5 / 5 (stemmen: 1 )

Tegenwoordig is het vrij gebruikelijk om medicijnen en neppillen van lage kwaliteit te vinden die bij de consument twijfels oproepen over de effectiviteit ervan. Er zijn bepaalde methoden voor het analyseren van medicijnen die het mogelijk maken om met maximale nauwkeurigheid de samenstelling van het medicijn en de kenmerken ervan te bepalen, en dit zal de mate van invloed van het medicijn op het menselijk lichaam onthullen. Als u bepaalde klachten over een medicijn heeft, kan het chemische onderzoek en de objectieve conclusie ervan als bewijs dienen in elke gerechtelijke procedure.

Welke methoden voor geneesmiddelenanalyse worden in laboratoria gebruikt?

Om de kwalitatieve en kwantitatieve kenmerken van een medicijn vast te stellen, worden de volgende methoden op grote schaal gebruikt in gespecialiseerde laboratoria:

• Fysisch en fysisch-chemisch, die helpen bij het bepalen van de smelt- en stollingstemperatuur, dichtheid, samenstelling en zuiverheid van onzuiverheden, en bij het vinden van het gehalte aan zware metalen.
• Chemisch, bepaling van de aanwezigheid van vluchtige stoffen, water, stikstof, de oplosbaarheid van de geneesmiddelsubstantie, het zuur, jodiumgetal, enz.
• Biologisch, waarmee u een stof kunt testen op steriliteit, microbiële zuiverheid en toxinegehalte.

Methoden voor het analyseren van medicijnen zullen ons in staat stellen de authenticiteit van de door de fabrikant aangegeven samenstelling vast te stellen en de kleinste afwijkingen van de normen en productietechnologie vast te stellen. Het laboratorium van het ANO "Centrum voor Chemische Expertise" beschikt over alle benodigde apparatuur voor nauwkeurig onderzoek van elk type medicijn. Hooggekwalificeerde specialisten gebruiken verschillende methoden voor het analyseren van medicijnen en zullen in de kortst mogelijke tijd een objectief deskundig advies geven.

Het doel van het onderzoek naar geneeskrachtige stoffen is het vaststellen van de geschiktheid van het geneesmiddel voor medisch gebruik, d.w.z. naleving van het regelgevingsdocument voor dit medicijn.

Farmaceutische analyse is de wetenschap van de chemische karakterisering en meting van biologisch actieve stoffen in alle stadia van de productie: van de controle van grondstoffen tot het beoordelen van de kwaliteit van de resulterende medicijnsubstantie, het bestuderen van de stabiliteit ervan, het vaststellen van vervaldata en het standaardiseren van de voltooide doseringsvorm. De eigenaardigheden van farmaceutische analyse zijn de veelzijdigheid en verscheidenheid aan stoffen of mengsels daarvan, inclusief individuele chemische stoffen, complexe mengsels van biologische stoffen (eiwitten, koolhydraten, oligopeptiden, enz.). Analysemethoden behoeven voortdurend verbetering en, als in de UP-farmacopee chemische methoden, inclusief kwalitatieve reacties, de overhand hadden, worden in het huidige stadium voornamelijk fysisch-chemische en fysische analysemethoden gebruikt.

Farmaceutische analyse omvat, afhankelijk van de doelstellingen, verschillende aspecten van de kwaliteitscontrole van geneesmiddelen:
1. Farmacopee-analyse;
2. Stapsgewijze controle op de productie van medicijnen;
3. Analyse van individueel vervaardigde medicijnen.

De belangrijkste en belangrijkste is de farmacopee-analyse, d.w.z. analyse van geneesmiddelen op naleving van de standaard - farmacopee-monografie of andere ND en daarmee bevestiging van de geschiktheid ervan. Vandaar de eisen voor hoge specificiteit, selectiviteit, nauwkeurigheid en betrouwbaarheid van de analyse.

Een conclusie over de kwaliteit van een geneesmiddel kan alleen worden getrokken op basis van de analyse van een monster (statistisch betrouwbaar monster). De procedure voor bemonstering wordt aangegeven in een privéartikel of in het algemene artikel van het Staatsfonds X1 ed. (uitgave 2) p.15. Om geneesmiddelen te testen op naleving van de vereisten van regelgevende en technische documentatie, worden meerfasige bemonsteringen (monsters) uitgevoerd. Bij meertrapsbemonstering wordt een monster (monster) in fasen gevormd en worden de producten in elke fase willekeurig in proportionele hoeveelheden geselecteerd uit de eenheden die in de voorgaande fase zijn geselecteerd. Het aantal fasen wordt bepaald door het type verpakking.

1e fase: selectie van verpakkingseenheden (dozen, dozen, enz.);
Fase 2: selectie van verpakkingseenheden in verpakkingscontainers (dozen, flessen, blikjes, enz.);
Fase 3: selectie van producten in primaire verpakkingen (ampullen, flessen, contourverpakkingen, enz.).

Gebruik de formule om de selectie van de hoeveelheid producten in elke fase te berekenen:

Waar N - aantal verpakkingseenheden van deze fase.

De specifieke procedure voor monsterneming wordt gedetailleerd beschreven in editie 2 van Global Fund X1. In dit geval wordt de analyse als betrouwbaar beschouwd als ten minste vier monsters reproduceerbaar zijn.

Farmaceutische analysecriteria

Voor verschillende analysedoeleinden zijn criteria als selectiviteit van de analyse, gevoeligheid, nauwkeurigheid, analysetijd en hoeveelheid teststof belangrijk.

De selectiviteit van de analyse is essentieel bij het analyseren van complexe geneesmiddelen die uit meerdere actieve componenten bestaan. In dit geval is de selectiviteit van de analyse voor de kwantitatieve bepaling van elk van de stoffen erg belangrijk.

Vereisten voor nauwkeurigheid en gevoeligheid zijn afhankelijk van het object en het doel van het onderzoek. Bij het testen op zuiverheid of onzuiverheden worden zeer gevoelige methoden gebruikt. Voor stapsgewijze productiecontrole is de tijdsfactor die aan analyse wordt besteed belangrijk.

Een belangrijke parameter van de analysemethode is de gevoeligheidslimiet van de methode. Deze limiet betekent het laagste gehalte waarbij een bepaalde stof betrouwbaar kan worden gedetecteerd. De minst gevoelige zijn chemische analysemethoden en kwalitatieve reacties. De meest gevoelige enzymatische en biologische methoden die de detectie van afzonderlijke macromoleculen van stoffen mogelijk maken. Van de daadwerkelijk gebruikte methoden zijn de meest gevoelige radiochemische, katalytische en fluorescerende methoden, waarmee tot 10-9% kan worden bepaald; gevoeligheid van spectrofotometrische methoden 10 -3 -10 -6%; potentiometrisch 10 -2%.

De term “analytische nauwkeurigheid” omvat tegelijkertijd twee concepten: reproduceerbaarheid en correctheid van de verkregen resultaten.

Reproduceerbaarheid – karakteriseert de spreiding van analyseresultaten vergeleken met de gemiddelde waarde.

Correctheid – weerspiegelt het verschil tussen de werkelijke en de gevonden inhoud van een stof. De nauwkeurigheid van de analyse is afhankelijk van de kwaliteit van de instrumenten, de ervaring van de analist, enz. De nauwkeurigheid van de analyse kan niet hoger zijn dan de nauwkeurigheid van de minst nauwkeurige meting. Dit betekent dat als tijdens de titratie de nauwkeurigheid ±0,2 ml is, plus de fout door lekkage ook ±0,2 ml is, d.w.z. in totaal ±0,4 ml, wanneer 20 ml titrant wordt geconsumeerd, is de fout 0,2%. Naarmate de monstergrootte en de hoeveelheid titrant afnemen, neemt de nauwkeurigheid af. Titrimetrische analyse maakt dus bepaling mogelijk met een relatieve fout van ± (0,2-0,3)%. Elke methode heeft zijn eigen nauwkeurigheid. Bij het analyseren is het belangrijk om inzicht te hebben in de volgende concepten:

Grove fouten- een misrekening van de waarnemer of een overtreding van de analysetechniek zijn. Dergelijke resultaten worden als onbetrouwbaar terzijde geschoven.

Systematische fouten – weerspiegelen de juistheid van de analyseresultaten. Ze vertekenen de meetresultaten, meestal in één richting, met een bepaalde constante waarde. Systematische fouten kunnen gedeeltelijk worden geëlimineerd door correcties aan te brengen, het apparaat te kalibreren, enz.

Willekeurige fouten - weerspiegelen de reproduceerbaarheid van de analyseresultaten. Ze worden veroorzaakt door oncontroleerbare variabelen. Het rekenkundig gemiddelde van willekeurige fouten neigt naar nul. Daarom is het voor berekeningen noodzakelijk om niet de resultaten van afzonderlijke metingen te gebruiken, maar het gemiddelde van verschillende parallelle bepalingen.

Absolute fout– vertegenwoordigt het verschil tussen het verkregen resultaat en de werkelijke waarde. Deze fout wordt uitgedrukt in dezelfde eenheden als de waarde die wordt bepaald.

Relatieve fout definitie is gelijk aan de verhouding tussen de absolute fout en de werkelijke waarde van de hoeveelheid die wordt bepaald. Het wordt meestal uitgedrukt als een percentage of een fractie.

De waarden van relatieve fouten zijn afhankelijk van de methode die wordt gebruikt om de analyse uit te voeren en wat de geanalyseerde stof is: een individuele stof en een mengsel van vele componenten.

De relatieve fout bij het bestuderen van individuele stoffen met behulp van de spectrofotometrische methode is 2-3%, en bij gebruik van IR-spectrofotometrie – 5-12%; vloeistofchromatografie 3-4%; potentiometrie 0,3-1%. Gecombineerde methoden verminderen meestal de nauwkeurigheid van de analyse. Biologische methoden zijn het minst nauwkeurig: hun relatieve fout bedraagt ​​50%.

Methoden voor het identificeren van medicinale stoffen.

De belangrijkste indicator bij het testen van medicinale stoffen is hun identificatie of, zoals gebruikelijk in farmacopee-monografieën, authenticiteit. Er worden talloze methoden gebruikt om de authenticiteit van medicinale stoffen vast te stellen. Alle basis- en algemene zaken worden beschreven in de GF X1-editie, nummer 1. Historisch gezien lag de nadruk vooral op chemicaliën, incl. kwalitatieve kleurreacties die de aanwezigheid van bepaalde ionen of functionele groepen in organische verbindingen karakteriseren; tegelijkertijd werden ook fysische methoden op grote schaal gebruikt. Moderne farmacopeeën leggen de nadruk op fysisch-chemische methoden.

Laten we ons concentreren op de belangrijkste fysieke methoden.

Een redelijk stabiele constante die een stof kenmerkt, de zuiverheid en authenticiteit ervan, is het smeltpunt. Deze indicator wordt veel gebruikt om geneesmiddelen te standaardiseren. De methoden voor het bepalen van het smeltpunt worden gedetailleerd beschreven in GF X1; u kon het zelf uitproberen in laboratoriumlessen. Een zuivere stof heeft een constant smeltpunt, maar als er onzuiverheden aan worden toegevoegd, daalt het smeltpunt meestal aanzienlijk. Dit effect wordt een mengselmonster genoemd, en het is het mengselmonster waarmee iemand de authenticiteit van een medicijn kan vaststellen in de aanwezigheid van een standaardmonster of een bekend monster. Er zijn echter uitzonderingen: racemisch sulfocamphorzuur smelt bijvoorbeeld bij een hogere temperatuur en de verschillende kristallijne vormen van indomethacine verschillen in hun smeltpunt. Die. Deze methode is een van de indicatoren waarmee we zowel de zuiverheid van het product als de authenticiteit ervan kunnen karakteriseren.

Voor sommige geneesmiddelen wordt een indicator zoals de stollingstemperatuur gebruikt. Een andere indicator die een stof kenmerkt, zijn het kookpunt of de temperatuurgrenzen van de destillatie. Deze indicator karakteriseert vloeibare stoffen, bijvoorbeeld ethylalcohol. Het kookpunt is een minder karakteristieke indicator; het hangt sterk af van de atmosferische druk, de mogelijkheid om mengsels of azeotropen te vormen, en wordt vrij zelden gebruikt.

Naast andere fysieke methoden is het vermeldenswaard de bepaling dichtheid, viscositeit. Standaard analysemethoden worden beschreven in GF X1. Een methode die de authenticiteit van een medicijn kenmerkt, is ook het bepalen van de oplosbaarheid ervan in verschillende oplosmiddelen. Volgens GF X1 uitg. Deze methode wordt gekarakteriseerd als een eigenschap die kan dienen als indicatief kenmerk van het geteste medicijn. Samen met het smeltpunt is de oplosbaarheid van een stof een van de parameters waarmee de authenticiteit en zuiverheid van vrijwel alle medicinale stoffen worden bepaald. De farmacopee stelt bij benadering een gradatie van stoffen vast op basis van oplosbaarheid, van zeer gemakkelijk oplosbaar tot vrijwel onoplosbaar. In dit geval wordt een stof als opgelost beschouwd als er bij doorvallend licht geen deeltjes van de stof in de oplossing worden waargenomen.

Fysisch-chemische methoden voor het bepalen van de authenticiteit.

