Транквілізатор похідне. Транквілізатори

МАТЕРІАЛ З АРХІВУ

… транквілізатори(від латів. tranquillium - «спокій») є однією з найважливіших груп психотропних засобів. Останнім часом їх все частіше називають анксіолітиками (від латів. anxius – «тривожний» та грецьк. lysis – «розчинення»). Є й інші, менш поширені назви – атарактики (від грец. ataraxia – «незворушність»), психоседативні, антиневротичні засоби.

В основі антиневротичної дії транквілізаторів лежить їхня здатність знімати психоемоційну напругу у всіх її проявах у вигляді внутрішнього занепокоєння, напруження, тривоги, страху. Тому всі транквілізатори оцінюються, насамперед, за силою їхньої протитривожної (анксіолітичної дії).

Анксіолітична дія найбільш вираженау алпрозоламу, діазепаму, лоразепаму, феназепаму, клобазаму; дещо слабше – у аміксиду, гідроксизину, бромазепаму, тофізопаму, мебікару, медазепаму, празепаму, тибамату, хлодіазепоксиду; ще меншою ансіолітичною дією маю мепробамат, карисопродол, триметозин, оксазепам, бензоклідин, бенактизин, фенібут.

!!! Усі транквілізатори потенціюють пригнічуючий вплив на центральну нервову систему речовин із наркотичним ефектом.

Виразність антифобічної та протитривожної дії для більшості транквілізаторів ідентична. Особливо сильну антифобічну дію мають хлодіазепоксид і алопрозол.

Антидепресивною дієюмають бензоклідин, тофізопи, аміксид, менш вираженим – мебікар, медазепам

Усі транквілізатори залежно від їхньої здатності викликати седативний (седативно-гіпнотичний) або стимулюючий ефект поділяються на наступні групи. Препарати з вираженою седативною (гіпноседативною) дією: аміксид, бенактизин, бромазепам, гідроксизин, гіндарин, гліцин, карисопродол, клобазам, лоразепм, мепробамат, темазепам, феназепам, фенібут, хлор; до цієї групи можуть бути також віднесені похідні бензодіазепіну, що належать до групи снодійних засобів (нітразепам, флунітразепам). Транквілізатори з менш вираженою седативною дією: бензоклідин, оксазепам, дикалій клоразепат.

« Денні транквілізатори», що мають виражену седативну дію: гідазепам, празепам або надають легку стимулюючу дію: мебікар, медазепам, триметозин, тофізопи.

Діазепам(Седуксен, реланіум) відноситься до препаратів з універсальною дією. У дозі 2-15 мг на добу він має стимулюючий, а в дозі більше 15 мг на добу – седативний ефект.

Всі транквілізатори, крім препаратів зі стимулюючою дією (тофізопи, триметозин), зменшуючи психоемоційну напругу, ліквідують пов'язані з ним порушення сну, у зв'язку з чим зменшують, а в ряді випадків і знімають потребу в снодійних препаратах. Вираженість їх дії корелює зі ступенем седативного ефекту. крім того, деякі препарати мають власну гіпногенну дію: дикалію клоразепат, лоразепам, темазепам, феназепам та інші похідні бензодіазепіну, зв'язки з чим їх іноді розглядають у групі снодійних засобів.

Міорелаксуюча діявластиво багатьом транквілізаторів і проявляється поруч із зменшенням психогенно обумовленого м'язового напруги. Зазвичай воно корелює із вираженістю седативної дії препарату. Найбільш вираженим міорелаксуючим ефектом мають карисопродол, лагафлекс, мепробамат скутаміл-Ц, тетразепам.

Важливою властивістю транквілізаторів є їхня вегетотропна дія. У його основі лежить, передусім, вегетостабілізуючий ефект, зумовлений придушенням невротичних проявів як причини вегетативної дисфункції. Крім того, багато препаратів – діазепам, хлодіазепоксид та ін., як показано в експериментальних роботах з ізольованими органами, мають власне вегетотропні властивості. Найбільш егетостабілізуючу дію при різних соматоформних (психофізіологічні, психовегетативні) порушення надають алпрозолам, діазепам, тофізопам, клобазам, гідроксизин, феназепам, прозапам, медаепам.

На серцево-судинні та інші порушення, що мають переважно симпатоадреналову спрямованість, мають хорошу дію майже всі транквілізатори, що пов'язують з наявністю у всіх препаратів цієї групи (крім тофізопаму), поряд з анксіолітичним, м'яким. симпатолітичної дії. Помірне гіпотензивна дія, особливо при підвищенні артеріального тиску надають бензоклідин, гіндарин, а при парентеральному введенні діазепам, хлордіазепоксид, меншою мірою мебікар. Деякі транквілізатори мають також антиаритмічними властивостями, найбільш вираженими у діазепаму, хлодіазепоксиду Тофізопи, крім того, зменшує потребу міокарда у кисніі покращує скорочувальну здатність серця. Тофізопи та бензоклідин сприятливо діють на мозковий кровообіг, що опікуватиметься сприянням їх застосуванню при лікуванні хворих з ІХС та цереброваскулярною патологією.

Антигіпоксичною дієюмають деякі похідні бензодіазепіну, насамперед діазепам, хлордіазепоксид, нітразепам.

При психогенних порушеннях дихання, зокрема при емоційній гіпервентиляції, хороший ефект, що нормалізує дихальні рухи, може забезпечити медазепам.

При вегетативному дисбалансіз переважанням парасимпатичних реакцій, що веде до порушення функцій шлунково-кишкового тракту, сечостатевої системи, можуть бути ефективні транквілізатори з сильною вегетостабілізуючою дією і мають холінолітичний і спазмолітичний ефект: бенактизин, гідроксизин, меншою мірою – клобазам, дим, клобазам.

Поряд з психотропною та вегетотропною дією, багато транквілізаторів викликають цілу низку ефектів, що мають самостійне значення і надають своєрідність спектру їх дії. Це, перш за все, антипароксизмальне і, зокрема, протисудомна дія, найбільш значне у діазепму при парентеральному застосуванні, дещо менш виражене у алпрозоламу, гідазепаму, гіндарину, дикалію клоразепату, клобазаму, лоразепаму, медазепаму, естазеламу, нітразепаму та феназепаму. Протисудомну дію має і клоназепам.

Наявністю спільності патофізіологічних механізмів у розвитку вегетативних пароксизмів може бути пояснена переважна пароксизми дія парентерально введеного діазепаму як на симпатоадреналові, так і на парасимпатичні, у тому числі вестибулярні, пароксизмальні стани. Деяку агнтигіперкінетичну дію мають фенібут, феназепам, діазепам.

Практично значущим єта здатність транквілізаторів підвищувати поріг больової чутливості; вона особливо чутлива у феназепаму, діазепаму, мебтикара, тофізопаму і робить доцільним їх застосування при різних больових синдромах.

Бенактизин може надавати протикашльовийдія. Протиблювотну, антигістамінну, протисвербіжну дію має гідроксизин.

Крім фармакологічної характеристики транквілізаторів важливо знати і фармакокінетичні особливості препаратів, тому що від тривалості їх дії залежить не тільки кратність прийому, а й час можливого розвитку синдрому відміни, ймовірність розвитку залежності. До препаратів з тривалим періодом напіввиведення(більше 10 годин) відносяться: алпрозолам, бромазепам, діазепам, клобазам, клоназепам, лоразепам, медазепам, мепробамат, нітразепам, празепам, феназепам, флунітразепам, флуразепам, хлордіап; зі середньою тривалістю періоду олувиведення(близько 10 години) – лорметазепам, оксазепам, темазепам; короткого періоду напіввиведення(менше 10 годин) – бротизолам, мідазолам, тріаздам.

Назва лікарської групи транквілізатори з латинської перекладається як «заспокоювати». Дійсно, ці препарати здатні заспокоювати людину та усувати такі симптоми як тривога, страх. Саме тому транквілізатори призначають при розладах невротичного спектра.

Фармакологічні групи транквілізаторів

Транквілізатори (синонім анксіолітики) існують уже понад шістдесят років. Першими представниками цієї групи вважають Мепробамат, Хлордіазепоксид та Діазепам. Зараз група транквілізаторів налічує близько ста препаратів.

Транквілізуючими властивостями мають різні за хімічною структурою ліки. Залежно від походження розрізняють такі групи транквілізаторів:

Похідні бензодіазепінового ряду (Діазепам, Феназепам, Оксазепам, Хлордіазепоксид);
Похідні дифенілметану (Гідроксизин (Атаракс), Бенактизін);
Карбаматы (Мепробамат);
Різні (Тріоксазін, Адаптол, Афобазол).

Найчастіше використовуваною групою транквілізаторів є бензодіазепіни. Вони мають найбільш виражений транквілізуючий ефект. Однак некоректне застосування бензодіазепінів може призвести до формування звикання та залежності. Сучасні лікарські препарати такі як Атаракс, Афобазол не мають таких побічних ефектів, але при цьому мають менш виражену транквілізуючу дію.

