Застосування аналгетиків центральної дії на практиці поліклінічного ревматолога. Анальгетики переважно центральної дії наркотичні аналгетики ноцицептивна Центральні аналгетики
Аналгетики (фармакологія)
Аналгетиками (від грец. an – заперечення, algesis – відчуття болю) називають лікарські речовини, які при резорбтивній дії вибірково пригнічують почуття болю. Біль є симптомом багатьох захворювань та різних ушкоджень.
Больові відчуття сприймаються спеціальними рецепторами, які отримали назву ноцицептори(Від лат. noc е o - Пошкоджую). Подразниками можуть бути механічні та хімічні впливи. Такі ендогенні речовини, як гістамін, серотонін, брадикінін та ін, здатні викликати болючі відчуття, впливаючи на ноцицептори. В даний час відомо кілька типів та підтипів цих рецепторів.
В організмі існують також антиноцицептивна (протибольова) система. Основними її елементами є опіоїдні пептиди(Енкефаліни, ендорфіни). Вони взаємодіють зі специфічними опіоїдними(опіатними) рецепторами, що беруть участь у проведенні та сприйнятті болю. Опіоїдні пептиди, що вивільняються як у головному, так і в спинному мозку, викликають аналгезію (знеболювання). Посилений викид ендогенних протибольових пептидів відзначається у разі виникнення сильних больових відчуттів.
Анальгетики, на відміну коштів для наркозу, вибірково пригнічують лише больову чутливість і порушують свідомості.
|
Анальгетики |
|
|
Опіоїдні Морфіну гідрохлорид Морфілонг Омнопон Тримеперидин Фентаніл Бупренорфін Пентазоцин Трамадол Буторфанол |
Неопіоїдні Саліцилати Кислота ацетилсаліцилова Похідні піразолону Метамізол-натрій (Анальгін) Похідні аніліну Ацетамінофен (парацетамол, тайленол, калпол, солпадеїн) |
Наркотичні (опіоїдні анальгетики)
До цієї групи входять речовини центральної дії, здатні вибірково пригнічувати почуття болю з допомогою впливу на ЦНС. Інші види чутливості страждають мало.
Головним у механізмі аналгетичної дії цих ЛЗ є їхня взаємодія з опіатними рецепторами ЦНС, а також периферичних тканин, що призводить до активізації ендогенної антиноцицептивної системи та порушення міжнейронної передачі больових імпульсів на різних рівнях ЦНС. Опіоїдні (наркотичні) анальгетики відтворюють ефект ендогенних опіоїдних пептидів, активуючи опіоїдні рецептори. При цьому усувають біль будь-якого походження та змінюють емоційне забарвлення болю, пригнічують почуття страху та очікування болю.
Їхня дія супроводжується розвитком ейфорії (від грец. eu – добре, phero – переношу), седативного та снодійного ефекту, пригніченням дихального центру. До опіоїдних анальгетиків розвивається психічна та фізична лікарська залежність, різке скасування їх викликає абстинентний синдром.
Показаннями до застосування опіоїдних анальгетиків є:
Важкі травми та опіки;
Післяопераційний біль;
Інфаркт міокарда;
напади ниркової та печінкової коліки, гострий панкреатит;
Злоякісні неоперабельні пухлини;
Гострий набряк легень.
За характером на опіатні рецептори все опиоидергические кошти діляться такі групи:
а) агоністи, що активують усі типи опіоїдних рецепторів (морфін, омнопон, промедол, фентаніл, трамадол);
б) агоністи-антагоністи, які активують одні типи опіатних рецепторів та блокують інші (пентазоцин, буторфанол, бупренорфін);
в) антагоністи, які блокують усі типи опіоїдних рецепторів (налоксон, налтрексон).
Рослинні наркотичні анальгетики
Найбільшого поширення у медичній практиці набув алкалоїд
морфін. Його виділяють з опію (висушеного соку млекового маку снодійного). Випускається у вигляді солей гідрохлориду та сульфату.
Морфін має багато центральних ефектів. Основним для морфіну є його болезаспокійливий ефект. Він проявляє заспокійливу та снодійну дію, у терапевтичних дозах викликає сонливість. При введенні морфіну спостерігається звуження зіниць (міоз), що пов'язане із збудженням центрів окорухового нерва.
Морфін сильно пригнічує кашльовий центр і має виражену протикашльову активність. При введенні морфіну завжди має місце пригнічення дихання тією чи іншою мірою. Воно проявляється у зменшенні частоти та глибини дихання. Нерідко (при передозуванні) відзначається неправильний дихальний ритм.
Морфін пригнічує блювотний центр, однак у ряді випадків викликає нудоту та блювання, стимулюючи тригерну хеморецепторну зону.
Морфін збуджує центр блукаючих нервів, виникає брадикардія.
Морфін має також виражений вплив на багато гладком'язових органів, що містять опіоїдні рецептори, підвищуючи їх тонус. Тому можливі запори, спазм жовчних проток, утруднення сечовипускання, бронхоспазм. Тому при використанні морфіну для усунення болю його слід комбінувати з міотропними спазмолітиками або М-холіноблокаторами (атропін та ін.)
Стимулює вивільнення гістаміну з опасистих клітин, що призводить до розширення судин, зниження тиску в малому колі кровообігу, тому застосовується при набряку легень.
Зі шлунково-кишкового тракту морфін всмоктується недостатньо добре, значна його частина інактивується в печінці. Тривалість аналгетичної дії морфіну 4-6 годин. Вводять його парентерально (підшкірно).
Омнопонмістить суміш алкалоїдів опію, з них 48-50% морфіну, а також алкалоїди з міотропною спазмолітичною дією (папаверин та ін). Фармакодинаміка омнопона аналогічна такої морфіну, але він дещо слабше спазмує гладком'язові органи.
Морфілонгявляє собою 0,5% розчин морфіну гідрохлориду в 30% розчині полівінілпіролідону, має пролонговану дію. Болезаспокійливий ефект триває 22-24 години. Вводять його 1 раз на день внутрішньом'язово.
Синтетичні наркотичні анальгетики
Крім морфіну та його похідних, у медичній практиці широко застосовуються і напівсинтетичні ЛЗ.
Тримеперидин(Промедол) - один з поширених ЛЗ, є похідним піперидину. За знеболювальною дією поступається морфіну в 2-4 рази. Тривалість аналгетичного ефекту 3-4 години. Дещо менше пригнічує дихальний центр, має слабку спазмолітичну дію на гладку мускулатуру внутрішніх органів, розслаблює шийку матки, але підвищує тонус і посилює скорочувальну активність міометрію.
Фентанілза хімічною будовою подібний до промедолом. Має дуже сильний (у 100-400 разів активніший за морфін), але короткочасний (20-30 хв.) болезаспокійливий ефект. Застосовують головним чином для нейролептоаналгезії у поєднанні з дроперидолом (комбіноване ЛЗ – Таламонал). Нейролептоанальгезія - загальне знеболювання без виключення свідомості. Використовується для усунення гострих болів при інфаркті міокарда та легких, ниркових та печінкових кольках.
Бупренорфін(Бупренокс, нопан) по аналгетичній активності перевищує морфін в 20-30 разів і діє більш тривало - 6-8 годин. Чи не пригнічує дихання і не викликає залежності.
Трамадол(трамал, синтрадон) є синтетичним аналгетиком змішаного типу дії (опіоїдної + неопіоїдної), неселективним агоністом опіатних рецепторів. Застосовується при больовому синдромі сильної та середньої інтенсивності різної етіології. Тривалість болезаспокійливої дії 3-5 годин. У терапевтичних дозах практично не пригнічує дихання та не викликає лікарської залежності. Призначають хворим старше 14 років внутрішньо, ректально, парентерально.
Пентазоцин(Фортрал, фортвін) - агоніст-антагоніст опіоїдних рецепторів. Є слабким наркотичним анальгетиком, за аналгетичною активністю поступається морфіну, в той же час значно меншою мірою пригнічує дихальний центр, викликає запори, менш небезпечний щодо залежності. Тривалість дії – 3-4 години.
Буторфанол(морадол, стадол) за фармакологічними властивостями подібний до пентазоцину. Активніше морфіну в 3-5 разів.
Налоксон– специфічний антагоніст опіоїдних рецепторів, що блокує всі типи цих рецепторів. Він усуває як пригнічення дихання, а й більшість інших ефектів наркотичних анальгетиків. Тривалість дії – 2-4 години. Застосовується при отруєннях наркотичними анальгетиками.
Налтрексонвдвічі активніше налоксону, діє триваліше – 24-48 годин. Використовується для лікування опіоїдних наркоманій.
Протипоказані опіоїдні анальгетики при гнобленні дихання, гострих захворювань черевної порожнини, черепно-мозкових травмах, дітям віком до 2 років, при підвищеній чутливості до лікарських засобів.
Гостре отруєння опіоїдними анальгетиками
Основними ознаками інтоксикації є: поплутане свідомість, поверхневе неправильне дихання (на кшталт Чейн – Стокса), різко звужені зіниці, синюшність слизових оболонок, гіпотензія, непритомність. Смерть настає внаслідок паралічу дихального центру. Допомога полягає у повторних промиваннях шлунка 0,02% розчином калію перманганату, зігріванні тіла потерпілого, використанні адсорбуючих засобів та сольових проносних. Як антагоніста використовують налоксон, який усуває всі симптоми, що виникають. Вводять аналептики, проводять штучне дихання.