Het meest informatief vanuit het oogpunt van het bepalen van de authenticiteit van stoffen zijn fysisch-chemische methoden gebaseerd op de eigenschappen van stofmoleculen om te interageren met fysieke factoren. Fysisch-chemische methoden omvatten:

1. Spectrale methoden
UV-spectroscopie
Zichtbaar lichtspectroscopie
IR-spectroscopie
Fluorescentiespectroscopie
Atoomabsorptiespectroscopie
Röntgenanalysemethoden
Nucleaire magnetische resonantie
Röntgendiffractieanalyse

2. Analysemethoden voor sorptie
Dunnelaagchromatografie
Gas-vloeistofchromatografie
Hoge prestatie vloeistofchromatografie
Elektroforese
Iontoforese
Gelchromatografie

3. Massale analysemethoden
Massaspectrometrie
Chromatomasspectrometrie

4. Elektrochemische analysemethoden
Polarografie
Elektronenparamagnetische resonantie

5. Gebruik van standaardmonsters

Laten we kort de analytische methoden bekijken die toepasbaar zijn in de farmacie. Al deze analysemethoden zullen u eind december in detail worden voorgelezen door professor V.I. Myagkikh. Om de authenticiteit van medicinale stoffen te bepalen, worden enkele spectrale methoden gebruikt. Het meest betrouwbaar is het gebruik van het laagfrequente gebied van IR-spectroscopie, waar absorptiebanden het meest betrouwbaar een bepaalde stof weerspiegelen. Dit gebied wordt ook wel het vingerafdrukgebied genoemd. Om de authenticiteit te bevestigen wordt in de regel een vergelijking gebruikt van IR-spectra genomen onder standaardomstandigheden van het standaardmonster en het testmonster. Het samenvallen van alle absorptiebanden bevestigt de authenticiteit van het medicijn. Het gebruik van UV- en zichtbare spectroscopie is daardoor minder betrouwbaar de aard van het spectrum is niet individueel en weerspiegelt slechts een bepaald chromofoor in de structuur van de organische verbinding. Atoomabsorptiespectroscopie en röntgenspectroscopie worden gebruikt om anorganische verbindingen te analyseren en chemische elementen te identificeren. Kernmagnetische resonantie maakt het mogelijk om de structuur van organische verbindingen te bepalen en is een betrouwbare methode om de authenticiteit te bevestigen. Vanwege de complexiteit van de instrumenten en de hoge kosten wordt het echter zeer zelden gebruikt en in de regel alleen voor onderzoeksdoeleinden . Fluorescentiespectroscopie is alleen toepasbaar op een bepaalde klasse stoffen die fluoresceren onder invloed van UV-straling. In dit geval zijn het fluorescentiespectrum en het fluorescentie-excitatiespectrum vrij individueel, maar sterk afhankelijk van de omgeving waarin de stof is opgelost. Deze methode wordt vaker gebruikt voor kwantitatieve bepaling, vooral van kleine hoeveelheden, omdat deze een van de meest gevoelige is.

Röntgendiffractieanalyse is de meest betrouwbare methode om de structuur van een stof te bevestigen; het maakt het mogelijk om de exacte chemische structuur van een stof vast te stellen, maar het is eenvoudigweg niet geschikt voor online analyse van de authenticiteit en wordt uitsluitend gebruikt voor wetenschappelijke doeleinden.

Sorptieanalysemethoden hebben een zeer brede toepassing gevonden in farmaceutische analyse. Ze worden gebruikt om de identiteit, de aanwezigheid van onzuiverheden en de kwantificering te bepalen. U krijgt een gedetailleerde lezing over deze methoden en de apparatuur die wordt gebruikt door professor V.I. Myagkikh, een regionale vertegenwoordiger van Shimadzu, een van de belangrijkste fabrikanten van chromatografische apparatuur. Deze methoden zijn gebaseerd op het principe van sorptie-desorptie van stoffen op bepaalde dragers in een dragerstroom. Afhankelijk van de drager en het sorptiemiddel worden ze onderverdeeld in dunnelaagchromatografie, vloeistofkolomchromatografie (analytisch en preparatief, inclusief HPLC), gas-vloeistofchromatografie, gelfiltratie en iontoforese. De laatste twee methoden worden gebruikt om complexe eiwitobjecten te analyseren. Een belangrijk nadeel van de methoden is hun relativiteit, d.w.z. chromatografie kan een stof en de hoeveelheid ervan alleen karakteriseren in vergelijking met een standaardstof. Het moet echter als een aanzienlijk voordeel worden opgemerkt: de hoge betrouwbaarheid van de methode en nauwkeurigheid, omdat bij chromatografie moet elk mengsel in afzonderlijke stoffen worden gescheiden en het resultaat van de analyse is precies de individuele stof.

Massaspectrometrische en elektrochemische methoden worden zelden gebruikt om de authenticiteit te bevestigen.

Een speciale plaats wordt ingenomen door methoden voor het bepalen van de authenticiteit in vergelijking met een standaardmonster. Deze methode wordt op grote schaal gebruikt in buitenlandse farmacopeeën om de authenticiteit van complexe macromoleculen, complexe antibiotica, sommige vitamines en andere stoffen die vooral chirale koolstofatomen bevatten, te bepalen, aangezien het bepalen van de authenticiteit van een optisch actieve stof met andere methoden moeilijk of zelfs onmogelijk is. Er moet een referentiemateriaal worden ontwikkeld en uitgegeven op basis van een ontwikkelde en goedgekeurde farmacopee-monografie. In Rusland bestaan ​​en worden er slechts een paar standaardmonsters gebruikt, en meestal worden voor analyse de zogenaamde RSO gebruikt - werkstandaardmonsters die onmiddellijk vóór het experiment zijn bereid uit bekende stoffen of overeenkomstige stoffen.

Chemische authenticatiemethoden.

Het vaststellen van de authenticiteit van medicinale stoffen met behulp van chemische methoden wordt vooral gebruikt voor anorganische medicinale stoffen, omdat Er zijn vaak geen andere methoden of ze vereisen complexe en dure apparatuur. Zoals reeds vermeld, kunnen anorganische elementen gemakkelijk worden geïdentificeerd door atomaire absorptie of röntgenspectroscopie. Onze farmacopee-monografieën maken doorgaans gebruik van chemische authenticatiemethoden. Deze methoden zijn meestal onderverdeeld in de volgende:

Neerslagreacties van anionen en kationen. Typische voorbeelden zijn de precipitatiereacties van natrium- en kaliumionen met respectievelijk (zincuranylacetaat en wijnsteenzuur):

Er worden een groot aantal van dergelijke reacties gebruikt en deze zullen in detail worden besproken in een speciale sectie van de farmaceutische chemie met betrekking tot anorganische stoffen.

Redox-reacties.

Redoxreacties worden gebruikt om metalen uit oxiden te reduceren. Bijvoorbeeld zilver uit zijn formaldehydeoxide (zilverspiegelreactie):

De oxidatiereactie van difenylamine vormt de basis voor het testen van de authenticiteit van nitraten en nitrieten:

Reacties van neutralisatie en afbraak van anionen.

Carbonaten en bicarbonaten vormen onder invloed van minerale zuren koolzuur, dat ontleedt tot kooldioxide:

Nitrieten, thiosulfaten en ammoniumzouten ontleden op soortgelijke wijze.

Veranderingen in kleur van kleurloze vlammen. Natriumzouten kleuren de vlam geel, kopergroen, kaliumviolet, calciumsteenrood. Het is dit principe dat wordt gebruikt bij atomaire absorptiespectroscopie.

Ontleding van stoffen tijdens pyrolyse. De methode wordt gebruikt voor bereidingen van jodium, arseen en kwik. Van de momenteel gebruikte reacties is de meest typische reactie het basische bismutnitraat, dat bij verhitting ontleedt en stikstofoxiden vormt:

Identificatie van geneeskrachtige stoffen met organische elementen.

Kwalitatieve elementaire analyse wordt gebruikt om verbindingen te identificeren die arseen, zwavel, bismut, kwik, fosfor en halogenen in een organisch molecuul bevatten. Omdat de atomen van deze elementen niet geïoniseerd zijn, wordt voorlopige mineralisatie gebruikt om ze te identificeren, hetzij door pyrolyse, hetzij door pyrolyse met zwavelzuur. Zwavel wordt bepaald door waterstofsulfide door reactie met kaliumnitroprusside of loodzouten. Jodium wordt ook bepaald door pyrolyse, waarbij elementair jodium vrijkomt. Van al deze reacties is de identificatie van arseen van belang, niet zozeer als medicijn - ze worden praktisch niet gebruikt, maar als een methode om onzuiverheden onder controle te houden, maar daarover later meer.

Het testen van de authenticiteit van organische geneeskrachtige stoffen. De chemische reacties die worden gebruikt om de authenticiteit van organische geneeskrachtige stoffen te testen, kunnen in drie hoofdgroepen worden verdeeld:
1. Algemene chemische reacties van organische verbindingen;
2. Reacties van vorming van zouten en complexe verbindingen;
3. Reacties gebruikt om organische basen en hun zouten te identificeren.

Al deze reacties zijn uiteindelijk gebaseerd op de principes van functionele analyse, d.w.z. het reactieve centrum van het molecuul, dat bij reactie de overeenkomstige reactie geeft. Meestal is dit een verandering in de eigenschappen van een stof: kleur, oplosbaarheid, aggregatietoestand, enz.

Laten we eens kijken naar enkele voorbeelden van het gebruik van chemische reacties om geneeskrachtige stoffen te identificeren.

1. Nitratie- en nitrosatiereacties. Ze worden vrij zelden gebruikt, bijvoorbeeld om fenobarbital, fenacetine en dicaine te identificeren, hoewel deze medicijnen in de medische praktijk bijna nooit worden gebruikt.

2. Diazotering en stikstofkoppelingsreacties. Deze reacties worden gebruikt om primaire aminen te openen. Het gediazotiseerde amine combineert met bèta-naftol om een ​​karakteristieke rode of oranje kleur te produceren.

3. Halogeneringsreacties. Wordt gebruikt om alifatische dubbele bindingen te openen - wanneer broomwater wordt toegevoegd, wordt broom aan de dubbele binding toegevoegd en wordt de oplossing kleurloos. Een karakteristieke reactie van aniline en fenol: wanneer ze worden behandeld met broomwater, wordt een tribroomderivaat gevormd, dat neerslaat.

4. Condensatiereacties van carbonylverbindingen. De reactie omvat de condensatie van aldehyden en ketonen met primaire aminen, hydroxylamine, hydrazines en semicarbazide:

De resulterende azomethines (of Schiff-basen) hebben een karakteristieke gele kleur. De reactie wordt gebruikt om bijvoorbeeld sulfonamiden te identificeren. Als aldehyde wordt 4-dimethylaminobenzaldehyde gebruikt.

5. Oxidatieve condensatiereacties. Het proces van oxidatieve splitsing en vorming van azomethinekleurstof ligt hieraan ten grondslag ninhydrine reactie. Deze reactie wordt veel gebruikt voor de ontdekking en fotocolorimetrische bepaling van α- en β-aminozuren, in aanwezigheid waarvan een intense donkerblauwe kleur verschijnt. Het wordt veroorzaakt door de vorming van een gesubstitueerd zout vanne, een condensatieproduct van overmaat ninhydrine en gereduceerd ninhydrine, waarbij ammoniak vrijkomt tijdens de oxidatie van het testaminozuur:

Om fenolen te ontdekken wordt de vormingsreactie van triarylmethaankleurstoffen gebruikt. Dus fenolen interageren met formaldehyde om kleurstoffen te vormen. Soortgelijke reacties omvatten de interactie van resorcinol met ftaalzuuranhydride, wat leidt tot de vorming van een fluorescerende kleurstof: fluoresceïne.

Er worden ook veel andere reacties gebruikt.

Van bijzonder belang zijn reacties met de vorming van zouten en complexen. Anorganische zouten van ijzer (III), koper (II), zilver, kobalt, kwik (II) en andere voor het testen van de authenticiteit van organische verbindingen: carbonzuren, inclusief aminozuren, barbituurzuurderivaten, fenolen, sulfonamiden, sommige alkaloïden. De vorming van zouten en complexe verbindingen vindt plaats volgens het algemene schema:

R-COOH + MX = R-COOM + HX

De complexering van aminen verloopt op dezelfde manier:

R-NH2 + X = R-NH2 ·X

Een van de meest voorkomende reagentia bij farmaceutische analyse is een oplossing van ijzer (III) chloride. In interactie met fenolen vormt het een gekleurde oplossing van fenoxiden; ze zijn blauw of violet gekleurd. Deze reactie wordt gebruikt om fenol of resorcinol te ontdekken. Meta-gesubstitueerde fenolen vormen echter geen gekleurde verbindingen (thymol).

Koperzouten vormen complexe verbindingen met sulfonamiden, kobaltzouten met barbituraten. Veel van deze reacties worden ook gebruikt voor kwantitatieve bepaling.

Identificatie van organische basen en hun zouten. Deze groep methoden wordt meestal gebruikt in kant-en-klare vormen, vooral in oplossingsstudies. Zo vormen zouten van organische aminen bij het toevoegen van alkaliën een neerslag van een base (bijvoorbeeld een oplossing van papaverinehydrochloride), en omgekeerd vormen zouten van organische zuren bij het toevoegen van een mineraal zuur een neerslag van een organische verbinding. (bijvoorbeeld natriumsalicylaat). Om organische basen en hun zouten te identificeren, worden op grote schaal zogenaamde precipitatiereagentia gebruikt. Er zijn meer dan 200 precipitatiereagentia bekend die met organische verbindingen eenvoudige of complexe zouten vormen die onoplosbaar zijn in water. De meest gebruikte oplossingen worden gegeven in het tweede deel van de 11e editie van het Global Fund. Voorbeelden zijn onder meer:
Scheibler's reagens – fosforwolfraamzuur;
Picrinezuur
Styfninezuur
Picramzuur

Al deze reagentia worden gebruikt voor de precipitatie van organische basen (bijvoorbeeld nitroxoline).

