Серед основних факторів розвитку ішемічної хвороби та інсультів як головних причин смертності в Росії – гіпертонічна хвороба, яка характеризується підйомами артеріального тиску вище 140/80 мм.рт.ст. Лікування артеріальної гіпертонії – тривалий, найчастіше довічний процес. У цій ситуації необхідний грамотний підхід до вибору гіпотензивної терапії, що характеризується значною антигіпертензивною ефективністю, позитивним впливом на органи, що зазнають згубного впливу підвищеного тиску, мінімальними побічними ефектами та зручними способами застосування. Згідно з сучасними рекомендаціями, одними з основних груп препаратів, що використовуються в лікуванні артеріальної гіпертонії, є блокатори ангіотензинових рецепторів 2 як єдиний препарат або в комбінаціях з іншими засобами.

Показати все

Механізм дії та фармакологічні ефекти

Блокатори рецепторів ангіотензину II (сартани) – це клас гіпотензивних препаратів, механізм дії яких заснований на гальмуванні активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) – головного гормонального регулятора артеріального тиску (АТ) та об'єму крові в організмі.

БРА інгібують (загальмовують) ангіотензинові рецептори першого типу, за допомогою яких здійснюються негативні впливи ангіотензину II, а саме:

• підвищення АТ за рахунок звуження судин;
• збільшення зворотного захоплення іонів Na+ у канальцях нирок;
• посилення вироблення альдостерону, адреналіну та реніну – основних судинозвужувальних гормонів;
• стимулювання структурних змін у стінці судин та серцевому м'язі;
• активація активності симпатичної (збудливої) нервової системи.

Надмірна активність рецепторів ангіотензину 2 призводить до появи шкідливих, часто небезпечних життя змін внутрішніх органів (табл. 1).

Активність рецепторів 1-го типу ангіотензину 2 щодо внутрішніх органів:

БРА, що вибірково діють на 1-й тип рецепторів, знижують тонус судин, покращують діастолічну функцію міокарда, стимулюють зменшення гіпертрофії серцевого м'яза, знижують секрецію гормонів альдостерону, норадреналіну, ендотеліну. БРА за своїми властивостями схожі на активність іншого класу гіпотензивних препаратів – інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (іАПФ): обидва препарати значно покращують функцію нирок. Рекомендовано перехід із блокаторів ангіотензину II на інгібітори АПФ у разі, якщо перші викликають кашель.



Метаболічні ефекти та класифікація

Блокатори рецепторів ангіотензину, особливо Лозартан, мають урикозуричний (що сприяє виведенню сечової кислоти з сечею) ефектом. Подібна властивість дає додаткові переваги комбінованої терапії з тіазидними діуретиками. Більшість препаратів переліку БРА здатні підвищувати чутливість інсулінову периферичних тканин. Цей ефект зумовлений симпатолітичною дією, поліпшенням ендотеліальної функції та розширенням периферичних судин.

Також було доведено вплив БРА на особливі рецептори PPRAγ, що безпосередньо забезпечує підвищення чутливості до інсуліну на рівні клітини та стимулює протизапальну відповідь, зменшує рівень тригліцеридів та вільних жирних кислот. Сучасні дослідження демонстрували можливість запобігання розвитку цукрового діабету 2 типу при прийомі БРА.

Класифікація БРА:



Клінічна фармакологія

Всі препарати високоактивні в крові, мають хорошу біодоступність і тривалий час діють при прийомі внутрішньо, тому їх рекомендується приймати один раз на день. БРА переважно виводяться печінкою і мало нирками, що уможливлює їх обережне застосування при нирковій недостатності. Оскільки БРА подібні до активності з іАПФ, блокатори ангіотензину II не слід призначати при стенозі обох ниркових артерій. Епросартан і Телмісартан відносно протипоказані при захворюваннях печінки та жовчних проток, оскільки понад 90% їхньої концентрації елімінується печінкою. Клінічна фармакологія основного списку препаратів представлена ​​таблиці 3.

Фармакокінетичні параметри антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ:



БРА впливають на нейрогуморальні взаємодії в організмі, що включають основні регуляторні системи: РААС та симпато-адреналової системи (САС), відповідальних за підвищення АТ, появу та прогресування серцево-судинних патологій.



Показання та протипоказання

Основні показання до призначення блокаторів рецепторів ангіотензинових:

• артеріальна гіпертонія;
• хронічна серцева недостатність (ХСН функціональних класів II–IV за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації NYHA у комбінаціях препаратів, при неможливості застосування або неефективності терапії та АПФ) у комплексному лікуванні;
• збільшення відсотка хворих, які перенесли гострий інфаркт міокарда, ускладнений недостатністю лівого шлуночка та/або систолічною лівошлуночковою дисфункцією, при стабільній гемодинаміці;
• зменшення ймовірності розвитку гострих порушень мозкового кровообігу (інсультів) у хворих з артеріальною гіпертонією та лівошлуночковою гіпертрофією;
• нефропротективна функція у пацієнтів з цукровим діабетом другого типу, асоційованим з протеїнурією з метою її зниження, регресування патології нирок, зменшення ризику прогресування хронічної ниркової недостатності до термінальної стадії (попередження проведення гемодіалізу, ймовірності підвищення концентрації креатиніну).

Протипоказання до застосування БРА: індивідуальна непереносимість, двостороннє стенозування нирок або стеноз артерії єдиної нирки, вагітність, лактація.



Побічні дії

За даними досліджень препарати БРА мають мінімальну кількість зафіксованих побічних ефектів. На відміну від схожого класу антигіпертензивних препаратів та АПФ, блокатори рецепторів ангіотензину II суттєво рідше викликають кашель. При збільшенні дозувань та поєднанні з прийомом сечогінних засобів можливий розвиток реакцій гіперчутливості, ортостатичної гіпотензії.

У разі призначення БРА у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю або недіагностованим стенозом ниркових артерій можливий розвиток гіперкаліємії, наростання креатиніну та сечовини крові, що потребує зменшення дозувань ліків. Даних про підвищення ризику онкологічних захворювань при тривалому прийомі блокаторів рецепторів ангіотензину в результаті численних досліджень не виявлено.

Фармакологічні взаємодії

Блокатори рецепторів ангіотензину II можуть вступати у фармакодинамічні взаємодії, змінюючи прояв гіпотензивного ефекту, збільшення концентрації калію в сироватці крові при комбінуванні з калійзберігаючими діуретиками та калійзберігаючими препаратами. Фармакокінетична взаємодія можлива також з Варфарином та Дігоксином (таблиця 4).

Лікарська взаємодія блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ:

Взаємодіючий препарат	Антагоністи рецепторів ангіотензину II	Результат взаємодії
Алкоголь	Лозартан, Валсартан, Епросартан
Гіпотензивні препарати, діуретики	всі	Посилення гіпотензивного ефекту
Нестероїдні протизапальні засоби, естрогени, симпатоміметики	всі	Послаблення гіпотензивного ефекту
Калійзберігаючі діуретики, калійвмісні препарати	всі	Гіперкаліємія
Варфарін	Валсартан, Телмесартан	Зменшення максимальної концентрації у крові, збільшення протромбінового часу
Дігоксин	Телмісартан	Збільшення максимальної концентрації у крові

Список препаратів та їх торгові назви

В даний час в умовах ринкової економіки існує значна кількість торгових марок препаратів, що містять одну і ту ж діючу речовину. Для вибору відповідного препарату обов'язково потрібна консультація фахівця.



Список найбільш призначених БРА та їх торгові назви:

Діюча речовина	Торгові назви (компанія-виробник)	Особливості препарату
Валсартан	Валз (Actavis Group hf.), Вальсакор (KRKA), Валсартан-СЗ (Північна зірка), Діован (Novartis Pharma)	Застосовується у хворих після перенесеного гострого порушення коронарного кровотоку (інфаркту міокарда). Слід акуратно застосовувати у разі потреби керування транспортними засобами, оскільки можливе порушення концентрації уваги
Ірбесартан	Апровель (Санофі Клір ЕсЕнСі), Ірсар (Канонфарма продакшн ЗАТ)	Не рекомендується для застосування у пацієнтів, які страждають на первинний гіперальдостеронізм, у разі високих стадій хронічної ниркової недостатності, у хворих, які недавно перенесли пересадку нирки.
Кандесартан	Ангіаканд (Канонфарма продакшн ЗАТ), Ордісс (Teva), Ксартен (ВЕРТЕКС ЗАТ)	Під час лікування може виникати запаморочення та підвищена втома. Це слід брати до уваги до початку роботи з технікою або керування автотранспортом
Лозартан	Лориста (КРКА-Рус), Вазотенз (СіЕнВіТі ФАРМА ЛІМІТЕД), Лозап (Zentiva a.s)	Призначається найчастіше. Має додатковий урикозуричний ефект. Може рекомендуватись у комплексній терапії подагри
Телмісартан	Телсартан (Dr. Reddy's), Мікардіс (Boehringer Ingelheim Pharma)	Достовірно попереджає розвиток гострих порушень мозкового кровообігу та гострих порушень коронарного кровотоку (інфаркт міокарда), має виражений нефропротективний ефект

Перед початком застосування таких лікарських засобів обов'язково потрібно проконсультуватися з лікарем.

В останні десятиліття XIX століття були отримані переконливі докази, що підвищена активність ренін-ангіотензинової системи (РАС) у кров'яному руслі і особливо в тканинах відіграє важливу роль у патогенезі не тільки реноваскулярної гіпертензії та гіпертонічної хвороби (ГБ), а й хронічної серцевої недостатності (ХС) ) та діабетичної нефропатії. За деякими спостереженнями, висока активність реніну та підвищені рівні ангіотензину II у плазмі крові є показниками несприятливого прогнозу як у хворих на ГХ, так і у хворих на ХСН. Зокрема, за розрахунками M. Alderman та співавт., у хворих на ГБ з високою активністю реніну в плазмі крові ризик розвитку інфаркту міокарда майже в 4 рази вищий, ніж у хворих з низькою активністю реніну. E. Roig та співавт. показали, що у хворих з ХСН, які отримували інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ), підвищені рівні іншого маркера активації РАС – ангіотензину ІІ – вказують на несприятливий прогноз.
До недавнього часу 3 класи лікарських препаратів використовувалися для придушення підвищеної активності РАС при ГБ - симпатолітики типу резерпіну, агоністи центральних 2-адренорецепторів та блокатори b-адренергічних рецепторів.
У 1982 р. японські дослідники Y. Furukawa та співавт. показали, що похідні імідазолу можуть діяти як антагоніст пресорної дії ангіотензину II. Наприкінці 80-х - початку 90-х років минулого століття були синтезовані лікарські препарати, які більш селективно і більш специфічно впливають на ефекти активації РАС. Це блокатори АТ-ангіотензинових рецепторів 1-го типу, які діють як антагоністи ангіотензину II щодо АТ1-рецепторів, що опосередковують основні серцево-судинні та ниркові ефекти активації РАС.
Блокатори АТ1-ангіотензинових рецепторів мають низку важливих переваг перед інгібіторами АПФ, які роблять перспективним їх застосування при лікуванні ГБ.
По-перше, блокатори АТ1-ангіотензинових рецепторів більш ефективно, ніж ІАПФ, пригнічують серцево-судинні та ниркові ефекти активації РАС. Адже, на відміну від ІАПФ, які впливають лише на один із шляхів утворення основного ефекторного пептиду РАС – ангіотензину II, вони діють як антагоністи ангіотензину II незалежно від того, яким чином ангіотензин II утворився.
По-друге, дія блокаторів АТ1-ангіотензинових рецепторів більш специфічна, ніж дія ІАПФ. Адже, на відміну від ІАПФ, блокатори АТ1-ангіотензинових рецепторів не впливають на активність інших нейрогуморальних систем, з якими пов'язують такі характерні для ІАПФ побічні ефекти, як сухий кашель та ангіоневротичний набряк.
Першим блокатором АТ1-ангіотензинових рецепторів, ефективним при прийомі внутрішньо, є лозартан, який був синтезований у 1988 р. У 90-і роки минулого століття були розроблені інші блокатори АТ1-ангіотензинових рецепторів, які відрізняються від лозартану хімічною структурою, особливостями фармако тривалою дією.