Хронічне отруєння опіоїдними аналгетиками (наркоманія) розвивається у зв'язку з лікарською залежністю, що виникає у зв'язку зі здатністю наркотичних аналгетиків викликати ейфорію. При тривалому застосуванні цих ЛЗ розвивається звикання, тому наркоманам для досягнення ейфорії потрібні вищі дози цих речовин. Різке припинення введення ЛЗ, що викликає лікарську залежність, призводить до явища абстиненції (позбавлення).
Лікування наркоманії проводиться в умовах стаціонару за спеціальними методиками.
Ненаркотичні (неопіоїдні) анальгетики
До ненаркотичних аналгетиків відносяться ЛЗ різної хімічної будови, які, на відміну від опіоїдних, не викликають ейфорії, звикання та лікарської залежності. Вони мають болезаспокійливу, протизапальну та жарознижувальну дію. Ці ЛЗ ефективні головним чином при болях запального характеру: головного, зубного, суглобового, м'язового, невралгічного, ревматичного, але неактивні при травматичних та інших сильних болях.
Основні ефекти неопіоїдних анальгетиків пов'язані з їхньою здатністю гальмувати синтез простагландинів– речовин, які мають високу біологічну активність. Простагландини утворюються з арахідонової кислоти під впливом ферменту циклооксигенази(ЦОГ). (Мал. 16). Відомі два типи цього ферменту: ЦОГ-1 та ЦОГ-2. ЦОГ-1 забезпечує синтез простагландинів, які виконують регуляторну функцію у багатьох тканинах організму (беруть участь у регуляції кровообігу, функцій шлунково-кишкового тракту, нирок, матки та інших органів). Під впливом ЦОГ-2 при пошкодженні та запаленні утворюються простагландини, які стимулюють запальний процес, підвищують проникність судин, посилюють чутливість больових рецепторів. (Мал. 17).
Рис. 16 Схема утворення простагландинів
Неопіоїдні анальгетики невибірково інгібують ЦОГ-1 та ЦОГ-2. Знеболюючий, протизапальний та жарознижувальний ефекти цих ЛЗ пов'язані з пригніченням ЦОГ-2, тоді як численні небажані ефекти виявляються у зв'язку з інгібуванням ЦОГ-1 (гастротоксичність та ін.).
Гастропро- Підвищення Зниження Запалення Біль Лихоманка
Протекторні агрегації агрегації
Дія тромбоцитів тромбоцитів
Рис. 17 Класифікація циклооксигенази
Неопіоїдні анальгетики в основному пригнічують слабкий і помірний біль, у походження якого головну роль відіграють простагландини. ЛЗ, що пригнічують синтез простагландинів, послаблюють запальну реакцію, наслідком цього є їхня знеболювальна дія. Крім того, вони усувають підвищену чутливість больових рецепторів, а ЦНС – гальмують вплив простагландинів на проведення больових імпульсів.
Жарознижувальний ефект неопіоїдних анальгетиків проявляється у зниженні підвищеної температури тіла за рахунок посилення тепловіддачі (розширюються судини шкіри, зростає потовиділення). При лихоманці підвищується рівень простагландинів у головному мозку, які впливають на центр терморегуляції. Неопіоїдні анальгетики пригнічують синтез та знижують рівень простагландинів у ЦНС. Вони ефективні лише за підвищеної температури (понад 38,5 0 С) і впливають на нормальну температуру тіла.
Похідні саліцилової кислоти
Кислота ацетилсаліцилова (аспірин) – синтетична ЛЗ, що чинить болезаспокійливу, протизапальну, жарознижувальну дію, а в малих дозах (75–325 мг на добу), що гальмує агрегацію тромбоцитів і застосовується для профілактики тромбоутворень при серцево-судинних захворюваннях. Є селективним інгібітором ЦОГ-1. Аспірин добре всмоктується при пероральному прийомі. Призначається самостійно або у поєднанні з іншими лікарськими засобами у вигляді комбінованих ЛЗ: «Цитрамон», «Кофіцил», «Аскофен», «Томапірин», «Цитрапар», «Аскафф» та ін., а також у вигляді розчинних таблеток, що містять аскорбінову кислоту - "Аспірин УПСА", "Аспірин-С", "Форталгін-С" та ін. Випускається ін'єкційна форма аспірину - Аспізол. З саліцилатів використовуються також Натрію саліцилаті Саліциламід.
Небажані побічні ефекти проявляються диспептичними розладами, шумом у вухах, ослабленням слуху, алергічними реакціями, кровотечами, бронхоспазмом (аспіринова астма). Внаслідок порушення синтезу простагландинів у слизовій оболонці шлунка та дратівливої дії саліцилати викликають її ушкодження: виразки, геморагії. У дітей при вірусних інфекціях можливий розвиток синдрому Рейє з ураженням головного мозку, печінки. І тут їх не рекомендується призначати дітям до 12 років.
Таблетки ацетилсаліцилової кислоти рекомендується приймати після їди, подрібнювати перед вживанням та запивати великою кількістю води.
Похідні піразолону
Метамізол-натрій (анальгін) має протизапальну, жарознижувальну дію, але більшою мірою проявляється болезаспокійливий ефект. Добре розчиняється у воді, тому часто використовується для парентерального введення. Входить до складу комбінованих ЛЗ « Темпалгін», « Пенталгін», « Бенальгін», а також у поєднанні зі спазмолітиками до складу ЛЗ « Баралгін», « Спазган», « Максіган», Ефективних при спазматичних болях.
Небажані побічні ефекти: пригнічення кровотворення (агранулоцитоз), алергічні реакції, гастротоксичність. У процесі лікування потрібний контроль аналізу крові.
Похідні аніліну
Ацетамінофен(парацетамол, панадол) має болезаспокійливий і жарознижувальний ефект і майже не має протизапальної дії. Застосовують його в основному при головному болі, невралгії, травмах, пропасниці. Широко використовується в педіатрії у вигляді сиропів та шипучих таблеток. ффералган,Тайленол,Калпол,Солпадеїн,Парацетта ін ЛЗ практично не викликають подразнення слизової оболонки шлунка. Можливе порушення функції печінки, нирок. Антагоністом парацетамолу є ацетилцистеїн.
Ненаркотичні анальгетики протипоказані при виразковій хворобі шлунка та дванадцятипалої кишки, порушенні функції печінки та нирок, бронхоспазмах, порушенні кровотворення, вагітності, лактації.
|
Назва ЛЗ, синоніми, Умови зберігання |
Форми випуску |
Способи застосування |
|
Morphini hуdrochloridum (А) |
Табл. (капс.) 0,01; 0,03; 0,06; 0,1. Амп. 1% розчин – 1 мл |
За 1 табл. (капс.) 2-3 рази на добу Під шкіру по 1 мл |
|
Morphilongum (А) |
Амп. 0,5% розчин – 2 мл |
У м'яз по 1 мл |
|
Omnoponum (А) |
Амп. 1% та 2% р-р – 1 мл |
Під шкіру по 1 мл |
|
Trimeperidinum (Promedolum) (A) |
Табл. 0,025 Амп. 1% та 2% р-р – 1 мл |
По 1-2 табл. при болях Під шкіру (у вену) по 1-2 мл |
|
Phentanylum (A) |
Амп. 0,005% р-н – 2,5 мл та 10 мл |
У м'яз (у вену) по 1-2 мл |
|
Tramadolum (Tramalum) (А) |
Капс. (табл.) 0,05 Свічки 0,1 Амп. 5% р-р – 1мл, 2 мл |
1 капс. при болях 3-4 рази на добу По одній свічці в пряму кишку 1-4 рази на добу У м'яз (у вену) по 1-2 мл 2-3 рази на добу |
|
Naloxonum (A) |
Амп. 0,04% р-н – 1 мл |
Під шкіру, м'яз, вену по 1-2 мл |
|
Acidum acetylcalicylicum (Aspirinum) |
Табл. 0,25; 0,3; 0,325; 0,5 |
По 1-3 табл. 3-4 рази на добу після їди, ретельно подрібнюючи Запити великим кількістю води |
|
Aspisolum (Б) |
Прапор. 0,5 та 1,0 |
У м'яз (у вену) по 5 мл (попередньо р- рити в 5 мл води для ін'єкцій) |
|
Metamizolum – natrium (Analginum) (Б) |
Табл. 0,25; 0,5 Амп. 25% і 50% розчин -1мл; 2 мл; 5 мл |
По 1/2 табл. 2-3 рази на добу після їди У м'яз (у вену) по 1- 2 мл 2-3 рази на добу |
|
"Baralginum" (Б) |
Офіц. табл. Амп. 2 мл та 5 мл |
За 1 табл. 2-4 рази на доба У м'яз (у вену) по 2- 5 мл 2-3 рази на добу |
|
"Rheopyrinum" (Pyrabutolum) (Б) |
Офіц. драже Амп. 5 мл |
По 1-2 драже 3-4 рази на добу після їди По 3-5 мл у м'яз (глибоко) 2-4 рази на доба |
|
Acetaminophenum (Paracetamolum) (Б) |
Табл. (капс.) 0,2; 0,25; 0,5 Свічки 0,125; 0,25; 0,3; 0,5 Суспензія 70, 100 та 250 мл |
За 1-2 табл. (капс.) 2-4 рази на добу після їди По 1 свічці у пряму кишку до 4 разів на добу Внутрішньо залежно від віку до 4 разів на добу |
Контрольні питання
1. Поясніть фармакодинаміку наркотичних анальгетиків.