Opgemerkt moet worden dat al deze chemische reacties worden gebruikt om medicinale stoffen te identificeren, niet op zichzelf, maar in combinatie met andere methoden, meestal fysisch-chemische, zoals chromatografie en spectroscopie. Over het algemeen moet erop worden gelet dat het probleem van de authenticiteit van medicinale stoffen van cruciaal belang is, omdat dit feit bepaalt de onschadelijkheid, veiligheid en effectiviteit van het medicijn. Daarom moet er veel aandacht aan deze indicator worden besteed en is het niet voldoende om de authenticiteit van de stof met één methode te bevestigen.

Algemene eisen voor zuiverheidstests.

Een andere even belangrijke indicator voor de kwaliteit van een medicijn is zuiverheid. Alle medicijnen, ongeacht de bereidingswijze, worden getest op zuiverheid. In dit geval wordt het gehalte aan onzuiverheden in het medicijn bepaald. Onzuiverheden kunnen grofweg in twee groepen worden verdeeld: ten eerste onzuiverheden die een farmacologisch effect op het lichaam hebben; ten tweede onzuiverheden, die de mate van zuivering van de stof aangeven. Deze laatste hebben geen invloed op de kwaliteit van het medicijn, maar verminderen in grote hoeveelheden de dosis en verminderen dienovereenkomstig de activiteit van het medicijn. Daarom stellen alle farmacopees bepaalde grenzen voor deze onzuiverheden in geneesmiddelen. Het belangrijkste criterium voor de goede kwaliteit van een medicijn is dus de afwezigheid van onzuiverheden, wat van nature onmogelijk is. Het concept van de afwezigheid van onzuiverheden houdt verband met de detectielimiet van een of andere methode.

De fysische en chemische eigenschappen van stoffen en hun oplossingen geven bij benadering een idee van de aanwezigheid van onzuiverheden in geneesmiddelen en regelen de geschiktheid ervan voor gebruik. Om de goede kwaliteit te beoordelen, naast het vaststellen van de authenticiteit en het bepalen van de kwantitatieve inhoud, worden daarom een ​​aantal fysische en chemische tests uitgevoerd om de mate van zuiverheid te bevestigen:

Transparantie en troebelheid wordt bepaald door vergelijking met een troebelheidsstandaard, en de helderheid wordt bepaald door vergelijking met een oplosmiddel.

Chroma. Een verandering in de kleurgraad kan te wijten zijn aan:
a) de aanwezigheid van vreemde gekleurde onzuiverheden;
b) een chemische verandering in de stof zelf (oxidatie, interactie met Me +3 en +2, of andere chemische processen die optreden bij de vorming van gekleurde producten. Bijvoorbeeld:

Resorcinol wordt tijdens opslag geel door oxidatie onder invloed van zuurstof uit de lucht tot chinonen. In aanwezigheid van bijvoorbeeld ijzerzouten krijgt salicylzuur een paarse kleur door de vorming van ijzersalicylaten.

De kleurbeoordeling wordt uitgevoerd op basis van de resultaten van de vergelijking van het hoofdexperiment met kleurstandaarden, en de kleurloosheid wordt bepaald door vergelijking met een oplosmiddel.

Heel vaak wordt een test gebruikt op basis van hun interactie met geconcentreerd zwavelzuur, dat kan werken als oxidatiemiddel of dehydraterend middel, om onzuiverheden van organische stoffen te detecteren. Als resultaat van dergelijke reacties worden gekleurde producten gevormd.De intensiteit van de resulterende kleur mag de overeenkomstige kleurnorm niet overschrijden.

Bepaling van de mate van witheid van medicijnen in poedervorm– een fysieke methode die voor het eerst werd opgenomen in het Staatsfonds X1. De mate van witheid (schaduw) van vaste medicinale stoffen kan worden beoordeeld met verschillende instrumentele methoden op basis van de spectrale kenmerken van het door het monster gereflecteerde licht. Om dit te doen, worden reflectiecoëfficiënten gebruikt bij het verlichten van het monster met wit licht dat wordt ontvangen van een speciale bron, met een spectrale verdeling of door lichtfilters gaat (met een maximale transmissie van 614 nm (rood) of 439 nm (blauw)). Je kunt ook de reflectie meten van licht dat door een groenfilter gaat.

Een nauwkeurigere beoordeling van de witheid van medicinale stoffen kan worden uitgevoerd met behulp van reflectiespectrofotometers. De waarde van de mate van witheid en de mate van helderheid zijn kenmerken van de kwaliteit van wit en wit met geneeskrachtige tinten. Hun toegestane grenzen worden geregeld in privéartikelen.

Bepaling van de zuurgraad, alkaliteit, pH.

De verandering in deze indicatoren is te wijten aan:
a) een verandering in de chemische structuur van de medicinale substantie zelf:

b) interactie van het medicijn met de container, bijvoorbeeld overschrijding van de toegestane alkaliteitslimieten in de novocaïne-oplossing als gevolg van uitloging van glas;
c) opname van gasvormige producten (CO 2, NH 3) uit de atmosfeer.

Het bepalen van de kwaliteit van medicijnen op basis van deze indicatoren gebeurt op verschillende manieren:

a) door bijvoorbeeld de kleur van de indicator te veranderen, wordt het mengsel van minerale zuren in boorzuur bepaald door methylrood, dat zijn kleur niet verandert door de werking van zwak boorzuur, maar roze wordt als het onzuiverheden van mineralen bevat zuren.

b) titrimetrische methode - om bijvoorbeeld de toegestane limiet vast te stellen voor het gehalte aan waterstofjodide dat wordt gevormd tijdens opslag van een 10% alcoholoplossing van I 2, wordt de titratie uitgevoerd met alkali (niet meer dan 0,3 ml 0,1 mol/l NaOH per volume titrant). (Formaldehyde-oplossing - getitreerd met alkali in aanwezigheid van fenolftaleïne).

In sommige gevallen stelt de GF het titrantvolume in om de zuurgraad of alkaliteit te bepalen.

Soms worden twee getitreerde oplossingen achter elkaar toegevoegd: eerst een zuur en daarna een alkali.

c) door het bepalen van de pH-waarde - voor een aantal medicijnen (en noodzakelijkerwijs voor alle injectieoplossingen) is volgens de NTD voorzien om de pH-waarde te bepalen.

Technieken voor het bereiden van een stof bij het bestuderen van de zuurgraad, alkaliteit en pH

1. Bereiding van een oplossing met een bepaalde concentratie gespecificeerd in de technische documentatie (voor stoffen die in water oplosbaar zijn)
2. Voor de stoffen die onoplosbaar zijn in water: bereid een suspensie met een bepaalde concentratie en bepaal de zuur-base-eigenschappen van het filtraat.
3. Voor vloeibare preparaten die niet met water vermengen, schudt u met water, scheidt u vervolgens de waterlaag en bepaalt u de zuur-base-eigenschappen ervan.
4. Voor onoplosbare vaste stoffen en vloeistoffen kan de bepaling direct in suspensie (ZnO) worden uitgevoerd

De pH-waarde van ongeveer (tot 0,3 eenheden) kan worden bepaald met behulp van indicatorpapier of een universele indicator.

De colorimetrische methode is gebaseerd op de eigenschap van indicatoren om bij bepaalde pH-bereiken van kleur te veranderen. Voor het uitvoeren van de tests worden bufferoplossingen met een constante concentratie waterstofionen gebruikt, die van elkaar verschillen door een pH-waarde van 0,2. Dezelfde hoeveelheid (2-3 druppels) indicator wordt toegevoegd aan een reeks van dergelijke oplossingen en aan de testoplossing. Door de kleur te matchen met een van de bufferoplossingen wordt de pH-waarde van de testoplossing beoordeeld.

Bepaling van vluchtige stoffen en water.

Vluchtige stoffen kunnen in medicijnen terechtkomen als gevolg van een slechte zuivering van oplosmiddelen of tussenproducten, of als gevolg van de ophoping van afbraakproducten. Water in een medicinale substantie kan aanwezig zijn in de vorm van capillair, geabsorbeerd gebonden, chemisch gebonden (hydraat en kristallijn hydraat) of vrij.

Om vluchtige stoffen en water te bepalen, worden methoden van drogen, destillatie en titratie met Fischer-oplossing gebruikt.

Droogmethode. De methode wordt gebruikt om het gewichtsverlies tijdens het drogen te bepalen. Verliezen kunnen te wijten zijn aan het gehalte aan hygroscopisch vocht en vluchtige stoffen in de stof. Droog in een fles tot constant gewicht bij een bepaalde temperatuur. Vaker wordt de substantie op een temperatuur van 100-105 ºC gehouden, maar de omstandigheden voor het drogen en op een constante massa brengen kunnen verschillen.

Bepaling van vluchtige stoffen kan voor sommige producten worden uitgevoerd door middel van calcineren. De substantie wordt in een smeltkroes verwarmd totdat de vluchtige stoffen volledig zijn verwijderd. verhoog vervolgens geleidelijk de temperatuur totdat deze volledig is gecalcineerd bij rood vuur. GFC reguleert bijvoorbeeld de bepaling van nin de medicinale stof natriumbicarbonaat door middel van de calcineringsmethode. Natriumbicarbonaat ontleedt in natriumcarbonaat, kooldioxide en water:

Theoretisch bedraagt ​​het gewichtsverlies 36,9%. Volgens GFC moet het gewichtsverlies minimaal 36,6% zijn. Het verschil tussen het theoretische en het massaverlies aangegeven in de GPC bepaalt de toegestane limiet voor nin de stof.

Destillatie methode in GF 11 heet dit “Bepaling van water”, hiermee kunt u hygroscopisch water bepalen. Deze methode is gebaseerd op de fysieke eigenschap van dampen van twee niet-mengbare vloeistoffen. Een mengsel van water en een organisch oplosmiddel wordt bij een lagere temperatuur gedestilleerd dan beide vloeistoffen. GPC1 raadt het gebruik van tolueen of xyleen als organisch oplosmiddel aan. Het watergehalte in de teststof wordt bepaald door het volume in de opvangbak na voltooiing van het destillatieproces.

Titratie met Fischer-reagens. Met deze methode kunt u het totale gehalte aan zowel vrij als kristallijn hydraatwater aan organische en anorganische stoffen en oplosmiddelen bepalen. Het voordeel van deze methode is de snelheid en selectiviteit ten opzichte van water. De oplossing van Fischer is een oplossing van zwaveldioxide, jodium en pyridine in methanol. De nadelen van de methode omvatten, naast de noodzaak van strikte naleving van de dichtheid, het onvermogen om water te bepalen in de aanwezigheid van stoffen die reageren met de componenten van het reagens.

Definitie van as.

Het asgehalte wordt veroorzaakt door minerale onzuiverheden die in organische stoffen verschijnen tijdens het proces van het verkrijgen van hulpmaterialen en apparatuur (voornamelijk metaalkationen) uit oorspronkelijke producten, d.w.z. karakteriseert de aanwezigheid van anorganische onzuiverheden in organische stoffen.

A) Totaal as– bepaald door de resultaten van verbranding (verassing, mineralisatie) bij hoge temperatuur, karakteriseert de som van alle anorganische onzuivere stoffen.

Samenstelling as:
Carbonaten: CaCO 3, Na 2 CO 3, K 2 CO 3, PbCO 3
Oxiden: CaO, PbO
Sulfaten: CaSO 4
Chloriden: CaCl2
Nitraten: NaNO 3

Bij het verkrijgen van medicijnen uit plantaardig materiaal kunnen minerale onzuiverheden worden veroorzaakt door plantverontreiniging met stof, opname van micro-elementen en anorganische verbindingen uit bodem, water, enz.

B) As, onoplosbaar in zoutzuur, verkregen na behandeling van totale as met verdunde HCl. De chemische samenstelling van de as bestaat uit chloriden van zware metalen (AgCl, HgCl 2, Hg 2 Cl 2), d.w.z. zeer giftige onzuiverheden.

V) As met zwavel– Sulfaatas wordt bepaald bij de beoordeling van de goede kwaliteit van veel organische stoffen. Karakteriseert Mn +n-onzuiverheden in een stabiele sulfaatvorm. De resulterende sulfaatas (Fe 3 (SO 4) 2, PbSO 4, CaSO 4) wordt gebruikt voor de daaropvolgende bepaling van onzuiverheden van zware metalen.

Onzuiverheden van anorganische ionen – С1 –, SO 4 -2, NН 4 +, Ca +2, Fe +3(+2), Рв +2, Аs +3(+5)

Onaanvaardbare onzuiverheden:
a) giftige onzuiverheden (CN-onzuiverheid in jodium),
b) met een antagonistisch effect (Na en K, Mg en Ca)

De afwezigheid van onzuiverheden die niet zijn toegestaan ​​in de medicinale substantie wordt bepaald door een negatieve reactie met de juiste reagentia. In dit geval wordt de vergelijking uitgevoerd met een deel van de oplossing waaraan alle reagentia zijn toegevoegd, behalve de belangrijkste die deze onzuiverheid opent (controle-experiment). Een positieve reactie duidt op de aanwezigheid van een onzuiverheid en de slechte kwaliteit van het medicijn.

Aanvaardbare onzuiverheden – onzuiverheden die het farmacologische effect niet beïnvloeden en waarvan de inhoud in kleine hoeveelheden is toegestaan, vastgelegd door de technische voorschriften.