Показання для застосування транквілізаторів

Як же працюють транквілізатори? Препарати різних груп мають неоднаковий механізм дії. Так, бензодіазепіни активують ГАМК-рецептори через спеціальні бензодіазепінові рецептори, розташовані в центральній нервовій системі. Це призводить до посилення сприйнятливості рецепторів до ГАМК - нейромедіатора, що надає гальмівний вплив на нервову систему. Така фармакологічна дія призводить до того, що людина заспокоюється, розслаблюється.

Транквілізатори зменшують збудливість підкіркових структур ЦНС, відповідальних за емоційну реакцію людини, а також уповільнюють взаємодію між зазначеними структурами та корою мозку.

Транквілізатори мають кілька фармакологічних ефектів:

Транквілізуючий (анксіолітичний)- Виявляється у вигляді усунення тривоги, страху, занепокоєння, внутрішньої напруги.
Седативний- виявляється у зменшенні психомоторного збудження, зниженні концентрації уваги, швидкості психічних, рухових реакцій.
Міорелаксантний- Виявляється усуненням м'язової напруги.
Протисудомний- виявляється у зменшенні судомної активності.
Гіпнотичний- Виражається в прискоренні настання сну, поліпшенні його якостей.

Ці ефекти у різних препаратів виражені різною мірою, що варто враховувати при виборі ліків. Так, наприклад, седативний ефект дуже виражений у Діазепама, Феназепама і слабо виражений у Мезапама. А протисудомний ефект максимально виражений у Діазепаму, Клоназепаму.

Деякі транквілізатори мають вегетостабілізуючий ефект, тобто нормалізують діяльність вегетативної нервової системи. Це проявляється зменшенням артеріального тиску, серцебиття, усуненням надмірної пітливості ін.

Зверніть увагу!Транквілізатори мають потенціювальну дію. Їхнє застосування посилює вплив снодійних, знеболювальних, наркозних засобів. Саме тому транквілізатори часто вводять пацієнтам перед хірургічними операціями.

Транквілізатори практично не усувають психотичні порушення (галюцинації, марення), тому і не застосовуються в терапії ендогенних психічних хвороб: , БАР. Виняток становлять металкогольні психози, які успішно усуваються прийомом транквілізаторів.

Таким чином, показаннями до застосування анксіолітиків є:

(супроводжуються тривогою, страхом, руховим занепокоєнням);
Тривожні розлади;
Панічне розлад;
обсесивно-компульсивний розлад;
при алкоголізмі; металкогольний психоз;
Гіперкінези, тики, ;
Премедикація (підготовка до хірургічного втручання).

Слід зазначити, що спектр застосування анксіолітиків давно вийшов за рамки лікування психічних хвороб. Так, ці препарати призначають при психосоматичних захворюваннях: виразкової хвороби, а також при дерматологічних хворобах, що супроводжуються свербежем.

Особливості застосування

Рішення про необхідність лікування транквілізаторами приймає лише лікар. Застосування цієї групи препаратів потребує дотримання особливих умов. Насамперед необхідно враховувати факт того, що застосування більшості транквілізаторів, особливо бензодіазепінів, може призвести до звикання. Щоб уникнути цього дозу транквілізатора підвищують поступово, досягаючи оптимальної. Тривалість застосування має перевищувати двох-трьох тижнів. Після закінчення курсу лікування дозу ліків знижують поступово. При необхідності тривалого лікування транквілізатор призначають курси з перервами між ними.

Зверніть увагу! Сучасні анксіолітики небензодіазепінового походження не викликають звикання, тому можуть застосовуватись довше. Тривалість лікування визначає лікар.

Транквілізатори, як було зазначено, надають седатирующее впливом геть людини, що може виявлятися у погіршенні концентрації уваги. Тому при лікуванні транквілізаторами не слід керувати автомобілем. Найменш виражена седатируюча дія у «денних» транквілізаторів – Гідазепама, Триметозину, Мебікара, Атаракса.

Важливо! Спільне застосування анксіолітиків та алкоголю протипоказане, оскільки це призводить до вираженого пригнічення нервової системи.

Побічні ефекти, протипоказання

Можливі побічні ефекти під час лікування транквілізаторами пов'язані переважно з пригніченням нервової системи. Це проявляється у вигляді денної сонливості, млявості, відчуття «розбитості», притуплення емоційних реакцій. Можлива також поява таких побічних ефектів як м'язова слабкість, гіпотензія, сухість у роті, диспепсичні явища, порушення потенції.

Застосування бензодіазепінових транквілізаторів може призводити до формування звикання, лікарської залежності, що виявляються у вигляді синдрому відміни. Цей синдром проявляється після різкої відміни ліків у вигляді безсоння, страху, дратівливості, тремору, судом, а іноді навіть деперсоналізації, галюцинацій. Ризик виникнення лікарської залежності збільшується при тривалій терапії транквілізаторами.

Протипоказання до призначення транквілізаторів:

Вагітність, період лактації;
Міастенія;
Печінкова недостатність;
Дихальна недостатність;
Алкогольна (за винятком усунення абстинентного синдрому);
(Для бензодіазепінових транквілізаторів).

Бензодіазепінові транквілізатори не призначають особам, які не досягли вісімнадцяти років. Лише у випадках крайньої необхідності може бути виправдане їхнє призначення у цій віковій групі.

Транквілізатори (анксіолітики): фармакологічні властивості, напрямки вдосконалення, проблеми безпеки застосування

С. Ю. Штриголь, д. мед. наук, професор, Т. Ст Кортунова, к. фарм. наук, доцент Національний фармацевтичний університет, м. Харків; Д. Ст Штриголь, к. мед. наук, доцент Національний університет внутрішніх справ, м. Харків

Транквілізатори (від латів. tranquillium «спокій») є однією з найважливіших груп психотропних засобів. Останнім часом їх все частіше називають анксіолітиками (від латів. anxius «тривожний» і грец. lysis «розчинення»). Є й інші, менш поширені назви - атарактики (від грец. ataraxia - «незворушність»), психоседативні, антиневротичні засоби.

У загальній класифікації психотропних засобів транквілізатори разом з нейролептиками традиційно ставляться до класу психолептиків, тобто препаратів загалом деприміруючого, пригнічуючого типу дії. Однак, як буде показано далі, значна кількість лікарських препаратів із різних груп здатна виявляти протитривожні (власне транквілізуючі) властивості. Зокрема, такі властивості притаманні деяким антидепресантам препаратам, що надають в цілому стимулюючий вплив на психічні процеси. У той же час такий класичний транквілізатор, як дипазепам, має антидепресивний ефект. Ці спектри фармакологічної активності, здавалося б, абсолютно різних лікарських препаратів свідчать про полімодальність психотропних ефектів, про виняткову складність механізмів різних порушень психіки, що відбуваються за участю багатьох нейромедіаторів, і спільності деяких нейрохімічних і нейрофізіологічних ланок цих порушень.

Транквілізатори відомі близько 50 років. Розробка перших препаратів цієї групи відноситься до 50-х років ХХ століття - періоду зародження наукової психофармакології. Історія застосування анксіолітиків почалася з впровадження в клінічну практику мепробамату (мепротану) у 1955 р., хлордіазепоксиду (еленіуму) у 1959 р. Вже через рік після хлордіазепоксиду на фармацевтичному ринку з'явився діазепам (седуксен, сибазон). Сьогодні група транквілізаторів налічує понад 100 препаратів. Продовжується їх активний пошук та вдосконалення. Тільки найбільш популярному ряду похідних 1,4-бензодіазепіну синтезовано понад 3 тис. сполук, у тому числі понад 40 використовують у клінічної практиці .

Найважливіша властивість транквілізаторів – усунення занепокоєння, почуття тривоги та страху, зменшення внутрішньої напруги, підвищеної дратівливості, безсоння та інших проявів невротичних, неврозоподібних, психопатичних та психопатоподібних станів, вегетативних дисфункцій. Тому головною мішенню застосування транквілізаторів є різні тривожно-фобічні синдроми непсихотичного рівня як гострі, так і хронічні, що розвиваються в рамках так званих прикордонних станів.

Крім власне анксіолітичного, до основних клініко-фармакологічних ефектів транквілізаторів відносяться седативний, міорелаксуючий, протисудомний, снодійний, вегетостабілізуючий, а також амнестичний. Багато анксіолітики ще й здатні викликати лікарську залежність. Однак в окремих транквілізаторів ці властивості виражені різною мірою, що завжди необхідно враховувати при виборі препарату для конкретного пацієнта. Вдосконалення аналізованої групи здійснюється у напрямку створення препаратів із ізольованими анксіолітичними властивостями, що призводить до мінімізації побічних ефектів. Дійсно, седативна і снодійна дія багатьох класичних транквілізаторів призводить до небажаної млявості, сонливості, зниження уваги (якщо тільки не йдеться про їх застосування як снодійні засоби). Міорелаксуюча дія важлива у лікуванні нервових захворювань, що супроводжуються підвищеним м'язовим тонусом, а також в анестезіології; у пацієнтів із прикордонними психічними розладами воно, як правило, небажане. Що стосується амнестичних властивостей, тобто здатності погіршувати пам'ять, то вони практично завжди є проявом побічної дії.