Механізми дії та фармакологічні ефекти блокаторів
АТ1-ангіотензинових рецепторів
В основі антигіпертензивної дії та інших фармакологічних ефектів блокаторів АТ1-ангіотензинових рецепторів лежать кілька механізмів - один прямий і щонайменше два непрямі (опосередковані).
Прямий механізм антигіпертензивної дії блокаторів АТ1-ангіотензинових рецепторів пов'язаний із ослабленням ефектів ангіотензину II, які опосередковуються АТ1-ангіотензиновими рецепторами. Блокуючи АТ1-рецептори, АТ1-ангіотензинові блокатори зменшують артеріальну вазоконстрикцію, що викликається ангіотензином II, знижують підвищений гідравлічний тиск у ниркових клубочках, а також зменшують секрецію таких вазоконстрикторних і антинатрійуретичних речовин, як альдостерон, альдостерон, ендостерон, альдостерон. При тривалому застосуванні блокатори АТ1-ангіотензинових рецепторів послаблюють проліферативні ефекти ангіотензину II, а також альдостерону, аргінін-вазопресину, ендотеліну-1 і норадреналіну щодо кардіоміоцитів та гладком'язових клітин судинної стінки, а також.
Непрямі механізми фармакологічних ефектів блокаторів АТ1-ангіотензинових рецепторів пов'язані з реактивною гіперактивацією РАС в умовах блокади АТ1-рецепторів, що веде, зокрема, до підвищеного утворення ангіотензину II та ангіотензину-(1-7). Ці ефекторні пептиди РАС в умовах блокади АТ1-рецепторів викликають додаткову стимуляцію АТ2- та АТХ-рецепторів. При АГ корисні щонайменше такі ефекти ангіотензину II та ангіотензину-(1-7), як артеріальна вазодилатація, натрійурез, антипроліферативна дія, які опосередковуються АТ2- та АТХ-ангіотензиновими рецепторами.
У нирках сприятливі ефекти блокаторів АТ1-ангіотензинових рецепторів, пов'язані як з блокадою АТ1-рецепторів, так і зі стимуляцією АТ2-рецепторів. Так, блокада АТ1-ангіотензинових рецепторів в еферентних (виносять) артеріолах ниркових клубочків призводить до зниження в них гідравлічного тиску, а стимуляція АТ2-рецепторів в аферентних (приносять) і еферентних (виносять) артеріолах ниркових клубочків супроводжується.
Блокатори АТ1-ангіотензинових рецепторів здатні проникати через гематоенцефалічний бар'єр та гальмувати активність пресинаптичних АТ1-рецепторів симпатичних нейронів, які регулюють вивільнення норадреналіну в синаптичну щілину за механізмом позитивного зворотного зв'язку.
Ця здатність значною мірою визначається ліпофільними властивостями АТ1-блокаторів. Так, наприклад, більш високоліпофільні АТ1-блокатори кандесартан і тельмісартан легше проникають через гематоенцефалічний бар'єр, ніж менш ліпофільні препарати типу лозартану та ірбесартану. Завдяки здатності проникати в головний мозок ці АТ1-блокатори при системному введенні можуть послаблювати пресорну дію ангіотензину II, що вводиться у шлуночки головного мозку. Одночасно ці ліпофільні АТ1-блокатори опосередковано посилюють стимуляцію АТ2-ангіотензинових рецепторів ангіотензином II, який у надлишку утворюється в головному мозку в умовах блокади АТ1-рецепторів. Припускають, що стимуляція АТ2-рецепторів є основою церебропротективного дії блокаторів АТ1-ангиотензиновых рецепторів, що проявляється у експерименті за умов ішемії.
Таким чином, блокатори АТ1-ангіотензинових рецепторів мають різноманітні протективні ефекти - щодо нирок, серця, головного мозку та судин. Ці органопротективні ефекти АТ1-блокаторів пов'язані як із блокадою АТ1-рецепторів, так і зі стимуляцією АТ2-рецепторів та АТХ-рецепторів.

Особливості фармакокінетики кандесартану
За хімічною структурою кандесартану цилексетил так само, як і перший блокатор АТ1-ангіотензинових рецепторів лозартан, є біфеніловим похідним тетразолу, проте він має більшу ліпофільність. Припускають, що завдяки високій ліпофільності кандесартан може легко проникати у тканини та послаблювати ефекти активації не тільки циркулюючої, але тканинних (локальних) РАС.
На відміну від лозартану кандесартану цілексетил є проліками. Після прийому внутрішньо кандесартану цилексетил (TCV-116) у крові практично не визначається, оскільки під час всмоктування у шлунково-кишковому тракті внаслідок деестерифікації він майже повністю перетворюється на активний блокатор АТ1-ангіотензинових рецепторів кандесартану (CV-11974).
Кандесартан є високоселективним та сильним блокатором АТ1-ангіотензинових рецепторів тривалої дії. Показник АТ1-селективності у кандесартану становить понад 10 000:1, що більше, ніж у лозартану (1 000:1), тельмісартану (3 000:1) та ірбесартану (>1 000:1).
Спорідненість кандесартану до АТ1-рецепторів приблизно в 80 разів вище, ніж у лозартану, в 10 разів вище, ніж у активного метаболіту ЕХР-3174, і в 250 разів вище, ніж у кандесартану цилексетилу.
За здатністю витісняти ангіотензин II через зв'язок з АТ1-рецепторами людини кандесартан також перевершує інші блокатори АТ1-ангіотензинових рецепторів. Сила витіснення ангіотензину II у різних АТ1-блокаторів зменшується в такій послідовності: кандесартан>ЕХР-3174>ірбесартан>лозартан.
Кандесартан міцно зв'язується з АТ1-рецепторами та повільно дисоціює із зв'язку з ними. Надлишок ангіотензину II не може витіснити кандесартан із зв'язку з АТ1-рецепторами. Це дає підстави припускати, що кандесартан, як і вальсартан та ірбесартан, викликає незворотну (непереборну) блокаду АТ1-рецепторів. Повільна дисоціація кандесартану через рецептори сприяє його накопиченню в середовищі та повторному зв'язуванню з АТ1-рецепторами.
Міцністю зв'язування кандесартану з АТ1-ангіотензиновими рецепторами, його повільною дисоціацією у зв'язку з ними та повторним зв'язуванням пояснюють, чому кандесартан має більш виражену та більш тривалу антигіпертензивну дію, ніж лозартан, вальсартан та ірбесартан, яка зберігається протягом 36-48.
При прийомі внутрішньо біодоступність кандесартану коливається від 34 до 56%, становлячи в середньому 42%. Біодоступність кандесартану не змінюється при сумісному прийомі з їжею і збільшується (на 20%) у комбінації з гідрохлортіазидом. Плазмові концентрації кандесартану досягають максимуму через 3-5 годин після прийому препарату внутрішньо. Більше 99% кандесартану циркулює у крові у зв'язку з білками.
Період напівжиття кандесартану в плазмі крові становить у середньому 9 год. (від 8 до 13 год.), що більше, ніж у лозартану та його активного метаболіту ЕХР-3174, а також ніж у кандесартану цилексетилу (3,5-4 год.). . В осіб похилого віку період напівжиття кандесартану приблизно в 2-3 рази більший, ніж у молодих. Проте кумуляції кандесартану в осіб похилого віку не відбувається.
З судинної стінки кандесартан елімінує повільніше, ніж із плазми крові, що пов'язано з його дуже високою ліпофільністю та міцністю зв'язку з АТ1-рецепторами. Персистуванням кандесартану в судинній стінці пояснюється його триваліша антигіпертензивна дія (понад 24-36 год.), ніж те, що можна було б очікувати, враховуючи величину періоду його напівжиття в плазмі крові.
З організму кандесартан виводиться переважно у незміненому вигляді, більшість (60-70%) через нирки, а решта (20-40%) - з жовчю. Невелика частина кандесартану інактивується цитохромними ферментами печінки цитохрому Р-450 (2С9), внаслідок чого утворюється неактивний метаболіт CV-15959, який виводиться із сечею та жовчю. Тому, на відміну від лозартану, фармакокінетика кандесартану при тривалому його призначенні не змінюється у більшості хворих з цирозом печінки, а також при сумісному застосуванні з індукторами або інгібіторами цитохромних печінкових ферментів. Лише у хворих з тяжкою печінково-нирковою недостатністю початкову дозу кандесартану рекомендується зменшувати наполовину (до 4 мг). При нирковій недостатності кліренс кандесартану сповільнюється, проте зменшувати дозу препарату необхідно лише у хворих з тяжкою нирковою недостатністю.

Побічні ефекти та переносимість кандесартану
У кількох плацебо-контрольованих дослідженнях оцінювалася переносимість кандесартану в дозі від 4 до 16 мг на добу. у хворих на ГБ. За зведеними даними, що стосуються 1724 хворих з ГБ, загальна частота несприятливих подій була однаковою у хворих, лікованих кандесартаном (34,9%), та хворих, які отримували плацебо (33,5%). Найбільш частими побічними ефектами були головний біль (10% на кандесартані та 10% на плацебо), запаморочення та слабкість. Кашель, який є характерним побічним ефектом ІАПФ, з однаковою частотою зустрічався у хворих, лікованих кандесартаном (1,6%), та хворих, які отримували плацебо (1,1%). Припинити дослідження через побічні ефекти довелося у більшої кількості хворих, які отримували плацебо (2,6%), порівняно з хворими, які лікувалися кандесартаном (2,4%). Частота відміни кандесартану не залежала від його дози і становила 1,6, 2,2 та 1,6% відповідно при призначенні препарату в дозі 4, 8 та 16 мг на добу. Це вказує на те, що переносимість кандесартану дещо краща, ніж переносимість плацебо, що пояснюється тим, що на відміну від плацебо він має антигіпертензивну дію.
У кількох порівняльних дослідженнях показано, що переносимість АТ1-блокаторів набагато краща, ніж у антигіпертензивних препаратів інших класів, причому це стосується низької частоти виникнення як кашлю, а й інших побічних ефектів. Наприклад, у 12-тижневому порівняльному дослідженні продемонстровано нижчу частоту побічних ефектів у жінок з ГБ при лікуванні АТ1-блокатором кандесартаном, ніж при лікуванні ІАПФ еналаприлом та діуретиком гідрохлортіазидом (табл. 1). Зокрема, кашель зустрічався при лікуванні кандесартаном та гідрохлортіазидом достовірно рідше, ніж при лікуванні еналаприлом (2 та 4% відповідно проти 13%; p)<0,001). Гиперурикемия чаще сочеталась с лечением гидрохлортиазидом (p<0,001).