Om de toegestane limiet voor het gehalte aan ionenonzuiverheden in medicijnen vast te stellen, worden standaardoplossingen gebruikt die het overeenkomstige ion in een bepaalde concentratie bevatten.

Sommige medicinale stoffen worden getest op de aanwezigheid van onzuiverheden met behulp van een titratiemethode, bijvoorbeeld door de onzuiverheid van norsulfazool in het medicijn ftalazol te bepalen. De onzuiverheid van norsulfazool in ftalazool wordt kwantitatief bepaald door nitritometrie. Bij de titratie van 1 g ftalazol mag niet meer dan 0,2 ml 0,1 mol/l NaNO2 worden verbruikt.

Algemene vereisten voor reacties die worden gebruikt bij het testen op aanvaardbare en onaanvaardbare onzuiverheden:
1. gevoeligheid,
2. specificiteit,
3. reproduceerbaarheid van de gebruikte reactie.

De resultaten van reacties die optreden bij de vorming van gekleurde producten worden waargenomen in gereflecteerd licht op een matwitte achtergrond, en witte neerslagen in de vorm van troebelheid en opalescentie worden waargenomen in doorvallend licht op een zwarte achtergrond.

Instrumentele methoden voor het bepalen van onzuiverheden.

Met de ontwikkeling van analytische methoden worden de eisen aan de zuiverheid van medicinale stoffen en doseringsvormen voortdurend groter. In moderne farmacopeeën worden, naast de besproken methoden, verschillende instrumentele methoden gebruikt, gebaseerd op de fysisch-chemische, chemische en fysische eigenschappen van stoffen. Het gebruik van UV- en zichtbare spectroscopie levert zelden positieve resultaten op en dit komt door het feit dat de structuur van onzuiverheden, vooral organische geneesmiddelen, meestal anders is. Ze liggen dicht bij de structuur van het medicijn zelf, dus de absorptiespectra verschillen weinig, en de concentratie van de onzuiverheid is meestal tientallen keren lager dan die van de hoofdsubstantie, waardoor differentiële analysemethoden weinig nut hebben en de onzuiverheid kan worden beoordeeld slechts bij benadering, dat wil zeggen, zoals gewoonlijk semi-kwantitatief wordt genoemd. De resultaten zijn iets beter als een van de stoffen, vooral een onzuiverheid, een complexe verbinding vormt en de andere niet, dan verschillen de maxima van de spectra aanzienlijk en is het al mogelijk om de onzuiverheden kwantitatief te bepalen.

De afgelopen jaren zijn IR-Fourier-apparaten bij bedrijven verschenen, waardoor het mogelijk is om zowel het gehalte aan de hoofdsubstantie als de onzuiverheden, vooral water, te bepalen zonder het monster te vernietigen, maar het gebruik ervan wordt belemmerd door de hoge kosten van de apparaten en de gebrek aan gestandaardiseerde analysemethoden.

Uitstekende resultaten bij het vaststellen van onzuiverheden zijn mogelijk wanneer de onzuiverheid fluoresceert onder invloed van UV-straling. De nauwkeurigheid van dergelijke analyses is zeer hoog, evenals hun gevoeligheid.

Op grote schaal gebruikt voor het testen van de zuiverheid en kwantitatieve bepaling van onzuiverheden in zowel geneeskrachtige stoffen (substanties) als doseringsvormen, wat misschien niet minder belangrijk is, omdat Tijdens de opslag van medicijnen worden veel onzuiverheden gevormd, verkregen door chromatografische methoden: HPLC, TLC, GLC.

Deze methoden maken het mogelijk om onzuiverheden kwantitatief te bepalen, en elk van de onzuiverheden afzonderlijk, in tegenstelling tot andere methoden. HPLC- en GLC-chromatografiemethoden zullen in detail worden besproken in de lezing van Prof. Myagkikh V.I. We zullen ons alleen concentreren op dunnelaagchromatografie. De dunnelaagchromatografiemethode werd ontdekt door de Russische wetenschapper Tsvet en bestond aanvankelijk als chromatografie op papier. Dunnelaagchromatografie (TLC) is gebaseerd op het verschil in bewegingssnelheid van de componenten van het geanalyseerde mengsel in een platte dunne laag sorptiemiddel wanneer een oplosmiddel (eluens) er doorheen beweegt. De sorptiemiddelen zijn silicagel, aluminiumoxide en cellulose. Polyamide, eluentia zijn organische oplosmiddelen met verschillende polariteiten of hun mengsels met elkaar en soms met oplossingen van zuren of alkaliën en zouten. Het scheidingsmechanisme wordt bepaald door de verdelingscoëfficiënten tussen de sorptiemiddel- en de vloeibare fase van de onderzochte stof, die op zijn beurt verband houdt met vele, waaronder chemische en fysisch-chemische eigenschappen van de stoffen.

Bij TLC wordt het oppervlak van een aluminium- of glasplaat bedekt met een sorptiesuspensie, aan de lucht gedroogd en geactiveerd om sporen oplosmiddel (vocht) te verwijderen. In de praktijk worden veelal industriële platen met een vaste laag sorptiemiddel gebruikt. Druppels van de geanalyseerde oplossing met een volume van 1-10 μl worden op de sorptielaag aangebracht. De rand van de plaat wordt ondergedompeld in een oplosmiddel. Het experiment wordt uitgevoerd in een speciale kamer - een glazen vat afgesloten met een deksel. Het oplosmiddel beweegt door de laag onder invloed van capillaire krachten. Gelijktijdige scheiding van verschillende mengsels is mogelijk. Om de scheidingsefficiëntie te vergroten, gebruikt u meerdere eluties of in een loodrechte richting met hetzelfde of een ander eluens.

Na voltooiing van het proces wordt de plaat aan de lucht gedroogd en wordt de positie van de chromatografische zones van de componenten op verschillende manieren bepaald, bijvoorbeeld door bestraling met UV-straling, besproeien met kleurreagentia en in jodiumdamp gehouden. In het resulterende verdelingsbeeld (chromatogram) bevinden de chromatografische zones van de mengselcomponenten zich in de vorm van vlekken, afhankelijk van hun sorbeerbaarheid in een bepaald systeem.

De positie van de chromatografische zones op het chromatogram wordt gekenmerkt door de waarde van Rf. die gelijk is aan de verhouding van het pad li dat door de i-de component wordt doorlopen vanaf het startpunt tot het pad Vп R f = li / l.

De waarde van Rf hangt af van de verdelings- (adsorptie)coëfficiënt Ki en de verhouding van de volumes van de mobiele (Vp) en stationaire (Vn) fasen.

De scheiding bij TLC wordt beïnvloed door een aantal factoren: de samenstelling en eigenschappen van het eluens, de aard, dispersie en porositeit van het sorptiemiddel, temperatuur, vochtigheid, grootte en dikte van de sorptiemiddellaag en kamerafmetingen. Standaardisatie van experimentele omstandigheden maakt het mogelijk om Rf in te stellen op een relatieve standaardafwijking van 0,03.

Identificatie van mengselcomponenten wordt uitgevoerd door Rf-waarden. Kwantitatieve bepaling van stoffen in zones kan rechtstreeks op de sorptielaag worden uitgevoerd door het gebied van de chromatografische zone, de fluorescentie-intensiteit van de component of de verbinding ervan met een geschikt reagens, of door radiochemische methoden. Automatische scaninstrumenten worden ook gebruikt om de absorptie, transmissie, reflectie van licht of radioactiviteit van chromatografische zones te meten. De gescheiden zones kunnen samen met de sorptielaag van de plaat worden verwijderd, de component kan in het oplosmiddel worden gedesorbeerd en de oplossing kan spectrofotometrisch worden geanalyseerd. Met behulp van TLC is het mogelijk stoffen in hoeveelheden van 10 -9 tot 10 -6 te bepalen; bepalingsfout is minimaal 5-10%.

Lezing nr. 2
in de cursus “Analyse en controle
kwaliteit van medicijnen"
1

Korte schets van de lezing

1. Classificatie van medicijnen. algemene karakteristieken
farmacopeeanalyse van geneesmiddelen. Reagentia gebruikt in
farmacopee analyse.
2. Fysisch-chemische eigenschappen van geneeskrachtige stoffen
(fysieke toestand, uiterlijk, kleur, kristalliniteit,
polymorfisme en methoden voor de studie ervan. Oplosbaarheid.
Zuur-base eigenschappen van geneeskrachtige stoffen).
3. Fysische constanten van medicijnen en methoden
hun definities.
4. Methoden voor het identificeren van medicijnen
5. Onzuiverheden in medicijnen, classificatie,
identificatie- en analysemethoden. Begrip stress
testen
6. Methoden voor kwantitatieve analyse van geneesmiddelen
fondsen
2

Geneesmiddelclassificatie

1. Anorganische stoffen (derivaten van s-, p- en d-elementen).
2. Organische stof
2.1. Alifatische verbindingen (alkanen,
haloalkanen, alcoholen, aldehyden, ethers,
koolhydraten, aminozuren, carbonzuren)
2.2. Aromatische verbindingen (fenolen,
aromatische carbonzuren, aromatisch
aminozuren, fenylalkylaminen,
sulfonamiden);
2.3. Steroïde verbindingen, prostaglandinen
3

Classificatie van medicijnen (vervolg)

2.3. Heterocyclische verbindingen
2.3.1. Verbindingen die één heteroatoom bevatten
(derivaten van furaan, benzofuran, pyridine,
chinoline, isochinoline, enz.);
2.3.2. Verbindingen die twee of meer bevatten
identiek heteroatoom (pyrazoolderivaten,
imidazol, benzimidazool, purine, pteridine en
enz.).
2.3.3. Verbindingen die twee of meer verschillende bevatten
heteroatomen (thiazoolderivaten, benzothiazoolderivaten,
oxazolidinen, enz.).
2.4. Organische elementen.
3. Radiofarmaceutica.
4. Biotechnologisch (hoog molecuulgewicht)
geneeskrachtige stoffen
4

Farmaceutische analyse (analyse van medicijnen en medicijnen)

Farmaceutische analyse is een tak van de wetenschap van
chemische karakterisering en meting van biologisch actieve stoffen überhaupt
productiestadia - van grondstoffencontrole tot evaluatie
kwaliteit van het resulterende medicijn, waarbij de stabiliteit ervan wordt bestudeerd
(het vaststellen van vervaldata) en standaardisatie van de doseringsvorm en
P.M.
Eigenaardigheden:
1. Een analyse van totaal anders
aard, structuur en eigenschappen van stoffen
2. De gemeten concentraties (inhoud) zijn binnen
bereik van 10-9 (1 ppb) tot 100%.
3. Niet alleen individuele medicijnen worden geanalyseerd, maar ook hun medicijnen
5
mengsels.

Farmaceutische analyse (classificaties)

Afhankelijk van de taken:
1. Farmacopee-analyse
2. Stapsgewijze controle van de productie van medicijnen en medicijnen
3. Analyse van individuele medicijnen
4. Apotheek uitdrukkelijke analyse
5. Biofarmaceutische analyse
Afhankelijk van het resultaat:
1. Hoge kwaliteit
2. Kwantitatief
3. Semi-kwantitatief (limiettesten)
6

Farmaceutische analysecriteria

1. Selectiviteit (specificiteit, selectiviteit) –
het vermogen om het bepaalde ondubbelzinnig te evalueren
component volgens de gekozen methode, ongeacht andere
aanwezige stoffen (onzuiverheden, afbraakproducten en
enz.) in het testmonster binnen de gespecificeerde waarden
toepassingsmogelijkheden.
2. Gevoeligheid
2.1. Detectielimiet
2.2. Grens van vastberadenheid
3. Correctheid is een weerspiegeling van het verschil tussen de waarheid
inhoud van het onderdeel dat wordt bepaald en
experimentele resultaat van de analyse.
4. Reproduceerbaarheid (precisie) –
kenmerkend voor de “spreiding” van de resultaten dichtbij
de gemiddelde waarde van de hoeveelheid die wordt bepaald.
5. Robuustheid – kenmerkend voor de stabiliteit van de methodiek
op tijd.
Deze criteria worden vastgesteld tijdens het validatieproces 7
methoden (technieken)

Farmacopeeanalyse van geneesmiddelen (algemene structuur)

staat van aggregatie,
verschijning,
kleur, kristalliniteit,
polymorfisme
Authenticiteit
Eerste identificatie
(specifieke methode)
Tweede identificatie
(bevestiging)
Definitie
fysiek
constanten
agrarische eigendommen
Farmacopee
analyse van medicijnen
(algemene structuur)
smeltpunt, temperatuur
stolling, druppelpunt,
grenzen van de distillatietemperatuur
kooktemperatuur,
dichtheid en viscositeit van vloeistoffen, specifiek
rotatie en brekingsindex
oplosbaarheid, pH
Definitie
onzuiverheden
Kwantitatief
definitie
Indicatoren van microbiële zuiverheid,
steriliteit, pyrogeenvrij, afwezigheid van virale lichamen
8

Chemische naam

IUPAC-nomenclatuur gebruikt
(Internationale Unie Pure Toegepaste Chemie) – Internationale Unie
pure en toegepaste chemie)
(veel minder vaak - triviale namen)
1) bepaal het type nomenclatuur (substituut, radicaal functioneel);
2) bepalen welk type karakteristieke groep moet worden aangenomen
voor de hoofdpagina;
3) bepaal de bovenliggende structuur (hoofdketen, senior
cyclisch systeem);
4) geef de naam aan de oorspronkelijke structuur en hoofdgroepen;
5) geef namen aan voorvoegsels;
6) nummering uitvoeren;
7) combineer gedeeltelijke namen tot een gemeenschappelijke volledige naam,
het handhaven van de alfabetische volgorde voor alle gedefinieerde voorvoegsels.
Geef naast de naam de structurele chemische formule aan
en bruto formule.
9