Серед психотропних засобів транквілізатори найбільш широко застосовуються в умовах як стаціонарного, так і амбулаторного лікування. Сфера їх використання виходить далеко за рамки психіатрії, охоплюючи багато соматичних захворювань, неврологію, хірургію, анестезіологію (премедикація, атаральгезія), онкологію, дерматологію, геронтологію, педіатрію, акушерство та гінекологію, наркологію, нарко. Ці препарати також застосовуються практично здоровими людьми для зняття негативних наслідків емоційного стресу. Як свідчить В. І. Бородін, від 10 до 15% всього населення різних країнах світу щорічно отримують рецепти той чи інший транквілізатор . Особливо часто призначаються бензодіазепіни. Довго приймає їх близько 2% населення.

З урахуванням такої широкої поширеності та високої значущості транквілізаторів доцільно систематизувати сучасні відомості про цю групу лікарських препаратів, включаючи питання класифікації, механізмів дії, фармакологічних ефектів, а також побічної дії та безпеки застосування. Останнє зумовлено тим, що в даний час у психофармакології пріоритетне значення надається саме безпеці лікування, акцентується увага на важливості зіставлення клінічної ефективності (корисність лікування) та небажаної, побічної дії або переносимості препаратів (ризик лікування).

Класифікація транквілізаторів.Більшість ранніх класифікацій транквілізаторів засновані на особливостях їхньої хімічної будови, тривалості дії, клінічного застосування.

Так, за кількістю препаратів лідирують похідні бензодіазепінусеред яких виділяють препарати тривалої дії (наприклад, діазепам, феназепам, циназепам, нітразепам, флунітразепам), середньої тривалості дії (хлордіазепоксид, лоразепам, нозепам, алпразолам та ін.) та короткої дії (мідазолам, триазолам). До похідним дифенілметанувідноситься бенактизин (амізил), до похідним 3-метоксибензойної кислотитріоксазин, до ефірів заміщеного пропандіолу мепробамат, до похідним хінуклідинуоксилідин, до похідних азаспіродекандіону буспірон.

Традиційно виділяються так звані «денні транквілізатори», у яких переважає власне анксіолітична дія та мінімально виражені седативний, снодійний, міорелаксантний ефекти мезапам (рудотель), триоксазин, тофізопам (грандаксин); анксіолітична дія переважає і у гідазепаму, тофізопаму, дикалію клоразепату (транксену). Ці препарати можна призначати амбулаторно вдень.

Подібний підхід до класифікації, однак, не враховує механізму дії транквілізаторів, який особливо важливий як для розуміння фармакодинаміки та сутності побічної дії, так і для визначення основних напрямів розробки нового покоління препаратів. Прогресивні класифікації анксіолітиків з урахуванням механізму дії починають з'являтися у наукових публікаціях, а й у останніх виданнях навчальної літератури з фармакології. Зокрема, проф. Д. А. Харкевич класифікує найважливіші транквілізатори на агоністи бензодіазепінових рецепторів(діазепам, феназепам та ін), агоністи серотонінових рецепторів(буспірон) та препарати різного типу дії(Амізил та ін).

Найбільш повна класифікація транквілізаторів за механізмом дії розроблена в НДІ фармакології РАМН Т. А. Вороніної та С. Б. Середеніним. Ця класифікація наведена в табл. 1.

Таблиця 1. Класифікація найважливіших транквілізаторів (по )

Механізм дії	Представники
Традиційні анксіолітики
Прямі агоністи ГАМКА-бензодіазепінового рецепторного комплексу (ГАМК - γаміномасляна кислота)	Похідні бензодіазепіну: з переважанням власне анксіолітичної дії (хлордіазепоксид, діазепам, феназепам, оксазепам, лоразепам та ін.) з переважанням снодійної дії (нітразепам, флунітразепам) з переважанням протисудомної дії (клоназепам)
Препарати різного механізму дії	Препарати різної будови мебікар, мепробамат, бенактизин, оксилидин та ін.
Нові анксіолітики
Часткові агоністи бензодіазепінового рецептора (БДР), речовини з різною тропністю до субодиниць БДР та ГАМКА-рецептора	Абекарніл, імідазопіридини (алпідем, золпідем), імідазобензодіазепіни (імідазеніл, бретазеніл), дивалон, гідазепам
Ендогенні регулятори (модулятори) ГАМКА-бензодіазепінового рецепторного комплексу	Фрагменти ендозепінів (зокрема DBI Diazepam binding inhibitor, тобто інгібітора зв'язування діазепаму), похідні β-карболіна (амбокарб, карбацетам), нікотинамід та його аналоги
Агоністи ГАМКВ-рецепторного комплексу	Фенібут, ГАМК (аміналон), баклофен
Мембранні модулятори ГАМКА-бензодіазепінового рецепторного комплексу	Мексидол, афобазол, ладастен, тофізопи
Глутаматергічні анксіолітики	Антагоністи NMDA-рецепторів (кетамін, фенциклідин, циклазоцин), антагоністи АМРА-рецептора (іфенпроділ), ліганди гліцинової ділянки (7-хлоркінурена кислота)
Серотонінергічні анксіолітики	Агоністи та часткові агоністи серотонінових 1А-рецепторів (буспірон, гепірон, іпсапірон), антагоністи 1С-, 1Д-рецепторів, 2А-, 2В-, 2С-рецепторів (ритансерин, алтансерин), серотонінових 3А-рецепторів (закоп,

Як очевидно з табл. 1, у зв'язку з впливом на різні нейромедіаторні системи, залучені до патогенезу тривожних станів, транквілізуюча дія притаманна не лише «класичним» анксіолітикам, а й засобам, що належать до різних клініко-фармакологічних груп. Це, зокрема, ноотропний та цереброваскулярний препарат аміналон (іноді його відносять до транквілоноотропів), міорелаксуючий, антиспастичний та аналгезуючий засіб баклофен, протиблювотний препарат ондансетрон (зофран), антиоксидант мексидол, наркозний препарат кетамін (каліпсол). Більшість цих препаратів нині не призначаються спеціально корекції тривожно-фобических станів. Структурний гомолог кетаміну фенциклідин, що має подібний механізм дії (антагонізм з глутаматними NMDA-рецепторами), є галюциногенним засобом і взагалі не застосовується в клінічній медицині як ліки.

Крім того, до таблиці не увійшли описані авторами численні препарати, що знаходяться на різних стадіях розробки та клінічного застосування. Деякі з них використовуються лише в експериментальній медицині. Для них транквілізуюча дія є лише однією з граней фармакологічної активності. Це β-адреноблокатори (пропранолол та ін., що мають ліпофільність і добре проникають у головний мозок), оскільки активація адренергічних систем сприяє посиленню тривоги та страху; застосування β-адреноблокаторів особливо показано при поєднанні тривоги із соматичною патологією стенокардією, аритміями, артеріальною гіпертензією; метаболіти нуклеїнових кислот (урідін, калію оротат); речовини, що впливають на енергетичний статус мозку; ліганди аденозинових рецепторів (літоніт, нікогамол, рубідія нікотинат); гормональні речовини (кортикотропін-рилізинг гормон, гормон епіфіза мелатонін); антагоністи холецистокінін-В рецепторів; нейропептиди (нейропептид Y, енкефаліни, селанк, ноопепт, інгібітори пролілендопептидази та ін); агоністи гістамінових Н3-рецепторів; антидепресанти - трициклічні та інгібітори МАО-А (такі як моклобемід, піразидол), інгібітори ДОФА-декарбоксилази. Протитривожний компонент у спектрі фармакологічної активності мають також деякі нейролептики, наркотичні анальгетики, ноотропи та актопротектори, снодійні, солі літію, блокатори кальцієвих каналів, ряд вітамінних комплексів. Аналіз фармакологічних властивостей цих препаратів виходить межі завдань даної публікації.

Чинники, що впливають на дію транквілізаторів.Поряд з особливостями механізму дії, дозою та тривалістю застосування на ефект транквілізаторів суттєво впливає фармакогенетичний фактор – генетично обумовлений тип відповіді організму на емоційно-стресовий вплив. У дослідах на тваринах показано, що при активному типі реакції в дії бензодіазепінових транквілізаторів переважає дозозалежний седативний ефект, пригнічення поведінкових реакцій, а при протилежному типі (так званої freezing-реакції «застигання»), навпаки, відзначається активація поведінки. За даними С. Б. Середеніна, у клінічних дослідженнях встановлено, що у астенічних пацієнтів з неврозами спостерігається транквіло-активуюча, а у стінкових транквіло-седативна дія бензодіазепінів. У здорових добровольців з високою результативністю операторської діяльності в емоційно-стресовій обстановці бензодіазепіни викликають седацію, а у разі дезорганізуючого впливу стресу – підвищення показників діяльності. Залежність ефекту від фенотипу емоційно-стресової реакції має місце й у афобазолу.