Отже, у жінок з ГБ блокатор АТ1-рецепторів кандесартану за переносимістю явно перевершує як ІАПФ еналаприл, так і тіазидний діуретик гідрохлортіазид. Зокрема, кашель при лікуванні кандесартаном зустрічається набагато рідше, ніж при лікуванні ІАПФ еналаприлом і навіть, ніж при лікуванні гідрохлортіазидом.
Важливе клінічне значення має той факт, що кандесартан, як і інші АТ1-ангіотензинові рецептори, при однаковій антигіпертензивній ефективності набагато краще переносяться, ніж ІАПФ. Так, у плацебо-контрольованому дослідженні при порівнянні кандесартану та еналаприлу не виявлено суттєвих відмінностей антигіпертензивної ефективності препаратів, проте побічні ефекти при лікуванні кандесартаном зустрічалися значно рідше, ніж при лікуванні еналаприлом (11,3% проти 23,5%), і недостовірно рідше, ніж за призначення плацебо (11,3% проти 15,9%). Еналаприл довелося відмінити через кашль у 3,7% хворих, але в жодного з хворих, які отримували кандесартан.
При порівнянні кандесартану та антагоніста кальцію амлодипіну не виявлено суттєвих відмінностей ні в антигіпертензивній ефективності, ні у частоті побічних ефектів.
Враховуючи, що при лікуванні ІАПФ кашель частіше виникає у жінок, ніж у чоловіків, отримані дані дають підстави припускати, що у жінок для початкової терапії АГ, мабуть, краще використовувати АТ1-ангіотензинові рецептори, а не ІАПФ або тіазидні діуретики.
Застосування кандесартану, як і інших блокаторів АТ1-ангіотензинових рецепторів, може виявитися перспективним за тими ж показаннями, за якими нині використовують ІАПФ, а саме: ХСН, діабетична нефропатія та недіабетичні захворювання нирок.
Досвід застосування кандесартану при лікуванні ГБ
Поряд із чудовою переносимістю кандесартан, як і інші блокатори АТ1-ангіотензинових рецепторів, має високу антигіпертензивну ефективність. У великих плацебо-контрольованих та порівняльних дослідженнях показано, що у хворих з м'якою та помірною формами ГБ кандесартан у дозі від 4 до 16 мг на добу. при призначенні як монотерапія достовірно знижує систолічний артеріальний тиск (САТ) та діастолічний АТ (ДАД) - у середньому на 6-16,9/4-10,3 мм рт. ст. проти вихідним рівнем.
Антигіпертензивний ефект кандесартану проявляється після першого тижня терапії та наростає наступного тижня. Приблизно 2/3 повної антигіпертензивної дії препарату досягається протягом 1 тижня терапії, 80 і 90% - після 2 і 4 тижнів. лікування відповідно.
На відміну від лозартану та деяких інших блокаторів АТ1-ангіотензинових рецепторів, вираженість антигіпертензивної дії кандесартану чітко залежить від дози препарату. В одному дослідженні показано, що із поправкою на ефект плацебо ДАТ знижується в середньому на 4 мм рт. ст. через 24 год. після прийому кандесартану в дозі 4 мг на добу, на 6 мм рт. ст. після прийому препарату у дозі 8 мг на добу. та на 7,8 мм рт. ст. у дозі 16 мг на добу.
Важливою перевагою кандесартану є його здатність при прийомі 1 раз на день ефективно знижувати артеріальний тиск протягом більше 24 годин і запобігати підйому артеріального тиску в ранні ранкові години. При прийомі кандесартану внутрішньо у добовій дозі 16 мг його антигіпертензивний ефект зберігається до 36-48 год.
Як відомо, для об'єктивної оцінки тривалості та рівномірності антигіпертензивної дії лікарських препаратів останніми роками використовують відношення залишкового (кінцевого) ефекту до найбільшого (пікового) ефекту. Вважається, що величина відношення залишкового ефекту до найбільшого (ОЕ/НЕ) для нових антигіпертензивних препаратів має бути не менше ніж 50% (або 0,50). На думку P. Meredith, в ідеалі величина відносини ОЕ/НЕ має перевищувати 60%. Чим ближче величина відношення ОЕ/НЕ до 100% (або 1,00), тим рівномірніша антигіпертензивна дія препарату протягом доби, а отже, менша варіабельність АТ, яка, як відомо, є одним із факторів ризику розвитку серцево-судинних ускладнень.
За зведеними даними контрольованих досліджень, середні значення відносини ОЕ/НЕ для ДАТ у кандесартану наближаються до 100%, що значно більше, ніж у лозартану (60-70%), вальcартану (65-70%), ірбесартану (55-77%). та епросартану (70-90%).
Це вказує на те, що кандесартан забезпечує більш рівномірне зниження артеріального тиску протягом доби, ніж лозартан та більшість інших блокаторів АТ1-ангіотензинових рецепторів.
Кандесартан однаковою мірою знижує АТ у чоловіків і жінок, хворих середнього та похилого віку, а також незалежно від наявності або відсутності у хворих на цукровий діабет (ЦД) та ожиріння. У добовій дозі 8-16 мг кандесартану забезпечує хороший антигіпертензивний ефект у 55-70% хворих. Тіазидні діуретики та антагоністи кальцію посилюють антигіпертензивну дію кандесартану, як і інших блокаторів АТ1-ангіотензинових рецепторів.
При тривалому застосуванні кандесартан викликає зворотний розвиток гіпертрофії лівого шлуночка (ГЛШ) у хворих на ГБ. Регресія ГЛШ супроводжується покращенням його діастолічної функції.
У порівняльному рандомізованому дослідженні CATCH показано, що блокатор АТ1-ангіотензинових рецепторів кандесартан та ІАПФ еналаприл однаково викликають регресію ГЛШ у хворих на ГБ. Це дає підстави вважати кандесартан препаратом першого ряду для тривалого лікування ГХ у хворих на ГЛШ.
На початку нинішнього століття завершено кілька великих контрольованих досліджень, які дали однозначну відповідь на питання, чи здатні блокатори АТ1-ангіотензинових рецепторів загальмувати виникнення ЦД типу 2. Найбільш переконливі докази антидіабетогенної дії блокаторів АТ1-ангіотензинових рецепторів г0 були отримані. ), SCOPE (2003), і CHARM (2003), в яких оцінювалися тривалі ефекти кандесартану (табл. 2).