10. Ontwerpvoorbeeld

2-(naftaleen-1-ylmethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazool
hydrochloride
10

11. Een voorbeeld van het construeren van de chemische naam van een organisch medicijn

Keuze van nummering: vanaf het stikstofatoom,
het dichtst bij de senior plaatsvervanger
(C=O-groep).
Oprichting van het origineel
structuren: 1,4-benzodiazepine;
Naam inclusief substituenten: 2,3dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on;
Lijst van plaatsvervangers: door
alfabet – 7-Cl-1-Me-5-Ph
Totaal:
7-chloor-1-methyl-5-fenyl-2,3dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
H3C
O
N
Kl
N
11

12. Een voorbeeld van het construeren van de chemische naam van een organisch medicijn (2)

2-methyl-3-hydroxy-4,5-di
(hydroxymethyl)pyridine
HO
OH
4
3
5
2
HO
6
N
1
12

13. Beschrijving van het medicijn

1. Fysische toestand (vloeistof, gas, vast
substantie, kristalliniteit), kleur, geur, speciaal
eigenschappen (hygroscopiciteit, gemakkelijke oxidatie op
lucht enz.), deeltjesgrootte (voor vaste stoffen).
2. Polymorfisme is een fenomeen dat kenmerkend is voor
vaste stoffen - het vermogen van een stof in een vaste stof
kunnen bestaan ​​in verschillende
tegelijkertijd kristallijne vormen
chemische samenstelling.
Bij het beschrijven van solvaten (hydraten) wordt het gebruikt
de term ‘pseudopolymorfisme’ (variabiliteit
samenstelling van solvaat of hydraat).
13

14. Beschrijving van het medicijn - polymorfisme

Polymorfe vormen vertonen
dezelfde chemische eigenschappen
in oplossingen en smeltingen, maar in
vaste toestand hun fysieke
(dichtheid, T-smelt, samendrukbaarheid)
en fysisch-chemische eigenschappen
(oplosbaarheid en, als gevolg daarvan,
biologische beschikbaarheid) mogelijk
verschillen aanzienlijk.
Die van de polymorfe vormen,
wat van minder belang is
vrije enthalpie is
meest thermodynamisch
stabiel en andere vormen
kan in de zgn
"metastabiele" toestand. 14

15. Polymorfisme (voorbeelden)

Allotrope vormen van koolstof: a) lonsdaleiet; b) diamant;
c) grafiet; d) amorfe koolstof; e) C60 (fullereen);
e) grafeen; g) enkelwandige nanobuisjes
15

16. Polymorfisme (voorbeelden)

Nimesulide (de formule toont torsierotaties en
verpakking die overeenkomt met polymorfe vorm I)
16

17. Polymorfisme (voorbeelden)

Nimesulide (de formule toont de totale torsie
rotaties en verpakking overeenkomend met polymorfe vorm II)
17

18. Polymorfisme (voorbeelden)

Gegevens
röntgenfoto
diffractie voor
formulieren I en II
nimesulide
18

19. Polymorfisme (voorbeelden)

Differentiële scanningcalorimetrie
(DSC) polymorfe vormen van nimesulide
19

20. Polymorfisme en biologische beschikbaarheid

Kinetiek van het oplossen van twee polymorfen
vormen van nimesulide (37C, pH 7,5)
20

21. Methoden voor het bestuderen van polymorfe vormen

1. Röntgendiffractie (poeder en
Kristallen)
2. Differentieel scannen
calorimetrie, microcalorimetrie
3. Thermogravimetrie
4. Analyse van de vochtopname
5. FT-IR-spectroscopie
6. Raman-spectroscopie
7. Studie van de oplosbaarheid (kinetiek
ontbinding)
21

22. Deeltjesgrootte (poeders, pellets)

Om de maat te bepalen
Ik gebruik deeltjessets
zeven met vierkant
gaten,
gemaakt van inert
materialen. Rang
slijpen wordt aangegeven met
met behulp van het nummer
zeven (zijmaat
gaten in µm).
Moderne methoden - methoden
laser scannen
22

23. Oplosbaarheid

Gegevens over de oplosbaarheid van een stof betekenen
geschatte oplosbaarheid bij temperatuur
20°C tenzij anders vermeld. Uitdrukking
“oplosbaar in zoveel delen” moet worden begrepen
als indicatie van het aantal milliliter oplosmiddel
(weergegeven door het opgegeven aantal onderdelen), in
waarvan we 1 g vaste stof oplossen.
Soms om de oplosbaarheid van een stof aan te geven
er worden beschrijvende termen gebruikt (gemakkelijk, slecht,
moeilijk, enz.).
Klassieke beschrijving van oplosbaarheid (referentieboeken)
– 1 g stof lost op in X g oplosmiddel bij
temperatuur T.
23

24. Oplosbaarheid

24

25. Zuur-base-eigenschappen

Niet vermeld in regelgevingsdocumenten voor
kwaliteitscontrole van geneesmiddelen, maar hebben een doorslaggevende rol
waarde tijdens het testen,
oplosbaarheid in waterige media, keuze
technieken en analysemethoden, evenals
absorptie, distributie,
biologische beschikbaarheid van medicijnen.
Volgens zuur-base-eigenschappen, allemaal
stoffen zijn onderverdeeld in niet-ionische (niet
zuur/niet-base) en ionisch –
zuren (voornamelijk
zure eigenschappen), basen, amfolyten.
25

26. Methoden voor het bepalen van fysische constanten

1. Gravimetrie
2. Refractometrie
3. Polarimetrie
4. Viscometrie (capillair,
roterend)
5. Thermometrie
26

27. Relatieve dichtheid (d20)

Relatieve dichtheid d is de verhouding
massa van een bepaald volume van een stof tot een massa die gelijk is aan deze massa
volume water met een temperatuur van 20°C.
De relatieve dichtheid d wordt bepaald met behulp van
pyknometer, dichtheidsmeter, hygrostatische balans of hydrometer
nauwkeurig tot in decimalen aangegeven in het quotiënt
artikel. Bij het wegen wordt geen rekening gehouden met de atmosferische druk.
aangezien de fout die ermee gepaard gaat niet groter is dan één in
derde decimaal.
Daarnaast worden nog twee andere definities vaak gebruikt.
De relatieve dichtheid van een stof is
verhouding van de massa van een bepaald volume van een stof
temperatuur 20°C tot een massa gelijk aan het watervolume
temperatuur 4°C.
Dichtheid ρ20 is de verhouding tussen de massa van een stof en zijn volume
bij een temperatuur van 20°C. De dichtheid wordt uitgedrukt in kilogram per
kubieke meter (1 kg/m3 = 10 –3 g/cm3). Meestal de meting
De dichtheid wordt uitgedrukt in gram per kubieke centimeter
27
(g/cm3).

28. Relatieve dichtheid

28

29.

29

30. Brekingsindex

30

31. Refractometers

31

32.

32

33. Optische rotatie

33

34. Optische rotatie

34

35.

35

36. Polarimetrie (apparatuur)

36

37. Viscositeit

Viscositeit (interne wrijving) is de eigenschap die vloeibare lichamen uitoefenen
weerstand tegen beweging van één onderdeel ten opzichte van
een andere.
Vloeibare lichamen kunnen een Newtoniaanse stroming hebben.
Newtoniaanse vloeistoffen zijn systemen waarvan de viscositeit gelijk is
is niet afhankelijk van schuifspanning en is constant
omvang in overeenstemming met de wet van Newton.
Voor Newtoniaanse vloeistoffen zijn er dynamische,
kinematisch, relatief, specifiek, gereduceerd en
karakteristieke viscositeit. Voor niet-Newtoniaanse vloeistoffen
voornamelijk gekenmerkt door structurele viscositeit.
Dynamische viscositeit of viscositeitscoëfficiënt η is
tangentiale kracht per oppervlakte-eenheid,
die ook wel schuifspanning t wordt genoemd, uitgedrukt in
pascal (Pa), die moet worden toegepast om dit te doen
verplaats een laag vloeistof met een oppervlakte van 1 m2 met een snelheid (v) 1
meter per seconde (m.s-1) op een afstand van (x) 1 meter
ten opzichte van een andere laag, evenwijdig aan het glijgebied.
37

38. Viscositeit (capillaire methode)

Methodologie. De testvloeistof
met een temperatuur van 20°C, indien aanwezig
privé-artikel duidt niet op een ander
temperatuur, in een viscometer gegoten
door de buis (L) in een zodanige hoeveelheid dat
vul extensie (A) in, maar tegelijkertijd
het vloeistofniveau in de expansie (B) zou moeten zijn
blijf onder de uitgang van de ventilatie
buis (M). Viscometer verticaal
positie wordt ondergedompeld in een waterbad op
temperatuur (20+/-0,1)оС, indien privé
het artikel geeft geen andere temperatuur aan,
om hem tenminste in deze positie te houden
30 minuten om de temperatuur vast te stellen
evenwicht. De buis (M) is gesloten en
verhoog het vloeistofniveau in de buis (N)
op zo'n manier dat het zo is
ongeveer 8 mm boven de markering (E).
Houd de vloeistof op dit niveau,
het sluiten van de buis (N) en het openen van de buis (M).
Open vervolgens het buisje (N) en meet
tijd gedurende welke het vloeistofniveau
zal afnemen van markering (E) naar markering (F),
stopwatch nauwkeurig tot op een vijfde
seconden.
38

39. Grenzen van de distillatietemperatuur

39

40. Smeltpunt

1. Capillaire methode voor het bepalen van de temperatuur
smeltend. Smeltpunt, bepaald
capillaire methode, is de temperatuur bij
wat het laatste vaste deeltje van de gecompacteerde kolom is
de stof in het capillaire buisje gaat over in de vloeibare fase.
2. Open capillaire methode - gebruikt voor
stoffen die een amorfe structuur hebben en niet vermalen
poeder en smeltend onder het kookpunt van water,
zoals vetten, was, paraffine, vaseline, harsen.
3. Flitssmeltmethode - gebruikt voor vaste stoffen
stoffen die gemakkelijk in poeder worden omgezet.
4. Druppelpunt - de temperatuur waarbij
onderstaande omstandigheden, de eerste druppel gesmolten
de teststof uit het kopje valt (vetten, was,
oliën).
5. Stollingstemperatuur – maximale temperatuur,
waarin de onderkoelde vloeistof stolt.
40

41. Bepaling van het smeltpunt (instrumenteel)

Video van het smeltproces
Met kleurenvideo in hoge resolutie kunt u studeren
stoffen die bij ontbinding smelten of hebben
kleuring Instrumenten kunnen ook worden gebruikt om verschijnselen te bestuderen
41
thermochromisme.

42. Authenticiteit (methoden)

1. Chemische reacties van authenticiteit:
A. Algemene reacties op authenticiteit
functionele groepen (primaire
aromatische aminen, alkaloïden,
esters, enz.)
B. Specifieke reacties op ionen
B. Specifieke reacties op
organisch materiaal
42

43. Voorbeelden van identificatiereacties door functionele groepen

Reactie op primaire aromatische aminogroep:
43

44. Voorbeelden van identificatiereacties door functionele groepen

Reactie op de primaire aminogroep
(ninhydrinereactie):
44

45. Specifieke reacties op ionen

45

46. ​​Specifieke reacties op ionen

46

47. Specifieke reacties op ionen

Specifieke reacties op ionen
zijn verdeeld:
1. Neerslagreacties
2. OB-reacties
3. Ontledingsreacties
4. Complexeringsreacties
47

48. Specifieke reacties van authenticiteit

48

49.

49

50.

50

51.

51

52.

52

53.

53

54.

54

55.

55

56.

