та співавт. дійшли тих самих висновків і, крім того, вперше продемонстрували реактивність інтерстиціальних клітин мозкового шару по відношенню до стимуляції пептидними гормонами - ангіотензином, брадикініном або вазопресином. Bohman виділив із зрізів мозкового шару нирки кролика клітини збиральних канальців і показав, що не менше 50% медулярного синтезу ПГЕ 2 і ПГF 2α відбувається в епітеліальних клітинах збиральних канальців. Grenier та співавт., а також Pugliese та співавт. підтвердили ці дані на первинній культурі клітин сосочкових збиральних канальців кролика та щура. Ці клітини, що зберігали особливості своєї морфології та біохімічну реактивність по відношенню до вазопресину, характерну для збиральних канальців мозкового шару, продукували переважно ПГЕ 2 і менші кількості ПГF 2α , ПГІ 2 (у кроликів) або трамбоксану (у щурів). Jackson та співавт. описали перетворення міченої арахідонової кислоти в ПГЕ 2 товстою частиною висхідного коліна канальців мозкового шару, а також складальними канальцями цього шару. Фізіологічне значення простагландинів мозкової речовини нирок, безперечно, пов'язане з регуляцією кровотоку в цьому шарі, транспортом хлориду та натрію, а також з дією вазопресину на реабсорбцію води (див. нижче).

Канальцева секреція та ниркова екскреція простагландинів

Є багато доказів секреції ПГЕ 2 і ПГF 2α нирковими канальцями, особливо проксимальними, за допомогою механізму секреції органічних кислот. Інгібітори секреції органічних кислот, такі як пробенецид та парааміногіппурова кислота, гальмують канальцеву секрецію мічених ПГЕ 2 та ПГF 2α . Аналогічний ефект має і індометацин. Якщо ранніх дослідженнях використовувалися лише радіоактивні простагландини, то Rosenblatt і співавт. вивчали дію інгібіторів секреції органічних кислот не тільки на секрецію міченого тритієм ПГЕ2, але і на екскрецію ПГЕ2, що визначається радіоімунологічно. Автори дійшли висновку, що механізм секреції органічних кислот визначає лише невеликий відсоток трансканальцевого переміщення простагландинів, оскільки пробенецид і пара-аміногіппурова кислота не змінювали кількості виявляється радіоімунологічним методом ПГЕ 2 в сечі, незважаючи на виражене інгібування секреції міченого тритієм ПГЕ 2 . Ізольовані проксимальні канальці, що перфузуються, з нирки кролика секретували ПГЕ 2 , але в низхідному коліні петлі Генлі таку секрецію виявити не вдалося. Frolich та співавт. вперше встановили значення рівня простагландинів у сечі як показник їх ниркового синтезу. Автори показали, що вміст ПГЕ2 та ПГЕ2α у сечі зростає після внутрішньониркової інфузії собакам ангіотензину II або арахідонової кислоти. Присутність ПГЕ 2 і ПГF 2α у сечі обумовлена саме їх внутрішньонирковим синтезом, оскільки системне введення цих сполук не впливає на їх вміст у сечі. За допомогою методу послідовної зупинки перфузії були отримані результати, що свідчать про потрапляння в сечу ПГЕ 2 і ПГF 2α зі стінок петлі Генле, чому суперечать пізніші дані про відсутність секреції ПГЕ 2 принаймні в низхідному коліні петлі Генле. У собак, яким вводили брадикінін або ангіотензин, відзначалося одночасне підвищення секреції простагландинів у венозну кров пачок та екскреції цих сполук у сечу. Проводилися також паралельні визначення ПГЕ 2 та ПГF 2α у плазмі венозної крові нирок та сечі після пригнічення синтезу простагландинів у нирках індометацином та меклофенаматом у ненаркотизованих собак. Виявлено тісну кореляцію між показниками ступеня інгібування розрахованими за рівнями ПГЕ 2 і ПГF 2α у плазмі венозної крові та сечі. Ciabattoni, Patrono та співавт. ретельно оцінювали точність визначень простагландинів у сечі як у базальних рівнях, і у умовах стимуляції. Автори дійшли висновку, що рівень простагландинів у сечі точно відбиває їх синтез у пачках, якщо при аналізі сечі використовуються адекватні методи. Важливими змінними, вплив яких на результати визначень необхідно враховувати чи виключати, є забруднення сечі у чоловіків насіннєвою рідиною, температура, тривалість збору сечі, а також фаза менструального циклу у жінок. Точне визначення простагландинів у сечі вимагає їх екстракції, хроматографічного поділу та надійних методів тестування із застосуванням газової хроматографії та мас-спектроскопії або радіоімунологічного аналізу після поділу за допомогою тонкошарової або високоефективної рідинної хроматографії. Якщо попадання в сечу ПГЕ 2 і ПГF 2α одностайно вважають лише результатом їх синтезу у нирках, то з приводу походження сечового 6-кето-ПГF 1α висловлюються суперечливі думки. Patrono та співавт. вважають, що найчастіше 6-кето-ПГF 1α потрапляє в сечу внаслідок ниркового синтезу простагландинів, тоді як Rosenkrantz та співавт. відносять велику частку 6-кето-ПГF 1α сечі на рахунок системного (непочечного) синтезу ПГ 2 . Оскільки для підвищення екскреції б-кето-ПГЕ 1α з сечею необхідна системна інфузія простацикліну, ймовірно, що (присутність 6-кето-ПГF 1α в сечі в базальних умовах і в умовах підвищення ниркової продукції ПГI 2 обумовлюється синтезом останнього саме в нирках.

Ліпоксигеназний шлях

В останні кілька років зріс інтерес до продуктів ліпоксигеназного шляху, особливо оксиформ арахідонової кислоти, оскільки в низці досліджень було показано існування цього шляху в нирках. Winokur і Morrison повідомили про синтез 12-оксіейкозатетраєнової кислоти (ОЕТЕ) і 15-ОЕТЕ в мозковій тканині нирок кролика, але в кірковому їх шарі такого синтезу виявити не вдалося. Jim та співавт. в дослідах на ізольованих ниркових клубочках щурів отримали дані, що дозволили зробити висновок про активне функціонування ліпоксигеназного шляху в цій тканині, яка синтезувала переважно 12-ОЕТЕ та невелику кількість 8- та (або) 9-ОЕТЕ. Крім того, автори виявили синтез 12-ОЕТЕ культурою епітеліальних клітин ниркових клубочків щура і тим самим виключили можливість впливу лейкоцитарних та тромбоцитарних домішок як джерело ліпоксигеназної активності клубочків. Коркові канальці порівняно з клубочками синтезували відносно невеликі кількості 12-ОЕТ. Фізіологічне чи патофізіологічне значення цього шляху залишається невідомим, але слід би враховувати, що ОЕТЕ є сильними хемотаксичними та хемокінетичними сполуками і тому можуть відігравати роль при запальних ураженнях клубочків.

Висновок

Підсумовуючи сказане вище, слід наголосити, що нирки здатні синтезувати всі простаноїди і деякі жирні оксикислоти. Ключовим об'єктом регуляції є фосфоліпаза, і більшість стимуляторів синтезу простагландинів активують цей фермент, особливо фосфоліпазу А2, що призводить до вивільнення арахідонової кислоти з фосфоліпідів, головним чином з фосфатидилхоліну. Після вивільнення арахідонової кислоти локалізований в ендоплазматичному ретикулумі фермент циклооксигеназу перетворює її на ендоперекиси, які потім ферментативно і неферментативно перетворюються на активні простагландини та тромбоксан. Циклооксигеназа і, отже, нирковий синтез простагландинів можуть на 75-90% інгібуватися нестероїдними протизапальними засобами, що вводяться in vivo. Розпад простагландинів відбувається головним чином під дією 15-оксипростагландин-дегідрогенази, яка утворює біологічно неактивні 15-кетопростагландини. Синтез простагландинів у нирках відбувається у певних частинах нефрону. Простагландини, синтезовані в кірковому шарі нирок (про клубочки і артеріоли), безсумнівно, (беруть участь у регуляції ниркового кровотоку, швидкості клубочкової фільтрації та секреції реніну. Простагландини, синтезовані мозковим шаром, ймовірно, модулюють кровоток і хлору та реакцію збірних канальців на вазопресин. Зміст простагландинів у сечі та венозній крові нирок змінюється паралельно до зміни ниркового синтезу простагландинів як при стимуляції, так і при пригніченні цього процесу.

ПРОСТАГЛАНДИНИ, НИРКОВА ЕКСКРЕЦІЯ НАТРІЮ ТА ДІУРЕТИКИ

Вплив внутрішньониркових інфузій простагландинів або арахідонової кислоти на екскрецію натрію

Інтерес до можливої ролі простагландинів як регуляторів гомеостазу натрію виник після (появи публікацій Johnston та співавт., Lee та співавт., які виявили натрійуричний ефект цих сполук як у собак, так і у людини).

Проблемі впливу простагландинів на екскрецію натрію присвячено низку недавніх оглядів. Існує одностайна думка про те, що простагландини групи Е (ПГЕ 1 або ПГЕ 2) мають натріюричну дію, тоді як під впливом простацикліну (ПГІ 2) і ПГF 2α натрійурез не зростає або збільшується незначно. Результати досліджень екскреції натрію після системної інфузії простагландинів вимагають дуже обережного трактування, оскільки загальне зниження артеріального тиску під дією цих «з'єднань супроводжується зменшенням фільтрованої фракції натрію і призводить. Дані, отримані в дослідах з інфузією простагландинів або арахідонової кислоти безпосередньо в ниркову артерію, інтерпретувати легше, оскільки не потрібно ретельно враховувати системні серцево-судинні ефекти, що виникають після внутрішньовенної інфузії. чіткі докази натрійуричного впливу ПГЕ 1 і ПГЕ 2 при їх інфузії в ниркову артерію. Ці перші спостереження багаторазово підтверджувалися і були поширені і на ПГА 1 або ПГА 2 . судин або ще й від безпосереднього пригнічення канальцевої реабсорбції натрію та хлориду. Деяким дослідникам не вдалося розмежувати натрійуричний та судинорозширювальний ефекти ПГЕ 1 та ПГЕ 2 . Однак на тлі максимального розширення ниркових судин, спричиненого введенням ацетилхоліну, подальша інфузія ПГЕ 2 збільшує натрійурез, що свідчить про безпосередній вплив цієї сполуки на транспорт натрію. Інфузія арахідонової кислоти до ниркової артерії різко підвищує екскрецію натрію і, судячи з даних Tannenbaum та співавт., супроводжується дуже слабким збільшенням ниркового кровотоку. Вау і співавт., Навпаки, показали, що в тому випадку, коли приріст ниркового кровотоку блокується звуженням ділянки аорти, що лежить вище, арахідонова кислота не підвищує у собак екскреції натрію. Результати досліджень, що проводяться за допомогою методик мікропункції та мікроперфузії, як правило, узгоджуються з висновком про можливість прямого інгібіторного впливу простагландинів на трансепітеліальний транспорт натрію та хлориду у різних сегментах нефрону (див. нижче). ПГЕ 2 після внутрішньовенного введення підвищує екскрецію натрію та у щурів. Lee та співавт. отримали порівняні дані і в людини, показавши, що внутрішньовенне запровадження (добровольцям) ПГЕ 1 чи ПГА 2 підвищує екскрецію натрію.

Цікаво, що ПГI 2 , незважаючи на свої судинорозширюючі властивості (так само або навіть більш виражені, ніж у ПГЕ 2 і ПГА 2), має дуже незначний натрійуріческій ефект при системному введенні. Інші дослідники, однак, спостерігали посилення натрійурезу після внутрішньониркової інфузії ПГІ 2 собакам. У дослідах на собаках та щурах, а також у людини ПГF 2α не стимулює натрійурез.

Експерименти з мікропункцією та мікроперфузією дозволили точніше оцінити вплив простагландинів на трансепітеліальний транспорт електролітів в окремих сегментах нефрону. Fine і співавт., застосувавши мікроперфузію сегментів товстої частини висхідного коліна з канальців мозкового шару» нирок кролика і збірних канальців того ж шару, не виявили впливу ПГЕ 2 ПГА 2 ПГF 2α або індометацину на потік натрію. Stokes та Kokko, а також Jino та Imai отримали інші результати.

Stokes та Kokko зареєстрували зниження різниці потенціалів і натрієвого потоку при впливі ПГЕ 2 на збірні канальці кіркового та мозкового шарів нирки кролика; ці зрушення мали місце на зовнішній (перитубулярної), але не внутрішньої (люмінальної) поверхні канальців. Iino і Imai також показали, що ПГЕ 2 і ПГF 2α знижують різницю потенціалів і транспорт натрію в збиральних канальцях кіркового шару нирки кролика, причому це зниження досягало більшою мірою після введення тваринам дезоксикортикостерону-ацетату (ДОК). Stokes поширив ці спостереження на товсту висхідну частину кіркових і мозкових канальців нирок кролика і показав, що ПГЕ 2 інгібує реабсорбцію хлориду в товстій висхідній частині петлі Генле тільки з мозкового (але не кіркового) шару. Цей ефект виявлявся як на перитубулярній, так і на люмінальній поверхнях, що відрізняється від вищезазначених результатів, отриманих на збиральних канальцях. Дивно, що кроляча сироватка як омиваюча рідина перешкоджає прояву інгібіторної дії ПГЕ 2 , для реєстрації якого потрібно виключити цю сироватку з середовища. Якщо, як стверджують автори, простагландини надають безпосередній інгібіторний вплив на транспорт хлориду натрію, то негативні результати, отримані Dunn і Howe щодо дії простагландинів на транспорт NaCl і К в суміші кіркових канальців або зрізах коркового шару, могли б пояснюватися вибірковістю місць прояву цієї дії. . Експерименти з мікропункцією підтвердили дані дослідів, з мікроперфузією, показавши, що інгібіторний ефект простагландинів, якщо і існує, проявляється головним чином в області дистальної частини нефрону, а не в проксимальному канальці. У дослідах з мікропункцією отримані дані, що свідчать про пригнічення простагландинами реабсорбції хлориду в товстому висхідному коліні та у збірному канальці. Після першого повідомлення Ganguli про те, що індометацин та меклофенамат удвічі підвищують вміст натрію та хлориду (але не сечовини) у тканині ниркових сосочків, з'явилися підтвердження зростання концентрованості рідини в цій галузі в умовах гальмування синтезу ниркових простагландинів. Таке накопичення розчинених речовин і осмолів може відігравати роль дії індометацину на реабсорбцію води (див. нижче).