2. Поясніть дію морфіну на ЦНС, дихання, ШКТ.
3. Дати порівняльну характеристику ЛЗ опіоїдних анальгетиків, особливості їхньої дії.
4. Показання для застосування аналгетиків, небажані ефекти.
5. Назвіть заходи допомоги при отруєнні опіоїдними анальгетиками.
6. У чому особливість трамадолу?
7. Які лікарські засоби використовуються при лікуванні наркоманії?
Тести для закріплення
1. Вказати характерні риси наркотичних аналгетиків.
а) Усувають болі, зумовлені запальним процесом
Б) Усувають болі будь-якого походження в) Здатні викликати ейфорію г) Збільшують обсяг легеневої вентиляції д) Чинять протизапальну дію е) Викликають лікарську залежність
2. Яка середня тривалість аналгетичної дії морфіну?
а) 20-30 хв. б) 4-5 год. в) 8-10 год.
3. Які ознаки притаманні гострого отруєння морфіном?
а) Коматозний стан б) Пригнічення дихання в) Звуження зіниць
г) Потовиділення
4. Відзначити основні показання до застосування наркотичних аналгетиків.
а) Травматичні болі б) Головний біль в) Біль при інфаркті міокарда г) М'язові та суглобові болі д) Післяопераційні болі
5. Болезаспокійлива дія опіоїдних анальгетиків обумовлена:
а) Порушенням опіоїдних рецепторів б) Пригніченням опіоїдних рецепторів
РОЗДІЛ 8 ЗАСОБИ (АНАЛЬГЕЗУЮЧІ) ЗАСОБИ
РОЗДІЛ 8 ЗАСОБИ (АНАЛЬГЕЗУЮЧІ) ЗАСОБИ
Причиною гострих та хронічних больових відчуттів можуть бути як органічні, так і психогенні порушення. Біль виникає при шкідливих впливах на шкіру, слизові оболонки, зв'язки, м'язи, суглоби, внутрішні органи. Нерідко біль зумовлений порушенням функції самої нервової системи. Це так звані нейропатичні болі, пов'язані з прямою травмою периферичних нервів або мозкової тканини, з ішемією, інфекцією, розростанням пухлин тощо.
З урахуванням дуже поширеності патологічних процесів, що супроводжуються болями 1 , які можуть зберігатися місяцями і роками, значущість болезаспокійливих засобів важко переоцінити. Усунення або полегшення болю анальгетиками покращує фізичний та психічний стан пацієнта, що сприятливо позначається на його професійному та соціальному житті.
Больові відчуття сприймаються спеціальними рецепторами, які дістали назву «ноцицептори» 2 . Вони знаходяться в закінченнях дерево-розгалужених аферентних волокон, розташованих у шкірі, м'язах, суглобових капсулах, окісті, внутрішніх органах і т.д. Пошкоджуючими (ноцицептивними) подразниками можуть бути механічні, термічні та хімічні дії. Причиною болю часто є патологічний процес (наприклад, запалення). Відомі ендогенні речовини, які, впливаючи на ноцицептори, здатні викликати болючі відчуття (брадикінін, гістамін, серотонін, іони калію та ін.). Простагландини (наприклад, Е2) підвищують чутливість ноцицепторів до хімічного (і термічного) подразнення.
Викликані больовим роздратуванням імпульси поширюються С- і А δ - волокнам і надходять у задні роги спинного мозку (рис. 8.1). Тут відбувається перше перемикання з аферентних волокон на вставні нейрони. Звідси збудження поширюється рядом шляхів. Один із них - висхідні аферентні тракти. Вони проводять збудження до вищележачих відділів – ретикулярної формації, таламусу, гіпоталамусу, до базальних ганглій, лімбічної системи та кори великого мозку. Поєднана взаємодія цих структур призводить до сприйняття та оцінки болю з наступними поведінковими та вегетативними реакціями. Другий шлях – передача імпульсів на мотонейрони спинного мозку, що проявляється руховим рефлексом. Третій шлях здійснюється за рахунок збудження нейронів бічних рогів, внаслідок чого активується адренергічна (симпатична) іннервація.
Функціонування нейронів задніх рогів спинного мозку регулюється супраспінальною антиноцицептивною системою. Остання представлена комплексом структур 3 , що низхідний гальмівний вплив на передачу больових стимулів з первинних аферентних волокон на вставкові нейрони. Наприклад, показано, що електричне подразнення навколоводопровідної сірої речовини або парагігантоклітинного ретикулярного ядра або мікроін'єкція в
1 Хронічними болями страждають 8-30% дорослого населення.
2 Від латів. noceo- Пошкоджую.
3 До них відносяться ядра середнього мозку (близьководопровідна сіра речовина - periaqueductal gray),довгастого мозку (велике ядро шва - nucleus raphe magnus;більшклітинне, гігантоклітинне, парагігантоклітинне та латеральне ретикулярні ядра - nuclei reticulares magnocellularis, gigantocellularis et lateralis;блакитна пляма - locus coeruleus)та ін.
Рис. 8.1.Шляхи проведення болю. НР – ноцицептивне подразнення; Сірот. - серотонінергічні волокна; Норадр. - норадренергічні волокна; Енк. - енкефалінергічні волокна; мінус - гальмівний ефект.1 - навколоводопровідна сіра речовина;2 - велике ядро шва;3 - блакитна пляма; 4 - більшклітинне ретикулярне ядро;5 - гігантоклітинне ретикулярне ядро;6 - Парагігантоклітинний ядро.
них енкефалінів викликає зниження больової чутливості. Здійснюється низхідне гальмування за рахунок серотонінергічних, норадренергічних та, очевидно, пептидергічних (енкефалінергічних та ін) нейронів.
Слід враховувати і наявність значної кількості різних ендогенних пептидів, у тому числі з аналгетичною активністю (енкефаліни, β-ендорфін, динорфіни, ендоморфіни),а також альгетичними властивостями 1 (наприклад, субстанція Р). Останні викликають або посилюють болючі відчуття. Крім того, нещодавно виділено ендогенний пептид, названий ноцицептин.Він специфічно взаємодіє зі спеціальними рецепторами, що відрізняються від опіоїдних рецепторів 2 і бере участь у регуляції ноцицепції (знижує поріг больової чутливості). Інший пептид - ноцистатинмає антиноцицептивну дію. У тканинах мозку утворюються і багато інших біологічно активних речовин, які можуть відігравати роль не тільки медіаторів, але і модульаторів передачі больових стимулів 3 . Як останні виступають і деякі нейрогормони.
Пептиди з аналгетичною активністю (опіоїди) взаємодіють зі специфічними опіоїдними рецепторами, які виявлені в більшості утворень, що беруть участь у проведенні та сприйнятті болю. Виявлено кілька типів опіоїдних рецепторів, що відрізняються за чутливістю до ендогенних та екзогенних опіоїдів.
Зі збудженням кожного типу рецепторів пов'язують певні фізіологічні ефекти (табл. 8.1).
Таблиця 8.1.Типи опіоїдних рецепторів: ендогенні ліганди, локалізація, ефекти
У дужках дано синоніми.
Виділено і низку підтипів опіоїдних рецепторів, що мають певну функціональну значимість. Так, супраспінальну аналгезію пов'язують з μ 1 -, κ 3 -, δ 1 - і δ 2 -підтипами, а спинальну - з μ 2 -, δ 2 -і до 1 -підтипами.
1 Algesis(грец.) – відчуття болю.
2 ORL1 – опіоїдоподібний рецептор (Opioid receptor як proteín).Його позначають також N/OFQ (nociceptin/orfanin FQ) рецептор, ОР 4 або NOP.
3 Про ванілоїдні (капсаїцинові) рецептори та їх ліганди див. на с. 165.
Таким чином, в організмі функціонує складна нейрогуморальна антиноцицептивна система. У разі її недостатності (при надмірно вираженому або тривалому ушкодженні) больові відчуття доводиться пригнічувати за допомогою болезаспокійливих засобів.
Анальгетики 1- препарати, які при резорбтивній дії вибірково пригнічують чутливість до болю. Вони не вимикають свідомість та не пригнічують інші види чутливості. З фармакодинаміки відповідних препаратів, їх поділяють такі групи.
I. Засоби переважно центральної діїА. Опіоїдні (наркотичні) аналгетики
1. Агоністи
2. Агоністи-антагоністи та часткові агоністи
Б. Неопіоїдні препарати з аналгетичною активністю
1. Неопіоїдні (ненаркотичні) анальгетики (похідні параамінофенолу)
2. Препарати з різних фармакологічних груп з аналгетичним компонентом дії
ІІ. Засоби переважно периферичної дії
Неопіоїдні (ненаркотичні) анальгетики (похідні саліцилової кислоти, піразолону та ін; див. розділ 24 у розділі «Нестероїдні протизапальні засоби»). У цьому розділі буде розглянуто анальгетики, які діють переважно на ЦНС.
8.1. ОПІОЇДНІ (НАРКОТИЧНІ) АНАЛЬГЕТИКИ ТА ЇХ АНТАГОНІСТИ
Фармакологічні ефекти опіоїдних анальгетиків та їх антагоністів обумовлені взаємодією з опіоїдними рецепторами, які виявлені як у ЦНС, так і у периферичних тканинах.