56

57. Authenticiteit (methoden)

2. Instrumentele methoden
2.1. IR-spectroscopie (FT-IR)
2.2. Absorptiespectrofotometrie
in het UV- en/of zichtbare gebied van het spectrum
2.3. Chromatografische methoden (TLC,
GC, LC)
2.4. Elektroforese, capillair
elektroforese (inclusief peptide
in kaart brengen)
57

58. Authenticiteit (methoden)

3. Fysische methoden (definitie
fysieke constanten):
3.1. Smeltpunt, kookpunt,
grenzen van de destillatietemperatuur.
3.2. Relatieve dichtheid.
3.3. Brekingsindex.
3.4. Optische rotatiehoek.
3.5. Bepaling van de viscositeit.
58

59. Authenticiteit (bewijs)

De authenticiteit van het medicijn wordt bepaald
minimaal 2 methoden!
Eerste identificatie – specifiek
instrumentele methode (meestal IR-spectrometrie) + aanvullende methode
(bijvoorbeeld chromatografisch of
chemische methode)
Tweede identificatie – bevestiging
authenticiteit (gebruikte definitie
fysieke constanten, extra
chemische methoden, absorptie
spectrofotometrie, enz.).
59

60. Onzuiverheden (classificatie)

1. Algemene procesonzuiverheden - de onzuiverheden die in het proces terechtkomen
productie.
1.1. Reagensverontreinigingen (SO42-, Cl-, sulfaatas, enz.)
1.2. Onzuiverheden door contact met procesapparatuur (HM,
As, Pb, Cd, Fe, enz.)
1.3. Resterende organische oplosmiddelen
1.4. Water, vocht
2. Specifieke onzuiverheden - kenmerkend voor een bepaald medicijn en
erbij betrekken:
2.1. Synthesetussenproducten en specifieke reagentia
2.2. Bijproducten van de synthese
2.3. Gerelateerde onzuiverheden (chemisch gerelateerde analogen en
resterende hoeveelheden pesticiden en supergiftige stoffen – voor medicijnen
natuurlijke oorsprong)
2.4. Stereoisomeeronzuiverheden (enantiomeeronzuiverheden)
2.5. Producten van ontbinding en interactie met technologie
onzuiverheden, vocht, luchtzuurstof, organisch
oplosmiddelen, enz.
3. Mechanische onzuiverheden
60

61. Onzuiverheden

1. Vluchtig (gekenmerkt door verlies van massa bij
drogen).
2. Anorganisch (ingesteld bij bepaling
sulfaatas, zware metalen, enz.).
3. Onzuiverheden gerelateerd aan structuur (bepaald
chromatografische methoden of elektroforese).
Giftige stoffen worden afzonderlijk geclassificeerd
(hebben een effect op farmacologische
effect – d.w.z. zijn onaanvaardbaar) en
niet giftig (geef de mate van zuivering aan
LV) onzuiverheden.
61

62. Massaverlies bij drogen (gravimetriemethode)

Het is een samenvattende, niet-specifieke indicator,
karakteriseren van de aanwezigheid van water (vocht), residu 62
organische oplosmiddelen in medicijnen

63. Definitie van water

1. Destillatie (destillatie) - voor vloeistoffen
2. Titrimetrische methode (methode K.
Fischer, micromethode) – voor vaste stoffen
63

64. Fysische en chemische eigenschappen die de zuiverheid kenmerken

Transparantie en mate van troebelheid. Transparante oplossingen –
wanneer verlicht met een elektrische lamp tegen een zwarte achtergrond, niet doen
aanwezigheid van onopgeloste deeltjes wordt waargenomen. Rang
troebelheid wordt bepaald door de proefpersoon te vergelijken
stoffen met een standaard (of met een oplosmiddel).
De kleur van vloeistoffen wordt bepaald door vergelijking
testoplossingen met een gelijk volume van een van de standaarden
daglicht op een matwitte achtergrond.
Adsorptiecapaciteit - ingesteld volgens
verkleuring van de kleurstof (methyleenblauw) in de geneesmiddeloplossing
een bepaalde concentratie.
Onzuiverheden van gekleurde stoffen (lichtabsorberende onzuiverheden)
– Voor kleurloze stoffen wordt de absorptie bepaald
een oplossing van een medicijn in water of een organisch oplosmiddel in een zichtbare omgeving
gebieden van het spectrum.
64

65. Bepaling van as

Gravimetrie methode
1. Totaal as (MPR, een aantal organische
LV) – verbranding van monster (1,0000 g)
proefmonster in een smeltkroes bij T
ongeveer 500oC (30 min), daarna
koeling bepaalt de massa van het residu.
2. Sulfaatas - gewogen
bevochtigen met 1 ml H2SO4 en vervolgens
ga te werk zoals bij het bepalen van het totaal
as.
65

66. Definitie van “zware” metalen

A. Monstervoorbereidingsfase:
1. Oplossen in water (voor geneesmiddelen die zeer goed oplosbaar zijn in water) of
gemengd met organische oplosmiddelen (aceton, dioxaan);
2. “Natte” mineralisatie (voor organische stoffen) –
2.1. verbranding van medicijnen met een mengsel van MgSO4 en H2SO4 (T=800oC).
2.2. mineralisatie met een mengsel van H2SO4 en HNO3 (verwarmen tot
200oC).
2.3. mineralisatie met behulp van microgolfverwarming
(Teflon-vaten, 2,5 GHz).
3. “Droge” mineralisatie – fusie met MgO (T=600oC).
B. Kwalitatieve en/of semi-kwantitatieve analyse
(chemische reactie met sulfide-ion):
1. Hoge kwaliteit - niet-standaard (geen kleuring met
reagens)
2. Semi-kwantitatieve analyse - vergelijking van kleur met een standaard,
met de maximale hoeveelheid loodionen (standaard).
66
B. Kwantitatieve analyse - AAS- of AES-methode.

67. Resterende organische oplosmiddelen (classificatie)

De classificatie is gebaseerd op potentieel
gevaar van oplosmiddelen voor het menselijk lichaam en
omgeving.
Klasse 1. Oplosmiddelen, waarvan het gebruik
vermeden moeten worden (kankerverwekkende stoffen en
supertoxische stoffen voor het milieu – benzeen, TCA,
1,2-dichloorethaan, 1,1-dichloorethaan, 1,1,1-trichloorethaan).
Klasse 2. Oplosmiddelen, waarvan het gebruik
moet beperkt zijn (niet-genotoxisch
kankerverwekkende stoffen, stoffen met significante
toxiciteit) – acetonitril, hexaan, dioxaan,
xyleen, methanol, nitromethaan, pyridine, chloroform,
tolueen, ethyleglycol, enz.
67

68. Resterende organische oplosmiddelen (classificatie, vervolg)

Klasse 3. Laag-giftige oplosmiddelen (met
laag toxiciteitspotentieel bij mensen,
het stellen van grenzen is niet nodig
inhoud – minder dan 5000 ppm (µg/g) of
0,5%) – aceton, butanol-1, butanol-2, heptaan,
DMSO, pentaan, azijnzuur, 1-propanol,
2-propanol, ethanol, THF, pentaan, enz.
Klasse 4. Oplosmiddelen waarvoor
er zijn geen noodzakelijke gegevens over
toxiciteit (isooctaan, petroleumether,
trifluorazijnzuur, enz.).
68

69. Resterende organische oplosmiddelen

Gaschromatografiemethode (GC-screening)
A. Voorbereiding van monsters en oplossingen
vergelijkingen
1. Oplossen van een deel van het testmonster
in water (voor in water oplosbare geneesmiddelen).
2. Oplossen van een deel van het testmonster
in dimethylformamide (DMF).
3. Oplossen van een deel van het testmonster
in 1,3-dimethyl-2-imidazolidinon.
Omdat de meeste organische oplosmiddelen
"inbegrepen" in het kristalrooster (of in
structuur in de vorm van solvaten) medicijn, monstervoorbereiding
moet volledige oplossing van het monster omvatten
“vernietiging” van het rooster en mogelijke solvaten.
CH3
H
N
CH3
O
CH3
N
O
N
CH3
69

70. Resterende organische oplosmiddelen (analyse)

B. Monstervoorbereiding in de kopruimte –
wordt uitgevoerd om OOP van oplossing over te dragen naar
damp-gasfase (verwarmen in een hermetisch afgesloten ruimte).
afgesloten container).
B. Gaschromatografische analyse van de damp-gasfase (semi-kwantitatieve analyse met
scheiding op een medium capillaire kolom
polariteit).
70

71. Specifieke onzuiverheden

1. Synthesetussenproducten en specifieke reagentia
(inclusief katalysatoren)
1.1. Anorganische stoffen - kationen, anionen,
complexe verbindingen
1.2. Organisch materiaal
1.3. Genetisch gemodificeerde micro-organismen,
virussen, enz.
O
N
N
HN
N
N
N
CH3
Irbesartan (onzuiverheid van azide-ionen)
71

72. Specifieke onzuiverheden

De grootste groep onzuiverheden in organische medicijnen is dat wel
chemicaliën gerelateerd in chemische structuur
stoffen (hun aantal is tot nu toe beperkt).
mogelijkheden van scheidings- en detectiemethoden). Hoe
moeilijker dan scheikunde. structuur - hoe groter het getal
onzuiverheden moeten worden genormaliseerd.
O
H3C
H3C
CH3
O
H
H
CH3
H
O
H
H3C
O
O
CH3
O
H
H
S
O
H
O
S
H
H
Br
O
H
CH3
O
CH3
H
O
S
H
O
O
H3C
CH3
CH3
Spironolacton
H3C
O
H
H
O
CH3
H3C
O
CH3
H
H
H
O
O
H
H
H
H
O
72
O

73. Specifieke onzuiverheden

OH
OH
O
Paracetamol
O2N
H3C
N
H
OH
HO
H2N
O
Bijwerkingen
producten
synthese
Kl
H3C
O
N
H
OH
O
H3C
H3C
N
H
Tussenliggend
producten
synthese
N
H
Kl
OH
O
H3C
N
H
73

74. Specifieke onzuiverheden

Bijbehorende onzuiverheden in natuurlijke medicijnen
oorsprong:
A. chemisch verwante analogen
(hebben biologische (farmacologische)
activiteit kan potentieel gevaarlijk zijn
voor het lichaam)
B. resthoeveelheden bestrijdingsmiddelen en
supertoxische stoffen (polychloordioxinen,
polychloorbifenylen), producten
vitale activiteit van micro-organismen
(aflatoxinen) – onvoorwaardelijk giftig
stoffen die strikt gereguleerd zijn op ppm en
ppb (µg/g of ng/g)
74

75. Gerelateerde onzuiverheden in geneesmiddelen van natuurlijke oorsprong (voorbeeld)

OH
O
OH
OH
O
H
H
H
HO
H
OH
H
OH
cholzuur
H
HO
O
H
OH
ursodeoxycholzuur
H
Ursodeoxycholzuur
(gewonnen uit berengal)
H
H
OH
OH
chenodeoxycholzuur
75

76. Specifieke onzuiverheden

Producten van ontbinding en interactie:
1. met technologische onzuiverheden (zware metalen
(d-elementen zijn katalysatoren voor veel redoxreacties, inclusief die waarbij O2 betrokken is), ijzerionen,
residuen van reagentia met reactief
functionele groepen),
2. met vocht (hydrolysereacties zijn mogelijk (complex
esters, amiden, carbamaten enz.), vochtopname
gaat altijd gepaard met een afname van de actieve inhoud
stoffen),
3. met luchtzuurstof (zuurstofgevoelig
stoffen, bijvoorbeeld meervoudig onverzadigde vetten
zuren, sterke reductiemiddelen),
4. met resterende organische oplosmiddelen (een aantal
organische oplosmiddelen - ethyleenoxide, dichloormethaan,
dichloorethaan, azijnzuur, enz. – genoeg
zijn reactief en reageren met medicijnen tijdens opslag).
76

77. Stresstesten -

Stresstests Tests van de stabiliteit van geneesmiddelen onder
beïnvloed door een aantal factoren
(temperatuur, reagentia, verlichting) met
met als doel selectiviteit te bewijzen
methoden voor het beoordelen van onzuiverheden, studeren
opvoeding en identificatie
onzuiverheden, aanvullende studie
stabiliteit van het geneesmiddel tijdens opslag.
77

78. Stresstesten (voorwaarden)

1. Temperatuur - consistent
temperatuurstijging tijdens opslag
geneesmiddelmonster bij 10°C (50, 60, enz.);
2. Vochtigheid (stijgende relatieve vochtigheid
lucht bij het opslaan van een medicijnmonster tot 75% en
hoger).
3. Reagentia – zure oplossingen (1M HCl),
alkaliën (1M of 0,1M NaOH), H2O2 (3-30%)
wanneer verwarmd.
4. Blootstelling aan licht (UV-licht,
intensiteit - niet minder dan 200 Wh/m2)
78

79. Kwantificering

Analysemethoden (classificatie,
korte beschrijving, toepassing
voor de analyse van medicijnen en medicijnen, vergelijkend
beoordeling) is het onderwerp van het volgende
minimaal 3 lezingen!
Bedankt voor de aandacht!

Invoering

Hoofdstuk 1. Basisprincipes van farmaceutische analyse

1.1 Farmaceutische analysecriteria

1.2 Fouten mogelijk tijdens farmaceutische analyse

1.3 Algemene principes voor het testen van de authenticiteit van geneeskrachtige stoffen

1.4 Bronnen en oorzaken van slechte kwaliteit van geneeskrachtige stoffen

1.5 Algemene eisen voor zuiverheidstests

1.6 Methoden voor farmaceutische analyse en hun classificatie

Hoofdstuk 2. Fysische analysemethoden

2.1 Het testen van fysische eigenschappen of het meten van fysische constanten van medicinale stoffen

2.2 Instellen van de pH van het medium

2.3 Bepaling van transparantie en troebelheid van oplossingen

2.4 Schatting van chemische constanten

Hoofdstuk 3. Chemische analysemethoden

3.1 Kenmerken van chemische analysemethoden

3.2 Gravimetrische (gewichts)methode

3.3 Titrimetrische (volumetrische) methoden

3.4 Gasometrische analyse

3.5 Kwantitatieve elementaire analyse

Hoofdstuk 4. Fysisch-chemische analysemethoden

4.1 Kenmerken van fysisch-chemische analysemethoden

4.2 Optische methoden

4.3 Absorptiemethoden

4.4 Methoden gebaseerd op stralingsemissie

4.5 Methoden gebaseerd op het gebruik van een magnetisch veld

4.6 Elektrochemische methoden

4.7 Scheidingsmethoden

4.8 Thermische analysemethoden

Hoofdstuk 5. Biologische analysemethoden1

5.1 Biologische kwaliteitscontrole van geneesmiddelen

5.2 Microbiologische controle van geneesmiddelen

Lijst met gebruikte literatuur

Invoering

Farmaceutische analyse is de wetenschap van de chemische karakterisering en meting van biologisch actieve stoffen in alle stadia van de productie: van de controle van grondstoffen tot het beoordelen van de kwaliteit van de resulterende medicijnsubstantie, het bestuderen van de stabiliteit ervan, het vaststellen van vervaldata en het standaardiseren van de uiteindelijke doseringsvorm. Farmaceutische analyse heeft zijn eigen specifieke kenmerken die het onderscheiden van andere soorten analyses. Deze kenmerken liggen in het feit dat stoffen van verschillende chemische aard aan analyse worden onderworpen: anorganische, organo-elementen, radioactieve, organische verbindingen van eenvoudige alifatische tot complexe natuurlijke biologisch actieve stoffen. Het concentratiebereik van de geanalyseerde stoffen is zeer breed. Het doel van farmaceutische analyse zijn niet alleen individuele geneeskrachtige stoffen, maar ook mengsels die verschillende aantallen componenten bevatten. Het aantal medicijnen neemt ieder jaar toe. Dit vereist de ontwikkeling van nieuwe analysemethoden.