Як свідчать результати наших досліджень, на дію транквілізаторів може впливати і такий фактор, як мінеральний склад раціону, зокрема рівень харчового споживання хлориду натрію. Експерименти виконані на мишах (тест внутрішньовидової агресії самців, спричиненої ізоляцією протягом 1 тижня). У клітину до ізольованої миші підсаджували самця із клітини загального вмісту, щодо якого ізолянт виявляє виражену агресію. Дані таблиці. 2 показують, що у тварин, протягом 1?2 місяців до досвіду споживали підвищену кількість NaCl, агресивна поведінка була виражена слабше, ніж у контрольних мишей, які отримували нормальний сольовий раціон. Латентний час відкритого нападу подовжувався порівняно з контрольним показником у 15 разів (p<0,05), причем в течение этого периода изолянты почти не обращали внимание на партнера. Общее количество атак имело тенденцию к уменьшению относительно контрольного уровня (в среднем на 17%). Диазепам даже в небольшой дозе (0,1 мг/кг внутрибрюшинно за 30 мин. до опыта) достоверно редуцировал агрессивное поведение в контрольной группе. Это проявлялось в увеличении латентного времени нападения в 21 раз (p<0,05) и уменьшении количества атак на 77% (p<0,05) по сравнению с фоновым показателем мышей, которым препарат не вводился (табл. 2). Однако в условиях избыточного потребления поваренной соли специфическое действие анксиолитика ослаблялось. Латентный период агрессии был вдвое короче, чем у контрольных животных после введения диазепама (p<0,05), и недостоверно (на 29%) меньше фонового показателя при гипернатриевом рационе. Количество атак после введения диазепама уменьшилось в сравнении с фоном на 56%, т. е. в меньшей степени, чем в условиях нормального рациона.

Таблиця 2. Вплив підвищеного споживання кухонної солі на агресивність мишей, викликану тривалою ізоляцією, та модуляція ефекту діазепаму (n=10)

Примітка.
Статистично значущі відмінності (p<0,05): * - с контролем, # - с фоновым показателем.

Зниження ефективності анксіолітика, очевидно, пов'язане з тим, що підвищене споживання натрію хлориду сприяє ослабленню ГАМК-ергічних гальмівних процесів.

Побічні ефекти транквілізаторів та проблеми безпеки їх застосування.Загалом транквілізатори, на відміну від інших психотропних засобів (нейролептики, антидепресанти), характеризуються відсутністю важких побічних ефектів та гарною переносимістю. В. І. Бородін виділяє такі основні побічні ефекти, що зустрічаються при використанні транквілізаторів і відносяться до типу А:

гіперседація - дозозалежна денна сонливість, зниження рівня неспання, порушення координації уваги, забудькуватість та ін;
міорелаксація розслаблення скелетної мускулатури, що виявляється загальною слабкістю, слабкістю в окремих групах м'язів;
«поведінкова токсичність» легке порушення когнітивних функцій і психомоторних навичок, що виявляється навіть у малих дозах і виявляється при нейропсихологічному тестуванні;
«парадоксальні» реакції - посилення агресивності та ажитації (збуджений стан), порушення сну, які зазвичай проходять мимовільно або після зниження дози;
психічна та фізична залежність, що виникає при тривалому застосуванні (6?12 місяців безперервно), прояви якої нагадують невротичну тривогу.

Ці прояви побічних ефектів найбільш характерні для бензодіазепінів, які до того ж можуть викликати артеріальну гіпотензію (особливо при парентеральному введенні), сухість у роті, диспепсію (нудота, блювання, діарея або запор), підвищення апетиту та споживання їжі, дизурію (розлади) , порушення статевого потягу та потенції. Бензодіазепіни можуть підвищувати внутрішньоочний тиск, тому протипоказані при закритокутовій глаукомі. При тривалому застосуванні можлива толерантність. Алергічні реакції трапляються рідко.

За частотою лідирують млявість, сонливість, які трапляються приблизно 10% випадків, зокрема наступного дня у рамках «залишкових явищ» після вечірнього прийому препарату напередодні. У 5?10 разів рідше зустрічаються запаморочення та атаксія (порушення координації рухів), пов'язані з міорелаксацією. Однак у літньому віці розглянуті побічні ефекти частішають. У зв'язку з цими властивостями протипоказанням до застосування транквілізаторів є міастенія.

Поглиблення сну і міорелаксація, що викликаються транквілізаторами, зумовлюють таке протипоказання до їх застосування, як синдром нічного апное - довгі дихальні паузи уві сні, які зазвичай виникають у пацієнтів, що хропуть. При цьому має місце гіпоксія, можливий розвиток ішемії міокарда. Транквілізатори ускладнюють пробудження при зупинці дихання, а розслаблення м'яза м'якого піднебіння, що провисає і перешкоджає надходженню повітря в горло і далі в трахею, призводить до посилення гіпоксії. У зв'язку з цим доречно згадати стару рекомендацію утримуватися від застосування будь-яких снодійних у пацієнтів, що хропуть.

Порушення пам'яті відносяться до проявів «поведінкової токсичності» та характеризуються епізодами антероградної амнезії (зниження пам'яті на події, що відбувалися після прийому препарату), особливо у разі прийому бензодіазепінових транквілізаторів з вираженим гіпноседативним ефектом, у тому числі дикалієм клоразепату. Можливе також оборотне порушення запам'ятовування та відтворення інформації на тлі тривалого прийому класичних бензодіазепінових препаратів, таких як діазепам, феназепам, але не препаратів нового покоління алпразоламу (ксанаксу) або буспірону.

Підвищення агресивності як прояв «парадоксальних» реакцій може викликати триазолам, у зв'язку з чим рекомендується приймати даний препарат не більше 10 днів лише як снодійний засіб, а також дикалію клоразепат. Посилення агресивності або ажитації буває досить складно чітко пов'язати з прийомом транквілізаторів, воно може бути проявом перебігу захворювання, а не побічної дії препаратів, що розглядаються.

У зв'язку з несприятливим впливом на внутрішньоутробний плід анксіолітики протипоказані при вагітності. Транквілізатори, насамперед бензодіазепінові, легко проникають через плаценту. Так, концентрація діазепаму у крові пуповини перевищує його концентрацію у материнській крові. Рівень діазепаму та оксазепаму в крові внутрішньоутробної дитини зростає повільно через високий рівень зв'язку цих препаратів з білками крові вагітної жінки, але згодом вони створюють вищу концентрацію в сироватці крові дитини, міцно зв'язуючись з її білками. Елімінація цих препаратів та їх метаболітів відбувається в кілька разів повільніше, ніж у дорослих. Діти, особливо у внутрішньоутробному та ранньому постнатальному періоді, мають підвищену чутливість до гнітючих впливів на ЦНС, а транквілізатори в їхньому організмі легко кумулюють. Тому у новонароджених, матері яких під час вагітності приймали анксіолітики, можливе пригнічення дихання аж до його зупинки апное (у ряді випадків, навпаки, відзначається тахіпное), гіпотермія, зниження м'язового тонусу, гальмування рефлексів, у тому числі смоктального (іноді можлива гіпер , тремор, гіперактивність, підвищена подразливість, порушення сну, блювання. Тривалість цих явищ без лікування досягає 89 місяців. Подібні порушення (з деякою своєрідністю клінічної картини) описані також для хлордіазепоксиду та мепробамату. Їх можна прийняти за прояви інтоксикації наркотиками. Поява описаних порушень відзначалася, зокрема, при регулярному прийомі 10-15 мг діазепаму протягом останнього триместру вагітності. Іноді навіть використовується термін «бензодіазепінові діти». Так званий «поведінковий тератогенез» транквілізаторів, тобто постнатальні порушення вищої нервової діяльності потомства, встановлений у численних експериментальних дослідженнях на тваринах.

При ретроспективному дослідженні більш ніж 20 тис. жінок, які приймали мепробамат під час вагітності, морфологічні аномалії (потворності) виявлено у 12% новонароджених, що вказує на підвищення ризику тератогенного ефекту. Говорячи про тератогенність транквілізаторів, не можна не згадати про талідомід, який у 60-ті роки ХХ століття викликав у Західній Європі масову появу грубих аномалій кінцівок у дітей.

Що стосується безпеки одноразового використання діазепаму під час пологів з анестезіологічними цілями, воно не призводить до суттєвих відхилень у стані новонародженого.

Транквілізатори проникають у грудне молоко. Зокрема, діазепам створює у ньому в 10 разів меншу концентрацію, ніж у крові. У разі необхідності застосування транквілізаторів, що годує жінкою, грудне вигодовування потрібно припинити.

Проблема лікарської залежності до транквілізаторів трактується фахівцями неоднозначно. Як зазначає А. С. Аведісова, тут рясніють думки і недостатньо верифікованих даних. Проте, залежність є клінічною реальністю. Більшість авторів єдина на думці, що її ризик прямо пропорційний тривалості лікування транквілізаторами. Особливо ймовірне виникнення залежності до бензодіазепінів, у тому числі до лоразепаму. Небезпечний у цьому і мепробамат, особливістю дії якого є розвиток ейфорії.