У невеликому 1-річному рандомізованому дослідженні ALPINE 392 хворих на ГБ (середній вік 55 років) отримували або кандесартан (± антагоніст кальцію фелодипін), або гідрохлортіазид (±-адреноблокатор атенолол). Не було різниці між групами у вираженості антигіпертензивної терапії. Проте 8 нових випадків ЦД розвинулися у групі хворих, які отримували діуретик, але лише 1 випадок серед хворих, які отримували кандесартан (p=0,030). Метаболічний синдром був діагностований у 18 хворих, які отримували діуретик, але лише у 5 хворих, які отримували кандесартан (p=0,007) (див. табл. 2).
Обнадійливі результати дослідження ALPINE були підтверджені даними, отриманими у 2 великих рандомізованих дослідженнях SCOPE та CHARM. Наприклад, у плацебо-контрольованому дослідженні SCOPE у літніх хворих на ГХ (середній вік 76 років) виявлено значне, але статистично недостовірне зниження ризику виникнення ЦД типу 2 (на 20%) при лікуванні кандесартаном (у дозі 8 мг/добу) порівняно з контрольною групою. Можна припустити, що це пов'язано з тим, що призначалася відносно низька доза кандесартану або ж у літніх хворих антидіабетогенна дія кандесартану менш виражена. Це узгоджується з результатами плацебо-контрольованого дослідження CHARM.
У великій науково-дослідній програмі CHARM кандесартан порівнювали з плацебо у 7599 хворих з різними формами ХСН (середній вік 66 років). Кандесартан призначали у дозі до 32 мг на добу. Тривалість спостереження становила понад три роки. У хворих без ЦД ймовірність його виникнення під час спостереження достовірно (на 22%) знизилася під впливом лікування кандесартаном. Подальший аналіз показав, що кандесартан порізному впливав на частоту нових випадків ЦД у різних категорій хворих на ХСН, які отримували різну терапію.
Так, антидіабетогенна дія кандесартану не виявлялася в CHARM-Added, в якому кандесартан або плацебо додавали до терапії ІАПФ. Це дає підстави припускати, що блокатори АТ1-ангіотензинових рецепторів та ІАПФ впливають на ті самі патогенетичні механізми ЦД типу 2. А тому додавання кандесартану до ІАПФ не знижує ймовірності розвитку нових випадків ЦД у хворих на ХСН.
Інша річ – випадки, коли блокатори АТ1-ангіотензинових рецепторів призначаються хворим, які не отримують ІАПФ. У таких випадках кандесартан виявляє свою антидіабетогенну дію, знижуючи ймовірність розвитку ЦД на 21% у дослідженні CHARM-Alternative та на 40% у дослідженні CHARM-Preserved (див. табл. 2).
Цікаві результати аналізу впливу кандесартану на ризик розвитку ЦД у хворих з ХСН у науково-дослідній програмі CHARM залежно від інших факторів. Виявилося, що антидіабетогенна дія кандесартану слабшає з віком і практично не виявляється у хворих віком 75 років і більше. Кандесартан знижує ймовірність розвитку ЦД у хворих з ХСН ІІ функціонального класу (ФК), але не впливає на нього у хворих з ХСН ІІІ ФК. Можливо, це пов'язано з тим, що хворі на ХСН III ФК частіше отримують ІАПФ та діуретики, які послаблюють антидіабетогенну дію кандесартану.
Таким чином, є докази, що блокатор АТ1 ангіотензинових рецепторів кандесартан здатний запобігати розвитку ЦД (і, можливо, його прогресування) і тому може вважатися препаратом першого ряду для тривалого лікування АГ у хворих з метаболічним синдромом або ЦД.
Кандесартан сприятливо впливає на функцію нирок, що переконливо продемонстровано в експериментальних дослідженнях. Незважаючи на зниження системного АТ, нирковий кровотік та швидкість клубочкової фільтрації не знижуються або навіть збільшуються при лікуванні кандесартаном. У людини ренопротективна дія препарату найбільше виражена при діабетичній нефропатії.
У рандомізованому дослідженні CALM порівнювали ниркові ефекти кандесартану та лізиноприлу у 197 хворих на ЦД типу 2 з мікроальбумінурією та АГ. Протягом 12 тижнів. одна половина отримувала кандесартан (16 мг на добу), а інша половина - лізиноприл (20 мг на добу). Через 12 тижнів. після рандомізації 1/3 хворих, які отримували кандесартан, було додано лізиноприл, а 1/3 хворих, які отримували лізиноприл, було додано кандесартан. В результаті з 12-го по 24-й тиждень 1/3 хворих отримувала кандесартан (n=66), інша третина - лізиноприл (n=64) і третина - комбінацію кандесартану та лізиноприлу (n=67).
Не було суттєвих відмінностей в антигіпертензивному та антиальбумінуричному ефектах кандесартану та лізиноприлу, які призначаються як монотерапія. У той же час виявлено адитивність антигіпертензивного та антиальбумінуричного ефектів кандесартану та лізиноприлу у хворих з діабетичною нефропатією. Наприклад, у хворих, які отримували комбінацію кандесартану та лізиноприлу, ДАТ знизилося в середньому на 16,3 мм рт. ст. проти 10,4 мм рт. ст. та 10,7 мм рт. ст. у групах хворих, які отримували кандесартан та лізиноприл як монотерапію. Середнє зниження екскреції альбумінів із сечею склало 50% після комбінованої терапії проти 24 та 39% після монотерапії кандесартаном та лізиноприлом відповідно.
Отримані результати вказують на однакову вираженість ренопротективних ефектів блокаторів АТ1-ангіотензинових рецепторів та ІАПФ. Вперше у хворих на ЦД була продемонстрована адитивність гемодинамічних та ниркових ефектів блокатора АТ1 ангіотензинових рецепторів кандесартану та ІАПФ лізиноприлу.
У великому рандомізованому плацебоконтрольованому дослідженні SCOPE доведено здатність кандесартану запобігати розвитку інсульту у літніх хворих на ГБ. Як відомо, до дослідження SCOPE було включено 4 973 чоловіки та жінки віком 70 років і старше, половині з яких був призначений кандесартан. Інші антигіпертензивні препарати використовувалися для контролю за рівнем АТ у всіх хворих, зокрема, з етичних міркувань 85% хворих із групи плацебо довелося додати антигіпертензивні препарати (найчастіше діуретики, адреноблокатори або антагоністи кальцію). В результаті виявилося, що у дослідженні SCOPE порівнювалася ефективність терапії між хворими, які отримували кандесартан, та контрольною групою хворих, які отримували інші антигіпертензивні препарати. Після 3,7 року спостереження у групі хворих, які отримували кандесартан, частота основних серцево-судинних подій була недостовірно (на 11%) меншою, ніж у групі отримували плацебо, причому частота нефатального інсульту була достовірно (на 28%) нижчою (p=0 04). Крім того, було відзначено значне, але статистично недостовірне зниження (на 20%) нових випадків ЦД серед хворих, які отримували кандесартан (p=0,09).
У кількох контрольованих дослідженнях порівнювали антигіпертензивну ефективність кандесартану та інших антигіпертензивних препаратів. У цих дослідженнях показано, що з антигіпертензивної ефективності кандесартан у дозі від 4 до 16 мг на добу. порівняємо з гідрохлортіазидом (12,5-25 мг на добу), еналаприлом (10-20 мг на добу) та амлодипіном (5 мг на добу).
У плацебо-контрольованому порівняльному дослідженні CANDLE показано, що кандесартан у дозі 8 та 16 мг на добу. викликає достовірне зниження артеріального тиску в порівнянні з плацебо. Ступінь зниження ДАТ та САД у положенні хворого сидячи через 24 год. після прийому 16 мг кандесартану статистично більше, ніж після прийому 50 мг та 100 мг лозартану.
Висока антигіпертензивна ефективність кандесартану у жінок з ГБ нещодавно була продемонстрована у великому порівняльному дослідженні. K. Malmquist та співавт. оцінювали антигіпертензивну ефективність та переносимість кандесартану у порівнянні з еналаприлом та гідрохлортіазидом у 429 жінок. Після рандомізації хворі протягом 6 тижнів. отримували кандесартан 8 мг на добу, еналаприл 10 мг на добу. або гідрохлортіазид 12,5 мг на добу. Наприкінці 6-го тижня дози препарати дозволялося збільшити вдвічі. Терапія тривала загалом 12 тижнів. Антигіпертензивний ефект кандесартану був більш вираженим, ніж ефекти еналаприлу та гідрохлортіазиду як у початкових, так і подвоєних дозах (табл. 3).

Таким чином, у жінок з ГБ кандесартан не тільки краще переносився, ніж ІАПФ еналаприл та тіазидний діуретик гідрохлортіазид, але й перевершував їхню антигіпертензивну ефективність. Ці дані вказують, що кандесартан та інші блокатори АТ1-ангіотензинових рецепторів можуть бути більш перспективними для тривалого лікування артеріальної гіпертензії у жінок, ніж тіазидні діуретики або ІАПФ.
R. Fogari та співавт. порівнювали антигіпертензивну ефективність чотирьох АТ1-блокаторів - лозартану, вальсартану, ірбесартану та кандесартану у 40 хворих з м'якою та помірною формами ГБ. У рекомендованій початковій дозі вальсартан (80 мг на добу) та ірбесартан (150 мг на добу) перевищували за ефективністю лозартан (50 мг на добу): зниження артеріального тиску в середньому на 13,8/9,8 та 14,1/9 9 мм рт. ст. проти 9,9/6,9 мм рт. ст. Зниження АТ на фоні лікування кандесартаном (8 мг на добу) склало в середньому 108/79 мм рт. ст. і достовірно не відрізнялося від інших блокаторів АТ1-ангіотензинових рецепторів, що вивчалися.
Після подвоєння початкової дози не було суттєвих відмінностей в антигіпертензивній ефективності 4 порівнюваних АТ1-блокаторів. Як показують розрахунки, еквіпотентні добові дози блокаторів АТ1-ангіотензинових рецепторів становлять: 80,2 мг для лозартану, 115,5 мг для вальсартану, 216,6 мг для ірбесартану та 13,7 мг для кандесартану. У порівнянні з періодом прийому плацебо плазмова активність реніну достовірно підвищилася у хворих, які отримують АТ1-блокатори, причому рівні реніну були найбільшими в період прийому кандесартану і найменшими в період прийому лозартану (248±85 і 152±53 пг/мл відповідно проти 4 пг/мл прийому плацебо).
Беручи до уваги той факт, що вираженість реактивної гіперренінемії при лікуванні АТ1-блокаторами відображає ступінь гальмування активності РАС, отримані дані непрямим чином підтверджують результати. вальсартан чи ірбесартан.
Таким чином, новий блокатор АТ1-ангіотензинових рецепторів кандесартан має виражену антигіпертензивну дію, яка зберігається протягом більше 24-36 годин і яка не залежить від статі, віку та маси тіла хворих. При тривалому застосуванні кандесартан викликає зворотний розвиток ГЛШ, має ренопротективну дію та попереджає розвиток мозкового інсульту. Поряд з високою антигіпертензивною ефективністю кандесартан відрізняється чудовою переносимістю, які є основою його широкого застосування при лікуванні артеріальної гіпертонії (АГ). Результати дослідження CALM дають підстави сподіватися, що кандесартан виявиться корисним при лікуванні діабетичної нефропатії.

Досвід застосування кандесартану при лікуванні ХСН
Лікування ХСН – інша перспективна галузь клінічного застосування кандесартану та інших блокаторів АТ1-ангіотензинових рецепторів. Місце кандесартану в сучасній терапії ХСН було визначено в ході 3 рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень, виконаних у рамках великої науково-дослідної програми CHARM, результати якої були нещодавно опубліковані.
Як відомо, в рамках науково-дослідної програми CHARM (Candesartan cilexetil in Heart failure Reduction in Mortality and morbidity, 1999-2003) проведено 3 незалежні плацебо-контрольовані дослідження: 1) дослідження CHARMAdded - 2548 хворих на систолу ЛШ 40%), які отримують ІАПФ в адекватній дозі; 2) дослідження CHARM-Alternative – 2048 хворих з систолічною дисфункцією ЛШ (фракція викиду ЛШ 40%), які не переносять ІАПФ; 3) дослідження CHARM-Preserved – 3023 хворих із збереженою систолічною функцією ЛШ (фракція викиду >40%).
Під впливом кандесартану (32 мг/добу) смертність хворих на ХСН достовірно знизилася - загалом на 10% (p=0,032). У цьому смертність від серцево-судинних причин знизилася на 13% (p=0,006). Особливо значним було зниження загальної смертності та смертності від серцево-судинних причин серед хворих із систолічною дисфункцією ЛШ (зниження на 12 та 16% відповідно).
Частота первинної кінцевої точки (смерть від серцево-судинних причин або госпіталізація у зв'язку з ХСН) зменшилася у хворих з ХСН при лікуванні кандесартаном у середньому на 16% (p<0,0001), в том числе на 15% в исследовании CHARM-Added.
Практичне значення має аналіз результатів окремих досліджень, виконаних у межах науково-дослідної програми CHARM. Так, дані дослідження CHARM-Alternative підтвердили, що кандесартан та інші блокатори АТ1-ангіотензинових рецепторів можуть розглядатися як альтернатива ІАПФ у хворих з ХСН та з успіхом використовуватися при непереносимості ІАПФ. У дослідженні CHARM-Preserved було показано, що кандесартан та інші АТ1-ангіотензинові блокатори можуть бути корисними при лікуванні ХСН у хворих зі збереженою систолічною функцією ЛШ (фракція викиду >40%).
При аналізі результатів дослідження CHARMAdded висловлювалося думка, що у хворих з ХСН, обумовленої систолічною дисфункцією ЛШ, істотної користі від додавання кандесартану до ІАПФ не було б, якби в якості базисної терапії використовувалися максимальні дози ІАПФ. Іншими словами, передбачалося, що блокатори АТ1-ангіотензинових рецепторів викликають подальше пригнічення активності РАС у тих випадках, коли вона не може адекватно пригнічуватись через порівняно невеликі дози ІАПФ.
Спеціальний аналіз результатів дослідження CHARM-Added показав, що це негаразд. Виявилося, що у хворих з ХСН, зумовленою систолічною дисфункцією ЛШ, додавання кандесартану призводить до зниження загальної кількості випадків смерті від серцево-судинних причин та госпіталізації у зв'язку з ХСН (первинна кінцева точка) не лише загалом (на 15%), а й у хворих, які отримують максимальні дози ІАПФ, що рекомендуються (в середньому на 25%). Сприятливий ефект додавання кандесартану до ІАПФ протягом ХСН зберігався навіть у хворих, які додатково отримували b-адреноблокатори.
Отже, у хворих з ХСН, обумовленої систолічною дисфункцією ЛШ, які отримують ІАПФ та b-адреноблокатори, додавання кандесартану (і, мабуть, інших блокаторів АТ1-ангіотензинових рецепторів) не тільки безпечно, але й сприятливо впливає на перебіг та результати захворювання.
Таким чином, у рамках науково-дослідного проекту CHARM отримані безперечні докази того, що блокатор АТ1-ангіотензинових рецепторів тривалої дії кандесартану покращує віддалений прогноз життя при ХСН у хворих як з порушеною, так і зі збереженою систолічною функцією ЛШ. Поліпшення прогнозу, мабуть, не залежить ні від статі та віку хворих, ні від етіології ХСН, ні від супутньої терапії.
Отже, блокатор АТ1-ангіотензинових рецепторів кандесартан має виражену антигіпертензивну дію, яка зберігається протягом більше 24-36 год. і не залежить від статі, віку та маси тіла хворих. При тривалому застосуванні кандесартан викликає зворотний розвиток ГЛШ, має антидіабетогенну та ренопротективну дію та попереджає розвиток мозкового інсульту. Поряд з високою антигіпертензивною ефективністю кандесартан відрізняється чудовою переносимістю, яка є основою його широкого застосування при лікуванні АГ. Досвід клінічного застосування кандесартану вказує на перспективність його використання не тільки при різних формах АГ, але й при ХСН, діабетичній нефропатії та недіабетичних захворюваннях нирок.