Methoden voor farmaceutische analyse vereisen systematische verbetering vanwege de voortdurende toename van de eisen aan de kwaliteit van medicijnen, en de eisen aan zowel de mate van zuiverheid van medicijnen als hun kwantitatieve inhoud worden steeds groter. Daarom is het noodzakelijk om niet alleen chemische, maar ook gevoeligere fysisch-chemische methoden op grote schaal te gebruiken om de kwaliteit van medicijnen te beoordelen.

Er worden hoge eisen gesteld aan farmaceutische analyses. Het moet heel specifiek en gevoelig zijn, accuraat in relatie tot de normen vastgelegd door de Staatsfarmacopee XI, VFS, FS en andere wetenschappelijke en technische documentatie, uitgevoerd in korte tijdsperioden met gebruikmaking van minimale hoeveelheden testgeneesmiddelen en reagentia.

Farmaceutische analyse omvat, afhankelijk van de doelstellingen, verschillende vormen van kwaliteitscontrole van geneesmiddelen: farmacopee-analyse, stapsgewijze controle van de geneesmiddelenproductie, analyse van individueel vervaardigde doseringsvormen, snelle analyse in een apotheek en biofarmaceutische analyse.

Een integraal onderdeel van farmaceutische analyse is farmacopee-analyse. Het is een reeks methoden voor het bestuderen van geneesmiddelen en doseringsvormen, uiteengezet in de Staatsfarmacopee of andere regelgevende en technische documentatie (VFS, FS). Op basis van de resultaten verkregen tijdens de farmacopee-analyse wordt een conclusie getrokken over de conformiteit van het geneesmiddel met de vereisten van het Global Fund of andere regelgevende en technische documentatie. Als u afwijkt van deze eisen, mag het geneesmiddel niet worden gebruikt.

Een conclusie over de kwaliteit van een geneesmiddel kan alleen worden getrokken op basis van de analyse van een monster (monster). De procedure voor de selectie ervan wordt aangegeven in een privéartikel of in het algemene artikel van het Global Fund XI (nummer 2). De bemonstering wordt alleen uitgevoerd vanuit onbeschadigde verpakkingseenheden, verzegeld en verpakt in overeenstemming met de eisen van de normatieve en technische documentatie. In dit geval moeten de vereisten voor voorzorgsmaatregelen voor het werken met giftige en verdovende middelen, evenals voor de toxiciteit, ontvlambaarheid, explosiegevaar, hygroscopiciteit en andere eigenschappen van medicijnen strikt worden nageleefd. Om te testen of aan de vereisten van de normatieve en technische documentatie wordt voldaan, wordt een meerfasige bemonstering uitgevoerd. Het aantal fasen wordt bepaald door het type verpakking. In de laatste fase (na controle door uiterlijk) wordt een monster genomen in de hoeveelheid die nodig is voor vier volledige fysische en chemische analyses (als het monster wordt genomen voor regelgevende organisaties, dan voor zes van dergelijke analyses).

Van de Angro-verpakkingen worden steekmonsters genomen, in gelijke hoeveelheden van de boven-, midden- en onderlaag van elke verpakkingseenheid. Nadat de homogeniteit is vastgesteld, worden al deze monsters gemengd. Bulk- en stroperige medicijnen worden genomen met een monsternemer van inert materiaal. Vloeibare medicijnen worden grondig gemengd voordat ze worden bemonsterd. Als dit lastig is, worden puntmonsters uit verschillende lagen genomen. De selectie van monsters van afgewerkte geneesmiddelen wordt uitgevoerd in overeenstemming met de vereisten van privéartikelen of controle-instructies die zijn goedgekeurd door het Ministerie van Volksgezondheid van de Russische Federatie.

Het uitvoeren van een farmacopee-analyse maakt het mogelijk om de authenticiteit van het medicijn en de zuiverheid ervan vast te stellen en het kwantitatieve gehalte van de farmacologisch actieve stof of ingrediënten in de doseringsvorm te bepalen. Hoewel elk van deze fasen zijn eigen specifieke doel heeft, kunnen ze niet afzonderlijk worden bekeken. Ze zijn met elkaar verbonden en vullen elkaar wederzijds aan. Bijvoorbeeld smeltpunt, oplosbaarheid, pH van een waterige oplossing, enz. zijn criteria voor zowel de authenticiteit als de zuiverheid van de medicinale substantie.

Hoofdstuk 1. Basisprincipes van farmaceutische analyse

1.1 Farmaceutische analysecriteria

In verschillende stadia van de farmaceutische analyse worden, afhankelijk van de gestelde taken, criteria gebruikt zoals selectiviteit, gevoeligheid, nauwkeurigheid, tijd besteed aan het uitvoeren van de analyse en de hoeveelheid van het geanalyseerde medicijn (doseringsvorm).

De selectiviteit van de methode is erg belangrijk bij het analyseren van mengsels van stoffen, omdat het het mogelijk maakt om de werkelijke waarden van elk van de componenten te verkrijgen. Alleen selectieve analytische technieken maken het mogelijk om het gehalte van de hoofdcomponent te bepalen in aanwezigheid van ontledingsproducten en andere onzuiverheden.

Vereisten voor de nauwkeurigheid en gevoeligheid van farmaceutische analyses zijn afhankelijk van het object en het doel van het onderzoek. Bij het testen van de zuiverheidsgraad van een medicijn worden methoden gebruikt die zeer gevoelig zijn, waardoor het minimale gehalte aan onzuiverheden kan worden vastgesteld.

Bij het uitvoeren van stapsgewijze productiecontrole, maar ook bij het uitvoeren van snelle analyses in een apotheek, speelt de tijdsfactor die wordt besteed aan het uitvoeren van de analyse een belangrijke rol. Kies hiervoor methoden waarmee de analyse in de kortst mogelijke tijdsintervallen en tegelijkertijd met voldoende nauwkeurigheid kan worden uitgevoerd.

Bij het kwantitatief bepalen van een medicijnsubstantie wordt een methode gebruikt die zich onderscheidt door selectiviteit en hoge nauwkeurigheid. De gevoeligheid van de methode wordt verwaarloosd, gezien de mogelijkheid om de analyse uit te voeren met een groot monster van het medicijn.

Een maatstaf voor de gevoeligheid van een reactie is de detectielimiet. Het betekent het laagste gehalte waarbij, met behulp van deze methode, de aanwezigheid van de analytcomponent kan worden gedetecteerd met een gegevenid. De term "detectielimiet" werd geïntroduceerd in plaats van een concept als "openingsminimum", deze wordt ook gebruikt in plaats van de term "gevoeligheid". De gevoeligheid van kwalitatieve reacties wordt beïnvloed door factoren zoals volumes van oplossingen van reagerende componenten, concentraties van reagentia, pH van het medium, temperatuur, duur ervaring. Hiermee moet rekening worden gehouden bij het ontwikkelen van methoden voor kwalitatieve farmaceutische analyse. Om de gevoeligheid van reacties vast te stellen, wordt de absorptie-indicator (specifiek of molair) die door de spectrofotometrische methode wordt vastgesteld, steeds vaker gebruikt gebruikt. Bij chemische analyse wordt de gevoeligheid bepaald door de waarde van de detectielimiet van een bepaalde reactie. Fysisch-chemische methoden onderscheiden zich door analyse met hoge gevoeligheid. De meest gevoelige zijn radiochemische en massaspectrale methoden, die de bepaling van 10-810-9 mogelijk maken. % van de analyt, polarografisch en fluorimetrisch 10-610-9%, de gevoeligheid van spectrofotometrische methoden is 10-310-6%, potentiometrisch 10-2%.

De term “analytische nauwkeurigheid” omvat tegelijkertijd twee concepten: reproduceerbaarheid en correctheid van de verkregen resultaten. Reproduceerbaarheid kenmerkt de spreiding van de testresultaten in vergelijking met de gemiddelde waarde. Correctheid weerspiegelt het verschil tussen de werkelijke en de gevonden inhoud van een stof. De nauwkeurigheid van de analyse is voor elke methode anders en hangt van veel factoren af: kalibratie van meetinstrumenten, nauwkeurigheid van wegen of meten, ervaring van de analist, enz. De nauwkeurigheid van het analyseresultaat kan niet hoger zijn dan de nauwkeurigheid van de minst nauwkeurige meting.

Bij het berekenen van de resultaten van titrimetrische bepalingen is het minst nauwkeurige cijfer dus het aantal milligrammen

Zoals bekend is, heeft farmacopeeanalyse tot doel de authenticiteit vast te stellen, de zuiverheid te bepalen en de werkzame stof of ingrediënten van een complexe doseringsvorm te kwantificeren. Ondanks het feit dat elk van deze stadia van de farmacopee-analyse zijn eigen specifieke probleem oplost, kunnen ze niet afzonderlijk worden beschouwd. Zo geeft het uitvoeren van een authenticiteitsreactie soms een antwoord op de aan- of afwezigheid van een bepaalde onzuiverheid. Bij het PAS-Na-preparaat wordt een kwalitatieve reactie uitgevoerd met een oplossing van ijzer(III)chloride (aangezien een derivaat van salicylzuur een violetrode kleur vormt). Maar het verschijnen van een neerslag in deze oplossing na drie uur duidt op de aanwezigheid van een mengsel van 5-aminosalicylzuur, dat farmacologisch niet actief is. Dergelijke voorbeelden zijn echter vrij zeldzaam.

Door enkele constanten te bepalen - smeltpunt, dichtheid, specifieke absorptiesnelheid - kan men tegelijkertijd een conclusie trekken over de authenticiteit en zuiverheid van een bepaalde stof. Omdat de methoden voor het bepalen van bepaalde constanten voor verschillende medicijnen identiek zijn, bestuderen we ze in algemene analysemethoden. Je hebt kennis nodig van de theoretische grondslagen en het vermogen om beslissingen te nemen bij de daaropvolgende analyse van verschillende groepen medicijnen.

Farmacopee-analyse is een integraal onderdeel van farmaceutische analyse en is een reeks methoden voor het bestuderen van medicijnen en doseringsvormen, uiteengezet in de State Pharmacopoeia en andere ND (FS, FSP, GOST) en gebruikt om de authenticiteit, zuiverheid en kwantitatieve analyse te bepalen.

Bij de kwaliteitscontrole van medicijnen worden fysische, fysisch-chemische, chemische en biologische analysemethoden gebruikt. ND-tests omvatten verschillende hoofdfasen:

beschrijving;

oplosbaarheid;

authenticiteit;

fysische constanten (smelt-, kook- of destillatiepunten, brekingsindex, specifieke rotatie, dichtheid, spectrale kenmerken);

transparantie en kleur van oplossingen;

zuurgraad of alkaliteit, pH van de oplossing;

bepaling van onzuiverheden;

gewichtsverlies bij drogen;

as met zwavel;

kwantificering.

Afhankelijk van de aard van het medicijn kunnen sommige van deze tests ontbreken of andere wel zijn opgenomen, zoals het zuurgetal, het jodiumgetal, de verzepingswaarde, enz.

Een privé-farmacopee-monografie voor welk medicijn dan ook begint met een sectie "Beschrijving", die voornamelijk de fysische eigenschappen van een stof karakteriseert:

staat van aggregatie (vast, vloeibaar, gas), als de stof een vaste stof is, worden de mate van dispersie (fijnkristallijn, grofkristallijn) en de vorm van de kristallen (naaldvormig, cilindrisch) bepaald.

kleur van de stof – een belangrijke indicator van authenticiteit en zuiverheid. De meeste medicijnen zijn kleurloos, dat wil zeggen, ze zijn wit. Visueel kleuren bij het bepalen van de aggregatietoestand. Een kleine hoeveelheid van de stof wordt in een dunne laag op een petrischaaltje of horlogeglas geplaatst en bekeken tegen een witte achtergrond. In het Staatsfonds X1 staat een artikel "Bepaling van de mate van witheid van medicijnen in poedervorm." De bepaling wordt uitgevoerd met behulp van de instrumentele methode met behulp van speciale "Specol-10" fotometers. Het is gebaseerd op de spectrale kenmerken van licht dat wordt gereflecteerd door een medicijnmonster. Ze meten de zogenaamde reflectiecoëfficiënt– de verhouding tussen de grootte van de gereflecteerde lichtstroom en de grootte van de invallende lichtstroom. De gemeten reflecties maken het mogelijk om de aan- of afwezigheid van een kleur of grijsachtige tint in stoffen te bepalen door de mate van witheid (α) en de mate van helderheid (β) te berekenen. Omdat het verschijnen van tinten of een kleurverandering in de regel een gevolg is van chemische processen - oxidatie, reductie, kunnen we zelfs in deze eerste fase van het bestuderen van stoffen conclusies trekken. Dit de methode is uitgesloten van de GF X11-editie.