Вплив споживання натрію на синтез та екскрецію ниркових простагландинів

Іншим підходом до з'ясування ролі ниркових простагландинів у регуляції натрієвого балансу було визначення зксюреції цих сполук при гострих чи хронічних змінах споживання натрію. Думки дослідників з цього питання діаметрально розходяться. Одні автори вважають, що навантаження натрієм та його дефіцит відповідно пригнічує та стимулює синтез ниркових простагландинів, ймовірно, за рахунок зміни продукції ангіотензину, альдостерону та кінінів. Інші дотримуються тієї точки зору, що натрійурез, що супроводжує натрієве навантаження, обумовлюється підвищенням синтезу ниркових простагландинів, особливо ПГЕ 2 . Розглянемо коротко фактичні обґрунтування обох думок.

Дані, що підтверджують першу точку зору, згідно з якою введення або обмеження натрію відповідно гальмує або посилює екскрецію ниркових простагландинів, отримані тільки на кроликах (за винятком однієї публікації). Scherer та співавт. першими показали, що збільшення споживання натрію знижує у кролика тканинний вміст та ниркову екскрецію ПГЕ 2 . Oliw та співавт., а також Davila та співавт. у дослідах на кроликах отримали подібні результати, показавши, що високе споживання натрію знижує, а низьке - посилює екскрецію ПГЕ 2 і ПГF 2α із сечею. Stahl та співавт. зуміли показати підвищення екскреції ПГЕ 2 у кроликів, які отримували дієту з низьким вмістом натрію, а також збільшення у них тканинної продукції ПГЕ 2 нирками, причому найбільше збільшення реєструвалося у зовнішніх частинах мозкового шару. Зниження кількості натрію в організмі здорової людини, обумовлене низьконатрієвою 5-денною дієтою, призводило до очікуваного підвищення активності реніну в плазмі та посилення екскреції ПГЕ 2 та ПГР 2а. Гостра інфузія сольового розчину швидко знижувала рівень ПГE 2 і ПГF 2α у сечі протягом 1-4 год. Однак інші дослідники не спостерігали зміни екскреції ПГЕ 2 або ПГF 2α у осіб, які отримували дієту з обмеженим вмістом натрію.

Дані про підвищення синтезу та екскреції ПГЕ 2 при навантаженні натрієм отримані переважно при дослідженні нирок людини. Збільшення обсягу плазми при частковому зануренні у воду підвищувало екскрецію ПГЕ 2 із сечею як до, так і після введення індометацину. Кауе та співавт. повідомили про триразове підвищення рівня ПГЕ 2 у сечі після внутрішньовенного введення сольового розчину добровольцям, які отримували з дієтою 40 або 200 ммоль натрію. На тлі збільшення об'єму плазми у здорових осіб спостерігався і приріст вмісту у сечі 6-кето-ПГF 1α - метаболіту ПГI 2 . Гостро внутрішньовенне введення сольового розчину хворим на гіпертензію призводило майже до дворазового підвищення екскреції ПГЕ 2 . Пероральне натрієве навантаження, що здійснюється у щурів протягом декількох тижнів, також збільшувала вміст ПГЕ 2 в сечі. Хоча ці суперечливі дані важко узгодити, «не можна не звернути уваги на (різницю результатів у експериментальних тварин (кролів), у яких навантаження натрієм знижує екскрецію простагландинів, і в людини, у якої в тих же умовах їхня екскреція підвищується.

Вплив інгібіторів циклооксигенази на екскрецію натрію

Оскільки викладені вище дані про вплив споживання натрію на екскрецію простагландинів не дозволяли дійти єдиної думки, багато авторів вибрали інший підхід, звернувшись до гальмування синтезу простагландинів для з'ясування його впливу на екскрецію натрію. Головна перешкода на шляху до чіткої інтерпретації результатів низки таких досліджень полягає в тому, що інгібітори циклооксигенази можуть знижувати екскрецію натрію за рахунок зменшення ниркового кровотоку, швидкості клубочкової фільтрації та фільтрованої фракції натрію, а не тільки за рахунок блокади безпосередньої дії простагландинів на транспорт. у нефроні. Публікувані дані про здатність інгібіторів синтезу простагландинів знижувати екскрецію натрію, принаймні за певних умов, менш суперечливі. У 1967 р., ще до того, як Vane і співавт. описали інгібіторну дію ацетилсаліцилової кислоти на циклооксигеназу жирних кислот, Ramsay та Elliott повідомили, що внутрішньовенне введення цієї кислоти знижує на 50% швидкість екскреції натрію та хлориду у наркотизованих собак. Berg та Bergan підтвердили ці дані, але, крім того, виявили, що ацетилсаліцилова кислота зменшує “нирковий кровотік” не знижуючи швидкості клубочкової фільтрації. Інші автори також відзначали зниження екскреції натрію під впливом інгібіторів циклооксигенази як в ізольованій перфузованій нирці собаки, так і у ненаркотизованих собак в умовах натрієвого навантаження. Однак у інтактних або частково нефректованих тварин гальмування синтезу простагландинів до навантаження натрієм не мало помітної дії. Слабкий ефект гальмування активності циклооксигенази на екскрецію натрію у інтактних собак описано й іншими авторами. Дані про можливий зусилля ні натрійурезу у собак під дією інгібіторів циклооксигенази не отримали підтвердження. Gagnon та Felipe не виявили змін екскреції натрію як у наркотизованих, так і у ненаркотизованих тварин в умовах вод ного навантаження під впливом меклофенамату; в той же час у дегідратованих собак в умовах сольового навантаження екскре ція натрію під дією цього препарату знижувалася.

Результати дослідів на щурах свідчать про те, що речовини, що інгібують синтез простагландинів, можуть чинити антинатріюричну дію. Перші отримані Susie та Sparks дані, згідно з якими ацетилсаліцилова кислота зменшує екскрецію натрію та збільшує обсяг позаклітинної рідини, були багаторазово підтверджені. Feldman та співавт. домоглися зниження екскреції натрію з сечею у адреналектомованих щурів за допомогою нестероїдних протизапальних засобів; хоча ці речовини мали взаємодіяти з рецепторами мінералокортикоїдів, дослідники дійшли висновку, що затримка натрію краще корелює з гальмуванням циклооксигенази та зниженням синтезу простагландинів. Kadokawa дуже ретельно оцінив ефекти п'яти нестероїдних антизапальних засобів і зумів виявити залежне від дози зниження об'єму сечі та екскреції натрію під дією індометацину, фенілбутазону (бутадіону), толметину та ацетилсаліцилової кислоти (але не амідопірину). Слід наголосити, що такі зрушення можуть компенсуватися гомеостатичними механізмами, внаслідок чого натрієвий гомеостаз та натрійуричні реакції нормалізуються через 10 днів, незважаючи на продовження введення перерахованих засобів. Зменшення екскреції натрію у щурів можна спостерігати без будь-яких змін ниркової гемодинаміки.

Дія інгібіторів циклооксигенази на екскрецію натрію в людини залежить умов дослідження. У здорових осіб можуть спостерігатися несподівані зміни екскреції натрію або зниження екскреції як натрію, так і води. Індометацин, мабуть, не змінює реакцій на інфузію сольового розчину або збільшення об'єму плазми при зануренні у воду. Однак у осіб із зниженим вмістом натрію в організмі або у хворих із затримкою натрію індометацин зменшує його екскрецію. Arisz, Donker та співавт. першими показали, що гальмування ниркового синтезу простагландинів у хворих із нефротичним синдромом значно знижує екскрецію натрію. Введення інгібіторів синтезу простагландинів хворим із цирозом печінки також призводить до зменшення екскреції натрію, що обумовлено, ймовірно, зниженням ниркового кровотоку та швидкості клубочкової фільтрації. Прийом індометацину хворими на синдром Бартера зумовлює позитивний баланс натрію і зменшує його екскрецію. p align="justify"> Деяка неоднозначність результатів таких спостережень може залежати від неоднакового гальмування синтезу простагландинів. Так, хоча Epstein і співавт. дійшли висновку, що індометацин не впливає на натрійурез у здорових осіб після занурення у воду, якщо у них попередньо не знижували вміст натрію в організмі, але на фоні прийому індометацину у випробуваних зберігалася значна екскреція простагландинів. Слід враховувати, що інгібітори циклооксигенази рідко зменшують синтез простагландинів більш ніж на 70-90% і тому не повністю позбавляють тканину цих сполук, а лише скорочують їхню кількість, здатну впливати на транспорт натрію та ниркову гемодинаміку.

Вплив діуретиків на синтез простагландинів у нирках

Дослідження Williamson, які виявили, що індометацин блокує розширення ниркових судин (але не посилення натрійурезу), що виникає під впливом внутрішньовенного введення собакам фуросеміду або етакринової кислоти, привернули увагу до можливої ролі ниркових простагландинів в якості дії диуретиуиурезиуиуиу. Більшість дослідників отримали дані про збільшення екскреції простагландинів із сечею після парентерального введення фуросеміду, етакринової кислоти, буметаніду та хлоразанілу як у собак, так і у людини. Перші дані Abe та співавт., що показали, що внутрішньовенне введення фуросеміду стимулює екскрецію простагландинів із сечею у людини, були багато разів підтверджені. Weber, Scherer та співавт. довели, що внутрішньовенне введення фуросеміду підвищує рівень сечі не тільки ПГЕ 2 , але і ПГF 2α . Ці автори вважають, що збільшення синтезу та екскреції ниркових простагландинів відбувається за рахунок гострої стимуляції деацилювання фосфоліпідів з подальшим приростом вмісту арахідонової кислоти у плазмі. У даному контексті заслуговує на згадку той факт, що введення фуросеміду in vivo підвищує продукцію і ПГ1 2 аортою щура in vitro. Ciabattoni, Patrono та співавт. підтвердили наведені вище дані щодо впливу фуросеміду на рівень ПГЕ 2 і ПГF 2α сечі у людини, а також показали гостре підвищення екскреції тромбоксану В 2 і 6-кето-ПГЕ 1α (стабільного продукту гідролізу ПГI 2) після внутрішньовенного введення фуросеміду здоровим. Приріст екскреції простагландинів триває недовго, і тривалість збільшення натрійурезу та секреції реніну перевищує термін посиленої екскреції простагландинів. Можливо, що посилення екскреції простагландинів є лише наслідком збільшення струму сечі та натрійурезу, оскільки Brater та співавт. виявили тісну кореляцію між ступенем приросту натрійурезу під дією фуросеміду та збільшенням вмісту ПГЕ 2 у сечі. Якщо у всіх зазначених дослідженнях діуретики вводили внутрішньовенно, то в одній із робіт було показано, що прийом гідрохлортіазиду або фуросеміду, так само як і внутрішньовенне введення спіронолактону, збільшує екскрецію ПГЕ 2 із сечею у людини.

Зміна ниркової реакції на діуретики під впливом речовин, що інгібують синтез простагландинів

Незважаючи на загальноприйнятість викладеної вище думки, згідно з якою багато діуретиків (хоча б транзиторно) стимулюють синтез і секрецію простагландинів нирками, існують розбіжності щодо того, чи можлива зміна натрійурезу під впливом засобів, що інгібують синтез простагландинів. Сильні діуретики, такі як фуросемід, етакринова кислота і буметанід, при внутрішньовенному введенні вимивають розширення ниркових судин, що має, мабуть, тимчасовий і причинний зв'язок зі збільшенням синтезу простагліїдіїв у нирках. Інгібування цього процесу індометацином або аналогічними засобами зменшує або повністю онімає ниркову вазодилатацію, що викликається етакриновою кислотою, фуросемідом та буметанідом. Хоча така вазодилатація може посилювати натрійурез, що стимулюється діуретиками, особливо в умовах затримки натрію в організмі, більшість даних свідчить про те, що основний натрійуричний ефект діуретиків головним образам обумовлений їх прямою дією на канальці. Деякі дослідники зуміли відокремити розширення судин від натріюрезу, показавши, що інгібітори циклооксигенази знімають таке розширення, не впливаючи на натрійурез. Williamson та співавт., одноразово вводячи фуросемід або етакринову кислоту, не змогли зменшити натріюричну реакцію собак за допомогою індометацину. При ретельному аналізі кривих доза – реакцій Bailie та співавт. також не змогли показати, що гальмування синтезу простагландинів зменшує натрійуричний ефект фуросеміду. Додаткове суттєве питання стосується можливості індометацину змінювати фармакокінетику фуросеміду. Data та співавт. показали, що індометацин знижує нирковий та позанирковий кліренс фуросеміду у собак, але натрійуричний ефект останнього, судячи з співвідношення натрію та фуросеміду у сечі, під впливом індометацину не змінюється. Взяті в цілому експерименти, в яких не вдалося виявити інгібуючого ефекту індометацину та аналогічних засобів на натрійурез, що стимулюється діуретиками, мають такі важливі особливості: 1) у піддослідних тварин або випробуваних обсяг плазми був нормальним або підвищеним внаслідок внутрішньовенного введення сольового розчину; 2) хоча екскреція натрію не знижувалась гальмування синтезу простагладинів завжди супроводжувалося зменшенням кількості сечі та екскреції води, що свідчить про посилення реабсорбції вільної води у збиральних протоках; 3) інгібітори циклооксигенази, особливо на тлі дії фуросеміду, рідко повністю гальмували екскрецію простагландинів із сечею. Насправді, екскреція простагландинів після введення фуросеміду з индометацином зазвичай залишалася контрольному рівні, тобто. що відзначалося до введення фуросеміду. Крім того, при будь-якій дозі індометацину гальмування синтезу простагландинів у мозковому шарі та ниркових сосочках, де відбувається простагландінзалежний транспорт NaCl було виражено слабше, ніж у кірковому шарі нирок.