На виникнення фізичної залежності вказує синдром відміни. Його проявами є шлунково-кишкові розлади, пітливість, тремор, сонливість, запаморочення, головний біль, непереносимість різких звуків і запахів, шум у вухах, дратівливість, занепокоєння, безсоння, деперсоналізація (відчуття втрати власного «я» і переживання відсутності емоції до близьких, до роботи тощо). Як правило, він протікає легко. Тяжкість і тривалість абстинентних розладів може недооцінюватися та помилково прийматися за невротичні прояви захворювання пацієнта. Разом з тим нерідкі приклади тривалого (місяці і навіть роки) застосування бензодіазепінів без труднощів наступної відміни, чому сприяє певна тактика проведення лікування та відміни препарату. Для запобігання абстиненції при тривалому лікуванні слід використовувати нижчі дози, дрібні короткі курси терапії, а скасування проводити протягом 1 2 місяців на тлі психотерапії або прийому плацебо. Можна рекомендувати заміну короткодіючого на тривалий час препарат в еквівалентних дозах (табл. 3), а темп зниження дози повинен становити приблизно 25% на кожну чверть періоду відміни. Тривале лікування (при хорошій переносимості та відсутності толерантності) можливе у літніх пацієнтів, у яких у невеликих дозах бензодіазепіни добре усувають симптоматику, та у пацієнтів, яким препарати допомагають підвищити якість життя.

Таблиця 3. Еквівалентні дози деяких транквілізаторів для дорослих (по )

Препарати	Доза, мг
Діазепам (сибазон, седуксен, реланіум)	10
Хлордіазепоксид (еленіум)	25
Лоразепам (лорафен, мерліт)	2
Алпразолам (ксанакс)	1
Клоназепам (антелепсин)	1,5
Оксазепам (тазепам)	30
Мезапам (рудотель)	30
Нітразепам (радедорм, еуноктин)	10
Мепробамат (мепротан, андаксин)	400
Буспірон (спітомін)	5

У походження залежності велика роль психологічних механізмів. Імовірність її виникнення найбільш висока у осіб з когнітивними та поведінковими розладами, надмірною фіксацією на соматичних симптомах, ірраціональною вірою в потужність препаратів та очікуванням тяжких симптомів відміни.

Обговорюючи проблеми безпеки застосування транквілізаторів, не можна залишити поза увагою отруєння цими препаратами. У зв'язку з широкою поширеністю вони (особливо бензодіазепіни) лідирують за частотою серед отруєнь препаратами деприміруючої дії. Однак завдяки великій широті терапевтичної дії летальні наслідки при отруєнні ними рідкісні, якщо не використовуються поєднання цих препаратів з алкоголем, барбітуратами, нейролептиками, антидепресантами. Токсичні ефекти цих препаратів потенціюють транквілізатори. Дуже небезпечно і поєднання із серцевими глікозидами, оскільки при комбінованих отруєннях дія транквілізатора може замаскувати ефекти другої речовини. Представляє небезпеку та швидке внутрішньовенне введення бензодіазепінів, що призводить до зниження артеріального тиску, різкого пригнічення дихання та роботи серця аж до його зупинки. Особливо значне зниження тиску може спричиняти мепробамат. Перебіг отруєння ускладнюється в осіб із захворюваннями печінки, оскільки значно зменшується швидкість виведення препарату з організму. У пацієнтів з потужним розвитком підшкірної жирової клітковини отруєння навіть за невеликої тяжкості може протікати тривало, тому зростає ризик розвитку гіпостатичної пневмонії.

При вживанні великої кількості таблеток транквілізатора в шлунку можуть утворюватися їх конгломерати, маса яких досягає 25 г. Вони фіксуються у складках слизової оболонки та не видаляються при промиванні. Вода, що використовується для промивання, може заносити їх у тонку кишку. Це веде до затяжної течії отруєння. Тому після промивання шлунка, якщо стан пацієнта погіршується, рекомендується ендоскопія, призначення ентеросорбентів, сольових проносних, очисні клізми.

Як зазначалося, особливістю фармако- і, відповідно, токсикокінетики бензодіазепінів є високий рівень зв'язування з білками крові, що робить їх практично не диализируемыми речовинами. Більшість препаратів цієї групи мало виводяться через нирки. Тому при отруєннях такі методи детоксикації, як гемодіаліз та форсований діурез, зазвичай неефективні. Діаліз є неефективним і при передозуванні буспірону. Лікування орієнтоване на неодноразове промивання шлунка, інфузійну терапію, застосування плазмозамінників, вазопресорних препаратів, високих доз ноотропів, у тому числі пірацетаму, оксигенотерапії, у важких випадках використовують штучну вентиляцію легень. Необхідна профілактика пневмонії. Специфічний антагоніст бензодіазепінів – флумазеніл – застосовується лише за відсутності в організмі наркотиків, алкоголю, антидепресантів, судомних станів в анамнезі (флумазеніл може викликати судоми). Вводиться флумазеніл внутрішньовенно. Що стосується мепробамату, отруєння яким зустрічаються рідко, то він значно слабший, ніж бензодіазепіни, зв'язується з білками крові та більшою мірою виводиться із сечею. Тому гемодіаліз та форсований діурез при отруєннях мепробаматом ефективні.

Після виведення пацієнта з гострої фази отруєння потрібна реабілітація у зв'язку з тривалими порушеннями когнітивних функцій, вегетативної іннервації, стану легень, печінки, нирок, імунної системи. Встановлено, що протягом року після отруєння транквілізаторами щеплення проти інфекційних захворювань є неефективними.

Щодо лікарських взаємодій транквілізаторів слід зазначити, що будь-які (навіть анксіоселективні) препарати цієї групи не слід поєднувати з алкоголем. Можливі виражена сонливість, психомоторна загальмованість і навіть гноблення дихання. Через потенціювання пригнічуючого впливу на ЦНС не слід поєднувати бензодіазепіни з фенотіазиновими нейролептиками. Буспірон несумісний з антидепресантами - інгібіторами МАО (ніаламід та ін), тому що можливий розвиток гіпертонічного кризу. Циметидин здатний підвищувати концентрацію діазепаму та хлордіазепоксиду (але не окасазепаму чи лоразепаму) у крові на 50%, уповільнюючи їх метаболізм та кліренс. Високі дози кофеїну, зокрема у напоях, знижує анксіолітичний ефект бензодіазепінів.

Облік побічних ефектів, протипоказань, лікарських взаємодій транквілізаторів необхідний підвищення безпеки застосування цих найпоширеніших психотропних засобів.

Література

Аведісова А. С. До питання про залежність до бензодіазепінів // Психіатр. та психофармакол. 1999. № 1. С. 2425.
Олександровський Ю. А. Прикордонні психічні розлади. М.: Медицина, 1993. 400 с.
Беспалов А. Ю., Звартау Е. Е. Нейропсихофармакологія антагоністів NMDA-рецепторів. СПб., 2000.
Бородін В. І. Побічні ефекти транквілізаторів та їх роль у прикордонній психіатрії // Психіатр. та психофармакол. 2000. № 3. С. 7274.
Вороніна Т. А., Середенін С. Б. Перспективи пошуку анксіолітиків // Експерим. та клин. фармакологія. 2002. Т. 65, № 5. С. 417.
Дюмаєв К. М., Вороніна Т. А., Смирнов Л. Д. Антиоксиданти у профілактиці та терапії патологій ЦНС. М., 1995.
Зенков Н. К., Ланкін В. З., Меньшикова Є. Б. Окислювальний стрес. М., 2001.
Калуєв А. В., Натт Д. Дж. Про роль ГАМК у патогенезі тривоги та депресії // Експерим. та клініч. фармакол. 2004. № 4. С. 7176.
Кірющенков А. П., Тараховський М. Л. Вплив лікарських засобів, алкоголю та нікотину на плід. М.: Медицина, 1990. С. 7580.
Клінічна токсикологія дітей та підлітків / За ред. І. В. Маркової, В. В. Афанасьєва, Е. К. Цибулькіна, М. В. Неженцева. СПб.: Інтермедика, 1998. 304 с.
Комісарів І. В. Синаптичні іонотропні рецептори та пізнавальна діяльність. Донецьк, 2001.
Лосєв С. Н. Катамнестичне спостереження за дітьми, які перенесли в ранньому віці гострі отруєння психолептичними засобами: Автореф. дис. …канд. мед. наук. М., 1987. 24 с.
Лоуренс Д. Р., Беніт П. Н. Побічні ефекти лікарських речовин // Клінічна фармакологія: У 2 т. / Пер. з англ. М.: Медицина, 1993. Т. 1 С. 254294. Т. 2. С. 5480.
Мосолов С. Н. Основи психофармакотерапії. М., 1996. 288 с.
Регістр лікарських засобів. М., 2003.
Середенін С. Б. Фармакогенетичні проблеми анксіоселективності // 3-я міжнародна конференція «Біологічні засади індивідуальної чутливості до психотропних засобів». Суздаль, 2001. С. 133.
Харкевич Д. А. Фармакологія. М.: ГЕОТАР-МЕД, 2001. С. 225229.
Штриголь С. Ю. Дослідження модуляції фармакологічних ефектів при різних сольових режимах: Дис. …докт. мед. наук. Іваново, 1999. 217 с.
Штриголь С. Ю. Вплив сольового режиму на агресивну поведінку та модуляція седативної дії діазепаму // Вісник Іванівської мед. академія. 2001. № 12. С. 1618.
Яничак Ф. Дж., Девіс Д. М., Прескорн Ш. Х., Айд мол. Ф. Дж. Принципи та практика психофармакотерапії. К., 1999. 728 с.
Miller N., Gold M. Management ofdrawal syndromes and relapse prevention in drug and alcohol dependence // Am. Family Physician. 1998. Vol. 58, № 1. P. 139147.
Squires R., Braestrup C. Benzodiazepine receptor in rat brain // Nature. 1977. Vol. 266. P. 732737.
Yen H. C. Y., Stanger L., Millman N. Ataractic supression of isolation-induced aggressive behaviour // Arch. Int. Pharmacodyn. 1959. Vol. 123. P. 179185.