Catad_tema Серцева недостатність - статті

Досягнення медикаментозної терапії хронічної серцевої недостатності Частина II

»» № 1 "2000

ОГЛЯДИ ЛІТЕРАТУРИ Сидоренко Б.А., Преображенський Д.В.
Медичний центр Управління справами Президента Російської Федерації, Москва

Прагнення підвищити ефективність медикаментозної терапії хронічної серцевої недостатності (ХСН) змушує використовувати інші лікарські препарати в комбінації з інгібіторами ангіотензин-перетворюючого ферменту (АПФ), діуретиками, серцевими глікозидами та бета-адреноблокаторами. У 80-ті роки проводилися рандомізовані дослідження, щоб оцінити ефективність та безпеку у хворих з ХСН лікарських препаратів, що належать до класів блокаторів альдостеронових рецепторів, антиаритмічних препаратів, блокаторів АТ1-ангіотензинових рецепторів, вазодилататорів та неглікозидних інотропних препаратів.

Блокатори альдостеронових рецепторів

Новий підхід до лікування ХСН пов'язаний з використанням блокаторів альдостеронових (мінералокортикоїдних) рецепторів - спіронолактону та еплеренону, які в минулому розглядалися лише як представники однієї з підгруп калійзберігаючих діуретиків.

Донедавна блокатор альдостеронових рецепторів спіронолоктон (альдактон, верошпірон, спіронол) при ХСН застосовувався лише як калійзберігаючий засіб для корекції гіпокаліємії, що викликається петлевими та тіазидними діуретиками. У 90-ті роки при лікуванні ХСН стали широко використовуватися інгібітори АПФ, які здатні ефективно запобігати розвитку гіпокаліємії у хворих, які отримують петлеві та тіазидні діуретики. В результаті цього у хворих на ХСН гіперкаліємія тепер зустрічається набагато частіше, ніж гіпокаліємія. І тому в переважній більшості випадків у хворих з ХСН, які отримують інгібітори АПФ, немає підстав побоюватися розвитку гіпокаліємії, а отже, і призначати калійзберігаючі діуретики.

Для ХСН характерні підвищені концентрації альдостерону у плазмі крові. За деякими спостереженнями, при ХСН гіперальдостеронемія є прогностично несприятливою ознакою.

Гіперальдостеронемія у хворих на ХСН пов'язана не тільки з підвищеною секрецією альдостерону внаслідок гіперактивності ренін-ангіогензинової системи (РАС), але й зі зменшенням його інактивації в печінці. У свою чергу порушення інактивації альдостерону може бути наслідком як зниження печінкового кровотоку, так і порушення його захоплення гепатоцитами. Відомо, що порушення деграції альдостерону в печінці, саме по собі може спричиняти 3-4-кратне підвищення його плазмових концентрацій за рахунок значного подовження періоду напівжиття альдостерону в плазмі крові з 30-35 до 70-100 хв. Нещодавно виявлено, що альдостерон відіграє у патогенезі ХСН. Альдостерон не тільки регулює водно-електролітний гомеостаз, сприяючи затримці натрію та посилюючи виведення калію н магнію нирками. Тривалий гіперальдостеронізм, як виявилося, викликає структурні зміни у серцево-судинній системі. Зокрема, гіперальдостеронізм сприяє розвитку гіпертрофії кардіоміоцитів, проліферації фібробластів та підвищеному синтезу колагену в серці та стінці артерій. Припускають, що підвищені концентрації альдостерону в плазмі є однією з причин розвитку гіпертрофії та дифузного інтерстиціального фіброзу міокарда, а також потовщення середньої оболонки артерій та периваскулярного фіброзу у хворих з ХСН.

Подвійним механізмом гіперальдостеронемії у хворих на ХСН пояснюється, чому пригнічення надмірної активності РАС за допомогою інгібіторів АПФ не призводить до нормалізації плазмових концентрацій альдостерону. Для ослаблення небажаних ефектів гіперальдостеронемії потрібне застосування специфічних антагоністів альдостерону, серед яких найбільш відомим є спіронолактон.

Спіронолактон є специфічним блокатором альдостеронових (мінералокортикоїдних) рецепторів, які, крім ниркових канальців та надниркових залоз, виявлені в серці та стінці артерій. Спіронолактон може також гальмувати активність альдостеронсинтетази та, таким чином, зменшувати синтез альдостерону. Крім того, він гальмує активність 5альфа-редуктази. В результаті зменшується утворення альфа-ізомеру альдостерону, який має більшу мінералокортикоїдну активність, ніж його бета-ізомер.

Нещодавно в експерименті було показано, що спіронолактон запобігає ремоделюванню серцево-судинної системи, що викликається альдостероном. При сумісному призначенні альдостерону та спіронолактону не розвивається ні гіпертрофія лівого шлуночка, ні міокардіофіброз.

Враховуючи антагонізм спіронолактону щодо несприятливих ефектів альдостерону у хворих на ХСН, було здійснено рандомізоване плацебо-контроліруме дослідження RALES Mortality Trial.

Метою цього дослідження було оцінити вплив низьких доз спіронолактону на смертність хворих з ХСН III-IV ФК та ​​з фракцією викиду лівого шлуночка менше 35%, які отримували стандартну терапію, що включала інгібітори АПФ, петлеві діуретики та серцеві глікозиди. Після рандомізації 822 хворих додатково отримували спіронолактон (25 мг на добу) та 841 хворий - плацебо.

У серпні 1998 р. дослідження RALES Mortality Trial було достроково припинено після того, як було виявлено значно нижчу смертність у групі хворих, лікованих спіронолактоном, порівняно з контрольною групою. Смертність від усіх причин у групі хворих, лікованих спіронолактоном, була на 27% нижчою, ніж серед хворих, які отримували плацебо (95%-й довірчий інтервал від 14 до 37%; р=0,0001). Смертність від серцевих причин знизилася на 31%, загальна кількість госпіталізацій – приблизно на 17%, а госпіталізацій через декомпенсацію ХСН – приблизно на 36%. Загальна кількість випадків смерті та госпіталізацій при додаванні спіронолактону зменшилася приблизно на 22% (р<0,0002). Не было значительных различий между группами в средних уровнях калия или частоте выраженной гиперкалиемии. Лишь у 15% больных, леченных спиронолактоном, отмечались признаки гиперкалиемии, которые потребовали снижения дозы препарата. Единственным существенным побочным эффектом была гинекомастия, которая встречалась у 10% мужчин, получавших спиронолактон .

Таким чином, у дослідженні RALES Mortality Trial було показано, що застосування блокатора альдостеронових рецепторів спіронолактону дозволяє значно покращити виживання хворих з тяжкою ХСН.

Еплеренон є селективнішим, ніж спіронолактон, блокатором альдостеронових (мінералокортикоїдних) рецепторів, тому ймовірність розвитку гінекомастії при його застосуванні значно нижча, ніж при використанні спіронолактону.

Аміодарон та дофетилід

Якщо не брати до уваги бета-адреноблокаторів, то аміодарон, по суті, є єдиним антиаритмічним препаратом, який може використовуватися для тривалої терапії порушень шлуночкового ритму, а значить, і для профілактики раптової смерті у хворих на ХСН. Перспективним є також застосування дофетиліду, нового антиаритмічного препарату, що відноситься до III класу за класифікацією Е. Vaughan Williams-B. Singh-D. Harrison.

На початку 90-х були виконані два великі плацебо-контрольовані дослідження, в яких оцінювалася ефективність та безпека аміодарону у хворих з ХСН.

У дослідженні GESICA у хворих на ХСН II-IV ФК смертність у групі хворих, лікованих аміодароном, була значно нижчою (на 28%), ніж у контрольній групі (р=0,024). Відзначено недостовірне зниження як випадків раптової смерті (на 27%), так і випадків смерті від прогресуючої серцевої недостатності (на 23%). Особливо ефективним аміодарон виявився у жінок (зниження смертності на 48%) та у хворих з нестійкою шлуночковою тахікардією (зниження смертності на 34%).

Дещо інші дані щодо ефективності аміодарону у хворих з ХСН були отримані в плацебо-контрольованому равдомізованому дослідженні CHF-STAT. У цьому дослідженні аміодарон не суттєво впливав на прогноз життя хворих з ХСН II-IV ФК. Водночас відзначено залежність ефективності тривалої терапії аміодароном від етіології ХСН. Так, спостерігалася чітка тенденція до покращення виживання при лікуванні аміодароном хворих з ХСН неішемічної етіології, які становили близько 30% усіх хворих, включених до дослідження (р=0,07).

За зведеними даними п'яти рандомізованих досліджень, у хворих з ХСН аміодарон достовірно знижує смертність – у середньому на 17%.

Причини розбіжності результатів досліджень GESICA та CHF-STAT не цілком зрозумілі. Можливо, це пов'язано з відмінностями у складі хворих, які включені до дослідження. Наприклад, у дослідженні GESICA переважали (близько 60%) хворі з ХСН неішемічної етіології, у яких, за даними дослідження CHF-STAT, аміодарон, мабуть, збільшує виживання. У дослідженні GESICA аміодарон достовірно покращував виживання лише у жінок (зниження смертності на 48%), які становили близько 20% усіх хворих. Набагато менш ефективним він був у чоловіків - зниження смертності в середньому на 26% (5%-довірчий інтервал від -2 до +46%). Тим часом у дослідженні CHF-STAT серед хворих було лише 1% жінок.

Незважаючи на суперечливість результатів досліджень GESICA та CHF-STAT, ясно, що аміодарон у дозі до 300 мг на добу може покращувати віддалений прогноз у хворих з ХСН неішемічної етіології, тобто, насамперед, у хворих на дилатаційну кардіоміопатію. Аміодарон, мабуть, особливо ефективний у жінок, а також у хворих з вихідною тахікардією (ЧСС>90 уд. в 1 хв) та епізодами нестійкої шлуночкової тахікардії за даними 24-годинного моніторування ЕКГ.