Є також безліч протилежних даних, що підтверджують думку про те, що гальмування синтезу простагландинів зменшує натріюричну дію буметаніду, фуросеміду або гідрохлортіазиду у людини, собак та щурів. Olsen та співавт. показали, що індометацин зменшує індуковані буметанідом у собак натрійурез та розширення ниркових судин. Крім того, індометацин послаблював (на 20%) натрійуричний ефект прийнятого перорального буметаніду у хворих на гіпертензію. Після опублікування у 1975 р. перших даних Patak та співавт. багато дослідників описували антагоністичне вплив інгібіторів циклооксигенази на індукований фуросемідом натрійурез. Зменшення натрійурезу послаблювало та антигіпертензивну дію фуросеміду. Антагонізм між індометацином і фуросемідом сильніше виявляється у хворих із затримкою натрію в організмі, наприклад, при нефротичному синдромі. В одному зі спостережень індометацин знижував натрійурез, що стимулюється фуросемідом, більш ніж на 75% одночасно з 20-40% зменшенням швидкості клубочкової фільтрації. Дія засобів, що гальмують синтез простагландинів, при нефротичному синдромі або цирозі печінки, безсумнівно, опосередковується зниженням ниркового кровотоку і фракції натрію, що фільтрується, а не тільки зменшенням прямого ефекту простагландинів на транспорт натрію в нефроні. Ймовірно, здатність нестероїдних протизапальних засобів викликати набряк зумовлена їх впливом на інші механізми затримки натрію, наприклад зменшенням хвилинного об'єму серця. Крамер і співавт. у спостереженнях над здоровими добровольцями зуміли показати інгібіторний вплив індометацину на натрійурез, що стимулюється не тільки пероральним прийомом фуросеміду та гідрохлортіазиду, але й внутрішньовенним введенням спіронолактону. Знижуючу дію індометацину на індукований фуросемідом натрійурез можна нівелювати підвищенням дози діуретика. Kadakawa та співавт. отримали аналогічні дані на ненаркотизованих щурах, у яких різні нестероїдні антизапальні засоби (індометацин, фенілбутазон, толметин та ацетилсаліцилова кислота) знижували нахил кривої доза - натрійурична реакція при введенні гідрохлортіазиду. Інші автори також показали, що ацетилсаліцилова кислота зменшує ступінь розширення ниркових судин та приросту натрійурезу, що виникають при внутрішньовенному введенні тварин фуросеміду.

Висновок

Простагландини, особливо ПГЕ 2 , надають натрійуричну дію як за рахунок розширення ниркових судин, так і внаслідок прямого інгібіторного впливу на трансепітеліальний транспорт хлориду та натрію в нефроні. Введений внутрішньовенно фуросемід стимулює ниркову екскрецію всіх простаноїдів. Гальмування синтезу простагландинів супроводжується зниженням екскреції натрію в умовах його дефіциту в організмі переважно за рахунок зменшення ниркового кровотоку, а при деяких станах, що характеризуються надлишком натрію в організмі, можливо, і за рахунок ліквідації прямого впливу простагландинів на транспорт натрію в канальцях.

НИРКОВІ ПРОСТАГЛАНДИНИ, АНТИДІУРЕТИЧНИЙ ГОРМОН І ЕКСКРЕЦІЯ ВОДИ

Простагландини, особливо ПГЕ 2 є потужними антагоністами гідроосмотичного ефекту вазопресину як у нирці ссавців, так і в сечовому міхурі амфібій. І навпаки, гальмування синтезу простагландинів індометацином або іншими інгібіторами посилює ефекти вазопресину, підвищуючи цим струм рідини. Механізм цих явищ, хоча він і є предметом безлічі обговорень, публікацій та досліджень, залишається поки невідомим. Різні теорії вбачають механізм інгібіторних впливів простагландинів мозкового шару нирки на дію вазопресину в тому, що ці речовини знижують активність аденілатциклази, що стимулюється вазопресином, або в тому, що вони зменшують фізичну рушійну силу, що обумовлює реабсорбцію води, а саме осмоляльності. Є багато даних про стимуляцію вазопресином ниркового синтезу простагландинів, внаслідок чого збільшується утворення тканинних регуляторів, що впливають за принципом негативного зворотного зв'язку. Хоча у цьому розділі підсумовуються всі дані літератури, основну увагу приділено недавнім публікаціям, оскільки 1981 р. вже було видано подібний огляд, присвячений цій проблемі.

Вплив простагландинів на фізіологічні ефекти вазопресину

У 1965 р. Orloff та співавт. вперше виявили, що ПГЕ 1 зменшує стимульований вазопресином струм води через стінку сечового міхура жаби. Цей ефект виявився двофазним, залежним від концентрації простагландинів і властивим не тільки ПГЕ 1 або ПГЕ 2, але і ПГF 2α, хоча і більшої концентрації. Інкубація сечового міхура жаби з арахідоновою кислотою також гальмувала струм води, що стимулюється вазопресином. Навпаки, ТхА 2 і тромбоксаноподібні сполуки підвищували струм води через сечовий міхур жаби. Висловлювалися деякі сумніви щодо того, чи ефекти простаноїдів на дію вазопресину пояснюються впливом лише стабільних простагландинів типу ПГЕ 2 . З цього приводу слід сказати, що і аналоги ендоперекисів пригнічують дію вазопресину на струм води через сечовий міхур амфібій. Гальмування синтезу простагландинів за допомогою інгібіторів циклооксигенази або фосфоліпази посилює реакцію сечового міхура жаби на вазопресин. Grantham і Orloff виявили також антагонізм між екзогенним ПГЕ 1 і вазопресином на ізольованих і перфузованих збиральних канальцях кролика. Досліди на перфузованих збиральних канальцях ниркових сосочків щура виявили подвійний ефект ПГЕ 2 , який у концентрації 1 мкМ підвищував їхню дифузійну проникність для води, але одночасно знижував ступінь приросту цієї проникності під дією вазопресину. Так як індометацин потенціював ефект вазопресину на дифузійну проникність для води, слід враховувати можливу роль інших продуктів циклооксигеназної реакції (ПГН 2 ?) у пригніченні дії вазопресину. Експерименти in vivo з інфузією простагландинів або арахідонової кислоти в ниркову артерію дозволили дійти однозначного висновку про те, що простагландини збільшують струм сечі та екскрецію води, перешкоджаючи гідроосмотичному ефекту вазопресину. Слід пам'ятати, однак, що введення судинорозширюючих простагландинів, таких як ПГЕ 2 викликає безліч ефектів, які обумовлюються не тільки прямим гальмуванням дії вазопресину на рівні збірних канальців, але і приростом кровотоку в мозковому шарі, а також зниженням реабсорбції NaCl. Заслуговує на згадку той факт, що ПГF 2α не впливає на нирковий кровотік, протидіє ефектам вазопресину, ймовірно, шляхом зниження реабсорбції сечовини і відповідно її вмісту в тканині ниркових сосочків, тобто осмоляльності цієї тканини.

Гальмування синтезу простагландинів in vivo має збільшувати приріст осмоляльності сечі, що спостерігається після введення вазопресину. Різні інгібітори циклооксигенази жирних кислот, такі як ацетилсаліцилова кислота, індометацин та меклофенамат, підвищують осмоляльність сечі у собак, щурів та людини. Хоча деякі дослідники зазначали, що потенціююча дія індометацину на приріст осмоляльності сечі, що викликається вазопресином, особливо чітко проявляється в умовах початково низьку осмоляльність, проте існують і переконливі протилежні дані. Справді, можна спостерігати збільшення осмоляльності сечі після введення індометацину у разі, коли цей показник становить 100-300 мОсм, а також якщо він коливається в межах 800-1000 мОсм, і навіть у дегідратованих щурів, коли вихідна осмоляльність сечі досягає 2300 мОсм та дією індометацину до 2600 мОсм. Оскільки індометацин підвищує цей показник за будь-якого його рівня - від стану діурезу до антидіурезу, якась частина його ефекту, ймовірно, здійснюється незалежно від дії вазопресину (див. нижче).

Можливі механізми антагонізму простагландинів по відношенню до фізіологічних реакцій на вазопресин

Взаємодії вазопресину, простагландинів та аденілатциклази.

Оскільки вазопресин робить свою дію на збірні канальці шляхом стимуляції аденілатциклази та збільшення внутрішньоклітинного вмісту цАМФ, багато робіт було присвячено оцінці впливу простагландинів на стимульовану вазопресином аденілатциклазу. Orloff та співавт. на сечовому міхурі жаби вперше показали, що антагонізм між ПГЕ та вазопресином проявляється на рівні аденілатциклази, бо додавання екзогенного цАМФ знімає ефект ПГЕ. Згодом ці дані було підтверджено. Очевидно, вирішальну роль відіграє концентрація простагландинів, що додаються, так як деякі автори спостерігали двофазний їх ефект, коли низькі концентрації знижували, а високі - стимулювали переміщення води і, отже, активність аденілатциклази. На жаль, подальші дослідження не дали однозначних результатів. Хоча одні автори виявляли, що додавання ПГЕ 1 або ПГЕ 2 знижує активність чутливої до вазопресину аденілатциклази в різних препаратах мозкового шару нирок або збиральних канальців, інші не зуміли виявити антагонізму між простагландинами та вазопресином щодо активності цього ферменту. Цікаві дані були отримані Morel та співавт. У їхніх дослідах індометацин посилював активацію аденілатциклази, що викликається вазопресином, в ізольованих збиральних канальцях мозкового шару нирки щурів, але додавання ПГЕ 1 не зменшувало ступеня активації цього ферменту вазопресином. Jackson та співавт. представили аналогічні дані, виявивши, що ібупрофен і напроксен посилюють активну дію вазопресину на аденілатциклазу збірних канальців мозкового шару нирки щура, арахідонова кислота зменшує цей ефект вазопресину, але ПГЕ 2 не робить на неї жодної дії. Наступна публікація тих же авторів дещо похитнула зроблений висновок, так як вони показали, що екзогенний ПГЕ 2 у високих концентраціях (10 мкМ) все ж таки знижує стимульоване вазопресином накопичення цАМФ в сосочкових збиральних канальцях нирки щури, інкубуються в гіперосмолярних. Torikai та Kurokawa не зуміли виявити будь-якого впливу доданого ПГЕ 2 на стимульовану вазопресином аденілатциклазу в ізольованих збиральних канальцях коркового та мозкового шарів і, більше того, виявили навіть стимуляцію ферменту в таких препаратах під дією ПГЕ 2 . У цих публікаціях вивчено і питання про те, чи не можуть інші продукти циклооксигеназної реакції (крім ПГЕ 2) бути відповідальними за модуляцію ефекту антидіуретичного гормону. Herman та співавт. знайшли антагонізм між ПГН 2 та вазопресином щодо активації аденілатциклази у нирці щура. Не виключена також можливість взаємодії простагландинів (І вазопресину на дистальніших етапах, ніж активація аденілатциклази, оскільки в сечовому міхурі жаби, попередньо обробленому напроксеном або меклофенаматом, ПГЕ 2 пригнічував гідроосмотичну реакцію на цАМФ та його аналоги.

Дослідження на культурах клітин збиральних канальців

Нещодавні успіхи в галузі техніки та технології дозволили дослідити взаємодію простагландинів та вазопресину на клонах клітин, отриманих з епітелію збиральних канальців. Вивчалися культури клітин сосочкових збиральних канальців (ОСК) щура та кролика, а також збиральних канальців свині (LLC-PK 1). Grenier та співавт. розробили методику виділення, очищення та культивування клітин кролячих ССК, яка виявилася придатною і для клітин щурових ССК. Автори зуміли показати, що вазопресин підвищує рівень цАМФ у клітинах ССК, але не збільшує вміст ПГЕ 2 . Крім того, вдалося показати, що пригнічення синтезу простагландинів ацетилсаліциловою кислотою не посилює, а додавання ПГЕ 2 не зменшує вазопресинову стимуляцію накопичення цАМФ. Goldrlng та співавт. у дослідах на клітинах LLC-PK 1 також не спостерігали антагонізму між ПГЕ 2 та вазопресином щодо накопичення цАМФ.