Для цитування:Булдакова Н.Г. Антидепресанти та анксіолітики: переваги та недоліки // РМЗ. 2006. №21. С. 1516

За останні десятиліття психофармакотерапія впевнено зробила крок вперед, з'явилися нові препарати для лікування душевних захворювань. В даний час надзвичайно актуальні питання щодо вибору психотропних засобів (ПС) для пацієнтів не тільки психіатричних клінік, а й загальномедичної практики. Це з широкою поширеністю тривожних і депресивних станів серед населення (у Росії до 6-7%) і неухильним її зростанням, частим поєднанням психічної патології з соматичної, у зв'язку з ніж із необхідністю застосування ПС стикаються лікарі різних спеціальностей. Саме вони, а не неврологи та психіатри, призначають 2/3 всіх ПС. У результаті, за даними ВООЗ, близько 1/3 дорослого населення розвинених країн приймають психофармакологічні препарати (за відсутності гіподіагностики цей показник міг бути навіть вищим).

Найбільшої уваги заслуговують два класи ПС - антидепресанти та анксіолітики через їхню ефективність при різних нозологіях, можливості мінімізувати небажані ефекти, зробивши терапію максимально безпечною, легкості та гнучкості застосування, щодо гарної вивченості, а отже, і більш частого призначення.
Антидепресанти - група ПС, що найактивніше розвивається, їх кількість на сьогоднішній день обчислюється багатьма десятками. Антидепресанти або тимоаналептики покращують патологічно знижений настрій, а також загальний стан хворих шляхом зменшення обумовлених депресією ідеомоторних та сомато-вегетативних порушень. Причому ці препарати не підвищують нормального настрою і не виявляють психостимулюючої дії. Деякі антидепресанти мають протитривожну, седативну, гіпнотичну, антифобічну властивості.
Існують різні класифікації антидепресантів за хімічною будовою, механізмом дії, за спектрами психотропної активності залежно від сфери застосування та ризику побічних явищ.
За механізмом дії антидепресанти діляться на: інгібітори моноаміноксидази (МАО), а отже, гальмують дезамінування норадреналіну і серотоніну (в основному це похідні гідразину, наприклад, ніаламід), і блокатори зворотного нейронального захоплення цих медіаторів (так звані трициклічні антицикліти , Нортриптилін, імізін, доксепін, кломіпрамін, іміпрамін та ін). Це препарати першого покоління, ефективні щодо широкого спектру депресій – від тяжких до субсиндромальних.
Синтезовані препарати другого покоління, що за механізмом дії відрізняються від вищеописаних «типових» антидепресантів. Вони названі «атиповими», і до них належать селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) – флуоксетин, пароксетин, циталопрам; селективні стимулятори зворотного захоплення серотоніну (ССЗЗС) – тіанептин; оборотні інгібітори моноаміноксидази типу А (ОІМАО-А) – піразидол, моклобемід; селективні блокатори зворотного захоплення норадреналіну (СБОЗН) – мапротилін, міансерин; селективні блокатори пресинаптичного захоплення дофаміну – амінептин, бупропіон. Препарати цієї групи мають активність проти депресій легкого та середнього ступенів тяжкості.
Через відмінності в хімічній будові та механізмі дії антидепресанти поділяються і по галузі застосування (відповідно до класифікації акад. РАМН, проф. А.Б. Смулевича).
Препарати останніх генерацій відносяться до засобів першого ряду – для використання у загальномедичній практиці. Вони мають вибіркову психотропну активність, хороші профілі з переносимості та безпеки, низький ризик несприятливої інтеракції з соматотропними препаратами, мінімальну токсичну дію на плід, а також простоту в застосуванні. Все це стало можливим завдяки збільшенню специфічності біохімічної дії даних антидепресантів або максимальному скороченню їх впливу на рецептори, з якими пов'язаний розвиток побічних ефектів. ТЦА та ІМАО належать до засобів другого ряду – для використання у спеціалізованих психіатричних медичних закладах. Вони призначаються в основному при тяжких формах депресії, коли незважаючи на небажані явища, що виникають при лікуванні, необхідний їхній потужний психотропний ефект.
Однак клінічне застосування антидепресанту не може бути засноване лише на загальних рекомендаціях, ціль при виборі препарату – це індивідуалізація схеми лікування хворого. Повинні враховуватися вік, характер перебігу захворювання, супутня соматична патологія та супутнє лікування, особливості терапевтичної дії того чи іншого засобу, включаючи соматорегулююче, індивідуальна чутливість до ПС, особисті якості хворого та ін. Крім того, у загальній медичній практиці, коли лікування необхідно проводити в амбулаторних умовах, у вигляді тривалих курсів, коли пацієнт - працююча людина, не можна не приділяти уваги частоті прийому, комплайнсу та побічним ефектам.
Перевага надається, звичайно ж, сучасним засобам із частотою застосування не більше 1-2 разів на добу, що суттєво не порушує розпорядок дня пацієнтів. Узгодженість дій лікаря і хворого незаперечно важлива, оскільки виконання рекомендацій - запорука успішності терапії, що проводиться.
Найбільш вираженими побічними ефектами мають ТЦА. У зв'язку з їх сильним холінолітичним ефектом часто виникають сухість слизових оболонок, запори, затримка сечовипускання, порушення акомодації, зміни серцевого ритму (саме тому протипоказаннями до призначення ТЦА є глаукома, аденома передміхурової залози, порушення ритму серця). Крім того, слід приділяти увагу брадикардії, артеріальній гіпотензії та явищам поведінкової токсичності, таким як порушення циклу сон-неспання та денна сонливість, порушення тонкої координації рухів, зниження уваги, пам'яті, просторового орієнтування. Саме у препаратів першого ряду вищий ризик кардіотоксичної, гепатотоксичної, нейротоксичної дій, а також впливу на сексуальні функції. Крім того, ТЦА взаємодіють небажаним чином з багатьма соматотропними препаратами (тиреоїдними та стероїдними гормонами, деякими антиаритмічними препаратами, серцевими глікозидами та ін.). Необхідно пам'ятати також про лікарську залежність та синдром відміни.
Анксіолітики (від латів. anxius – «тривожний» і грец. lysis – «розчинення»), атарактики або транквілізатори (від латів. tranquillium – «спокій») з'явилися на фармацевтичному ринку дещо пізніше антидепресантів. У 60-х роках. XX століття у клінічну практику введено перші препарати цієї групи - мепробамат, хлордіазепоксид, діазепам, після чого було синтезовано понад 100 активних сполук і досі відбувається їх удосконалення та пошук нових більш ефективних. Серед ПС транквілізатори – це практично найширше застосовувані препарати і в стаціонарі, і особливо в амбулаторній практиці.
Існують різні класифікації анксіолітиків:
1) за вираженістю седативного ефекту:
- з вираженою седативною (гіпноседативною) дією - гіндарин, аміксид, хлордіазепоксид, феназепам, бенактизин, деякі похідні бензодіазепіну та ін;
- з незначною седативною дією (алпразолам, бензоклідин, оксазепам та ін);
- «денні» транквілізатори з переважаючим власне анксіолітичним ефектом та мінімальною вираженістю седативного або навіть з легкою стимулюючою дією (гідазепам, мебікар, празепам);
2) за хімічною будовою:
- похідні бензодіазепіну (тривалої дії – діазепам, феназепам, циназепам; середньої тривалості – хлордіазепоксид, лоразепам, нозепам; короткої дії – мідазолам, триазолам);
- похідні дифенілметану (бенактизин, гідроксизин, депрол) та 3-метоксибензойної кислоти (тріоксазин);
- ефіри заміщеного пропандіолу (мепробамат);
- похідні хінуклідину (оксилидин) та азаспіродекандіону (буспірон);
- барбітурати, а також похідні піридинового та пірролонового рядів та фітопрепарати;
3) за механізмом дії (найважливіша класифікація з погляду розуміння фармакодинаміки та сутності побічної дії):
а) за Д.А. Харкевичу: агоністи бензодіазепінових рецепторів, агоністи серотонінових рецепторів та препарати різного типу дії;
б) за Т. А. Вороніною та С. Б. Середеніну:
- із традиційних анксіолітиків – прямі агоністи ГАМК-бензодіазепінового рецепторного комплексу (похідні бензодіазепіну) та препарати різного механізму дії (мебікар, бенактизин, оксилидин та ін);
- з нових анксіолітиків – часткові агоністи бензодіазепінового рецептора (БДР), речовини з різною тропністю до субодиниць БДР та ГАМК-рецептора; ендогенні модулятори ГАМК-бензодіазепінового рецепторного комплексу; глутаматергічні та серотонінергічні анксіолітики; антагоністи NMDA-рецепторів та ін;