Виходячи з принципу взаємодії анальгетиків цієї групи з опіоїдними рецепторами, їх можна подати у вигляді наступних груп.
Агоністи
Морфін Промедол Фентаніл Суфентаніл Агоністи-антагоністи та часткові агоністи Пентазоцин Налбуфін Буторфанол Бупренорфін
Багато опіоїдні анальгетики відносяться до першої групи речовин. Однак у цій якості можуть бути використані і агоністи-антагоністи, якщо вони домінують властивості агоністів (наприклад, пентазоцин), а також часткові агоністи. У зв'язку з тим, що ці анальгетики взаємодіють із опіоїдними рецепторами, їх називають опіоїдами.
Опіоїдні анальгетики мають виражений пригнічуючий вплив на ЦНС. Воно проявляється аналгетичною, снодійною, протикашльовою дією. Крім того, більшість з них змінюють настрій (виникає ейфорія) та викликають лікарську залежність (психічну та фізичну).
До групи опіоїдних анальгетиків відноситься ряд препаратів, одержуваних з рослинної сировини, так і синтетичним шляхом.
1 Походження терміна «анальгетик» див. у розділі 5.
Агоністи опіоїдних рецепторів
Широке поширення у медичній практиці отримав алкалоїд 1 морфін. Виділяють його з опію 2 , який є застиглим соком, що витікає з надрізів головок снодійного маку - Papaversomniferum(Рис. 8.2). В опії, призначеному для медичних цілей, має бути не менше 10% морфіну. Усього опій містить понад 20 алкалоїдів.
За хімічною структурою одні алкалоїди опію відносяться до похідних фенантрену, інші – до похідних ізохіноліну.
Для похідних фенантрену (морфін, кодеїн та ін) характерно в основному пригнічує дію на ЦНС (анальгетичну, протикашльову), а для алкалоїдів ізохінолінового ряду (папаверин та ін) - пряма спазмолітична дія на гладкі м'язи.
У цьому розділі з алкалоїдів опію буде розглянуто лише морфін як типовий представник опіоїдних (наркотичних) анальгетиків.
Основним для морфіну є болезаспокійливий ефект. Морфін має досить виражену вибірковість болезаспокійливої дії. Інші види чутливості (тактильну, температурну чутливість, слух, зрі-
ня) у терапевтичних дозах він не пригнічує.
Механізм болезаспокійливої дії морфіну з'ясований в повному обсязі. Проте є всі підстави вважати, що він складається з таких основних компонентів: 1) пригнічення процесу міжнейронної передачі больових імпульсів у центральній частині аферентного шляху та 2) порушення суб'єктивно-емоційного сприйняття, оцінки болю та реакції на неї 3 .
Механізм болезаспокійливої дії морфіну обумовлений його взаємодією з опіоїдними рецепторами (μ > κ ≈ δ), агоністом яких він є. Стимуляція морфіном опіоїдних рецепторів проявляється активацією ендогенної антиноцицептивної системи та порушенням міжнейронної передачі больових стимулів на різних рівнях ЦНС. Так, важливе значення має пряме
Рис. 8.2. Снодійний мак Papaver somniferum L. (містить алкалоїди морфін, кодеїн, папаверин та ін.).
1 Значення терміна «алкалоїд» див. у розділі 1.3.
2 Від грец. opos- Сік. Отримують опій вручну, надрізаючи незрілі макові головки і потім збираючи сухий на повітрі чумацький сік.
3 За останні роки з'явилися дані про наявність опіоїдів периферичного компонента анальгетичної дії. Так було показано, що в експерименті в умовах запалення опіоїди знижують больову чутливість до механічного впливу. Очевидно, опіоїдергічні процеси беруть участь у модуляції болю у запалених тканинах.
В.А. СЕРТЮРНЕР (1783-1841). У 1806 р. виділив зі снодійного маку алкалоїд морфін. Це був перший алкалоїд, отриманий у очищеному вигляді.
пригнічує вплив морфіну на спинальні нейрони. При цьому відбувається порушення міжнейронної передачі порушення на рівні задніх рогів спинного мозку. Важливо також дію морфіну на супраспінальні ядра, що у низхідному контролі активності нейронів задніх рогів спинного мозку. В експерименті показано, що введення морфіну в деякі з цих ядер (наприклад, у сіру водоводопровідну речовину, в ретикулярні парагігантоклітинний і гігантоклітинний ядра) викликає аналгезію. Важливість низхідної системи доводиться також тим, що руйнація великого ядра шва значною мірою знижує аналгетичну дію морфіну. Таким чином, пригнічуючий вплив морфіну на передачу больових імпульсів у спинному мозку з первинних аферентних волокон на вставні нейрони складається з посилення низхідних гальмівних впливів і прямої пригнічуючої дії на міжнейронну передачу в спинному мозку. Ці види дії локалізуються як на постсинаптичних нейронах, так і на рівні пресинаптичних закінчень. В останньому випадку морфін, стимулюючи пресинаптичні опіоїдні рецептори закінчень первинних аферентів, зменшує вивільнення медіаторів (наприклад, глутамату, субстанції Р), які беруть участь у передачі ноцицептивних стимулів. Гальмування постсинаптичних нейронів обумовлено їх гіперполяризацією (за рахунок активації постсинаптичних К+-каналів). Порушення морфіном міжнейронної передачі в спинному мозку знижує інтенсивність імпульсації, що надходить у висхідні аферентні шляхи, а також зменшує рухові та вегетативні реакції (рис. 8.3).
Зміна сприйняття болю пов'язана, мабуть, не тільки зі зменшенням надходження больових імпульсів до вищележачих відділів, але також із заспокійливою дією морфіну. Останнє, очевидно, позначається на оцінці болю та його емоційному забарвленні, що має важливе значення для рухових та вегетативних проявів болю. Роль психічного стану з метою оцінки больових відчуттів дуже велика. Досить відзначити, що позитивний ефект плацебо при деяких болях сягає 35-40%.
Заспокійлива дія морфіну може бути пов'язана з його впливом на нейрони кори головного мозку, на висхідну ретикулярну формацію стовбура головного мозку, що активує, а також на лімбічну систему і гіпоталамус. Наприклад, відомо, що морфін пригнічує реакцію активації кори головного мозку (пригнічує десинхронізацію ЕЕГ на зовнішні подразнення), а також реакцію лімбічної системи та гіпоталамуса на аферентні імпульси.
Один з типових проявів психотропної дії морфіну - стан, який він викликає. ейфорії 1 ,яка полягає у підвищеному настрої,
1 Від грец. eu- добре, phero- Переношу.
Рис. 8.3.Можливі точки застосування дії морфіну.
Аналгетичний ефект морфіну обумовлений його стимулюючим впливом на опіоїдні рецептори різних рівнях ЦНС.
1 - вплив на пресинаптичні рецептори первинних аферентів (призводить до зниження вивільнення медіаторів, наприклад, субстанції Р, глутамату);2 - Вплив на постсинаптичні рецептори нейронів заднього рогу спинного мозку, що призводить до пригнічення їх активності;3, 4 - активація антиноцицептивної системи середнього та довгастого мозку (центральна сіра речовина, ядра шва) посилює низхідний гальмівний вплив на проведення больових імпульсів у задніх рогах спинного мозку;5 - пригнічення міжнейронної передачі больових імпульсів лише на рівні таламуса;6 - при запаленні – зниження чутливості закінчень аферентних нервів. PAG - навколоводопровідна сіра речовина; LC - блакитна пляма; NRM – велике ядро шва; HA – адренергічні волокна; Енк. - енкефалінергічні волокна; Сірот. - серотонінергічні волокна; мінус – гальмівний вплив.
відчутті душевного комфорту, позитивному сприйнятті навколишнього оточення та життєвих перспектив незалежно від реальної дійсності. Особливо виражена ейфорія при повторному застосуванні морфіну. Однак у деяких людей відзначається протилежне явище: погане самопочуття, негативні емоції (дисфорія 1).
У терапевтичних дозах морфін викликає сонливість, а за сприятливих умов сприяє розвитку сну 2 . Сон, викликаний морфіном, зазвичай поверхневий і легко переривається зовнішніми подразниками.
Одним із проявів центральної дії морфіну є зниження температури тіла, пов'язане з пригніченням центру теплорегуляції, розташованого в гіпоталамусі. Однак виразна гіпотермія спостерігається лише при введенні великих доз морфіну. Разом з тим морфін може стимулювати вплив на певні центри гіпоталамуса. Зокрема, це призводить до підвищення виділення антидіуретичного гормону (вазопресину) та зменшення діурезу.
Звуження зіниць (міоз), що спостерігається при введенні морфіну (особливо в токсичних дозах), також має центральний генез і пов'язане з збудженням центрів окорухового нерва. Останнє є, мабуть, вторинним і виникає в результаті впливу морфіну на відділи ЦНС, що лежать вище. Таке припущення ґрунтується на тому, що у декортикованих собак морфін не викликає міозу.