Вплив простагландинів на кровотік у мозковому шарі нирок

Оскільки медулярний кровотік має важливе значення для регуляції осмоляльності інтерстиціальної рідини в сосочках та мозковому шарі, необхідно проаналізувати можливу роль зрушень цих параметрів у механізмах впливу простагландинів на концентруючу здатність нирки. Існують надійні дані, що гальмування синтезу простагландинів супроводжується зменшенням медулярного кровотоку, хоча слід враховувати методичні труднощі визначення цього показника. Ряд дослідників за допомогою 125 I-альбуміну знайшли зниження медулярного кровотоку під впливом індометацину. Lemley та співавт. пізніше безпосередньо показали зменшення швидкості руху еритроцитів у прямих судинах, у щурів під дією індометацину чи меклофенамату.

Вміст розчинених речовин та осмоляльність інтерстиціальної рідини в мозковому шарі при інфузії простагландинів або арахідонової кислоти знижуються, а при гальмуванні синтезу простагландинів вони зростають. Інфузія ПГE 1 або ПГF 2α зменшує кортико-медулярний осмотичний градієнт та вміст солі та сечовини у мозковому шарі. У дослідах на: збиральних канальцях щури, досліджених методом мікропункції, після мікроінфузії ПГЕ 2 або ПГF 2α у просвіт канальця було виявлено зменшення реабсорбції сечовини, тоді як під впливом меклофенамату реабсорбція сечовини зростала. Подібні дані були отримані в дослідах на сечовому міхурі жаби, в ході яких було виявлено гальмівну дію ПГЕ 2 і ПГF 2α струм сечовини. На тлі інгібування синтезу простагландинів вміст натрію, хлориду та сечовини в ниркових сосочках зростає, що відбувається, як вважають, внаслідок підвищення реабсорбції натрію та хлориду в товстій частині висхідного коліна петлі Генле в мозковому шарі або в результаті посилення реабсорбції сечовини та солі шару. Можливо, що в реальних умовах функціонують обидва механізми. Значення таких зрушень для створення фізичної рушійної сили реабсорбції води в. відсутність вазопресину було продемонстровано низкою досліджень, які виявили підвищення осмоляльнооти сечі під впливом індометацину у гомозиготних щурів лінії Бреттлборо з нецукровим діабетом. При введенні індометацину як контрольним щурам лінії Спрег-Доулі, так і щурам з нецукровим діабетом було встановлено зниження їх здатності справлятися з водним навантаженням.

Вплив вазопресину та його аналогів на синтез простагландинів у точках

Проведені in vivo дослідження впливу вазопресину та його аналогів на нирковий синтез простагландинів (оцінюється за їх екскрецією) однозначно свідчать про збільшення екскреції із сечею ПГЕ 2 та ПГF 2α після введення вазопресину щурам лінії Бреттлборо з нецукровим діабетом та вродженим дефіцитом. Це можна показати при введенні як аргінін-вазопресеїну, так і його аналога, позбавленого пресорної активності - 1-дезаміно-8-0-аргінін-вазопресеїну (ДДАВП). Зі збільшенням дози ДДАВП, що вводиться, вміст ПГЕ 2 і ПГF 2α в добовій сечі.

Дослідження in vitro неповністю дозволяють виникають при дослідженнях in vivo протиріччя щодо впливу антидіуретичного гормону на синтез простагландинів. При вплив аргінін-вазопресину на сечовий пухир жаби одні автори спостерігали посилення синтезу простагландинів або тромбоксану, тоді як інші не знаходили приросту продукції ПГЕ 2 в цих умовах. Якщо розглядати сечовий міхур жаби як аналог збиральних канальців мозкового шару, то ці дослідження мали б говорити про те, що продукція простагландинів у збиральних канальцях при дії вазопресину не зростає. У недавніх дослідах на культурах клітин збиральних канальців із сосочка. нирки щура також не вдалося виявити стимуляцію вазопресином синтезу простагландинів. Більше того, синтез ПГЕ 2 в клітинах ССК щура після впливу вазопресину навіть знижувався, ймовірно, внаслідок збільшення вмісту цАМФ, що викликається гормоном. Ці результати були віднесені на рахунок інгібіторної дії цАМФ на фосфоліпазу, що вивільняє арахідонову кислоту. Відповідний феномен продемонстрували на клітинах нирки собаки. Однак синтез простагландинів у зрізах ниркових сосочків щурів з нелікованим нецукровим діабетом виявився нижчим, ніж у тих же препаратах контрольних щурів, що, ймовірно, було обумовлено зниженням активності циклооксигенази, оскільки екзогенна арахідонова кислота не компенсувала такого порушення. Ці результати узгоджуються з недавніми даними Beck та співавт. про те, що ДДАВП, що вводиться протягом 5 днів щурам з нецукровим діабетом за допомогою внутрішньочеревного осмотичного міні-насоса, стимулюють нирковий синтез та екскрецію ПГЕ 2 підвищуючи активність мікросомної циклооксигенази в мозковому шарі нирок. Craven та співавт. у серії ретельних дослідів на зрізах внутрішньої частини мозкового шару нирки щури отримали наступні результати: вазопресин стимулює синтез ПГЕ 2 , підвищуючи активність ацилгідролази, що призводить до вивільнення арахідонової кислоти кальційзалежним механізмом, який блокується зростаючими концентраціями сечовини та інгібі. На думку Berl, діуретичний вплив ПГЕ 2 обумовлено можливим антагонізмом простагландинів по відношенню до надходження кальцію в клітини збірних канальців, так як блокатори кальцієвих каналів перешкоджають потенційному впливу інгібіторів циклооксигенази на гідроосмотичний ефект вазопресину. прогресивно наростає. Walker та співавт. отримали аналогічні результати щодо ПГF 2α, але приріст екскреції ПГЕ 2 менше, ніж ПГF 2α. Слід зазначити, що у нелікованих щурів з нецукровим діабетом, позбавлених вазопресину, базальна ниркова екскреція простагландинів знижена на 80%. Holt та Lechene представили непрямі дані про стимуляцію синтезу простагландинів після введення вазопресину; у їхніх дослідах на ізольованих та перфузованих збиральних канальцях кіркового шару вазопресин зменшував як різницю потенціалів, так і натрієвий струм, причому ці параметри відновлювалися під впливом меклофенамату. Аналогічні зміни спостерігалися щодо реабсорбції кальцію та фосфору, яка знижувалася під впливом вазопресину та збільшувалася після додавання меклофенамату. Автори дійшли висновку, що вазопресин стимулює продукцію простагландинів збірними канальцями, гальмуючи тим самим трансепітеліальну реабсорбцію натрію та кальцію. У дослідах на ізольованій та перфузованій нирці кролика аргінін-вазопресин (але не ДДАВП) стимулював секрецію ПГЕ 2 . Zipser та співавт. зробили висновок, що стимулюючий ефект є функцією л ресорної та констрикторної дії вазопресину, а не його антидіуретичної активності. Beck та співавт. показали, що інтерстиціальні клітини мозкового шару нирок щурів у культурі підвищують синтез ПГЕ 2 у відповідь на дію формиорної активності форми вазопресину, що володіє, - АВП, тоді як позбавлений пресорної активності аналог - ДДАВП - не надавав стимулюючого впливу. На собаках отримано суперечливі дані: в одних дослідах спостерігалося підвищення екскреції простагландинів під дією вазопресину, а в інших введення антидіуретичного гормону знижувало екскрецію ПГЕ2. Дослідження на людині так само не дають однозначних результатів. Dusing, Kramer та співавт. спостерігали підвищення ниркової екскреції ПГЕ 2 після гострого введення лізин-вазопресину або тривалішого введення ДДАВП хворим на нецукровий діабет. Терапевтичне введення ДДАВП збільшувало екскрецію ПГЕ 2 із сечею приблизно в 10 разів. Walker та співавт., а також Zipser та співавт. представили інші дані: ДДАВП знижував екскрецію ПГЕ 2 у хворих на нецукровий діабет, і тільки АВП (але не ДДАВП) збільшував екскрецію ПГЕ 2 у здорових осіб. Одна з можливих причин цих розбіжностей полягає в тому, що в дослідженнях Walker і співавт., а також Zipser і співавт. ДДАВП вводився гостро, тоді як Dusing, Kramer та співавт. лікували хворих на ДДАВП протягом 3 днів. Нещодавно було показано, що ДДАВП, що вводиться протягом 5 днів щурам із нецукровим діабетом, посилює утворення простагландинів, індукуючи синтез циклооксигенази у мозковому шарі нирок.

Крім епітелію збірних канальців мозкового шару, потенційною мішенню дії вазопресину є інтерстиціальні клітини цього шару нирки. Zusman та співавт. першими описали стимулюючий ефект різних пептидів, у тому числі вазопресину, на продукцію простагландинів інтерстикальними клітинами мозкового шару нирки. Ваги співавт. розширили ці спостереження і показали, що саме пресорна, а не антидіуретична активність вазопресину служить фактором, що визначає стимуляцію синтезу ПГЕ 2 в мозковому шарі. Цей ефект виникав гостро і зумовлювався, мабуть, активацією фосфоліпази.

Роль простагландинів при станах, що супроводжуються поліурією

Дефіцит калію супроводжується поліурією та резистентністю до вазопресину. У щурів і людини дефіцит калію не збільшує ниркового синтезу простагландинів, а блокада циклооксигеназной активності не відновлює реакцію нирок на вазопресин. Причиною поліурії при гіперкальціємії у кроликів, які отримують вітамін D, вважали ПГЕ2. У таких тварин відзначалася підвищена екскреція ПГЕ 2 а індометацин посилював реакцію на вазопресин. Проте Berl і Erickson у дослідах на собаках отримали протилежні результати і зробили висновок, що поліурія на тлі гіперкальдіємії причинно не пов'язана з простагландинами. Слід наголосити, що хронічне введення індометацину не супроводжується будь-якими проявами гіпонатріємії або гідратації, хоча при цьому має місце потенціювання гідроосмотичного ефекту вазопресину. У той же час індометацин не посилює антидіуретичної дії ДДАВП у хворих на нецукровий діабет центрального походження.

Висновок

Враження, що складається при аналізі взаємодій між нирковими простагландинами, вазопресином та механізмами концентрування сечі у нирках, можна уявити схематично. Досліди на тваринах і спостереження у людини, мабуть, досить чітко показують, що простагландини (ймовірно, тільки в мозковому шарі нирок) перешкоджають дії вазопресину на реабсорбцію води. Цей ефект дуже складний, і хоча він може частково опосередковуватися негативною взаємодією простагландинів (ПГЕ 2 ПГF 2α) і вазопресину при утворенні внутрішньоклітинного. ДАМФ, однак, мають існувати й інші його механізми. Деякі дані підтверджують думку про те, що простагландини можуть діяти дистальніше за утворення цАМФ у клітині. Далі, ПГЕ 2 і ПГР 2сс знижують проникність збиральних канальців та реабсорбцію сечовини, тим самим зменшуючи її концентрацію в інтерстиціальній рідині. Цей афект посилюється за рахунок одночасного зменшення вмісту натрію і хлориду в інтерстиції мозкового шару, що обумовлено, ймовірно, зниженням реабсорбції хлориду натрію н товстої частини висхідного коліна петлі Генле та збиральних канальцях мозкового шару. Перелічені прямі впливи простагландинів, що призводять до зниження концентрації розчинених речовин в інтерстиціальній рідині, ще більше посилюються зростанням кровотоку в мозковому шарі. Індометацин та інші інгібітори циклооксигенази мають протилежну дію. Остаточний результат зводиться до того, що простагландини зменшують осмоляльність сечі, а інгібітори циклооксигенази її збільшують за допомогою вазопресинзалежного та вазопресиннезалежного механізмів.

ПРОСТАГЛАНДИНИ ТА РЕГУЛЯЦІЯ СЕКРЕЦІЇ РЕНІНУ НИРКАМИ

Існують переконливі дані, що показують, що ниркові простагландини, особливо ПГI 2 і ПГЕ 2 відіграють важливу роль у регуляції синтезу та (або) секреції реніну нирками у експериментальних тварин і людини. Ці дані, отримані як in vivo, так і in vitro, свідчать про симуляцію секреції реніну попередниками простагландинів, а також різними ендогенними та синтетичними простагландинами. Крім того, багато дослідників демонстрували зниження секреції реніну (на тлі її попередньої стимуляції) після введення інгібіторів циклооксигенази. Вплив простагландинів на ниркову секрецію реніну, мабуть, відбиває їх безпосередню дію на юкстагломерулярні клітини, оскільки стимуляцію ренінової секреції простагландинами можна відокремити від їх судинорозширювального ефекту та дії на щільну пляму.