Таким чином, в даний час не слід широко використовувати аміодарон для лікування безсимптомних та малосимптомних шлуночкових аритмій у хворих із систолічною дисфункцією лівого шлуночка з метою профілактики раптової смерті.

У багатоцентровому плацебо-контрольованому дослідженні DIAMOND у хворих з постінфарктною систолічною дисфункцією лівого шлуночка дофетилід недостовірно знижував смертність від усіх причин та від серцевих причин – у середньому на 6% та 7%. При цьому дофетилід знижував потребу госпіталізації хворих у зв'язку з серцевою недостатністю, що пояснюють здатністю препарату попереджати розвиток пароксизмів мерехтіння передсердь.

Отже, поряд з бета-адреноблокаторами аміодарон та дофетилід можуть використовуватися для покращення прогнозу у хворих з постінфарктною систолічною дисфункцією лівого шлуночка та шлуночковими аритміями.

Блокатори АТ1-ангіотензинових рецепторів

Блокатори АТ1-ангіотензинових рецепторів – нова група лікарських препаратів, застосування якої вважається перспективним при лікуванні ХСН.

Блокатори АТ1-ангіотензинових рецепторів мають важливі переваги перед інгібіторами АПФ: (1) вони ефективніше, ніж інгібітори АПФ, пригнічують активність РАС, оскільки діють на нижчому рівні – на рівні клітинних рецепторів; (2) їхня дія більш вибіркова, оскільки вони пригнічують активність лише РАС, але не впливають на калікреїн-кінінову та інші нейро-гуморальні системи, що відіграють роль у патогенезі ХСН; і (3) блокатори АТ1-ангіотензинових рецепторів набагато краще переносяться, ніж інгібітори АПФ.

Таким чином, блокатори АТ1-ангіотензинових рецепторів забезпечують більш ефективний, більш вибірковий (селективний) та більш специфічний підхід до гальмування надмірної активності РАС порівняно з інгібіторами АПФ, та, до того ж, відрізняються чудовою переносимістю.

Першим блокатором АТ1-ангіотензинових рецепторів, ефективним при прийомі внутрішньо, є лозартан (козаар), який був синтезований у 1988 р. У середині 90-х років завершено клінічні випробування інших блокаторів АТ1-ангіотензинових рецепторів, таких як валзарган, канзартан , лозартан, тазозартан, телмізартан та епрозартан.

Загалом у двох тривалих рандомізованих дослідженнях вивчали ефективність та безпеку блокаторів АТ1-ангіотензинових рецепторів при тривалому застосуванні у хворих з ХСН.

У багатоцентровому дослідження ELITE смертність у групі хворих з ХСН II-IV ФК та ​​з фракцією викиду лівого шлуночка не більше 40%, лікованих лозартаном, була приблизно вдвічі нижчою (у середньому на 46%), ніж у групі хворих, які отримували інгібітор АПФ каптоприл. Загальна кількість випадків смерті та (або) госпіталізації через серцеву недостатність достовірно знизилася під впливом лікування лозартаном, в середньому, на 32%.

Дані, отримані в ході дослідження ELITE, можуть бути непрямим доказом високої ефективності, безпеки та чудової переносимості лозартану у хворих на ХСН, обумовлену систолічною дисфункцією лівого шлуночка. Проте результати цих досліджень не дозволяють рекомендувати широке використання будь-яких блокаторів АТ1-ангіотензинових рецепторів для лікування ХС замість інгібіторів АПФ. Справа в тому, що в рандомізованому контрольованому дослідженні RESOLVD не вдалося виявити жодних переваг іншого блокатора АТ1-ангіотензинових рецепторів (кандезартану) перед інгібітором АПФ еналаприлом у хворих із систолічною дисфункцією лівого шлуночка. Дослідження RESOLVD було достроково припинено після того, як було виявлено більш високу смертність у групах хворих, які отримували кандезартан (6,1%) та комбінацію кандезартану та еналаприлу (8,7%), порівняно з хворими, лікованими еналаприлом (3,7%). ). Не такими обнадійливими виявилися результати дослідження ELITE-II, в якому порівнювалися ефекти тривалої терапії лозартаном і каптоприлом на виживання хворих з ХСН. У дослідженні ELITE-II (на відміну від ELITE-I) загальна кількість випадків смерті та госпіталізації у зв'язку з декомпенсацією ХСН у групі хворих, лікованих лозартаном, було недостовірно менше, ніж у групі отримували каптоприл (на 6%; р=0, 21)

Таким чином, в даний час немає безперечних доказів сприятливого впливу блокаторів АТ1-ангіотензинових рецепторів на смертність та (або) потреба у госпіталізації (порівняно з інгібіторами АПФ) хворих на ХСН. Тому блокатори АТ1-ангіотензинових рецепторів рекомендується використовувати для лікування ХСН лише в тих випадках, коли інгібітори АПФ не можуть використовуватися через розвиток ангіоневротичного набряку або болісного кашлю.

Антагоністи кальцію

Антагоністи кальцію як потужні артеріальні вазодилататори можуть бути корисними для зменшення післянавантаження на лівий шлуночок у хворих на ХСН. На жаль, всі антагоністи кальцію мають негативну інотропну дію, яка найбільш виражена у таких кардіоселективних препаратів, як верапаміл і дилгіазем. З цієї причини верапаміл та дилгіазем не підходять для тривалої терапії хворих із систолічною дисфункцією лівого шлуночка.

Теоретично при ХСН найбезпечнішими є вазоселективні антагоністи кальцію L-типу з групи похідних дигідропіридину, а також антагоніста кальцію Т-типу мібефрадилу. Надії на те, що при лікуванні ХСП виявиться корисним ніфедипін, не виправдалися. Додавання ніфедипіну до стандартної терапії ХСН збільшувало ймовірність декомпенсації. Більш перспективним виявилося застосування при лікуванні хворих на ХСН дигідропіридинових антагоністів кальцію з більш високою вазоселективністю, ніж у ніфедипіну, - амлодипіну та фелодипіну, а також мібефрадилу.

Ефективність та безпека амлодипіну оцінювалися у багатоцентровому рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні PRAISE, в якому брали участь 1153 хворих з ХСН III-IV ФК та ​​фракцією викиду лівого шлуночка менше 30%. Загальна смертність була недостовірно нижчою (в середньому на 16%) у групі хворих, лікованих амлодипіном, ніж у контрольній групі. При аналізі ефективності амлодипіну в залежності від етіології ХСН виявлено, що у хворих на дилатаційну кардіоміопатію додавання амлодипіну призводить до зниження смертності, в середньому на 46% (95%-й довірчий інтервал від 21 до 63%;<0,001). Интересно, что терапия амлодипином сопровождалась значительным снижением риска внезапной смерти у больных с ХСН, обусловленной дилатационной кардиомиопатией (на 44%; р=0,05).

Тривалі ефекти фелодипіну у 450 хворих з ХСН II-III ФК та ​​фракцією викиду лівого шлуночка менше 45% вивчалися у багатоцентровому плацебо-контрольованому дослідженні V-HeFT III. Не виявлено суттєвого впливу фелодипіну ні на смертність, ні на частоту госпіталізацій, хоча він запобігав погіршенню толерантності хворих до фізичного навантаження та якості життя хворих.

У рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні МАСН-I смертність у групі хворих з ХСН II-IV ФК та ​​фракцією викиду лівого шлуночка менше 35%, лікованих антагоністом кальцію Т-типу мібефрадилом, була на 12% вищою, ніж у контрольній групі, проте відмінності не досягали статистично значимої величини. Разом з тим, відмічено достовірне збільшення смертності при призначенні мібефрадилу жінкам, хворим на мерехтіння передсердь та хворим, які отримують антиаритмічні препарати, які можуть викликати розвиток шлуночкової тахікардії типу "пірует" (torsades de pointes).

Таким чином, на сьогоднішній день амлодипін - єдиний антагоніст кальцію, про який відомо, що він може покращувати виживання у хворих на дилатаційну кардіоміопатію з ХСН III-IV ФК, які отримують "потрійну" комбіновану терапію. Ні фелодипін, ні мібефрадил не покращують виживання хворих з ХСН.

Інші вазодилататори

Поряд з інгібіторами АПФ, блокагорами АТ1-ангіотензинових рецепторів та антагоністів кальцію, інші лікарські препарати із судинорозширювальною дією намагаються використовувати для зменшення післянавантаження на лівий шлуночок у хворих на ХСН.

У 1991 р. опубліковані результати рандомізованого дослідження V-HeFT (Vasodilator-Heart Failure Trial) II, в якому подвійним сліпим методом порівнювалася ефективність інгібітору АПФ еналаприлу та комбінації гідралазину та ізосорбіду динітрату у 804 хворих з ХС.

Спостереження за хворими тривало від 6 місяців до 5,7 років (загалом 2,5 років). За час спостереження загальна смертність була дещо нижчою серед хворих, лікованих еналаприлом, порівняно з хворими, які отримували комбінацію гідралазину та ізосорбіду динітрату (32,8% проти 38,2%; р=0,08).

Аналіз ефективності еналаприлу в різних підгрупах показав, що він достовірно покращує виживання в порівнянні з комбінованою терапією у хворих з ХСН I-II ФК, з нормальними розмірами серця (кардіоторакальний індекс менше 0,50) та з високими рівнями реніну та норадреналіну в плазмі крові. З іншого боку, комбінація гідралазину (до 300 мг на добу) та ізосорбіду динітрату (до 160 мг на добу) не поступалася еналаприлом за ефективністю у хворих з ХСН III-IV ФК та ​​з незначною активацією симпатико-адреналової або ренін-ангіотензинової систем.

Дані дослідження V-HeFT II про сприятливий вплив комбінації гідралазину та ізосорбіду динітрату на виживання хворих з ХСН збігаються з результатами плацебо-контрольованого дослідження V-HeFT I (1986), в якому вперше показано, що у перші три роки після початку терапії така комбінація знижує смертність хворих на ХСН, у середньому, на 36% (р<0,05).

Отже, у деяких хворих з ХСН комбінація гідралазину та ізосорбіду динітрату може використовуватися як альтернатива інгібіторам АПФ, особливо в тих випадках, коли інгібітори АПФ протипоказані або викликають серйозні побічні ефекти.

Неглікозидні інотропні препарати

Неглікозидні інотропні препарати мають більш виражену кардіотонічну дію, ніж серцеві глікозиди, і тому у свій час вони вважалися більш перспективними для поліпшення порушеної скорочувальної функції лівого шлуночка у хворих з ХСН. До того ж, вони можуть зменшувати післянавантаження на лівий шлуночок, оскільки мають судинорозширювальну дію. Звідси, до речі, інша назва неглікозидних інотропних препаратів – інодилататори.