Істотне місце у фармакодинаміці морфіну займає його вплив на довгастий мозок, і в першу чергу на центр дихання. Морфін (починаючи з терапевтичних доз) пригнічує центр дихання, знижуючи його збудливість до вуглекислоти та рефлекторних впливів. Спочатку настає зменшення частоти дихань, яке компенсується збільшенням їх амплітуди. При підвищенні дози до субтоксичного ритму дихання знижується ще більше, падають амплітуда одиночних дихань та хвилинний об'єм. Нерідко відзначається неправильний дихальний ритм, можливе періодичне дихання (при токсичних дозах речовини). При отруєнні морфіном смерть настає від паралічу центру дихання.
Морфін пригнічує центральні ланки кашльового рефлексу і має виражену протикашльову активність.
На блювотний центр морфін, як правило, діє пригнічуючим. Однак у частині випадків він може викликати нудоту та блювання. Пов'язують це зі збудливою дією морфіну на хеморецептори пускової зони (trigger zone),розташованої на дні IV шлуночка та активуючої центр блювання (див. рис. 15.3). Центр блукаючих нервів морфін збуджує, особливо у великих дозах. Виникає брадикардія. На судинно-руховий центр практично не впливає. Спинномозкові рефлекси при введенні морфіну у терапевтичних дозах зазвичай не змінюються, у великих дозах – пригнічуються.
Таким чином, вплив морфіну на ЦНС досить різноманітний (табл. 8.2).
Морфін впливає на багато гладком'язових органів, що містять опіоїдні рецептори. На відміну від алкалоїдів опію ізохінолінового ряду (наприклад, папаверину) морфін стимулює гладкі м'язи, підвищуючи їх тонус.
1 Від грец. dys- заперечення, phero- Переношу.
2 Морфін отримав свою назву завдяки снодійній дії (на честь грецького бога сновидінь Морфея).
Таблиця 8.2.Основні ефекти морфіну
З боку шлунково-кишкового тракту спостерігаються підвищення тонусу сфінктерів та кишечника, зниження перистальтики кишечника, що сприяє просуванню його вмісту, збільшення сегментації кишечника. Крім того, зменшуються секреція підшлункової залози та виділення жовчі. Все це уповільнює просування хімусу по кишківнику. Цьому сприяють також інтенсивніше всмоктування води з кишечника та ущільнення його вмісту. Через війну розвивається запор (обстипація).
Морфін може суттєво підвищувати тонус сфінктера Одді (сфінктер печінково-підшлункової ампули) та жовчних проток, що порушує процес надходження до кишечнику жовчі. Знижується виділення панкреатичного соку.
Морфін підвищує тонус та скорочувальну активність сечоводів. Він також тонізує сфінктер сечового міхура, ускладнюючи сечовиділення.
Під впливом морфіну підвищується тонус бронхіальних м'язів, що може бути пов'язано з його дією на опіоїдні рецептори м'язів, так і з вивільненням гістаміну.
Безпосередньо на судини морфін мало впливає.
У терапевтичних дозах він зазвичай не змінює рівень артеріального тиску. При збільшенні дози може викликати невелику гіпотензію, яку відносять за рахунок незначного пригнічення судинного центру та вивільнення гістаміну. На тлі дії морфіну може розвинутись орто-статична гіпотензія.
Зі шлунково-кишкового тракту морфін всмоктується недостатньо добре. Крім того, значна його частина інактивується в печінці при першому про-
ходіння через неї. У зв'язку з цим для швидшого та вираженого ефекту препарат зазвичай вводять парентерально. Тривалість аналгетичної дії морфіну 4-6 год. Визначається вона досить швидкою біотрансформацією морфіну в печінці та виведенням його з організму 1 . Через гематоенцефалічний бар'єр морфін проникає погано (у тканини мозку попадає близько 1% від введеної дози). Морфін у незміненому вигляді (10%) та його кон'югати (90%) виділяються переважно нирками та у невеликій кількості (7-10%) – шлунково-кишковим трактом, куди потрапляють з жовчю.
Як один із замінників морфіну іноді використовують омнопон (пантопон), що являє собою суміш гідрохлоридів 5 алкалоїдів опію як фенантренового (морфін, кодеїн, тебаїн), так і ізохінолінового (папаверин, наркотин) ряду. Фармакодинаміка омнопону загалом аналогічна такий морфіну. Одна з відмінностей полягає в тому, що омнопон меншою мірою, ніж морфін, підвищує тонус гладких м'язів.
Крім морфіну, в медичній практиці знайшли застосування багато синтетичних та напівсинтетичних препаратів. Структури деяких із них наведені нижче.
До таких анальгетиків відносяться похідні піперидину, що мають аналогічний з морфіном спектр рецепторної дії (μ > κ ≈ δ; табл. 8.3). Одним із широко поширених у практиці препаратів цього ряду є промедол (тримеперидину гідрохлорид). По знеболювальній активності він поступається морфіну в 2-4 рази 2 . Тривалість дії 3-4 год. Нудоту і блювання викликає рідше, ніж морфін. Дещо менше пригнічує центр дихання.
Промедол (і подібний до нього за структурою та дією анальгетик меперидин) в організмі піддаються біотрансформації з утворенням нейротоксичного N-деметильованого метаболіту. Останній стимулює ЦНС (можливі тремор, посмикування м'язів, гіперрефлексія, судоми). Метаболіт має тривалий період «напівжиття» (t 1/2 = 15-20 год). Тому промедол (і меперидин) рекомендується застосовувати лише короткочасно (до 48 годин).
1 Виділено метаболіт морфін-6-глюкуронід. Він активніший за морфін і діє дещо триваліше.
2 Для отримання необхідного ефекту промедол застосовують у більших дозах, ніж морфін.
Таблиця 8.3.Вплив опіоїдів на різні типи рецепторів
1 Дані різних авторів цієї групи опіоїдів суперечливі.
Примітка. Плюс – агоністи; плюс у дужках – часткові агоністи; мінус – антагоністи.
Тонус гладком'язових органів знижує (сечоводи, бронхи) або підвищує (кишковик, жовчовивідні шляхи), але поступається за спазмогенним ефектом морфіну. Невеликою мірою посилює скорочувальну активність міометрію. Зі шлунково-кишкового тракту всмоктується добре.
Інший представник похідних піперидину - фентаніл (сентоніл) - має дуже високу аналгетичну активність. За експериментальними даними, отриманими різними методами дослідження, він перевершує за активністю морфін у 100-400 разів 1 . Відмінною особливістю фентанілу є короткочасність знеболення, що викликається ним (20-30 хв при внутрішньовенному введенні). Ефект розвивається через 1-3 хв. Фентаніл викликає виражене (до зупинки дихання), але нетривале пригнічення центру дихання.
Він підвищує тонус кістякових м'язів, зокрема м'язів грудної клітини. Останнє погіршує легеневу вентиляцію та ускладнює проведення штучного чи допоміжного дихання. Для зниження тонусу м'язів зазвичай застосовують антидеполяризуючі курареподібні засоби. Нерідко виникає брадикардія (усувається атропіном). Метаболізується він у печінці. Однак припинення ефекту пов'язане головним чином з перерозподілом фентанілу в організмі (відбувається зниження концентрації фентанілу в центральній нервовій системі за рахунок підвищення його вмісту в периферичних тканинах).
Синтезовані ще активніші аналоги фентанілу - суфентанілу цитрат і алфентаніл. За фармакологічними властивостями, включаючи побічні ефекти, обидва препарати в основному подібні до фентанілу. Однак при парентеральному введенні їхня дія настає ще швидше, ніж у фентанілу. За тривалістю аналгезії та «періоду напівжиття» (t 1 / 2) їх можна розташувати в наступному порядку: фентаніл (t 1 / 2 = 3,6 год) > суфентаніл (t 1 / 2 = 2,7 год) > алфентаніл (t 1/2 = 1,3 год). Припинення ефекту також відбувається швидше у суфентанілу та алфентанілу. На відміну від фентанілу та суфентанілу для алфентанілу більш типовий гіпотензивний ефект.
Слід враховувати, що тривалість ефекту фентанілу та його аналогів залежить від віку пацієнта (вона більше у людей похилого віку) та від функції печінки (ефект значно зростає при цирозі печінки).
До всіх агоністів опіоїдних рецепторів розвиваються звикання (включаючи перехресне) та лікарська залежність (психічна та фізична).
Застосовують опіоїдні анальгетики при стійких болях, пов'язаних із травмами, перенесеними операціями, інфарктом міокарда, злоякісними пухлинами та ін. У багатьох із цих препаратів виражена протикашльова активність.
Фентаніл використовують головним чином у поєднанні з нейролептиком дроперидолом (обидві речовини входять до складу препарату таламонал; синонім – інновар) для нейролептанальгезії 2 .
1 Призначають фентаніл у дозах, які у 100 разів і більше менші за дозу морфіну.
2 Нейролептанальгезіяє особливим різновидом загального знеболювання. Досягається вона комбінованим застосуванням антипсихотичних засобів (нейролептиків), наприклад дроперидолу (див. розділ 11; 11.1), та активного опіоїдного анальгетика (групи фентанілу). При цьому антипсихотичний (нейролептичний) ефект поєднується з вираженою аналгезією. Свідомість зберігається. Діють обидва препарати швидко та короткочасно. Це полегшує введення в нейролептанальгезію та вихід із неї. Якщо до засобів для нейролептанальгезії додають азоту закис, такий спосіб загальної анестезії називається нейролептанестезією. Крім того, одним із видів загального знеболювання, що використовується при проведенні хірургічних операцій, є так звана збалансована анестезія.Мається на увазі комбіноване застосування барбітурату ультракороткої дії, опіоїдного анальгетика, антидеполяризуючого міорелаксанту та азоту закису.