Geur zelden bepaald onmiddellijk na het openen van de verpakking op een afstand van 4-6 cm. Geen geur na het openen van de verpakking onmiddellijk volgens de methode: 1-2 g van de stof wordt gelijkmatig verdeeld over een horlogeglas met een diameter van 6-8 cm en na 2 minuten wordt de geur bepaald op een afstand van 4-6 cm.

Mogelijk staan ​​er instructies in het gedeelte 'Beschrijving' over de mogelijkheid van veranderingen in stoffen tijdens opslag. Bijvoorbeeld, in het calciumchloridepreparaat wordt aangegeven dat het zeer hygroscopisch is en oplost in de lucht, en natriumjodide - in de lucht wordt het vochtig en ontleedt het onder vrijkomen van jodium; kristallijne hydraten, in geval van verwering of niet-naleving van de voorwaarden van kristallisatie tijdens de productie, zullen niet langer het gewenste uiterlijk of de gewenste vorm hebben, noch de kleur van de kristallen.

De studie van het uiterlijk van een stof is dus de eerste, maar zeer belangrijke fase in de analyse van stoffen, en het is noodzakelijk om veranderingen in het uiterlijk te kunnen associëren met mogelijke chemische veranderingen en de juiste conclusie te kunnen trekken.

Oplosbaarheid(GF XI, uitgave 1, p. 175, GF XII, uitgave 1, p. 92)

Oplosbaarheid is een belangrijke indicator voor de kwaliteit van een medicijnsubstantie. In de regel bevat het KB een bepaalde lijst van oplosmiddelen die deze fysische eigenschap het meest volledig karakteriseert, zodat deze in de toekomst kan worden gebruikt om de kwaliteit in een of andere fase van de studie van deze medicinale stof te beoordelen. De oplosbaarheid in zuren en basen is dus kenmerkend voor amfotere verbindingen (zinkoxide, sulfonamiden), organische zuren en basen (glutaminezuur, acetylsalicylzuur, codeïne). Een verandering in de oplosbaarheid duidt op de aanwezigheid of het verschijnen tijdens opslag van minder oplosbare onzuiverheden, wat een verandering in de kwaliteit ervan kenmerkt.

In SP XI betekent oplosbaarheid geen fysieke constante, maar een eigenschap die wordt uitgedrukt door benaderende gegevens en die dient voor de benaderende kenmerken van medicijnen.

Samen met het smeltpunt is dit de oplosbaarheid van een stof bij constante temperatuur en druk één van de parameters, volgens welke zij vaststellen authenticiteit en zuiverheid (goede kwaliteit) van vrijwel alle medicijnen.

Het wordt aanbevolen om oplosmiddelen met verschillende polariteiten te gebruiken (meestal drie); Het gebruik van laagkokende en brandbare (diethylether) of zeer giftige (benzeen, methyleenchloride) oplosmiddelen wordt niet aanbevolen.

Farmacopee XI uitg. geaccepteerd twee manieren om de oplosbaarheid uit te drukken :

In delen (verhouding stof en oplosmiddel). Voor natriumchloride volgens de FS wordt de oplosbaarheid in water bijvoorbeeld uitgedrukt in de verhouding 1:3, wat betekent dat er niet meer dan 3 ml water nodig is om 1 g van de geneesmiddelsubstantie op te lossen.

In conventionele termen(GF XI, blz. 176). Voor natriumsalicylaat in PS wordt de oplosbaarheid bijvoorbeeld in voorwaardelijke termen gegeven: “zeer gemakkelijk oplosbaar in water.” Dit betekent dat voor het oplossen van 1 g van een stof maximaal 1 ml water nodig is.

Farmacopee XII editie alleen in voorwaardelijke vorm (in termen van 1 g)

Conventionele termen en hun betekenis worden gegeven in de tabel. 1. (GF XI, nummer 1, p. 176, GF XII, nummer 1, p. 92).

Conventionele oplosbaarheidstermen

Voorwaardelijke voorwaarden	Afkortingen	Hoeveelheid oplosmiddel (ml), vereist voor oplossing 1g stoffen
Zeer gemakkelijk oplosbaar
Gemakkelijk oplosbaar		Meer dan 1 op 10
Laten we oplossen
Matig oplosbaar
Enigszins oplosbaar		» 100 tot 1000
Zeer weinig oplosbaar		» 1000 tot 10000
Praktisch onoplosbaar

De voorwaardelijke term komt overeen met een bepaald bereik van oplosmiddelvolumes (ml), waarbinnen volledige oplossing van één gram van de geneesmiddelsubstantie moet plaatsvinden.

Het oplosproces wordt uitgevoerd in oplosmiddelen bij temperatuur 20°С. Om de medicinale substantie en het oplosmiddel te sparen, wordt de massa van het medicijn zo gewogen (met een nauwkeurigheid van 0,01 g) dat niet meer dan 100 ml wordt uitgegeven om de oplosbaarheid van water vast te stellen, en niet meer dan 10- 20 ml organische oplosmiddelen.

Medicinale stof (stof) als oplosbaar beschouwd , als er geen deeltjes van de stof in de oplossing worden gedetecteerd bij observatie in doorvallend licht.

Methodologie . (1 manier). Een afgewogen massa van het medicijn, vooraf vermalen tot een fijn poeder, wordt toegevoegd aan een afgemeten volume oplosmiddel dat overeenkomt met het minimale volume en geschud. Vervolgens volgens tabel. 1, voeg geleidelijk het oplosmiddel toe tot het maximale volume en schud continu gedurende 10 minuten. Na deze tijd mogen er met het blote oog geen deeltjes van de stof meer in de oplossing waarneembaar zijn. Weeg bijvoorbeeld 1 gram natriumbenzoaat af, doe dit in een reageerbuisje met 1 ml water, schud en voeg geleidelijk 9 ml water toe, want natriumbenzoaat is gemakkelijk oplosbaar in water (van 1 tot 10 ml).

Voor langzaam oplosbaar geneesmiddelen die meer dan 10 minuten nodig hebben voor volledige oplossing, Verwarmen in een waterbad tot 30°C is toegestaan. De waarneming wordt uitgevoerd na afkoelen van de oplossing tot 20°C en krachtig schudden gedurende 1-2 minuten. Cafeïne is bijvoorbeeld langzaam oplosbaar in water (1:60), codeïne is langzaam en enigszins oplosbaar in water (100-1000), calciumgluconaat is langzaam oplosbaar in 50 delen water, calciumlactaat is langzaam oplosbaar in water, boorzuur is langzaam oplosbaar in 7 delen glycerine.

Methode 2. De oplosbaarheid, uitgedrukt in delen, geeft het volume oplosmiddel in ml weer dat nodig is om 1 g van een stof op te lossen.

Methodologie. (2e methode) De massa van het medicijn, gewogen op een handweegschaal, wordt opgelost in het gespecificeerde ND-volume oplosmiddel. Er mogen geen deeltjes van een onopgeloste stof in de oplossing zitten.

De oplosbaarheid in delen wordt aangegeven in farmacopee-monografieën voor de volgende geneesmiddelen: boorzuur(oplossen in 25 delen water, 25 delen alcohol, 4 delen kokend water); kaliumjodide(oplosbaar in 0,75 delen water, 12 delen alcohol en 2,5 delen glycerine); natriumbromide(oplosbaar in 1,5 delen water, 10 delen alcohol); kaliumbromide(oplosbaar in 1,7 delen water en gemengde alcohol); kaliumchloride en natriumchloride(r. in 3 uur water).

Als u bijvoorbeeld natriumbromide wilt testen, gaat u als volgt te werk: weeg 1 g natriumbromide af op een handweegschaal, voeg 1,5 ml water toe en schud totdat het volledig is opgelost.

Algemene farmacopee-monografie " Oplosbaarheid » SP XII-editie is aangevuld met een beschrijving van methoden voor het bepalen van de oplosbaarheid van stoffen met onbekende en bekende oplosbaarheid.

Smeltpunt (T ° pl)

Het smeltpunt is een constante karakteristiek netheid stoffen en tegelijkertijd de authenticiteit ervan. Uit de natuurkunde is bekend dat het smeltpunt de temperatuur is waarbij de vaste fase van een stof in evenwicht is met de smelt. De zuivere substantie heeft een duidelijk smeltpunt. Omdat medicijnen een kleine hoeveelheid onzuiverheden kunnen bevatten, zullen we niet langer zo'n duidelijk beeld zien. In dit geval wordt het interval bepaald waarop de stof smelt. Meestal ligt dit interval binnen 2 ◦ C. Een langer interval duidt op de aanwezigheid van onzuiverheden binnen onaanvaardbare grenzen.

Volgens de formulering van het Staatsfonds X1 onder smeltpunt stoffen begrijpen het temperatuurinterval tussen het begin van het smelten (het verschijnen van de eerste druppel vloeistof) en het einde van het smelten (de volledige overgang van de stof naar de vloeibare toestand).

Als de stof een onduidelijk begin of einde van het smelten heeft, bepalen temperatuur van slechts het begin of einde van het smelten. Soms smelt een stof bij ontleding, in dit geval wordt dit bepaald Ontledingstemperatuur, dat wil zeggen, de temperatuur waarbij het optreedt plotselinge verandering van substantie(bijv. schuimen).

Methoden bepaling van het smeltpunt

De keuze van de methode wordt bepaald twee punten:

stabiliteit van de stof bij verhitting en

mogelijkheid om tot poeder te worden vermalen.

Volgens de GF X1-editie zijn er 4 manieren om T ° pl:

Methode 1 – voor stoffen die tot poeder vermalen kunnen worden en stabiel zijn bij verhitting

Methode 1a – voor stoffen die tot poeder vermalen kunnen worden, Niet hitte bestendig

Methoden 2 en 3 - voor stoffen die niet tot poeder vermalen

Methoden 1, 1a en 2 omvatten het gebruik van 2 apparaten:

PTP ( apparaat voor het bepalen van Tmel): bekend uit de cursus organische chemie, hiermee kun je het smeltpunt van stoffen erin bepalen vanaf 20 ◦ Van maximaal 360 ◦ MET

Een apparaat dat bestaat uit een rondbodemkolf met een daarin afgedichte reageerbuis, waarin een thermometer wordt geplaatst met daaraan een capillair dat de uitgangsstof bevat. De buitenkolf wordt tot ¾ van het volume gevuld met koelvloeistof:

water (hiermee kunt u Tmelt tot 80 ◦ C bepalen),

Vaselineolie of vloeibare siliconen, geconcentreerd zwavelzuur (hiermee kunt u Tmelt tot 260 ◦ C bepalen),

een mengsel van zwavelzuur en kaliumsulfaat in een verhouding van 7:3 (hiermee kunt u Tmel boven 260 ◦ C bepalen)

De techniek is algemeen, ongeacht het apparaat.

Fijngemalen droge stof wordt in een middelgroot capillair (6-8 cm) geplaatst en in het apparaat gebracht bij een temperatuur die 10 graden lager is dan verwacht. Nadat de snelheid van de temperatuurstijging is aangepast, wordt het temperatuurbereik van veranderingen in de substantie in het capillair geregistreerd, terwijl tegelijkertijd ten minste 2 bepalingen worden uitgevoerd en het rekenkundig gemiddelde wordt genomen.

Het smeltpunt wordt niet alleen bepaald voor zuivere stoffen, maar ook voor hun derivaten– oximen, hydrazonen, basen en zuren geïsoleerd uit hun zouten.

In tegenstelling tot GF XI in GF XII red. smelttemperatuur bij de capillaire methode middelen niet het interval tussen het begin en het einde van het smelten, maar eindsmelttemperatuur , wat consistent is met de Europese Farmacopee.

Grenzen van de distillatietemperatuur (T° kip.)

De GF-waarde wordt gedefinieerd als interval tussen het begin- en eindkookpunt bij normale druk. (101,3 kPa – 760 mmHg). Het interval is gewoonlijk 2°.

Onder initiaal Kookpunt Begrijp de temperatuur waarbij de eerste vijf druppels vloeistof in de ontvanger zijn gedestilleerd.

Onder de finale– de temperatuur waarbij 95% van de vloeistof in het vat terechtkomt.

Een langer interval dan aangegeven in de overeenkomstige FS duidt op de aanwezigheid van onzuiverheden.

Het apparaat voor het bepalen van TPP bestaat uit

een hittebestendige kolf met een thermometer waarin de vloeistof wordt geplaatst,

koelkast en

opvangkolf (maatcilinder).

Kamer van Koophandel en de industrie, experimenteel waargenomen leiden tot normale druk volgens de formule:

Tispr = Tnabl + K (r – r 1)

Waar: p – normale barometrische druk (760 mm Hg)

р 1 – barometrische druk tijdens het experiment

K – verhoging van het kookpunt per 1 mm druk

Het bepalen van de temperatuurgrenzen van de destillatie wordt dus bepaald authenticiteit en puurheid ether, ethanol, chloorethyl, fluorethaan.

GFS GF XII " Bepaling van temperatuurgrenzen voor destillatie » aangevuld met definitie kookpunten en privé beveelt FS aan om te bepalen stollings- of kookpunt voor vloeibare medicijnen.

Dikte(GF XI, uitgave 1, p. 24)

Dikte is de massa per volume-eenheid van een stof. Uitgedrukt in g/cm3.

ρ = M/ V

Als de massa wordt gemeten in grammen en het volume in cm3, dan is de dichtheid de massa van 1 cm3 van een stof.

De dichtheid wordt bepaald met behulp van een pyknometer (tot 0,001). of hydrometer (meetnauwkeurigheid tot 0,01)

Voor het ontwerp van de apparaten, zie de GF X1-editie.