Неглікозидні інотропні препарати, призначені для вживання, поділяють на наступні групи, залежно від механізму дії:

1. Агоністи бета-адренергічних рецепторів (ксамотерол, пірбутерол, преналтерол та ін);

2. Інгібітори фосфодіестерази III (амринон, мілринон, еноксимон та ін.)

3. Агоністи DA-допамінергічних рецеторів (ібопамін, фенолдопам та ін); і

4. Препарати зі складним чи невідомим механізмом позитивної інотропної дії (веснаринон, левосимендан, пімобендан, флозеквінан, форсколін та ін.).

У 80-90-ті роки було виконано кілька десятків рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень, у яких у хворих з ХСН III-IV ФК вивчалася ефективність та безпека тривалої терапії неглікозидними інотропними препаратами з різним механізмом дії. У всіх дослідженнях смертність у групах хворих, які отримували ці препарати, була вищою, ніж у контрольних групах. Деякі дослідження з цієї причини були достроково припинені.

Враховуючи, що неглікозидні інотропні препарати можуть збільшувати смертність, вони не підходять для тривалої терапії хворих на ХСН. У редакційній статті журналу "Lancet" J. Niebauer та A. Coats рекомендують навіть накласти мораторій на випробування негаїкозідних інотропних препаратів у людини доти, доки в експериментальних дослідженнях не будуть отримані переконливі докази здатності цих препаратів подовжувати тривалість життя. В даний час не рекомендується застосовувати неглікозидні інотропні препарати протягом тривалого часу навіть при лікуванні хворих з тяжкою ХСН. Лише у хворих з рефракторними симптомами ХСН допускається призначення неглікозидних інотропних препаратів у формі безперервної внутрішньовенної інфузії протягом декількох днів.

Таким чином, ґрунтуючись на результатах рандомізованих контрольованих досліджень, рекомендується використовувати для тривалої терапії хворих на ХСН чотири групи лікарських препаратів: інгібітори АПФ, тіазидні або петлеві діуретики, серцеві глікозиди та бета-адреноблокатори. Клінічна ефективність та безпека цих препаратів зараз не викликає сумнівів. Інгібітори АПФ та бета-адреноблокатори, поряд із симптоматичним поліпшенням, здатні знижувати потребу в госпіталізації та покращувати виживання. Тіазидні або петлеві діуретики – єдина група лікарських препаратів, яка дозволяє усувати затримку рідини у хворих на ХСН. Серцеві глікозиди не покращують виживання, але знижують потребу госпіталізації у зв'язку з декомпенсацією ХСН і контролюють частоту шлуночкового ритму при тахісистолічній формі мерехтіння передсердь.

Інші групи лікарських препаратів також можуть бути корисними у певних ситуаціях, проте застосовуватися вони повинні лише на додаток до "базисних" препаратів або ж у тих випадках, коли якийсь із "базисних" препаратів протипоказаний або викликає серйозні побічні ефекти.

ЛІТЕРАТУРА

1. Сидоренко Б.А., Преображенський Д.В. Лікування та профілактика хронічної серцевої недостатності. //Москва, 1997.
2. Weber К.Т., Brilla С.G. Патологічний hypertrophy і cardiac interstitium: fibrosis and renin-angiotensin-aldosterone система. // Circulation, 1991; 83:1849-1865.
3. Weber К.Т., Brilla С.G., Camphell S.E. та ін. Патологічна hypertrophy with fibrosis: структурна основа для myocardial failure. // Blood Pressure, 1992, 1: 75-85.
4. Weber К.N., Villarreal D. Heart failure: Salt-sensitive disorder. / / Columbia Missuri (USA), 1997.
5. Richardson M., Cockbum N., Cleland J.G.F. Update of recent clinical trials in heart failure and myocardial infarction. // Europ. J. Heart Failure, 1999; 1(1): 109-115.
6. Packer M. Cohn J.N. (eds) Consensus recommendations for management of chronic heart failure. //Amer. J. Cardiol., 1999; 83 (2A): IA-38A.
7. Doval H.C., Nul D.R., Doval H.C., Grancelli H.O. та ін. Randomised trial low-dose aittiodarone in severe congestive heart failure. // Lancet, 1994; 344 (8921): 493-498.
8. Singh S.N., Fletcher R.D., Fisher S.G. та ін. Аміодарон в пацієнтах з незворушною енергією і симптоматичним вентрикулярною аррхтіміей. // New Engl. J. Med., 1995; 333 (2): 77-82.
9. Amiodarone Trials Meta-Analysis Investigators. Ефект з prophylactic amiodarone на mortality after myocardial infarction and in congestive heart failure: Meta-analysis of individual data from 6500 patients in randomised trial. // Lancet, 1997; 350: 1417-1427.
10. Kober L. The Diamond Study Group. А клінічний тривалий дофетилід в пацієнтів з об'ємом Myocardial infarction and left ventricular dysfunction: DIAMOND MI study. // Europ. Heart J., 1998; 19 (suppl.): 90 (abstract No P639).
11. Преображенський Д.B., Сидоренко Б.А., Йосава І.К., Солольова Ю.В. Фізіологія та фармакологія ренін-ангіотензинової системи. //Кардіологія, 1997; 11:91–95.
12. Сидоренко Б. А., Преображенський Д. В. Лозартан – блокатор АТ1-ангіотензинових рецепторів: новий напрямок у лікуванні хронічної серцевої недостатності. //Кардіологія, 1997; 11:84–87.
13. Pitt Ст, Segal R., Martinez F.A. та ін. Дозволений триал losartan versus captopril в пацієнтів понад 65 з серцевою нестримністю (Evaluation of Losartan in the Elderly Study, ELITE). // Lancet, 1997; 349 (9054): 747-452.
14. Willenheimer R., Dahlia B., Rydberg E., Erhardt L. AT1-реceptor блокирів у hypertension and heart failure: клінічні випробування і майбутні напрямки. // Europ. Heart J., 1999, 20 (14): 997-1008.
15. Parker M., Про "Connor Ch.M., Ghali J.K. et al. Ефект з amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure. // New Engl. J. Med., 1996; 335 (15): 1107 -1114.
16. Cohn JN, Ziesche S., Smith R. et al. Ефект з calcium антагоніста felodipine як додатковий vasodilator therapy в пацієнтів з хронічними усмішками терористичній дії з enalapril V-He-FT III. // Circulation, 1997; 96:856-863.
17. Cohn J.N., Johnson G, Ziesche S. et al. // New Engl. J. Med., 1991; 325: 303-310.
18. Niebauer J. Coats та A.J.S. Treating chronic heart failure: time to take stock. // Lancet, 1997; 349 (9057): 966-967.

Ці препарати мають низку загальних характеристик з інгібіторами АПФ. Їх вплив на смертність та тривалість життя активно вивчається у численних клінічних дослідженнях, які завершуватимуться через 4-6 років. Блокатори АТ 1 -рецепторів показані при непереносимості ІАПФ та протипоказані при вагітності, двосторонньому стенозі ниркових артерій, гіперкаліємії.

Інгібітори АПФ не повністю блокують утворення А-II, оскільки продукція цього гормону контролюється також тканинним активатором плазміногену, катепсином G, хімазою, і даний шлях утворення А-II в патологічних умовах є провідним.

За хімічною будовою блокатори АТ 1 -рецепторів є похідними таких сполук:

Біфенілтетразоліві (лозартан);

Небіфенілтетразолів (епосартан, телмісартан);

Негетероциклічний (вальсартан).

Лозартан (козаар), ірбесартан (апровель), кандесартан (атаканд), телмісартан (прайтор, мікардис), епрозартан (теветен).

Лозартанпризначають по 50-100 мг 1 раз на добу, при високих дозах діуретиків та при порушенні функції печінки та нирок, початкову дозу знижують до 25 мг/добу.

-Адреноблокатори

Безпечно та ефективно знижують АТ, є засобами вибору при ДГПЗ та міомі матки. Можливими показаннями до їхнього призначення вважають порушення толерантності до глюкози та дисліпідемії. Відносне протипоказання – ортостатична гіпотензія, тому у пацієнтів похилого віку -АБ слід застосовувати з обережністю під контролем АТ у положенні стоячи.

У лютому 2000 року комітет з безпеки перервав застосування доксазазину у дослідженні ALLHAT у зв'язку з достовірно більшою частотою розвитку застійної серцевої недостатності порівняно з іншими схемами лікування.

Виділяють 2 основні групи:

 1 -АБ: празозин, доксазозин, теразозин;

 1  2 -АБ: кетансерин, індорамін.

Доксазозін(кардура). АТ поступово знижується, максимальний ефект спостерігається через 2-6 годин і триває 24 години. Доза варіює від 1 до 16 мг/добу. Лікування слід розпочинати з дози 1 мг 1 раз на добу протягом 1-2 тижнів, потім у наступні 1-2 тижні дозу слід збільшити до 2 мг/добу. Для досягнення бажаного ефекту добову дозу слід збільшувати поступово, дотримуючись рівномірних інтервалів, до 4, 8 та 16 мг, залежно від вираженості реакції пацієнта. Зазвичай, доза становить 2-4 мг 1 раз на добу.

Фентоламін(Дібазин) – випускається в розчині для внутрішньовенного введення по 5 мг фентоламіну разом з 25 мг манітолу в одній ампулі, а також у таблетках по 0,02 г. Початок ефекту настає негайно, пік ефекту через 2-5 хвилин після внутрішньовенного введення, тривалість дії 5-10 хвилин. Показаний при гіпертензивних кризах при феохромоцитомі. При кризах вводиться внутрішньовенно у вигляді болюса по 5-20 мг, потім можлива внутрішньовенна інфузія 100-500 мг/л зі швидкістю 0,5-1 мг/хв або повторне введення болюса через 1-2 години.

Селективні агоністи j1-рецепторів (імідазолінових)

J 1 -рецептори розташовуються в ростральному вентролатеральному відділі довгастого мозку, відповідають за тонічний та рефлекторний контроль за симпатичною нервовою системою. Активація цих рецепторів призводить до пригнічення вставних нейронів проміжної зони СМ, ​​що спричиняє придушення симпатичних прегангліонарних нейронів СМ. Це супроводжується пригніченням активності СНР з подальшим зменшенням викиду КА.

Стимуляція периферичних імідазолінових рецептрів впливає на метаболічний гомеостаз: збільшення глюкозозалежного вивільнення інсуліну та перенесення глюкози всередину клітин з подальшим зниженням глікемії, посилення аеробного окислення глюкози та синтезу глікогену, зменшення продукції лактату, підвищення чутливості.

Моксонідин(Цинт, фізіотенз) при ЕГ застосовується в початковій дозі 0,2 мг 1 раз на добу, надалі при необхідності доза може бути збільшена до 0,4 - 0,6 мг 1 раз на добу. Протипоказання:

АВ-блокада ІІ-ІІІ ступенів;

Тяжкі аритмії;

Брадикардія менше 50 за хвилину;

Виражена серцева недостатність;

Нестабільна стенокардія;

Печінкова та ниркова недостатність;

Вказівки на набряк Квінке в анамнезі.

При метаболічному синдромі виправдано використання комбінації ІАПФ та цинту.