Широко використовують опіоїдні анальгетики для премедикації перед проведенням хірургічних втручань. Вводять морфін при місцевому знеболюванні, оскільки він посилює дію місцевих анестетиків.
Останні роки успішно використовується трансдермальна система фентанілу для лікування хронічного болю (пластири з фентанілом наносять нашкірно через кожні 72 год).
При застосуванні опіоїдних анальгетиків (наприклад, промедолу) для знеболювання пологів слід враховувати, що вони проникають через плацентарний бар'єр і викликають пригнічення центру дихання плода. Якщо, незважаючи на обережність, у новонародженого виникла асфіксія, у пупкову вену вводять антагоніст опіоїдних анальгетиків налоксон.
При болях, спричинених спазмами жовчних проток або сечоводів, а також при виразковій хворобі шлунка та дванадцятипалої кишки, кишкових кольках більш показано застосування промедолу та омнопону, оскільки вони менше, ніж морфін, підвищують тонус гладких м'язів. Однак і ці препарати у зазначених випадках доцільно вводити у поєднанні з м-холіноблокаторами (наприклад, з атропіном) або спазмолітиками міотропної дії (типу папаверину). Іноді опіоїдні анальгетики призначають при сильному кашлі, а також при задишці, що пов'язана з недостатністю лівого шлуночка серця.
З побічних ефектів можуть бути нудота, блювання, брадикардія, запор та ін. Препарати слід обережно застосовувати у хворих з дихальною недостатністю, при порушеній функції печінки. Вони протипоказані дітям до 3 років і в старечому віці (внаслідок гнітючої дії на центр дихання).
Агоністи-антагоністи та часткові агоністи опіоїдних рецепторів
Агоністи-антагоністи неоднаково діють на різні типи опіоїдних рецепторів: одні типи рецепторів стимулюють (агоністичну дію), інші блокують (антагоністичну дію). До таких препаратів належать пентазоцин, буторфанол, налбуфін (див. табл. 8.3 і 8.4).
Таблиця 8.4.Порівняльна характеристика опіоїдних анальгетиків
Примітка. Кількість плюсів позначена вираженість ефекту; ? - Маловиражений ефект.
Першим препаратом цього, впровадженим у медичну практику, був пентазоцин (лексир, фортрал). Порівняно з фенантреновими похідними у структурі пентазоцину відсутній один із циклів. Препарат є агоністом - і -рецепторів і антагоністом -рецепторів. Він поступається морфіну за аналгетичною активністю та тривалістю дії. Пентазоцин привернув увагу у зв'язку з тим, що при його застосуванні відносно невеликий (порівняно з опіоїдними аналгетиками агоністами) ризик виникнення лікарської залежності (не викликає ейфорії; може викликати дисфорію). Він дещо менший, ніж морфін, пригнічує дихання, при його застосуванні рідше розвивається запор. Пентазоцин викликає підвищення тиску в легеневій артерії; зростає центральний венозний тиск, що призводить до збільшення переднавантаження на серце. Підвищує роботу серця. У зв'язку з цими гемодинамічних ефектів пентазоцин не слід застосовувати при інфаркті міокарда. Зі шлунково-кишкового тракту всмоктується добре. Пентазоцин є також антагоністом опіоїдних анальгетиків агоністів, проте ця його дія виражена слабо. Виявляється антагонізм, зокрема, у тому, що при введенні пентазоцину особам із лікарською залежністю до опіоїдних анальгетиків агоністам у них розвивається абстинентний синдром.
До агоністів-антагоністів належать також буторфанол (морадол, стадол) та налбуфін (нубаїн).
Буторфанол за фармакологічними властивостями подібний до пентазоцину. Є агоністом κ-рецепторів та слабким антагоністом μ-рецепторів. Активніше морфіну в 3-5 разів. Аналогічно пентазоцину підвищує тиск у легеневій артерії та збільшує роботу серця, у зв'язку з чим його не рекомендується застосовувати при інфаркті міокарда. Дихання пригнічує меншою мірою, ніж морфін. Лікарську залежність викликає рідше морфіну. Вводять внутрішньовенно або внутрішньом'язово, інтраназально (через 3-4 год).
Налбуфін є агоністом κ-рецепторів та слабким антагоністом μ-рецепторів. За активністю приблизно відповідає морфіну. Фармакокінетика подібна до такої морфіну. На гемодинаміку мало впливає. Лікарську залежність викликає рідко (приблизно з такою самою частотою, як пентазоцин). Вводять парентерально через 3-6 год.
Бупренорфін (бупренекс) є частковим агоністом μ-рецепторів. По аналгетичній активності перевершує морфін в 20-60 1 раз і діє більш тривало (повільно дисоціює через зв'язки з опіоїдними рецепторами). Ефект розвивається повільніше, ніж у морфіну. Менше, ніж морфін, впливає шлунково-кишковий тракт. Не підвищує тиск у жовчному міхурі та протоці підшлункової залози. У меншій мірі затримує поступ хімусу по кишечнику. Зі шлунково-кишкового тракту всмоктується відносно добре (див. табл. 8.5). Основна частина незміненого препарату виділяється кишечником, метаболіти – нирками. Наркогенний потенціал щодо низький. Абстиненція протікає менш обтяжливо, ніж у морфіну.
Вводять парентерально та сублінгвально (через 6 год). При сублінгвальному шляху введення біодоступність становить приблизно 50%.
1 Відмінності в аналгетичній активності проявляються різними дозами препаратів. Однак для практики важливіша аналгетична ефективність речовин при використанні їх у терапевтичних дозах. Виявляється, що остання практично однотипна для всіх опіоїдних аналгетиків, наведених у табл. 8.4.
Випадкове чи навмисне передозування опіоїдних анальгетиків призводить до гострого отруєння. Проявляється воно приголомшенням, втратою свідомості, коматозним станом. Дихання при цьому пригнічене. Хвилинний обсяг дихання прогресуюче падає. З'являється неправильне та періодичне дихання. Шкірні покриви бліді, холодні, слизові оболонки ціанотичні. Однією з діагностичних ознак гострого отруєння морфіном та подібними до нього речовинами є різкий міоз (проте при вираженій гіпоксії зіниці розширюються). Порушується кровообіг. Знижується температура тіла. Смерть настає від паралічу дихального центру.
Таблиця 8.5.Фармакокінетика деяких аналгетиків центральної дії
Примітка: і/н – інтраназально, внутрішньовенно внутрішньовенно, внутрішньом'язово, внутрішньом'язово, підшкірно – підшкірно, внутрішньо – внутрішньо.
Лікування гострих отруєнь опіоїдними анальгетиками зводиться до наступного. Насамперед необхідно зробити промивання шлунка, а також ввести адсорбуючі засоби та сольові проносні. Це особливо важливо у разі ентерального введення речовин та їх неповної абсорбції.
При токсичній дії, що розвинувся, використовують специфічний антагоніст опіоїдних анальгетиківналоксон (наркан), який блокує всі типи опіоїдних рецепторів. Властивостей агоніста опіоїдних рецепторів налоксон не має. Він усуває не лише пригнічення дихання, а й більшість інших ефектів опіоїдних анальгетиків, у тому числі й агоністів-антагоністів. При передозуванні бупренорфіну налоксон є значно менш ефективним. При внутрішньому введенні препарат всмоктується, але більша його частина руйнується при проходженні через печінку. Вводять налоксон внутрішньовенно та внутрішньом'язово. Дія настає швидко (приблизно через 1 хв) і продовжується до 2-4 год.
Для внутрішньовенного введення створений і антагоніст налмефен, що тривало діє (10 год).
При гострому отруєнні опіоїдними анальгетиками може виникнути потреба у штучному диханні. У зв'язку із зниженням температури тіла таких пацієнтів слід тримати у теплі. Якщо смерть при отруєнні опіоїдами, які в основному метаболізуються в організмі, наприклад, морфіном, не на-
ступила у перші 6-12 год, прогноз вважається сприятливим, оскільки за цей час більша частина введеного препарату інактивується.
Налтрексон також є універсальним антагоністом опіоїдних анальгетиків. Він приблизно в 2 рази активніший за налоксон і діє значно більш тривало (24-48 год). З побічних ефектів може викликати безсоння, нудоту, спастичні болі в животі, суглобові болі. Призначений лише для ентерального застосування. Використовується переважно у комплексі лікування опіоїдних наркоманій.
Як зазначалося, при тривалому застосуванні опіоїдних анальгетиків розвивається лікарська залежність (психічна і фізична 1), що є зазвичай причиною хронічного отруєння цими препаратами.
Виникнення лікарської залежності значною мірою пояснюється здатністю опіоїдних анальгетиків викликати ейфорію. У цьому усуваються неприємні емоції, втома, з'являються гарний настрій, упевненість у собі, частково відновлюється працездатність. Ейфорія зазвичай змінюється чуйним, легко переривається сном.
При повторних прийомах опіоїдних аналгетиків до них розвивається звикання. Тому наркоманам для досягнення ейфорії необхідні дедалі вищі дози відповідних речовин.