Арахидонова кислота та секреція реніну

У 1974 р. Larsson, Weber і Anggard опублікували перше повідомлення про стимулюючий вплив арахідонової кислоти на секрецію реніну. Арахидонова кислота, що вводиться кроликам у кров у дозах, що не викликають гіпотензивного ефекту, подвоювала активність реніну в плазмі, а індометацин чинив протилежну дію. Надалі Weber, Larsson та співавт. досліджували вплив арахідонової кислоти in vitro на зрізах кіркової речовини нирок кролика. Як у цих, так і в пізніших дослідженнях було показано, що для стимуляції секреції реніну арахідонова кислота повинна піддаватися дії циклооксигенази з утворенням ендоперекисів та простагландинів, оскільки інгібітори цього ферменту перешкоджали стимуляції секреції реніну арахідоновою кислотою. Ейкозатрієнова кислота (С20:3) - попередник моноєнових простагландинів - також підвищувала вивільнення реніну зрізами кіркової речовини нирок кролика, що узгоджується з даними про пряму стимулюючу дію ПГЕ 1 на секрецію реніну цією тканиною. В інших дослідах in vitro з використанням суперфузованих зрізів коркової речовини або ізольованих ниркових клубочків щурів також була показана стимуляція секреції реніну арахідоновою кислотою, причому інгібітори циклооксигенази знімали цей ефект. Підтвердні дані були отримані і в експериментах in vivo на собаках з денервованими нирками, що не здійснюють фільтраційної функції; у цих дослідах інфузія арахідонової кислоти у ниркову артерію підвищувала секрецію реніну, не впливаючи на нирковий кровотік. Отримані дані про стимулюючу дію арахідонової кислоти на активність реніну плазми в умовах денервації нирок та позбавлення їх фільтраційної функції свідчать про прямий вплив простагландинів на юкстагломерулярний апарат. Результати дослідів з інфузією арахідонової кислоти мають відношення до стимуляції секреції реніну, що спостерігається після внутрішньовенного введення фуросеміду або при ішемії нирки, оскільки те й інше супроводжується зростанням вивільнення арахідонової кислоти в нирках. Цікаві дані представив Okahara; у його дослідах внутрішньониркова інфузія кальцієвого іонофору А23187 одночасно збільшувала вміст ПГЕ 2 та реніну у венозній крові нирок, а індометацин блокував викликане А23187 вивільнення реніну. Оскільки проникнення кальцію в клітини (чому сприяє А23187) стимулює деацилювання фосфоліпідів та вивільнення арахідонової кислоти, то саме це найкраще пояснює отримані результати.

Вплив простагландинів на Секрецію реніну

У 1968 р. Vander вперше поставив питання можливості стимуляції секреції реніну простагландинами, але не виявив підвищення цієї секреції після внутрішньониркового введення ПГЕ 1 чи ПГЕ 2 . Однак у більшості наступних спостережень були отримані позитивні результати, тобто виявлено стимуляцію секреції реніну після інфузії простагландинів. Werning та співавт. 1971 р. при інфузії собаками ПГЕ 1 спостерігали дворазове підвищення секреції реніну. Подальші дослідження підтвердили ці дані, чітко довівши, що внутрішньониркові інфузії ПГЕ 2 та ПГЕ 1 підвищують секрецію реніну у наркотизованих собак, особливо на тлі попереднього гальмування синтезу простаглаїдинів. Після повідомлення Whorton та співавт. про пряму стимуляцію простацикліном вивільнення реніну зрізами кіркової речовини нирок кроликів з'явилися дані та про стимулюючу дію на секрецію реніну ПГI 2 in vivo. ПГЕ 2 і ПГI 2 зберігали здатність стимулювати секрецію реніну і на фоні денервації нирок і позбавлення їх фільтраційної функції, що свідчило про прямий вплив цих сполук на юкстагломерулярні клітини, що не залежить від надходження клубочкового фільтрату в область щільної плями або стимуляції . Порівняльна активність ПГЕ 2 та ПГІ 2 викликає певні протиріччя, що пояснюється, ймовірно, нестабільністю хімічної структури ПГІ 2 при його інфузії in vivo. Gerber та співавт. показали, що ПГЕ 2 і ПГI 2 мали або однакову активність, або ПГI 2 сильніше стимулював секрецію реніну. Стабільний аналог ПГЕ 2 - 13, 14-дигідро-ПГЕ 2 - при інфузії собакам in vivo мав більш сильну дію, ніж ПГ1 2 або ПГЕ 2 ; звідси випливає, що за результатами дослідів in vivo можна судити не так про властиву окремим простагландинам активність або фізіологічну роль, як про їх метаболічну стабільність. Стимулюючу секрецію реніну дію ПГI 2 у людини вдається відокремити від будь-якого системного впливу на судини та артеріальний тиск. Scholkens порівнював ефекти ПГ1 2 та двох аналогів простацикліну; хоча всі три сполуки викликали подібне зниження артеріального тиску, приріст активності реніну в плазмі щурів був великим при внутрішньовенному введенні аналогів простацикліну. У дослідах на нирці, що перфузується, щури ПГЕ 2 і ПГЕ 1 сильніше стимулювали секрецію реніну, ніж ПГ1 2 . ПГF 2α , мабуть, перетворюючись на ПГЕ 2 під дією 9-оксипростагландин-дегідрогенази, також стимулював виділення реніну. Згадані видові відмінності у дії ПГЕ 2 на секрецію реніну можуть мати важливе значення, оскільки не виключено, що судинозвужувальний ефект цього простагландину в нирці щура є вторинним по відношенню до його впливу на секрецію реніну та синтез ангіотензину II. Нещодавно увагу дослідників привернула можлива роль 6-кето-ПГЕ 1 - стабільного 9-дегідрометаболіту 6-кето-ПГF 1α та ПГI 2 - як модулятор секреції реніну. Schwertschlag та співавт. знайшли, що 6-кето-ПГЕ 1 і ПГI 2 мають рівний стимулюючий вплив на секрецію реніну в ізольованій перфузованій нирці щура, Jackson і співавт. у дослідах на собаках виявили велику активність 6-кето-ПГЕ 1 ніж ПГI 2 щодо секрецій реніну полицею, Позбавленої фільтраційної функції, в якій. до того ж були заблоковані β-адренергічні рецептори. McGiff та співавт. показали, що 6-кето-ПГЕ 1 стимулює вивільнення реніну зрізами кіркової речовини нирки кролика. Існують розбіжності з питання про те, чи є 6-кето-ПГЕ 1 нормальним ендогенним продуктом перетворення арахідонату циклооксигеназному шляху, причому, судячи з непрямих даних, in vivo утворюється дуже незначна кількість 6-кето-ПГЕ 1 , будь то з ПГI 2 або 6-кето-ПГF 1α. Patrono та співавт. не зуміли виявити стимулюючого впливу 6-кето-ПГF 1α на секрецію реніну у людини, а Schwertschlag та співавт. на ізольованій нирці, що перфузується, щури не знайшли міченого тритієм 6-кето-ПГЕ 1 в перфузаті після інфузії міченого ПГI 2 . Оскільки ПГI 2 і б-кето-ПГF 1α служать основними попередниками або субстратами для утворення 6-кето-ПГЕ 1 під дією 9-оксипростагландин-дегідрогенази, значення ендогенного синтезу 6-кето-ПГЕ 1 залишається дуже сумнівним.

Вплив інгібіторів циклооксигенази на секрецію реніну

Незважаючи на численні дослідження із застосуванням інфузій арахідонової кислоти або простагландинів, залишається все ж незрозумілим, який з фізіологічних механізмів секреції реніну контролюється простагландинами і якому з них - ПГІ 2 або ПГЕ 2 - належить in vivo більш важлива роль. Секреція реніну юкстагломерулярними клітинами регулюється рядом складних механізмів, у яких беруть участь барорецептори, нервові стимули (через β- та α-адренорецептори), хеморецептори (прямий вплив іонів та гормонів) та сигнали із щільної плями. Роль простагландинів у регуляції взаємодії щільної плями та юкстагломерулярних клітин оцінити експериментально дуже важко. Більшість робіт присвячено можливій ролі цих сполук як медіаторів барорецепторного та нейрогенного механізмів. У таких дослідженнях для гальмування циклооксигенази жирних кислот, як правило, застосовували індометацин, проте досліди з іншими інгібіторами синтезу простагландинів зазвичай дають аналогічні результати. Слід враховувати, що з цих засобів (індометацин, зокрема) впливають як на циклооксигеназу, а й інші ферменти, здатні брати участь у регуляції секреції реніну. Всі дослідники згодні з тим, що на тлі гальмування синтезу простагландинів опосередкована барорецепторами секреція реніну значно зменшується (хоч і не зникає повністю). Відтворення «барорецепторної» стимуляції юкстагломерулярних клітин потребує різноманітних експериментальних маніпуляцій, у тому числі зниження тиску шляхом кровопускання, перетискання аорти над нирками та зменшення вмісту натрію в організмі. Важливо пам'ятати, що простагландини як медіатори барорецепторної стимуляції секреції реніну грають лише полегшуючу, але не вирішальну роль. Іншими словами, простагландини, мабуть, підвищують реактивність по відношенню до стимулів, що йдуть від барорецепторів, особливо в межах ауторегуляторних коливань перфузійного тиску в нирках, але якщо останнє падає нижче межі ауторегуляторних коливань, то стимул до секреції реніну виявляється достатньо залежати від будь-якого впливу простагландинів. Цей висновок відповідає даним про неможливість зменшити секрецію реніну в умовах зниження артеріального тиску на 30% або ниркового перфузійного тиску на 50%. De Forrest і співавт., використавши як стимул гострий дефіцит натрію, на тлі введення ненаркотизованим собакам індометацину або меклофенамату виявили менший приріст активності реніну в плазмі, але цей приріст все ж таки був досить вираженим. Echtenkamp та співавт. отримали подібні результати на собаках із звуженням порожнистої вени у грудній порожнині; індометацин у цих дослідах дещо зменшував, але зовсім не ліквідував підвищення активності реніну в плазмі, що викликається таким потужним стимулом, як звуження грудного відділу порожнистої вени.

Взаємодія ниркових простагландинів та β-адренергічної стимуляції секреції реніну вивчалася на собаках, щурах, кроликах, а також у спостереженнях у людини. Більшість дослідників дійшли висновку, що секреція реніну, що опосередковується β-адренергічними стимулами, не залежить від ниркових простагландинів. Гальмування їх синтезу не зменшувало стимульованої ізопротеренолом (ізадрином) секреції реніну у собак або добровольців, які отримували дієту з 10 мекв натрію. Досліди Seymour та співавт., а також Suzuki та співавт. показали, що секреція реніну, зумовлена адренергічними стимулами у ненаркотизованих щурів, не залежить від синтезу простагландинів. За даними Seymour та співавт., Індометацин не знижував продукції реніну під дією ізопротеренолу. За даними Suzuki і співавт., індометацин на 50% знижував ізопротереноловий ефект на активність реніну в плазмі, однак приблизно такий же ступінь гальмування секреції реніну індометацином спостерігалася при використанні та інших стимуляторів, таких як фуросемід, інсулін і гідралазин (апресин), заперечувати скільки-небудь специфічну взаємодію простагландинів з нирковими β-адренорецепторами.

Справді, блокада β-адренорецепторів пропранололом (анаприліном) після впливу індометацином мала додаткову гальмуючу дію на секрецію реніну. Проте Campbell та співавт. дійшли протилежної думки щодо взаємодії простагландинів з β-адренергічною стимуляцією секреції реніну. Ці автори стимулювали секрецію реніну у ненаркотизованих щурів за допомогою системного введення ізопротеренолу, інфузії β-адренергічних агоністів в аорту (вище відходження ниркових артерій) та стимуляції p-адренергічних реакцій інсуліном, а також у кроликів шляхом введення гідралазину. ниркових простагландинів як медіатори симпатичного контролю секреції реніну, оскільки гальмування циклооксигенази знижувало приріст цієї секреції. Так як індометацин зменшував секрецію реніну, що викликається і ЦАМФ, Campbell та співавт. дійшли висновку, що простагландини беруть участь у цьому процесі на етапі, розташованому дистальніше не тільки адренорецепторів, а й накопичення цАМФ в юкстагломерулярних клітинах. Franco-Saenz та співавт. опосередковано оцінювали роль цАМФ у простагландиновій стимуляції секреції реніну. На суперфузованих зрізах кіркової речовини нирок щура теофілін (інгібітор фосфодіестерази цАМФ) потенціював стимулюючу дію ПГЕ 2 на секрецію реніну, але дибутирил-цАМФ не надавав додаткової до ПГЕ 2 стимулюючої дії.

Добре відомо, що ангіотензин II має гальмівний вплив на секрецію реніну юкстагломерулярними клітинами за механізмом негативного зворотного зв'язку, і деякі дослідники припускають участь простагландинів у цьому процесі. При блокаді гальмівного ефекту ангіотензину II на секрецію реніну за допомогою саралазину (антагоніста ангіотензину) інгібітори циклооксигенази зменшували продукцію реніну у ненаркотизованих щурів. Abe та співавт. виявили зниження активності реніну в плазмі під дією індометацину на фоні блокади ангіотензинперетворюючого ферменту каптоприлом. Опубліковано і протилежні дані, що свідчать про відсутність дії індометацину на підвищення активності реніну в плазмі, що викликається саралазином.

Очевидно, немає сумнівів те що, що ниркові простагландини, особливо ПГI 2 і ПГЕ 2 , чи вони введеними ззовні чи освіченими ендогенно, можуть стимулювати секрецію реніну. Ці простагландини не є необхідними внутрішньоклітинними регуляторами синтезу та секреції реніну, оскільки сильна стимуляція юкстагломерулярних клітин при значному падінні перфузійного тиску в нирках, геморагічній гіпотензії, гострому дефіциті натрію та β-адренергічної стимуляції може викликати секрецію рененіну. Взаємини перелічених чинників підсумововані на рис. 8. Наведена схема виходить із центральної ролі внутрішньоклітинного цАМФ як загальний кінцевий медіатор стимулятора синтезу і секреції реніну. Точно встановлено, що ПГЬ та ПГЕ 2 стимулюють аденілатциклазу і тим самим підвищують вміст внутрішньоклітинного цАМФ у багатьох тканинах. У юкстагломерулярной клітині простагландини грають, мабуть, допоміжну чи додаткову роль стимуляції продукції реніну, але вони є загальними посередниками, необхідні цього процесу. Іншими словами, стимуляція аденілатциклази через β-рецептор, барорецептор та хеморецептор плазматичної мембрани юкстагломерулярної клітини може відбуватися навіть в умовах гальмування синтезу простагландинів. Безпосередній зв'язок всіх зазначених рецепторів з аденілатциклазою, а також інгібіторну дію ангіотензину II через гальмування утворення ЦАМФ залишаються в ділянці припущень.