4) за переважним ефектом: власне транквілізатори (діазепам та ін.), снодійні препарати (нітразепам, мідазолам, золпідем), седативні засоби (комбіновані препарати з барбітуратами, фіто-препарати та ін.).
Спектр застосування анксіолітиків у клінічній практиці дуже широкий. Вони використовуються для усунення почуття страху, тривоги, емоційної напруженості, підвищеної дратівливості, для лікування складних синдромів (тривожно-депресивного, афективно-маячного та ін.), посттравматичних стресових розладів і синдрому відміни, специфічних станів (панічне, обсес ізольована фобії, післяпологова депресія, розлади адаптації та ін.). Транквілізатори мають гіпнотичний, міорелаксуючий, вегетостабілізуючий, амнестичний та протисудомний ефекти. Їх часто застосовують у загальносоматичній практиці (при головних болях, психосоматичних захворюваннях, гіпертензії, синдромі передменструальної напруги, для премедикації та ін.).
Позитивна риса анксіолітиків полягає у відсутності важких побічних ефектів, хорошій переносимості та безпеці їх застосування у зв'язку з відсутністю несприятливих впливів на більшість функціональних систем організму та взаємодії із соматотропними препаратами. У зв'язку з несприятливим впливом на внутрішньоутробний плід анксіолітики протипоказані при вагітності, а також при лактації.
Основними побічними ефектами є гіперседація, міорелаксація, «поведінкова токсичність» (зустрічається у 15,4% приймаючих анксіолітики і проявляється переважно порушеннями уваги та координації рухів), «парадоксальні» реакції (частіше у вигляді посилення агресивності та ажитації).
Найчастіше бензодіазепіни, крім того, можуть спричиняти артеріальну гіпотензію, запаморочення, сухість у роті, диспепсію, підвищення апетиту та споживання їжі, дизурію, порушення сексуальних функцій. Висока можливість зловживань та виникнення залежності, причому ризик останньої прямо пропорційний тривалості лікування. У зв'язку з цим, за рекомендаціями ВООЗ, курс терапії бензодіазепінами не повинен перевищувати двох тижнів.
Також не можна забувати про синдром відміни. Його прояви - запаморочення і біль голови, дратівливість і занепокоєння, нудота і металевий присмак у роті, пітливість і тремор, біль у м'язах і порушення зору, порушення чутливості та багато інших. Зазвичай він протікає неважко.
Проблематична та толерантність, типова для бензодіазепінів, що полягає у редукції ефекту лікарського засобу при повторному його призначенні.
Ще одним негативним моментом при використанні даних ПС є прояв всіх їх властивостей одночасно. Однак їх гіпноседативна, міорелаксуюча та амнестична дії значно знижують якість життя пацієнтів, які отримують лікування амбулаторно. Крім того, за результатами досліджень у лабораторії фармакологічної генетики НДІ фармакології РАМН під керівництвом академіка РАМН, професора С.Б. Середеніна виявлено, що ефекти бензодіазепінових транквілізаторів у кожного пацієнта реалізуються по-різному. Це залежить від генетично детермінованої індивідуальної відповіді на емоційно-стресовий вплив, який стимулює одних людей та морально «паралізує» інших. Бензодіазепіни, чинячи анксіолітичну дію на нестійких до стресу особин, викликають сонливість, загальмованість у особин з активною поведінкою. Тому завданням провідних фармакологів стала розробка препарату, який ефективності не відрізняється від бензодіазепінів, впливає на пасивних особин належним чином, але не дезорганізує активних.
Такий препарат створено. Афобазол, розроблений у НДІ фармакології РАМН, вже почав випускатися ЗАТ «Мастерлек». На Афобазол отримано патенти Російської Федерації, США, Європи та Японії.
Афобазол - оригінальний анксіолітик, не є агоністом бензодіазепінового рецептора, за хімічною структурою - 2 [-2-(морфоліно)-етил]-тіо-5-етоксибензилімідазолу дигідрохлорид, похідне 2-меркаптобензімідазолу. Препарат перешкоджає розвитку мембранно-залежних змін у ГАМК-бензодіазепіновому рецепторному комплексі, що спостерігаються при формуванні емоційно-стресових реакцій та призводять до зниження доступності бензодіазепінової рецепторної ділянки для ліганду.
Доведено високу терапевтичну активність Афобазолу при тривожних та тривожно-астенічних станах, що відповідають експериментальному пасивному (стрес-нестійкому) фенотипу емоційно-стресової реакції.
Афобазол має чітку анксіолітичну властивість, яка не супроводжується гіпноседативним ефектом (седативна дія виявляється у Афобазолу в дозах, що в 40-50 разів перевищують ED50 для анксіолітичної дії). Це дуже важливо для людей, які працюють, бажаючих зберегти звичну активність. Крім того, ця особливість сприяє високій комплаентності. Афобазол також впливає на знижений настрій і має помірно виражену активуючу, вегетостабілізуючу та антиастенічну дію. У препарату відсутні міорелаксантні властивості, негативний вплив на показники пам'яті та уваги.
При його застосуванні не формується лікарська залежність (що важливо за тривалих курсів) і не розвивається синдром відміни. Це дозволяє віднести цей селективний анксіолітик до безрецептурних засобів.
У дослідах на щурах і кішках встановлено, що Афобазол у дозі 5 мг/кг викликає більш виражене посилення мозкового кровотоку у щурів, що перенесли глобальну минущу ішемію, порівняно з інтактними тваринами, що свідчить про нейропротекторну дію препарату. Також є дані про антимутагенні, стресспротекторні та імуномодулюючі властивості Афобазолу.
Терапія цим препаратом практично не супроводжується побічними ефектами, що спостерігаються у 9% пацієнтів. Ті, що відзначаються (легке запаморочення, біль голови, незначна млявість і нудота), виражені незначно, не вимагали зниження добової дози препарату або його відміни і проходили самостійно. Крім хорошої переносимості, Афобазол має низку інших переваг - низьку токсичність, сприятливий профілем інтеракції з іншими лікарськими засобами і відрізняється простотою схеми лікування.

Література
1. Г.Г. Незнамов, С.А. Сюняков, Д.В. Чумаков, Л.Е. Маметова, "Новий селективний анксіолітик афобазол", Журнал неврології та психіатрії імені С.С.Корсакова, 2005; 105: 4:35-40
2. Середенін С.Б., Бадиштов Б.А., Незнамов Г.Г. та співавт. Прогноз індивідуальних реакцій на емоційний стрес та бензодіазепінові транквілізатори, 2001.
3. Смулевич А.Б., Дробіжев М.Ю., Іванов С.В. Клінічні ефекти бензодіазепінових транквілізаторів у психіатрії та загальній медицині, Медіа Сфера, Москва, 2005.
4. Chumakov D.V. Лікування дії anxiolytic afobazole в пацієнтів з різних типологічних груп// European Neuropsychopharmacology, Moscow, S160, 2005.
5. Колотілінськая Н.В., Бадиштов Б.А., Махчевага А.Л. та ін. Phase-I investigation selective anxiolytic afobazole// European Neuropsychopharmacology, Moscow, S161, 2005.
6. Бородін В. І. Побічні ефекти транквілізаторів та їх роль у прикордонній психіатрії // Психіатр. та психофармакол. - 2000. - № 3. - С. 72-74.;
7. Вейн А.М. із співавт. Неврологія для лікарів загальної практики.// Ейдос Медіа, 2001.-504 с.;
8. Лоуренс Д. Р., Беніт П. Н. Побічні ефекти лікарських речовин / / Клінічна фармакологія: У 2 т. / Пер. з англ. - М.: Медицина, 1993. - Т. 1 - С. 254-294. - Т. 2. - С. 54-80;
9. Hamilton M. Assessment of anxiety stages by rating Br. J. Med Psychol., 1959, 32. 50-55
10. А.Б.Смулевич. Депресії у загальномедичній практиці. М., 2000. - 160 с.
11. Nemeroff CB. Еволюційні тенденції в фармацевтичномупапутичному management of depression. J Clin Psychiatry. 1994 Dec;55 Suppl:3-15
12. Beliles K, Stoudemire A. Psychopharmacologic treatment of depression in the medically ill. Психосоматичні. 1998 May-Jun; 39 (3): S2-19.
13. М.Ю. Дробіжів, Психофармакотерапія в загальносоматичній мережі (соматотропні ефекти, сумісність із соматотропними препаратами), Consilium Medicum, том 2/№2/2000
14. Довідник Відаль. Лікарські препарати у Росії. М., 2006.
15. Вертоградова О.П. Азафен/ Лікарські препарати, що застосовуються у психіатрії. М., 1980, с.178-180
16. Мосолов С.М. Клінічне застосування сучасних антидепресантів. РМЗ. Психіатрія, 2005, том 13 №12, с.852-857

Складне повсякденне життя кидає виклик нашому терпінню, волі, дисципліні та емоційному балансу, щодня перевіряючи наші обмеження.