Різке припинення введення препарату, що спричинив лікарську залежність, призводить до явищам позбавлення (абстиненції). З'являються страх, тривога, туга, безсоння. Можливі руховий неспокій, агресивність та інші симптоми. Порушується багато фізіологічних функцій. Іноді виникає колапс. У важких випадках абстиненція може бути причиною смерті. Введення опіоїдного аналгетика знімає явища позбавлення. Абстиненція виникає й у тому випадку, якщо на тлі наявної лікарської залежності пацієнту вводять налоксон (а також пентазоцин).
Поступово хронічне отруєння наростає. Знижуються розумова та фізична працездатність, а також чутливість шкіри, спостерігаються схуднення, спрага, запор, випадання волосся та ін.
Лікування лікарської залежності до опіоїдних аналгетиків – завдання дуже складне. Необхідне тривале лікування у стаціонарі. Поступово знижують дозу та частоту введення опіоїдного аналгетика. Вводять опіоїдні анальгетики тривалої дії з більш повільним припиненням ефекту (докладніше див. у підручниках та посібниках з наркології та психіатрії). Однак радикальне лікування спостерігається у відносно невеликому відсотку випадків. Більшість пацієнтів виникають рецидиви. У зв'язку з цим дуже важливими є профілактичні заходи: суворий контроль за зберіганням, призначенням та видачею опіоїдних анальгетиків.
8.2. НЕОПІОЇДНІ ПРЕПАРАТИ ЦЕНТРАЛЬНОЇ ДІЇ З АНАЛЬГЕТИЧНОЮ АКТИВНІСТЮ
Інтерес до неопіоїдних анальгетиків в основному пов'язаний з пошуком ефективних болезаспокійливих засобів, які не викликають наркоманію. У цьому розділі виділено дві групи речовин. Перша - це неопіоїдні препарати, які в основному застосовують як болезаспокійливі речовини (ненаркотичні
1 Лікарська залежність до морфіну називається морфінізм.
аналгетики центральної дії). Друга група представлена різноманітними лікарськими засобами, у яких поряд з основним ефектом (психотропним, гіпотензивним, протиалергічним та ін.) є досить виражена аналгетична активність.
I. Неопіоїдні (ненаркотичні) аналгетики центральної дії (похідні параамінофенолу)
У цьому розділі буде представлено похідне параамінофенолу – парацетамол – як неопіоїдний аналгетик центральної дії.
Парацетамол (ацетамінофен, панадол, тайленол, ефералган) 1 є активним метаболітом фенацетину, широко використовується в медичній практиці.
Фенацетин, що застосовувався раніше, призначають вкрай рідко, оскільки він викликає ряд небажаних побічних ефектів і відносно токсичний. Так, при тривалому застосуванні та особливо при передозуванні фенацетину можуть утворюватися невеликі концентрації метгемоглобіну та сульфгемоглобіну. Відзначено негативний вплив фенацетину на нирки (розвивається так званий фенацетиновий нефрит). Токсична дія фенацетину може проявлятися гемолітичною анемією, жовтяницею, шкірними висипаннями, гіпотензією та іншими ефектами.
Парацетамол є активним неопіоїдним (ненаркотичним) аналгетиком. Для нього характерні болезаспокійливий та жарознижувальний ефекти. Висловлюється припущення, що механізм дії пов'язаний з його інгібуючим впливом на циклооксигеназу 3-го типу (ЦОГ-3) у ЦНС, де відбувається зниження синтезу простагландинів. При цьому в периферичних тканинах синтез простагландинів практично не порушується, чим пояснюється відсутність препарату протизапальної дії.
Однак ця точка зору, незважаючи на свою привабливість, не є загальновизнаною. Дані, які стали підставою для такої гіпотези, були отримані в експериментах на ЦОГ собак. Тому невідомо, чи справедливі ці висновки для людини і чи мають вони клінічну значущість. Для більш аргументованого висновку необхідні ширші дослідження та прямі докази існування у людини спеціального ферменту ЦОГ-3, що бере участь у біосинтезі простагландинів у ЦНС, та можливості її вибіркового інгібування парацетамолом. В даний час питання про механізм дії парацетамолу залишається відкритим.
За аналгетичною та жарознижувальною ефективністю парацетамол приблизно відповідає кислоті ацетилсаліцилової (аспірину). Швидко та повно всмоктується із травного тракту. Максимальна концентрація у плазмі визначається через 30-60 хв. t 1 / 2 = 1-3 год. З білками плазми крові зв'язується невеликою мірою. Метаболізується у печінці. Кон'югати (глюкуроніди і сульфати), що утворюються, і незмінений парацетамол виділяються нирками.
Застосовують препарат при головному болі, міалгії, невралгії, артралгії, при болях післяопераційного періоду, при болях, викликаних злоякісними пухлинами, для зниження температури при лихоманці. Він добре переноситься. У терапевтичних дозах рідко спричиняють побічні ефекти. Можливі шкірні
1 Парацетамол входить до складу багатьох комбінованих препаратів (колдрекс, солпадеїн, панадеїн, цитрамон-П та ін.).
алергічні реакції. На відміну від кислоти ацетилсаліцилової не впливає на слизову оболонку шлунка і не впливає на агрегацію тромбоцитів (оскільки не інгібує ЦОГ-1). Основний недолік парацетамолу – невелика терапевтична широта. Токсичні дози перевищують максимальні терапевтичні лише у 2-3 рази. При гострому отруєнні парацетамолом можливі серйозні ураження печінки та нирок. Пов'язані вони з накопиченням токсичного метаболіту – N-ацетил-п-бензохіноніміну (схема 8.1). При прийомі терапевтичних доз цей метаболіт інактивується за рахунок кон'югації з глютатіоном. У токсичних дозах повної інактивації метаболіту немає. Решта активного метаболіту взаємодіє з клітинами і викликає їх загибель. Це призводить з некрозу печінкових клітин та ниркових канальців (через 24-48 год після отруєння). Лікування гострих отруєнь парацетамолом включає промивання шлунка, застосування активованого вугілля, а також введення ацетилцистеїну (підвищує утворення глютатіону у печінці) та метіоніну (стимулює процес кон'югації). Введення ацетилцистеїну та метіоніну ефективно в перші 12 годин після отруєння, поки не настали незворотні зміни клітин.
НЕОПІОЇДНІ ПРЕПАРАТИ ЦЕНТРАЛЬНОЇ ДІЇ З АНАЛЬГЕТИЧНОЮ АКТИВНІСТЮ
Інтерес до неопіоїдних анальгетиків в основному пов'язаний з пошуком ефективних болезаспокійливих засобів, які не викликають наркоманію. У цьому розділі виділено дві групи речовин.
Другагрупа представлена різноманітними лікарськими засобами, у яких поряд з основним ефектом (психотропним, гіпотензивним, протиалергічним та ін) є і досить виражена аналгетична активність.
Неопіоїдні (ненаркотичні) аналгетики центральної дії (похідні параамінофенолу)
У цьому розділі буде представлено похідне параамінофенолу — як
неопіоїдний аналгетик центральної дії.
(ацетамінофен, панадол, тайленол, ефералган) 1, що є активнимметаболітом фенацетину, що широко використовується в медичній практиці.
Фенацетин, що застосовувався раніше, призначають вкрай рідко, оскільки він викликає ряд небажаних побічних ефектів і відносно токсичний. Так, при триваломузастосування та особливо при передозуванні фенацетину можуть утворюватися невеликіконцентрації метгемоглобіну та сульфгемоглобіну. Відзначено негативний впливфенацетину на нирки (розвивається так званий "фенацетиновий нефрит"). Токсичнедія фенацетину може проявлятися гемолітичною анемією, жовтяницею, шкірними.висипаннями, гіпотензією та іншими ефектами.
Є активним неопіоїдним (ненаркотичним) аналгетиком. Для ньогохарактерні болезаспокійливий та жарознижувальний ефекти. Висловлюється припущення,що механізм дії пов'язаний з його інгібуючим впливом на циклооксигеназу 3-го типу (ЦОГ -3) в ЦНС, де відбувається зниження синтезу простагландинів. При цьому впериферичних тканин синтез простагландинів практично не порушується, чим пояснюєтьсявідсутність у препарату протизапальної дії.
Однак ця точка зору, незважаючи на свою привабливість, не є загальновизнаною.Дані, які стали підставою для такої гіпотези, були отримані в експериментах наЦОГ собак. Тому невідомо, чи справедливі ці висновки для людини і чи вони маютьклінічну значимість. Для більш аргументованого висновку необхідні більшеширокі дослідження та прямі докази існування у людини спеціальноїферменту ЦОГ-3, що бере участь у біосинтезі простагландинів у ЦНС, та можливості їївибіркового інгібування парацетамолом В даний час питання про механізмдії парацетамолу залишається відкритим.
За аналгетичною та жарознижувальною ефективністю парацетамол приблизно
відповідає кислоті ацетилсаліцилової (аспірину). Швидко і повно всмоктується з
травного тракту. Максимальна концентрація в плазмі визначається через
30-60 хв. t 1/2 = 1-3 год. З білками плазми крові зв'язується невеликою мірою.
Метаболізується у печінці. Кон'югати, що утворюються (глюкуроніди та сульфати)і
незмінений парацетамол виділяються нирками.
Застосовують препарат при головному болі, міалгії, невралгії, артралгії, при болях у
післяопераційному періоді, при болях, викликаних злоякісними пухлинами,
зниження температури при лихоманці. Він добре переноситься. У терапевтичних дозах
рідко спричиняє побічні ефекти. Можливі шкірні
Прихований текст
1 Парацетамол входить до складу багатьох комбінованих препаратів (колдрекс, солпадеїн, панадеїн, цитрамон-П та ін).