Роль простагландинів при синдромі Бартера

Люди із синдромом Бартера

Синдром Бартера проявляється гіпокаліємією та гіпохлоремічним алкалозом, підвищенням у плазмі активності реніну, рівня ангіотензину II та альдостерону, збільшенням екскреції ниркових простагландинів, втратою хлориду через нирки, а також клінічними симптомами – слабкістю, нездужанням, посмикуванням м'язів, поліурією та симптомами з дефіцитом калію. За період із 1976-77 гг. було накопичено багато даних, що свідчать про важливу роль гіперпродукції простагландинів нирками у патогенезі цього синдрому. У 1976 р. Fichman та співавт. повідомили про успішне лікування індометацином хворих із синдромом Бартера. Гальмування синтезу простагландинів призводило до зниження активності реніну та рівня альдостерону в плазмі, а також екскріпії калію нирками, що збільшувало його вміст у сироватці крові. Gill та співавт. представили пояснення терапевтичної ефективності індометацину, виявивши підвищену екскрецію із сечею ПГЕ 2 у 4 хворих із синдромом Бартера. Індометацин або ібупрофен знижували екскрецію ПГЕ 2 із сечею у хворих та частково усували біохімічні зрушення, характерні для цього синдрому. Verberckmoes і співавт. також з успіхом застосували індометацин для лікування хворих на синдром Бартера, виявивши при цьому поліпшення біохімічних показників. При біопсії нирок таких хворих автори знайшли гіперплазію інтерстиціальних клітин мозкової речовини та припустили, що саме вона є причиною шперпродукції ПГЕ2. Donker та співавт. дійшли аналогічного висновку щодо терапевтичної ефективності індометацину, спостерігаючи його позитивну дію у 3 хворих. Згодом багато авторів підтверджували терапевтичну ефективність індометацину, меклофенамату, ібупрофену, ацетилсаліцилової кислоти та інших нестероїдних інгібіторів синтезу простагландинів. Гальмування циклооксигенази скорочувало втрати калію, підвищувало його рівень у сироватці крові, послаблювало метаболічний алкалоз та пригнічувало активність реніну у плазмі. Так само часто підтверджувалися дані про збільшення ниркового синтезу та екскреції простагландинів при синдромі Бартера, хоча тут є винятки. Очевидно, підвищення екскреції простагландинів спостерігається практично завжди даного синдрому в дітей віком, але в дорослих хворих це відбувається який завжди. Нормальні середні показники екскреції ПГЕ 2 із сечею у групі з 15 дорослих хворих описали Dray та співавт., а також Sato та співавт., але у 8 хворих дітей Dray та співавт. зареєстрували 3-4-кратне підвищення рівня ПГЕ 2 та ПГF 2α у сечі. Benzoni та співавт. виявили майже 3-кратне збільшення вмісту ПГЕ 2 та ПГF 2α У 6 дітей із синдромом Бартера. Екскреція метаболіту ПГЕ 2 є показником системної продукції ПГЕ 2 , мабуть, не змінюється. Це спостереження поряд з нормальною концентрацією ПГЕ 2 та ПГF 2α у плазмі крові з периферичної вени дозволяє заперечувати можливість системної гіперпродукції ПГЕ 2 та ПГF 2α при синдромі Бартера. Узагальнювалося підвищення; екскреції із сечею 6-кето-ПГF 1α (стабільного продукту гідролізу ПГ1&), що вказує на збільшення ниркового синтезу простадикліну. Stoff та співавт. припустили, що при синдромі Бартера в циркулюючій крові з'являється стабільний простагландин, що має антитромбоцитарний ефект, оскільки у хворих спостерігалися порушення агрегації тромбоцитів, причому зазначений дефект відтворювався при додаванні плазми таких хворих. Stoff та співавт. приписали антитромбоцитарний ефект 6-кето-ПГЕ 1 - стабільному метаболіту простацикліну. Однак інші дослідники не поділяють цієї точки зору, оскільки їм не вдалося виявити підвищення рівня 6-кето-ПГЕ1 у хворих із синдромом Бартера.

Гіперпродукція простагландинів при цьому синдромі представляється вторинним феноменом, на користь чого свідчать такі дані: 1) ниркова екскреція простагландинів реєструється не завжди синдрому; 2) гальмування синтезу простагландинів інгібіторами циклооксигенази, хоча воно нормалізує екскрецію простагландинів, не призводить до повного зникнення проявів синдрому; 3) порушення реабсорбції хлориду у висхідному коліні петлі Генле, що розглядається Gill і Bartter як основна патогенетична ланка даного синдрому, на фоні лікування індометацином: зберігається; 4) у хворих, які часто приймають діуретики або за наявності блювоти (що імітує клінічні прояви синдрому Бартера), також виявлено підвищення ниркового синтезу та екскреції простагландинів. Конкретна причина вторинного підвищення синтезу простагландинів залишається невідомою. Стимуляцію ниркового синтезу ПГЕ 2 та ПГI 2 вважають результатом підвищення рівня ангіотензину II у плазмі, збільшення вмісту кінонів у плазмі та (або) нирках, дефіциту калію та поліурії. Однак підвищення активності реніну та рівня ангіотензину II у плазмі не може пояснити стимуляції синтезу простагландинів, оскільки інгібітори циклооксигенази зменшують як ниркову екскрецію цих сполук, так і активність реніну у плазмі. Аналогічні дані отримані щодо вмісту брадикініну в плазмі та калікреїну у сечі: гальмування синтезу простагландинів знижує ступінь активації кінінової системи, свідчаючи про те, що підвищена екскреція калікреїну не відіграє причинної ролі. Хоча повідомлялося, що дефіцит калію посилює нирковий синтез простагландинів у собак, проте немає будь-яких даних, що вказують на значення дефіциту калію як причину збільшення синтезу простагландинів у щурів чи людини. Dusing і співавт., Викликаючи у 6 здорових жінок помірний дефіцит калію (220 мекв), спостерігали не підвищення, а швидше зниження екскреції ПГЕ 2 з сечею. Крім того, хронічний дефіцит калію, зумовлений первинним альдостеронізмом або введенням ДОК, не супроводжувався стимуляцією ниркової екскреції ПГЕ 2 . Оскільки поліурія супроводжується підвищенням екскреції ПГЕ2 як у собак, так і у людини, не виключено, що саме поліурія, яка при синдромі Бартера зумовлена різким та хронічним дефіцитом калію, спричиняє збільшення ниркової екскредії ПГЕ2 та 6-кето-ПГF1α.

У хворих із синдромом Бартера зростає резистентність судин до вазоконстрикторних впливів ангіотензину ІІ. Подібна резистентність до пресорної дії ангіотензину II спостерігається і у хворих із псевдосиндромом Бартера, зумовленим блюванням, рясним прийомом проносних засобів або діуретиків. Призначення індометацину хворим із синдромом Бартера або особам, які таємно викликають у себе блювання або приймають надмірну кількість діуретиків, підвищує пресорну реакцію на ангіотензин II. Описані зміни неспецифічні для цих станів, оскільки аналогічні дані були отримані у вагітних жінок та здорових добровольців. Посилення судинозвужувального ефекту ангіотензину II після введення індометацину у всіх цих випадках найкраще пояснюється зменшенням вазодилататорного модулюючого впливу судинних простагландинів.

Більшість зазначених біохімічних та фізіологічних змін обумовлено, ймовірно, посиленим синтезом ПГЕ2 та ПГІ2. Підвищення синтезу простагландинів у вагітних жінок, чи то в матці, нирках чи судинній стінці, є розумним поясненням генералізованої вазодилатації, резистентності до ангіотензину II та збільшення вмісту реніну та альдостерону в плазмі. Дивно, що у вагітних жінок не розвивається гіпокаліємія або симптоми, характерні для синдрому Бартера. Порушення реабсорбції хлориду у нирках, доведене при синдромі Бартера, у вагітних немає. Зниження реабсорбції хлориду, безсумнівно, посилює секрецію калію більш дистальними відділами нефрону і врешті-решт призводить до втрати калію з сечею. Крім того, вагітність супроводжується підвищеною продукцією прогестерону, який має антиальдостеронові та антикаллікреїнові ефекти.

p align="justify"> Резюмуючи сказане, слід підкреслити, що існують численні докази підвищення ниркового синтезу ПГЕ 2 , ПГF 2α і ПГI 2 при синдромі Бартера. Оскільки при цьому захворюванні виявляється порушення агрегації тромбоцитів і цей дефект переноситься плазмою хворих, деякі дослідники припускають, що в плазмі може зростати вміст інших простагландинів, таких як ПГD 2 або 6-кето-ПГЕ 1 (метаболіт ПГІ 2). Конкретна причина підвищення синтезу простагландинів у нирках при цьому захворюванні невідома, але, мабуть, не викликає сумніву той факт, що подібне підвищення є вторинною, а не первинною ланкою його патогенезу. Інгібування циклооксигенази жирних кислот з подальшим гальмуванням синтезу простагландинів має сприятливу дію, але не виліковує хворих. Після гальмування синтезу простагландинів збільшується вміст калію в сироватці крові, знижуються активність реніну та рівень альдостерону в плазмі, зменшуються втрати калію із сечею та зростає чутливість судин до пресорної дії ангіотензину.

Нирковий кровотік та швидкість клубочкової фільтрації; роль простагландинів

Починаючи з першої роботи Johnston і співавт., що показали в 1967 р., ПГЕ 1 підвищує нирковий кровотік у собак, можлива роль метаболітів арахідонової кислоти і, зокрема, простагландинів і тромбоксану в регуляції ниркового кровотоку, а також швидкості клубочкової фільтр при патології привертає дедалі більшу увагу. У відповідних дослідженнях застосовували інфузію простагландинів та арахідонової кислоти, так само як і гальмування синтезу простагландинів за допомогою інгібіторів циклооксигенази. Хоча й існують деякі 'видові відмінності в реакціях, але в цілому немає розбіжностей з приводу того, що ПГЕ 2 , ПГI 2 , ПГD 2 і ПГА 2 розширюють судини і збільшують швидкість клубочкової фільтрації, тоді як тромбоксан А 2 має судинозвужувальний ефект. ПГЕ 2а має слабкий вплив на нирковий кровотік або швидкість клубочкової фільтрації у всіх досліджених видів.

Інфузія простагландинів або арахідонової кислоти

Початкові дані Johnston та співавт., а також Vander про те, що ПГЕ 1 підвищує нирковий кровотік у собак, були підтверджені в багатьох лабораторіях. Збільшення ниркового кровотоку у собак знаходили після введення в ниркову артерію як ПГЕ 1 , а й ПГЕ 2 . У цих дослідах кровообіг визначали як за кліренсом парааміногіппурату (ПАГ), так і безпосередньо за допомогою електромагнітного флоуметра. Судинорозширюючі простагландини. зменшують екстракцію ПАГ нирками і тому визначення кліренсу ПАГ без урахування змін його екстракції може призводити до заниженої оцінки приросту ниркового кровотоку після введення простагландинів. Збільшення ниркового кровотоку після введення ПГЕ 1 та ПГЕ 2 відбувається як у кірковій, так і в мозковій речовині; більшість авторів виявляли переважне його підвищення у глибоких або внутрішніх шарах кіркової речовини порівняно із зовнішніми. Збільшення кровотоку в мозковій речовині нирок може мати істотне значення для зниження осмотичного тиску в інтерстадіальній рідині і, отже, зменшення антидіуретичної активності вазопресину (див. розділ, присвячений, взаємодії простагландинів, антидіуретичного гормону та екскреції води). Fulgraff та співавт. у дослідах на собаках ретельно порівнювали судинні ефекти ПГА 1, ПГЕ 2 та ПГF 2α. Вони виявили, що ПГЕ 2 чинить більш сильну судинорозширювальну та натрійуричну дію, ніж ПГА 1 , тоді як ПГF 2α взагалі не впливав на ниркові судини собак. У ряді досліджень було показано також судинорозширювальну дію ПГЕ2 у нирці кролика. Хоча на людині проводилося менше спостережень, їх результати свідчать про те, що ПГА 1 . та ПГА 2 при системній інфузії підвищують нирковий кровотік, знижуючи судинний опір у нирках та іноді збільшуючи швидкість клубочкової фільтрації.