ТАнгіотензин - гормон, що виробляється нирками, його дія спрямована на звуження судин. При підвищеній концентрації може підніматися артеріальний тиск. У такому разі ефективними будуть препарати, які блокують дію гормону.

Загальні відомості

Блокатори ангіотензинових рецепторів (АРА) – новий клас препаратів, які регулюють та нормалізують артеріальний тиск. Не поступаються ефективності препаратам з аналогічним спектром дії, але на відміну від них мають один незаперечний плюс - практично не мають побічних ефектів.

Серед позитивних властивостей препаратів можна також відзначити те, що вони благотворно впливають на прогноз пацієнта, який страждає на гіпертонію, здатні захищати мозок, нирки та серце від уражень.

Найбільш поширені групи ліків:

• сартани;
• антагоністи рецепторів ангіотензину;
• блокатори рецепторів ангіотензину

Дослідження цих препаратів, на даний момент, знаходяться поки що тільки в початковій стадії і продовжуватимуться протягом щонайменше 4 років. Існують деякі протипоказання для застосування блокаторів рецепторів ангіотензину 2.

Застосування препаратів неприпустимо при вагітності та під час годування груддю, при гіперкаліємії, а також пацієнтам з тяжкою формою ниркової недостатності та двостороннім стенозом ниркових артерій. Не можна застосовувати ці препарати для дітей.

Класифікація препаратів

Блокатори рецепторів ангіотензину за хімічними складовими можна розділити на 4 групи:

• Телмісартан. Небіфінілове похідне тетразолу.
• Епросартан. Небіфеніловий нететразол.
• Валсартан. Нециклічна сполука.
• Лозартан, Кандесартан, Ірбесартан. Ця група відноситься до біфенілових похідних тетразолу.

Існує безліч торгових назв сартанів. Деякі з них наведені у таблиці:

Як діють блокатори?

Під час того, як артеріальний тиск починає знижуватись у нирках, на тлі гіпоксії (нестачі кисню) виробляється ренін. Він впливає на неактивний ангіотензиноген, який трансформується в ангіотензин 1. На нього діє ангіотензинперетворюючий фермент, який і переходить у форму ангіотензину 2.

Вступаючи у зв'язок із рецепторами, ангіотензин 2 різко підвищує артеріальний тиск. АРА діють на ці рецептори, через що і знижується тиск.

Блокатори рецепторів ангіотензину не тільки борються з гіпертензією, але й роблять таку дію:

• зменшення гіпертрофії лівого шлуночка;
• зменшення шлуночкової аритмії;
• зменшення інсулінорезистенції;
• покращення діастолічної функції;
• зниження мікроальбумінурії (виділення білка із сечею);
• покращення роботи нирок у пацієнтів з діабетичною нефропатією;
• покращення кровообігу (при хронічній серцевій недостатності).

Сартани можуть бути використані для профілактики структурних змін у тканинах нирок та серця, а також атеросклерозу.

Крім того, АРА у своєму складі можуть містити активні метаболіти. У деяких препаратах активні метаболіти діють довше за самі ліки.

Показання до застосування

Застосування блокаторів рецепторів ангіотензину 2 рекомендовано пацієнтам із наступними патологіями:

• Артеріальна гіпертензія. Гіпертонічна хвороба – головне показання для застосування сартанів. Антагоністи ангіотензинових рецепторів добре переносяться пацієнтами, цей ефект можна порівняти з плацебо. Практично не викликають неконтрольовану гіпотензію. Також ці препарати, на відміну від бета-блокаторів, не впливають на обмінні процеси та на статеву функцію, відсутній аритмогенний ефект. Порівняно з інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту, АРА практично не викликають кашель та ангіоневротичний набряк, не підвищують концентрацію калію в крові. Блокатори рецепторів ангіотензину рідко спричиняють толерантність до препарату у пацієнтів. Максимальний та стійкий ефект від прийому препарату спостерігається через два-чотири тижні.
• Поразка нирок (нефропатія). Ця патологія є ускладненням гіпертонії та/або цукрового діабету. На покращення прогнозу впливає зменшення виділеного білка у сечі, що уповільнює процес розвитку ниркової недостатності. Згідно з останніми дослідженнями, АРА зменшують протеїнурію (виділення білка з сечею), захищаючи нирки, але ці результати ще не до кінця доведені.
• Серцева недостатність. Розвиток цієї патології обумовлено активністю. На початку захворювання це покращує діяльність серця, виконуючи компенсаторну функцію. У результаті розвитку хвороби відбувається ремоделювання міокарда, що, зрештою, призводить до його дисфункції. Лікування за допомогою блокаторів ангіотензинових рецепторів при серцевій недостатності обумовлено тим, що вони здатні вибірково пригнічувати активність ренін-ангіотензин-альдостеронової системи.

Крім того, серед показань до застосування блокаторів ангіотензинових рецепторів є такі захворювання:

• інфаркт міокарда;
• діабетична нефропатія;
• метаболічний синдром;
• фібриляція передсердь;
• непереносимість інгібіторів АПФ.

Додаткові ефекти

Серед дій блокаторів рецепторів ангіотензину 2 відзначається також знижений рівень холестерину ліпопротеїдів низької щільності та загального холестерину, покращуючи показники ліпідного обміну. Також ці препарати знижують показники сечової кислоти у крові.

Сартани мають такі додаткові клінічні ефекти:

• аритмічний ефект;
• захист клітин нервової системи;
• метаболічні ефекти.

Побічні ефекти від прийому блокаторів

Блокатори рецепторів ангіотензину 2 відрізняються гарною переносимістю організмом хворого. В принципі ці препарати не мають специфічних побічних ефектів, на відміну від інших груп препаратів аналогічної дії, але можуть викликати алергічні реакції, як і будь-який інший препарат.

Серед нечисленних побічних ефектів можна назвати такі:

• запаморочення;
• головний біль;
• безсоння;
• біль в животі;
• нудота;
• блювання;
• запор.

У поодиноких випадках пацієнт може спостерігати у себе такі розлади:

• хворобливі відчуття у м'язах;
• біль у суглобах;
• підвищення температури;
• прояв симптомів ГРВІ (нежить, кашель, біль у горлі).

Іноді спостерігаються побічні ефекти з боку сечостатевої та серцево-судинної систем.

Особливості застосування

Як правило, препарати, що блокують ангіотензинові рецептори, випускають формі таблеток, пити які можна незалежно від прийому їжі. Максимально стійка концентрація препарату досягається через два тижні регулярного прийому. Термін виведення з організму – щонайменше 9 годин.

Блокатори ангіотензину 2 можуть відрізнятися між собою спектром дії.

Особливості прийому Лозартана

Курс лікування гіпертензії становить 3 тижні та більше, залежно від індивідуальних особливостей.

Крім того, цей препарат знижує концентрацію сечової кислоти в крові та виводить води натрію з організму. Дозування коригується лікарем, виходячи з наступних показників:

• Комбіноване лікування, що включає застосування цього препарату з діуретиками, передбачає вживання не більше 25 мг. на добу.
• При виникненні побічних ефектів, таких як біль голови, запаморочення, зниження артеріального тиску дозування препарату необхідно знизити.
• У пацієнтів з печінковою та нирковою недостатністю препарат призначають з обережністю та в малих дозах.

Протипоказання до прийому Валсартану

Препарат впливає лише на рецептори АТ-1, блокуючи їх. Ефект від одноразового прийому досягається через 2 години. Призначається тільки лікарем, оскільки існує ризик того, що препарат може нашкодити.

З обережністю підходити до використання препарату слід пацієнтам, які мають такі патології:

• Непрохідність жовчних шляхів. Препарат виводиться з організму із жовчю, тому хворим, у яких спостерігаються порушення в роботі цього органу, не рекомендується застосування валсартану.
• Реноваскулярна гіпертензія. У пацієнтів із цим діагнозом необхідний контроль рівня сечовини сироватці крові, а також креатиніну.
• Дисбаланс водно-сольового обміну. І тут обов'язково потрібно корекція цього порушення.

Важливо! При використанні Валсартану у пацієнта можуть спостерігатися такі симптоми як кашель, набряки, діарея, безсоння, зниження статевої функції. Під час прийому препарату виникає ризик розвитку різних вірусних інфекцій.

З обережністю слід приймати препарат під час виконання робіт, які потребують максимальної концентрації уваги.

Призначення Іберсартану

Дія препарату спрямована на:

• зменшення навантаження на серце;
• усунення судинозвужувальної дії ангіотензину 2;
• зниження.

Ефект від прийому цього препарату досягається через 3 години. Після завершення курсу прийому Іберсартану артеріальний тиск планомірно повертається до своєї вихідної величини.

Іберсартан не запобігає розвитку атеросклерозу, на відміну від більшості антагоністів рецепторів ангіотензину, оскільки не впливає на ліпідний обмін.

Важливо! Препарат передбачає щоденний прийом одночасно. При пропущенні прийому подвоювати дозу категорично не рекомендується.

Побічні реакції при прийомі Іберсартану:

• головний біль;
• нудота;
• запаморочення;
• слабкість.

Ефективність Епросартану

При лікуванні гіпертензії має м'який та стійкий ефект протягом доби. При припиненні прийому немає різких стрибків тиску. Епросартан призначають навіть при цукровому діабеті, тому що він не впливає на рівень цукру в крові. Препарат також можна приймати пацієнтам із нирковою недостатністю.

Епросартан має такі побічні ефекти:

• кашель;
• нежить;
• запаморочення;
• головний біль;
• діарея;
• біль за грудиною;
• задишка.

Побічні реакції, як правило, мають короткочасний характер і не вимагають коригування дози або повної відміни препарату.

Особливості прийому Телмісартана

Найбільш сильний препарат серед сартанів. Витісняє ангіотензин 2 із зв'язку з рецепторами АТ-1. Може призначатися пацієнтам з порушенням роботи нирок, при цьому дозування не змінюється. Однак у деяких випадках може спричиняти гіпотонію навіть у малих дозах.

Телмісартан протипоказаний пацієнтам із такими порушеннями:

• первинний альдостеронізм;
• тяжкі порушення функції печінки та нирок.

Не призначають препарат під час вагітності та в період лактації, а також дітям та підліткам.

Серед побічних ефектів застосування Телмісартана можна відзначити:

• диспепсію;
• діарею;
• ангіоневротичний набряк;
• біль у попереку;
• болі у м'язах;
• розвиток інфекційних захворювань

Телмісартан відноситься до групи препаратів, що діють із накопичення. Максимального ефекту від застосування може бути досягнуто через місяць регулярного прийому препарату. Тому важливо не коригувати самостійно дозування у перші тижні прийому.

Незважаючи на те, що препарати, що блокують ангіотензинові рецептори, мають мінімум протипоказань і побічних ефектів приймати їх слід з обережністю через те, що ці засоби знаходяться ще на стадії вивчення. Коректну дозу для лікування підвищеного артеріального тиску у хворого може призначати виключно лікар, оскільки самолікування може призвести до небажаних наслідків.