алергічні реакції.
На відміну від кислоти ацетилсаліцилової не надає
ушкоджує вплив на слизову оболонку шлунка і не впливає на агрегацію
тромбоцитів (оскільки не інгібує ЦОГ-1). Основний недолік парацетамолу – невелика
терапевтична широта. Токсичні дози перевищують максимальні терапевтичні
у 2 -3 рази. При гострому отруєнні парацетамолом можливі серйозні ураження печінки та
нирок. Пов'язані вони з накопиченням токсичного метаболіту - N-ацетил-п-бензохінонімін. При прийомі терапевтичних доз цей метаболіт інактивується за рахунок кон'югації з глютатіоном. У токсичних дозах повної інактивації метаболіту немає. Решта активного метаболіту взаємодіє з клітинами і викликає їх загибель. Це призводить до некрозу печінкових клітин та ниркових канальців (через 24 -48 год після отруєння). Лікування гострих отруєнь парацетамолом включає промивання шлунка, застосування активованого вугілля, а також введення ацетилцистеїну(Підвищує утворення глютатіону в печінці) і метіоніну(Стимулює процес кон'югації).
Вступ ацетилцистеїну та метіонінуефективно в перші 12 годин після отруєння, поки не настали незворотні зміни клітин.
Парацетамолшироко застосовується в педіатричній практиці як болезаспокійливий і
жарознижуючого засобу. Його відносна безпека для дітей віком до 12 років.
обумовлена ??недостатністю у них системи цитохромів Р -450, у зв'язку з чим переважає
сульфатний шлях біотрансформації парацетамолу. При цьому токсичні метаболіти не
утворюються.
Препарати з різних фармакологічних груп з аналгетичним компонентом дії
Представники різних груп неопіоїдних речовин можуть мати досить виражену
аналгетичну активність.
Клофелін
Одним із таких препаратів є? 2-адреноміметикклофелін, що застосовується як антигіпертензивний засіб. Уекспериментах на тваринах було показано, що за аналгетичною активністю він
перевершує морфін. Аналгетичний ефект клофеліну пов'язаний з його впливом на
сегментарному та частково на супрасегментарному рівнях і проявляється в основному при
участі? 2-адренорецепторів. Препарат пригнічує реакцію біль із боку гемодинаміки.
Дихання не гнітить. Лікарської залежності не викликає.
Клінічні спостереження підтвердили виражену болезаспокійливу ефективність
клофеліну(при інфаркті міокарда, у післяопераційному періоді, при болях, пов'язаних з
пухлинами, і т.д.). Застосування клофелінулімітується його седативним та гіпотензивнимвластивостями. Вводять зазвичай під оболонки спинного мозку.
амітриптіліні імізін
амітриптилінуі імізина. Очевидно, механізм їх аналгетичного
дії пов'язані з пригніченням нейронального захоплення серотоніну і норадреналіну в
низхідних шляхах, що контролюють проведення ноцицептивних стимулів у задніх рогах
спинного мозку. Зазначені ефективні головним чином при хронічних
болях. Однак у поєднанні з деякими антипсихотичними засобами (наприклад,
фторфеназином) вони застосовуються також при сильних болях, пов'язаних з постгерпетичною
невралгією, і за фантомних болях.
азоту закис
Болезаспокійлива дія характерна для азоту закису, що застосовується для інгаляційного
наркозу. Ефект проявляється у субнаркотичних концентраціях і може бути використаний
для усунення сильних болів протягом декількох годин.
Кетамін
Виражений аналгетичний ефект спричиняє і фенциклідинове похідне кетамін, що застосовується для загального знеболювання (для так званої дисоціативної анестезії). Є неконкурентним антагоністом глутаматних NMDA-рецепторів.
димедрол
Окремим протигістамінним засобам, що блокують гістамінові Н1-рецептори,
також властиві аналгетичні властивості (наприклад, димедролу). Не виключено, що
гістамінергічна система бере участь у центральному регуляції проведення та
сприйняття болю. Однак ряд протигістамінних засобів має ширший спектр
дії і може впливати і інші системи медіаторів/модуляторів болю.
протиепілептичні засоби
Болезаспокійливу активність має і група протиепілептичних засобів, що блокують натрієві канали, - карбамазепін, натрію вальпроат, дифенін, ламотріджин,
габапентінта ін. Застосовують їх при хронічних болях. Зокрема,
карбамазепін знижує болючі відчуття при невралгії трійчастого нерва. Габапентін
виявився ефективним при нейропатичних болях (при діабетичній нейропатії,
постгерпетичної та тригемінальної невралгії, мігрені).
Інші
Анальгетична дія встановлена і у деяких агоністів ГАМК-рецепторів
(Баклофен 1, THIP2).
1 Агоніст ГАМК-рецепторів.
2 Агоніст ГАМК А-рецепторів. За хімічною структурою є 4,5,6,7 -
тетрагідро - ізоксазоло(5,4-с)-піридин-3-ол.
Аналгетичні властивості відзначені також у соматостатину та кальцитоніну.
Природно, що пошук високоефективних неопіоїдних анальгетиків центрального
дії з мінімальними побічними ефектами та позбавлених наркогенної активності
представляє особливо великий інтерес для практичної медицини.
1. Ненаркотичні анальгетики центральної дії - це неопіоїдні препарати, які в основному застосовують як болезаспокійливі речовини.
Парацетамол (інгібітор ЦОГ переважної центральної дії)
Азот закис (засіб для наркозу)
Карбамазепін (блокатор Na+-каналів)
Амітриптилін (інгібітор нейронального захоплення серотоніну та НА)
Клофелін
2. Різноманітні лікарські засоби , у яких поряд із основним ефектом (психотропним, гіпотензивним, протиалергічним) є і досить виражена аналгетична активність.
Парацетамол є активним неопіоїдним (ненаркотичним) аналгетиком. Для нього характерні болезаспокійливий та жарознижувальний ефекти. Механізм дії пов'язаний з його інгібуючим впливом на циклооксигеназу 3 типу (ЦОГ 3), що призводить до зниження синтезу простагландинів у ЦНС.
Застосування: при головному болі, міалгії, невралгії, артралгії, при болях післяопераційного періоду, при болях, викликаних злоякісними пухлинами, для зниження температури при лихоманці. У терапевтичних дозах рідко спричиняють побічні ефекти. Можливі шкірні алергічні реакції. На відміну від кислоти ацетилсаліцилової не впливає на слизову оболонку шлунка і не впливає на агрегацію тромбоцитів. Основний недолік парацетамолу – невелика терапевтична широта. Токсичні дози перевищують максимальні терапевтичні лише у 2-3 рази.
Клофелін - Представник групи неопіоїдних речовин, що володіє аналітичною активністю, а2-адреноміметик, що застосовується в якості антигіпертензивного засобу. Аналгетичний ефект клофеліну пов'язаний з його впливом на сегментарному рівнях і проявляється в основному за участю а2-адренорецепторів. Препарат пригнічує реакцію біль із боку гемодинаміки. Дихання не гнітить. Лікарської залежності не викликає.
Болезаспокійлива ефективність - при інфаркті міокарда, в післяопераційному періоді, при болях, пов'язаних з пухлинами. Застосування клофеліну лімітується його седативними та гіпотензивними властивостями.
Амітриптілін та імізін : механізм їхньої анальгетичної дії пов'язаний з пригніченням нейронального захоплення серотоніну і НА в низхідних шляхах, що контролюють проведення ноцицептивних стимулів у задніх рогах спинного мозку. Вказані антидепресанти ефективні головним чином при хронічних болях.
Закис азоту – болезаспокійливий, для інгаляційного наркозу.
Кетамін - Для загального знеболювання. Неконкурентний антагоніст глутаматних NMDA-рецепторів.
Група протиепілептичних засобів, які блокують натрієві канали – болезаспокійлива активність: карбамазепін, дифенін.
Антипсихотичні засоби (класифікація, механізм дії, фармакологічні ефекти, показання до застосування, побічні ефекти)
Нейролептики –велика група психотропних препаратів, що володіє антипсихотичним, транківілізуючим та седативним ефектом.
Антипсихотична активністьполягає у здатності препаратів усувати продуктивну психічну симптоматику - марення, галюцинації, рухове збудження, характерні для різних психозів, а також послаблювати розлади мислення, сприйняття навколишнього світу.
Механізм антипсихотичної діїнейролептиків можливо пов'язаний з пригніченням дофамінових Д2-рецепторів лімбічної системи. З цим пов'язують і виникнення побічного ефекту цієї групи препаратів – екстрапірамідних розладів лікарського паркінсонізму (гіпокінезія, ригідність та тремор). З блокадою дофамінових рецепторів нейролептиками пов'язують зниження температури тіла, протиблювотну дію, підвищення виділення пролактину. На молекулярному рівні нейролептики конкурентно блокують дофамінові, серотонінові, a-адренорецептори та М-холінорецептори в постсинапт.мембранах нейронів у ЦНС та на периферії, а також перешкоджають звільненню медіаторів у синаптичну щілину та їх зворотному захопленню.
Седативна діянейролептиків пов'язано з їх впливом на висхідну ретикулярну формацію стовбура головного мозку.