Оскільки субстратом синтезу дієнових простаноїдів служить арахідонова кислота, важливо оцінити її вплив на cocyди при введенні безпосередньо в ниркову артерію. Lars, Jason і Anggard у дослідах на кроликах виявили, що арахідонова кислота розширює судини коркової речовини, особливо його глибоких шарів, тоді як ПГЕ 2 діє на них більш рівномірно. Наступні досліди на собаках також показали, що арахідонова кислота підвищує кровотік у кірковій речовині нирок, особливо у внутрішніх або глибоких його шарах. Розширення судин у кірковій речовині, що викликається інфузіями арахідонату, безсумнівно, обумовлено підвищенням синтезу ПГЕ 2 і ПГI 2 саме в цій тканині (артеріоли, клубочки), оскільки в нирці, позбавленої фільтраційної функції (що виключає можливість транспортування медулярних простагландинів) така ж вазодилатація, як і в нормальній нирці, що зберігає функцію фільтрації. Досліди, в яких визначався б специфічний вплив арахідонової кислоти на кровотік у мозковій речовині нирки, не проводили. Підвищення ниркового кровотоку після введення арахідонової кислоти блокується індометацином, ейкозатетраєновою кислотою та меклофенаматом. Оскільки на тлі ефекту інгібіторів циклооксигенази арахідонова кислота не впливає на судинний опір у нирках у кроликів і собак, мабуть, не можна припускати, що скільки-небудь значну вазоактивну дію мають жирні оксикієлоти або лейкотрієни, що синтезуються в кірковій речовині нормальної нирки. Показано, що лейкотрієни в інших судинних областях мають вазоконстрикторну дію і вони могли б відігравати важливу роль при нирковій патології. Внутрішньониркові ефекти арахідонової кислоти неточно відтворюються при ін'єкціях судинорозширювальних простагландинів, оскільки, як і слід очікувати, введення арахідонової кислоти стимулює утворення всіх природних простагландинів, що мають судинорозширювальну або судинозвужувальну дію. Feigan та співавт. показали також, що стабільні ендоперекієні аналоги ПГН 2 значно звужують судини, тоді як ін'єкція ПГН 2 (без зміни його структури з метою стабілізації) викликає розширення судин, ймовірно, за рахунок його швидкого перетворення в ПГЕ 2 або ПГ1 2 . Gerber та співавт. підтвердили судинозвужувальну дію аналогів ПГН 2 у нирці собаки. В даний час увагу дослідників привертають судинні ефекти в нирках ПГI 2 - останнього з виділених простагландинів з розшифрованою структурою. У дослідах на собаках отримані результати, що свідчать, що ПГI 2 збільшує нирковий кровотік за рахунок прямого зниження судинного опору в цьому органі. Розширення ниркових судин після введення ПГІ 2 не супроводжується змінами швидкості клубочкової фільтрації. Стабільний продукт гідролізу простацикліну - 6-кето-ПГF 1α не має прямого впливу на нирковий кровотік або екскрецію натрію. Хоча ПГD 2 також підвищує нирковий кровотік, значення цих результатів, як і даних про вплив ПГА 2 сумнівно, оскільки нирка синтезує дуже невелику кількість ПГD 2 ; що стосується ПГА 2 , то прямий його синтез у нирках, мабуть, взагалі не відбувається. Тому дані про ПГА 2 та ПГD 2 мають швидше відношення до фармакології простагландинів, ніж до їх фізіологічної та патофізіологічної ролі як регулятори ниркового кровотоку.

Відомості про вплив простагландинів на нирковий кровотік та швидкість клубочкової фільтрації у щурів суперечливі. У 1975 р. Malik і McGiff повідомили, що ПГЕ 2 , введений в ізольовану, перфузується розчином Кребса нирку щура, знижує нирковий кровотік і потенціює вазоконстрикцію, що викликається стимуляцією ниркового нерва. Armstong та співавт. підтвердили ці результати, а Baer та McGiff показали, що ПГЕ 2 підвищує судинний опір у нирці щура та in vivo. ПГI 2 , за даними Baer і співавт., Навпаки, зменшував судинний опір у нирках, але приріст ниркового кровотоку при цьому був відсутній, так як. ПГI 2 через свою системну дію знижував середній артеріальний тиск. Gerber і Nies підтвердили дані про вазоконстрикторний ефект ПГЕ 2 і ПГD 2 у нирці щура і про те, що ПГI 2 здатний розширювати ниркові судини. Стосовно арахідонової кислоти всі дослідники отримали однозначні результати, що свідчать про її звуження впливу на ниркові судини щурів. Вазоконстрикція, що виникає під впливом арахідонової кислоти, може бути результатом не тільки синтезу ПГЕ2, а й утворення тромбоксану А 2 - продукту окислення арахідонуту циклооксигеназою, як це показано на ізольованих ниркових клубочках, епітеліальних клітинах клубочків і цілих перфузованих нирок. Блокада тромбоксаноінтетази за допомогою OKY-1581 (Е)-3-2-метацилат натрію зменшує судинозвужувальний ефект внутрішньониркової інфузії арахідонової кислоти у щурів. Shibouta показав, що тромбоксан А 2 має більшу судинозвужувальну активність в ізольованій перфузируемой нирці щура, ніж ПГН 2 або ПГЕ 2 . Наведені дані про судинозвужувальну дію арахідонової кислоти і ПГЕ 2 в нирках щурів викликають певне здивування, оскільки щури, подібно до представників інших видів, реагують на гальмування циклооксигенази підвищенням вазоконстрикторної відповіді на ангіотензин II . Нещодавні дослідження до певної міри пояснюють зазначене протиріччя. Pace-Asciak і Rosenthal знайшли, що і ПГЕ 2 і ПГI 2 розширюють судинне ложе нирки, якщо воно було попередньо звужено під дією ангіотензину II або вазопресину. Schor, Ichikawa та Brenner на тлі попереднього введення антагоніста ангіотензину II саралазину також спостерігали не судинозвужувальний, а судинорозширювальний ефект ПГЕ 2 та ПГI 2 у нирці щура. До введення саралазину ПГЕ 2 і ПГI 2 знижували швидкість клубочкової фільтрації та плазмоток в одиночному нефроні, а також коефіцієнт ультрафільтрації в клубочку, але збільшували загальну резистентність еферентних та аферентних артеріол. Введення саралазину змінювало спрямованість цих змін і перетворювало ПГЕ 2 і ПГI 2 на судинорозширювальні речовини, що дозволяє вбачати причину їхньої констрикторної дії в стимуляції секреції реніну та утворення ангіотензину. Sakr і Dunham отримали дещо інші результати, показавши, що малі дози ПГЕ 2 мають пряму судинорозширювальну дію на нирку щура. Крім того, ці автори вважають, що вазоконстрикція після введення арахідонової кислоти є вторинною по відношенню до утворення тромбоксану, оскільки інгібування перетворюючого ферменту каптоприлом не блокувало судинозвужувального.Ефекту арахідонової кислоти ал повністю) вазоконстрикцію, що викликається арахідоновою кислотою.

Таким чином, можна резюмувати, що ПГЕ 2 та ПГІ 2 у людини, собаки та кролика є факторами, що розширюють ниркові судини. ПГА 2 і ПГD 2 також викликають розширення ниркових судин, але їхня дія має швидше фармакологічне, ніж фізіологічне значення. Арахидонова кислота у більшості видів має вазодилататорну дію на нирки, що, безумовно, свідчить про переважний синтез під її впливом ПГІ 2 і ПГЕ 2 , а не тромбоксану, що має судинозвужувальний ефект. У щурів арахідонова кислота є вазоконстриктором, і цей ефект, ймовірно, залежить від синтезу тромбоксану та стимуляції секреції реніну. Ендоперекиси можуть надавати судинозвужувальну дію у всіх видів, однак якщо ПГН 2 вводиться не у формі стабільного аналога, то він швидко перетворюється на судинорозширюючі ПГI 2 і ПГЕ 2 .

Вплив нестероїдних антизапальних засобів на нирковий кровотік та швидкість клубочкової фільтрації у інтактних тварин та здорових людей

Вплив інгібіторів циклооксигенази на функцію нирок широко вивчався на тваринах як у нормі, так і на тлі ниркової патології. В цілому результати досліджень свідчать про те, що нестероїдні антизапальні засоби практично не впливають на нирковий кровотік або швидкість клубочкової фільтрації у ненаркотизованих тварин без стресу або у людини. Однак у наркотизованих тварин і на тлі хірургічної травми нирковий кровотік під дією інгібіторів циклооксигенази жирних кислот знижується.

Більшість експериментів проведено на собаках. Наркотизовані собаки, у яких робили лапаротомію або ретроперитонеальний бічний розріз (для приміщення датчика електромагнітного флоуметра на ниркову артерію), реагували на нестероїдні протизапальні засоби зниженням ниркового кровотоку на 25-50%. Це завжди супроводжувалося підвищенням судинного опору в нирках на таку саму або навіть більшу величину; системний артеріальний тиск, як правило, зростав. Lonigro та співавт. у 1973 р. вперше продемонстрували зв'язок між ослабленням ниркового кровотоку під дією індометацину або меклофенамату та зниженням рівня простагландинів групи Е у крові ниркової вени, що визначаються біологічним методом. Незважаючи на суттєве зниження ниркового кровотоку, практично в жодній роботі не вдалося виявити зменшення швидкості клубочкової фільтрації. Звідси можна вважати, що особливо сильно зростає опір в постклубочкових еферентних артеріолах, внаслідок чого швидкість клубочкової фільтрації зберігається на початковому рівні, а фракція, що фільтрується, збільшується. Спостережуване зниження ниркового кровотоку, безсумнівно, зумовлено гальмуванням синтезу простагландинів, оскільки інфузія ПГЕ 1 відновлює кровотік та судинний опір у нирках до норми. Крім того, зміни, що виникають, не можуть пояснюватися неспецифічними ефектами індометацину і меклофенамату, так як і інші інгібітори циклооксигенази жирних кислот мають подібну дію. Berg та Bergan повідомили, що ацетилсаліцилова кислота, що вводиться собакам зі швидкістю 1-40 мг/хв, знижує нирковий кровотік. Williamson та співавт. описали аналогічні ефекти фенілбутазону (бутадіону), а саме зниження ниркового кровотоку лише з незначними змінами швидкості клубочкової фільтрації. Ефекти фенілбутазону не виявлялися, якщо попередньо вводили індометацин, що свідчить про схожість механізму дії обох препаратів. Noordewier та співавт. спостерігали зниження ниркового кровотоку після введення тол метину, ібупрофену або індометацину; швидкість клубочкової фільтрації у своїй не змінювалася. У ряді досліджень на нирці собаки, що перфузується поза організмом, були підтверджені результати дослідів in vivo, згідно з якими індометацин зменшує нирковий кровотік. Судячи з результатів дослідження розподілу мікросфер, нирковий кровотік більшою мірою знижується, мабуть, у внутрішніх шарах коркової речовини, ніж у зовнішніх. Проте абсолютне зниження кровотоку спостерігається як у внутрішніх, так і зовнішніх шарах кіркового шару нирок. Ауторегуляція кровотоку і швидкості клубочкової секреції в нирці собаки, що перфузується, на тлі гальмування синтезу простагландинів не порушується. Хоча Herbaczynska-Cedro і Vane спочатку вважали, що ауторегуляторная реакція нирці зниження чи перфузионного тиску, чи швидкості потоку залежить від синтезу простагландинів, наступні експерименти не підтвердили цього висновку. Venuto та співавт. на наркотизованих собаках виявили нормальну залежність між зміною ниркового кровотоку та перфузійного тиску у нирці, незважаючи на попереднє введення індометацину або меклофенамату. Anderson та співавт. підтвердили збереження ауторегуляції ниркового кровотоку у наркотизованих собак, які попередньо отримували індометацин або меклофенамат. Спостережуване після введення нестероїдних протизапальних засобів зменшення ниркового кровотоку у наркотизованих собак не опосередковане адренергічною нервовою активністю, оскільки денервація нирок або фармакологічна блокада α-адренорецепторів не знімає зниження цього показника, що викликається індометацином. Істотно інші результати отримані при гальмуванні синтезу простагландинів у ненаркотизованих тварин, яким заздалегідь робили операції, що забезпечують можливість вимірювання ниркового кровотоку. Swain та співавт. на ненаркотизованих собаках не спостерігали змін ниркового кровотоку після введення індометацину та визначили лише незначне зменшення цього параметра після введення меклофенамату. Zambraski та Dunn підтвердили, що індометацин та меклофенамат рідко підвищують судинний опір або знижують нирковий кровотік у ненаркотизованих собак, хоча ниркова екскреція та секреція ПГЕ 2 при цьому падала на 90%.

У дослідах на тваринах інших видів, які отримували індометацин, зареєстровані подібні, але неідентичні результати. Наркотизовані щури реагували на індометацин 25% зниженням ниркового кровотоку та супутнім підвищенням артеріального тиску. Ці зміни вдавалося запобігти попередньому введенню антагоніста ангіотензину. Finn та Arendshorst у дослідах на наркотизованих щурах, які отримували індометацин або меклофенамат, не спостерігали підвищення судинного опору у нирках або зниження ниркового кровотоку. Автори продемонстрували також збереження нормальних ауторегуляторних реакцій судинного опору у нирках, незважаючи на блокаду ниркового синтезу простагландинів. Schnermann і Briggs ретельно оцінювали впливи індометацину та аналогічних засобів на ауторегуляцію швидкості клубочкової фільтрації у щурів і дійшли висновку, що ниркові простагландини є важливими факторами контролю механізмів ауторегуляції в клубочках і опосередкованої щільною плямою регуляції швидкості фільтрації в один. Dusing та співавт., вводячи індометацин ненаркотизованим щурам, також відзначали зниження ниркового кровотоку за відсутності змін швидкості клубочкової фільтрації. Пізніше Haylor та Lote підтвердили, що у ненаркотизованих щурів індометацин не завжди змінює швидкість клубочкової фільтрації або навіть нирковий кровотік. Що стосується кроликів, то, як показали Beilin і співавт., Вони можуть бути винятком із правила, оскільки у них навіть у відсутність наркозу меклофенамат знижує нирковий кровотік на 10-30%. Однак, за іншими даними, індометацин не зменшував ниркового кровотоку у ненаркотизованих кроликів. У ненаркотизованих бабуїнів, як і собак (без наркозу), нирковий кровотік під впливом індометацину не знижується. Цікаво, що зомепірак (аналог толметину та сильний інгібітор циклооксигенази) не впливав на нирковий кровотік чи швидкість клубочкової секреції навіть у наркотизованих мавп. Високу чутливість до гальмування ниркового синтезу простагландинів виявляють новонароджені ягнята: у відповідь на введення індометацину в дозі 7,5 мг/кг нирковий кровотік у них знижується цілодобово. Ці дані мають клінічні паралелі, оскільки застосування індометацину в операціях із закриття артеріальної протоки у новонароджених дітей супроводжується олігурією та гострим зниженням функції нирок.