Тяжке повсякденне життя, хронічний стрес і втома часто викликають серйозніші розлади, такі як занепокоєння, проблеми зі сном, лінивий настрій, депресія та багато інших.

Психологічні та поведінкові розлади показали тривожну тенденцію до збільшення глобальної захворюваності, що також є однією з основних причин досліджень у напрямку лікування та проявів цього типу хвороб.

Транквілізатори - це група ліків, які з'явилися на ринку приблизно в 1950 році і сьогодні є одним з найчастіше використовуваних препаратів. Раніше вони були поділені на великі та малі групи, але через неузгодженість назви із зазначенням їх застосування, ризиків залежності та небажаних ефектів терміни швидко втрачають популярність.

Що таке транквілізатори?

Транквілізатори - це група лікарських речовин, які мають здатність усувати нервову напругу, почуття страху і тривоги. Вони створюють апатичні почуття, коли виникають стресові обставини. Транквілізатори надають заспокійливу дію та полегшують початок сну, деякі з яких успішні у комплексній терапії при нападах різної етіології.

Транквілізатори також називають анксіолітиками та усувають симптоми тривоги (страх, занепокоєння, невпевненість, нудота, пітливість, проблеми зі сном тощо).

Вони включають кілька основних груп ліків:

похідні бензодіазепіну: хлордіазепоксид, діазепам, оксазепам, лоразепам, альпразолам, бромазепам, мідазолам та інші
похідні дифенілметану: гідроксизин, каподіам
карбамати: мепробамат, емікламат
барбітурати: фенобарбітал, секобарбітал
похідні азаспіродекандіону: буспірон
антидепресанти: трициклічні антидепресанти, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну
деякі бета-блокатори: пропранолол
інше: гепірон, етофоцин, мефеноксалон, гендокарил

Основними агентами, що найчастіше використовуються в клінічній практиці, є численні бензодіазепінові агенти, а препарати барбітурату найчастіше використовуються через нижчу ефективність та більш високі ризики порівняно з похідними бензодіазепіну.

Бензодіазепіни використовуються для короткострокового лікування різних типів тривожного розладу, гострого занепокоєння та інших, а довгострокове споживання несе ризик розвитку наркотичної залежності.

Деяким із тривожних подій успішно відповідають бета-блокатори, які пригнічують симпатичну активацію та знімають пов'язані симптоми (серцебиття, тремор, високий кров'яний тиск тощо).

Багато антидепресантів певною мірою чинять анксіолітичну дію і можуть бути використані в терапії тривоги, оскільки ризик розвитку залежності значно нижчий.

Залежно від віку, тяжкості симптомів, типу захворювання, наявності основних захворювань, прийому інших ліків у кожного окремого пацієнта індивідуальні підходи, а терапевтичний план має бути адаптований до його конкретних потреб.

Той же препарат демонструє різну ефективність та активність у різних пацієнтів та окремих захворювань, з контролем дози та використанням оптимального, що також варіюється залежно від індивідуальних характеристик пацієнта.

Показання для транквілізаторів

Препарати найчастіше використовуються у формі таблеток або капсул, залежно від найчастіше використовуваних доз, і ви можете знайти препарати з різними сильними властивостями в одній формі.

Залежно від деяких його особливостей у фармакокінетиці група, що найчастіше використовується, а саме бензодіазепіни, виявляє різну високу швидкість абсорбції після перорального введення.

Залежно від тривалості їх дії та їх утримання в організмі вони поділяються на препарати короткої дії, період напіввиведення яких становить менше п'яти годин, наприклад, мідазолам, триазолам з проміжною дією, період напіввиведення плазми становить від 5 до 24 годин (таких як альпразолам, лоразепам) та препаратів тривалої дії (період напіввиведення плазми протягом 24 годин), таких як діазепам.

Їх механізм дії включає посилення супресивної дії медіатора ГАМК (гамма-аміномасляної кислоти) на центральну нервову систему.

Бензодіазепіни викликають такі основні фармакологічні ефекти в організмі:

анксіолітичний: при прийомі в малих дозах
седативно-гіпнотичний: у низьких дозах вони призводять до седації та мають спальну дію при прийомі високих доз
антиконвульсант: пригнічує розвиток та поширення нападів у центральній нервовій системі
розслаблюючі м'язи: зменшують м'язовий тонус
антероградна амнезія: коли приймається у високих дозах, неможливо згадати, що відбувається під час дії препарату

Основними показаннями їх використання як анксиолитиков є тривоги, панічні розлади (епізодична пароксизмальна тривожність), депресивні розлади, інші тривожні розлади, агорафобія, міоклонуса, соціальні фобії, посттравматичний стресовий розлад, безсоння, синдром Турет.

Вкрай підходить для короткострокової терапії та лікування при гострому занепокоєнні, демонструючи дуже добрі результати. Їхнє використання протягом тривалого часу створює серйозні ризики для здоров'я.

Ризики та побічні ефекти транквілізаторів

Транквілізатори можуть викликати ряд неприємних симптомів, таких як сонливість, збентеження, дезорієнтація та порушення координації, слабкість м'язів, рідше та м'язовий біль, ксеростомія (сухість у роті), помутніння зору тощо.

Толерантність розвивається з часом, поступово, але головним чином до протисудомного та седативно-спального ефекту. Анксіолітичний ефект не розвиває толерантність, відповідно до необхідності збільшення дози з часом. Безперервне лікування транквілізаторами та особливо з похідними бензодіазепіну створює ризик розвитку наркотичної залежності.

Після припинення тривалого лікування (більше трьох місяців) типовий синдром відміни проявляється при безсонні, тривозі, головному болі, треморі, шлунково-кишкових ускладненнях і т.д.

Ступінь придушення центральної нервової системи варіюється від вираженої сонливості до коми в залежності від дози та індивідуальної чутливості та чутливості пацієнта. Основні ознаки включають виражену м'язову слабкість, атаксію, сонливість, розлади мови (незрозуміле мовлення), летаргія. Коматозна та дихальна депресія з респіраторною депресією розвивається у кількох дозах та сильно отруєна.

Через небезпеку токсичних реакцій та наркотичної залежності рекомендується зберігати їх у недоступних місцях.

У пацієнтів з певними основними станами (серйозне ушкодження печінки або нирок, серцево-судинні захворювання, тяжка депресія із суїцидальними думками та поведінкою) транквілізатори слід вводити з обережністю та, при необхідності, з використанням нижчої дози.

Не рекомендується використовувати їх під час вагітності або грудного вигодовування, якщо прямо не вказано лікарем у випадках, коли користь від їх використання переважує ризики для плода, новонародженого або немовляти.

Супутнє використання транквілізаторів з іншими ліками збільшує ризик токсичних ефектів, побічних ефектів та погіршення загального стану пацієнта.

Це, наприклад, вальпроат натрію, барбітурати, етанол, деякі протигрибкові засоби (кетоконазол), антибіотики (еритроміцин), антикоагулянти (гепарин) та інші.

Ви повинні повідомити свого лікаря про всі ліки, які ви приймаєте, включаючи ті, які доступні без рецепта, зазвичай використовувані болезаспокійливі засоби, а також харчові добавки, трави та лікарські рослини.

Самовільна зміна у вашому призначеному плані лікування протипоказана, тому що різке припинення терапії, збільшення або зменшення дози є серйозними ризиками для вашого здоров'я. Завжди проконсультуйтеся з лікарем і, у разі підозри, підозри чи питань про терапію, не бійтеся запитувати.

Фармакологічні групи транквілізаторів

Показання для застосування транквілізаторів

Особливості застосування

Побічні ефекти, протипоказання

Популярні транквілізатори

Гідазепам

Атаракс

Афобазол

Транквілізатори (анксіолітики): фармакологічні властивості, напрямки вдосконалення, проблеми безпеки застосування

Що таке транквілізатори?

Показання для транквілізаторів

Ризики та побічні ефекти транквілізаторів