У 1971 р. Beeley і Kendall обстежили 13 добровольців і виявили, що ацетилсаліцилова кислота в дозі 20 мг/кг знизила швидкість клубочкової фільтрації у 11 їх у середньому на 11%. Наступні спостереження Robert у 1972 р. та Kimberly та співавт. 1977 р. підтвердили, що ацетилсаліцилова кислота може знижувати швидкість клубочкової фільтрації у здорових осіб. Однак Berg не зумів виявити будь-яких змін у кліренсі креатиніну після введення ацетилсаліцилової кислоти здоровим особам. Muther і Bennett нещодавно повідомили про результати обстеження здорових добровольців, які протягом 7 днів отримували ацетилсаліцилову кислоту: швидкість клубочкової фільтрації у них знижувалася лише на 5 %. Дефіцит натрію підвищує чутливість нирок до ацетилсаліцилової кислоти (див. нижче). Nowak і Wennmalm вивчали гострий вплив внутрішньовенного введення індометацину у здорових добровольців і виявили 30% підвищення судинного опору в нирках, а також збільшення загального судинного опору та артеріального тиску. У той же час прийом індометацину не впливав на клубочкову фільтрацію або нирковий кровотік у здорових осіб на тлі нормального споживання натрію.

На закінчення слід підкреслити, що нирковий кровотік: у спокої, без наркозу і стресових впливів як. у тварин, і у людини, мабуть, лише мінімальною мірою залежить від синтезу простагландинів у нирках. Інгібування циклооксигенази жирних кислот нестероїдними антизапальними засобами в таких умовах практично не повинно погіршувати кровотік у нирках або змінювати швидкість клубочкової фільтрації. З іншого боку, у наркотизованих тварин в умовах лапаротомії нирковий кровотік підтримується судинорозширювальними простагландинами і, отже, гостре гальмування їхнього синтезу супроводжується швидким зниженням кровотоку без супутніх змін швидкості клубочкової фільтрації. Кровотік дуже істотно зменшується у внутрішніх шарах кіркової речовини нирок, але певне зниження його виявляється і в зовнішніх шарах цієї речовини. У питанні ролі ниркових простагландинів у контролі ауторегуляторних процесів у нирках досі залишаються протиріччя.

Гормональна стимуляція синтезу простагландинів

Щоб зрозуміти вплив інгібіторів циклооксигенази на нирковий кровотік в умовах стресу, слід розглянути дані про гормональну стимуляцію синтезу простагландинів у нирках. Основними гормонами, що впливають на цей процес, є ангіотензин, норадреналін, брадикінін та вазопресин. Загальновідомо, що судинозвужувальні гормонально-активні сполуки - ангіотензин, вазопресин і норадреналін - компенсаторно підвищують секрецію ПГЕ 2 і ПГІ 2 і що ці судинорозширюючі простагландини модулюють ступінь вазоконстрикції в нирках. McGiff та співавт. першими показали, що нирка собаки у відповідь на дію ангіотензину II, норадреналіну та при ішемії вивільняє велику кількість біологічно визначеного ПГЕ 2 . Висновок цих авторів у тому, що ниркові простагландини діють як. місцеві регулятори судинозвужувальних ефектів зазначених гормонів був багаторазово підтверджений наступними експериментами, виконаними в інших лабораторіях. Aiken і Vane виявили, що після інфузії ангіотензину собакам збільшується секреція ПГЕ 2 , що визначається біологічним методом, a Dunn і співавт. за допомогою радіоімунологічного методу підтвердили підвищення рівня ПГЕ2 у крові ниркової вени. Ізольована до перфузованої нирки кролика після інфузії ангіотензину II або ангіотензину III також виділяє речовину (ймовірно, ПГЕ 2), яку можна протестувати біологічним методом. Оскільки ангіотензини II і III стимулюють секрецію ПГЕ 2 приблизно однаковою мірою, а конкурентні антагоністи ангіотензину II блокують і дію ангіотензину III на синтез ПГЕ 2 Blumberg і співавт. припустили, що обидва ангіотензини взаємодіють з рецепторами одного й того ж класу. Норадреналін також стимулює синтез ПГЕ 2 в ізольованій перфузованій нирці кролика. Крім того, було показано збільшення синтезу ПГЕ2 після стимуляції ниркових нервів. Вазопресин, подібно до норадреналіну та ангіотензину, звужує ниркові судини. Інфузія вазопресину в нирку кролика підвищує синтез ПГЕ 2 пропорційно до приросту судинного опору, в організмі. Перелічені дослідження було проведено ще до відкриття ПГI 2 . Пізніші експерименти виявили посилене, вивільнення ПГI 2 з нирки собаки після внутрішньовенної та внутрішньониркової інфузій ангіотензину. Очевидно, основним місцем посиленого синтезу ПГI 2 після інфузії ангіотензину є судинна мережа нирки, так як ангіотензин має властивості потужного стимулятора вивільнення простацикліну та при перфузії мезентеріальних артерій, а також при перфузії судин легені.

Ідентифікація ниркових клітин, у яких під впливом ангіотензину зростає синтез простагландинів, привертає особливу увагу. Danon та співавт. в дослідах з інкубацією зрізів ниркових сосочків щурів виявили, що ангіотензин II стимулює вивільнення не тільки ПГЕ 2 , а й арахідонової кислоти. Це свідчить про активацію ангіотензином аділгідролази з подальшим вивільненням арахідонової кислоти з мембранних фосфоліпідів. Хоча інші дослідники в дослідах на зрізах мозкової речовини нирок не зуміли підтвердити ці дані, все ж таки слід враховувати, що в процесі виділення мозкової речовини відбувається особливо різка стимуляція фосфоліпази та синтезу простагландинів. Satoh та співавт. показали, що ангіотензиножа стимуляція синтезу ПГЕ 2 у зрізах ниркових сосочків залежить від вихідної швидкості синтезу простагландинів і найкраще виявляється на тлі вихідно низького їх синтезу. Клітини, що реагують на ангіотензин, у препаратах мозкової речовини нирок, безсумнівно, є інтерстиціальними. Zusman та співавт. багаторазово переконувалися в тому, що ангіотензин II стимулює біосинтез ПГЕ 2 інтерстиціальними клітинами мозкової речовини нирок кролика і що ця стимуляція пов'язана з підвищеним вивільненням арахідонової кислоти. Ангіотензин II та ангіотензин III стимулюють синтез простагландинів і в кірковій речовині нирок, де посилення їх синтезу, ймовірно, відіграє основну роль у виникненні звуження ниркових судин. Schlondorff та співавт. на ізольованих клубочках нирок щурів виявили невеликий приріст синтезу ПГЕ2 після додавання ангіотензину. Petrulis та співавт. на культурі епітеліальних клітин ниркового клубочка щура знайшли істотне збільшення синтезу ПГЕ 2 у відповідь додавання ангіотензину II або ангіотензину III. Ця реакція була досить специфічною для ПГЕ 2 оскільки синтез ПГF 2α, тромбоксану або 6-кето-ПГF 1α епітеліальними клітинами клубочків не збільшувався. Нещодавно аналогічні дані були отримані на культурі мезангіальних клітин ниркового клубочка щура, де під впливом ангіотензину II вибірково зростав синтез ПГЕ2.

Вазопресин, подібно до ангіотензину, стимулює продукцію простагландинів як у кіркових, так і в мозкових структурах нирки. Zusman та співавт. спостерігали підвищення синтезу ПГЕ 2 в інтерстиціальних клітинах мозкової речовини нирок кролика після додавання аргінін-вазопресину. Beck та співавт. підтвердили ці дані на інтерстиціальних клітинах мозкової речовини нирок щура і знайшли кореляцію між стимуляцією синтезу ПГЕ 2 та пресорною (але не антидіуретичною) активністю вазопресину. У культурі мезангіальних клітин ниркових клубочків щури при інкубації з аргінін-вазопресином також посилювався синтез ПГЕ 2 , причому ця реакція блокувалася антипресорними аналогами вазопресину.

Роль простагландинів у регуляції вазоконстрикції у нирках.

Якщо викладена вище гіпотеза, згідно з якою синтез і секреція ПГЕ 2 і ПГI 2 нирками у відповідь на дію судинно-звужуючих гормонів відіграють роль у регуляції судинного тонусу, справедлива, то інгібування циклооксигенази, що зумовлює зниження синтезу простагландинів, мало б посилювати вазокон. α-адренергічних агоністів. У 1973 р. Aiken і Vane, виявивши посилення судинозвужувальної дії ангіотензину на нирки собак на фоні гальмування синтезу простагландинів нндометацином та меклофенаматом, підтвердили справедливість цього подання. Аналогічні дані були отримані Satoh та Zimmerman на наркотизованих собаках, а також Swain та співавт. на ненаркотизованих тварин. Satoh та Zimmerman, крім того, показали, що підвищення судинного опору у нирках під впливом індометацину у тварин із звуженням ниркової артерії залежить від ангіотензину II та блокується антагоністом ангіотензину. Finn та Arendshorst у дослідах на щурах спостерігали посилення вазоконстрикторної реакції нирок на ангіотензин в умовах гальмування синтезу простагландинів індометацином або меклофенаматом. На кішках ці результати відтворити важче і, хоча судинозвужувальну дію ангіотензину II у цих тварин потенціювалася гальмуванням синтезу простагландинів, відмінності не досягали ступеня статистичної значущості. ПГЕ 2 та ПГI 2 послаблюють вазоконстрикторний ефект ангіотензину II у нирках, перешкоджаючи дії останнього безпосередньо на рівні гладкої мускулатури судин. Існує безліч доказів ослаблення судинозвужувального ефекту ангіотензину II при інфузії ПГЕ2 у ниркову артерію тварин. Цей антагонізм проявляється не тільки щодо ангіотензину II, але й щодо інших гормонів, що мають судинозвужувальний ефект, таких як α-адренергічні агоністи (див. нижче). Підвищення судинного опору в нирках після гальмування синтезу простагландинів у наркотизованих собак, підданих лапаротомії, обумовлено, ймовірно, приростом активності реніну в плазмі в умовах хірургічного стресу та посиленням судинозвужувального впливу ангіотензину II на нирки. Слід зазначити, що в жодному зі згаданих дослідів не реєструвалася швидкість клубочкової фільтрації до та після гальмування синтезу простагландинів. Можна лише припускати, що зменшення ниркового кровотоку має супроводжуватися зниженням швидкості клубочкової фільтрації. Bayliss та Brenner вивчали це питання, використовуючи методику мікропункції, а також у дослідах на цілих нирках щурів лінії Муніх-Вістар. Інфузія великих доз ангіотензину знижувала швидкість клубочкового плазмотоку та коефіцієнт ультрафільтрації, але не зменшувала швидкості клубочкової фільтрації в одиничному нефроні або цілій нирці через протидію приросту фільтраційного тиску. При інфузії ангіотензину на фоні гальмування синтезу простагландинів підвищення опору аферентних та еферентних артеріол було великим, плазмоток у клубочках різко падав і знижувалася швидкість клубочкової фільтрації як у поодинокому нефроні, так і цілій нирці. Ці дані вказують на важливість судинорозширювальної дії ниркових простагландинів в умовах посилення ренін-ангіотензинової активності для підтримки не лише ниркового кровотоку, а й швидкості клубочкової фільтрації.

Виробляється у нирках ПГЕ 2 (і, можливо, ПГI 2) перешкоджає ефекту α-адренергічної стимуляції на ниркові судини. Так, гальмування синтезу простагландинів індометацином чи меклофенаматом посилює вазоконстрикторную реакцію нирок на стимуляцію ниркових нервів. У дослідах на кішках та ненаркотизованих собаках індометацин посилював ступінь звуження ниркових судин та при дії норадреналіну або метоксаміну. Найбільш прийнятне пояснення цих результатів зводиться до того, що ПГЕ 2 блокує вазоконстрикцію, що викликається α-адренергічною стимуляцією. Інфузія ПГЕ 2 знімає ниркову вазоконстрикцію, що викликається стимуляцією нервів, у кроликів, котів та собак. Аналогічну антиадренергічну дію мають також простациклін і арахідонова кислота.

Таким чином, ангіотензин II, α-адренергічні агоністи та вазопресин, надаючи на нирки потужну судинозвужувальну дію, одночасно стимулюють синтез судинорозширювальних простагландинів (особливо ПГЕ 2 та ПГІ 2) у кірковій та мозковій речовині нирок. Посилення продукції цих простагландинів модулює рівень вазоконстрикції, а гальмування їх синтезу підвищує рівень і тривалість вазоконстрикторной реакції в нирках.

Запис на прийом до ендокринолога

Шановні пацієнти, Ми надаємо можливість записатися безпосередньона прийом до лікаря, до якого ви хочете потрапити на консультацію. Зателефонуйте за номером, вказаним вгорі сайту, ви отримаєте відповіді на всі запитання. Попередньо рекомендуємо Вам вивчити розділ .

Як записатись на консультацію лікаря?

1) Зателефонувати за номером 8-863-322-03-16 .

1.1) Або скористайтесь дзвінком із сайту:

Замовити дзвінок

Зателефонувати лікарю

1.2) Або скористайтеся контактною формою.