Биотрансформация (метаболизъм) - промяна в химичната структура на лекарствените вещества и техните физико-химични свойства под действието на ензими на тялото. Основният фокус на този процес е превръщането на липофилни вещества, които лесно се реабсорбират в бъбречните тубули, в хидрофилни полярни съединения, които бързо се екскретират от бъбреците (не се реабсорбират в бъбречните тубули). В процеса на биотрансформация, като правило, се наблюдава намаляване на активността (токсичността) на изходните вещества.
Биотрансформацията на липофилните лекарства се извършва главно под въздействието на чернодробни ензими, локализирани в мембраната на ендоплазмения ретикулум на хепатоцитите. Тези ензими се наричат ​​микрозомални, защото

те са свързани с малки субклетъчни фрагменти на гладкия ендоплазмен ретикулум (микрозоми), които се образуват при хомогенизирането на чернодробната тъкан или тъканите на други органи и могат да бъдат изолирани чрез центрофугиране (утаени в т.нар. "микрозомна" фракция).
В кръвната плазма, както и в черния дроб, червата, белите дробове, кожата, лигавиците и други тъкани има немикрозомни ензими, локализирани в цитозола или митохондриите. Тези ензими могат да участват в метаболизма на хидрофилни вещества.
Има два основни вида метаболизъм на лекарствата: несинтетични реакции (метаболитна трансформация); синтетични реакции (конюгация).
Лекарствените вещества могат да претърпят или метаболитна биотрансформация (където се образуват вещества, наречени метаболити), или конюгация (образуват се конюгати). Но повечето лекарства първо се метаболизират с участието на несинтетични реакции с образуването на реактивни метаболити, които след това влизат в реакции на конюгация.
Метаболитната трансформация включва следните реакции: окисление, редукция, хидролиза. Много липофилни съединения се окисляват в черния дроб от микрозомална система от ензими, известни като оксидази със смесена функция или монооксигенази. Основните компоненти на тази система са цитохром Р-450 редуктаза и цитохром Р-450, хемопротеин, който свързва лекарствените молекули и кислорода в своя активен център. Реакцията протича с участието на NADPH. В резултат на това един кислороден атом е прикрепен към субстрата (лекарствено вещество) с образуването на хидроксилна група (реакция на хидроксилиране).
RH + 02 + NADPH + H+ -> ROH + H20 + NADP+,
където RH е лекарството и ROH е метаболитът.
Оксидазите със смесени функции имат ниска субстратна специфичност. Има много известни изоформи на цитохром Р-450 (Cytochrome P-450, CYP), всяка от които може да метаболизира няколко лекарства. Така изоформата на CYP2C9 участва в метаболизма на варфарин, фенитоин, ибупрофен, CYP2D6 метаболизира имипрамин, халоперидол, пропранолол и CYP3A4 - карбамазепин, циклоспорин, еритромицин, нифедипин, верапамил и някои други вещества. Окисляването на някои лекарствени вещества се извършва под въздействието на немикрозомни ензими, които са локализирани в цитозола или митохондриите. Тези ензими се характеризират със субстратна специфичност, например моноаминооксидаза А метаболизира норепинефрин, адреналин, серотонин, алкохол дехидрогеназата метаболизира етилов алкохол до ацеталдехид.
Възстановяването на лекарствени вещества може да стане с участието на микрозомални (хлорамфеникол) и немикрозомни ензими (хлоралхидрат, налоксон).
Хидролизата на лекарствените вещества се извършва главно от немикрозомни ензими (естерази, амидази, фосфатази) в кръвната плазма и тъканите. В този случай, поради добавянето на вода, естерните, амидните и фосфатните връзки се разрушават в молекулите на лекарствените вещества. Естерите се подлагат на хидролиза - ацетилхолин, суксаметоний (хидролизиран с участието на холинестерази), амиди (прокаинамид), ацетилсалицилова киселина (виж таблица 1.1).
Таблица 1.1. Основните пътища на метаболизъм (биотрансформация) на лекарствени вещества

Биотрансформационни процеси. Ензими	химически реакции	Лечебни вещества
метаболитни реакции
Окисляване Хидроксилази	Хидроксилиране	Фенобарбитал, кодеин, циклоспорин, фенитоин, пропранолол, варфарин.
Деметилази	Дезаминиране	Диазепам, амфетамин, ефедрин.
N-оксидаза	N-окисление	Морфин, хинидин, ацетаминофен.
S-оксидаза	S-окисление	Фенотиазини, омепразол, циметидин
Възстановяване
Редуктази	Възстановяване	Хлорал хидрат, метронидазол, нитрофурани
Хидролиза естерази	Хидролиза на естери	Прокаин, ацетилсалицилова киселина, еналаприл, кокаин.
Амидази	Хидролиза на амиди	Новокаинамид, лидокаин, индомета-
		цин

Биосинтетични реакции

Конюгиране с остатък Сулфотрансферази	ем сярна киселина образуване на сулфати	Ацетаминофен, стероиди, метилдопа, естрон
Конюгиране от остатък Глюкуронилтрансфераза	ем глюкуронова киселина Образуване на естери, тиоестери или амиди на глюкуроновата киселина	Ацетаминофен, хлорамфеникол, диазепам, морфин, дигоксин
Конюгация с α-аминокиселинни остатъци (глицин, глутамин)	Амидиране	Никотинова киселина, салицилова киселина
Метилиране Метилтрансферази	Присъединяване към метъл група	допамин, епинефрин, хистамин
Ацетилиране N-ацетилтрансфер- пъти	Образуване на амиди на оцетната киселина	н Сулфонамиди, изониазид

Метаболитите, които се образуват в резултат на несинтетични реакции, могат в някои случаи да имат по-висока активност от изходните съединения. Пример за повишаване на активността на лекарствата в процеса на метаболизма е използването на прекурсори на лекарства (пролекарства). Пролекарствата са фармакологично неактивни, но се превръщат в активни вещества в тялото. Например салазопиридазин, лекарство за лечение на улцерозен колит, се превръща от чревния ензим азоредуктаза в сулфапиридазин и 5-аминосалицилова киселина, които имат антибактериален и противовъзпалителен ефект. Много антихипертензивни средства, като инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (еналаприл), се хидролизират в тялото, за да образуват активни съединения. Пролекарствата имат редица предимства. Много често с тяхна помощ се решават проблеми с доставката на лекарствено вещество до мястото на неговото действие. Например, леводопа е прекурсор на допамина, но за разлика от допамина, той преминава през кръвно-мозъчната бариера в централната нервна система, където под действието на DOPA декарбоксилазата се превръща в активното вещество - допамин.
Понякога продуктите на метаболитната трансформация се оказват по-токсични от изходните съединения. По този начин токсичните ефекти на лекарства, съдържащи нитрогрупи (метронидазол, нитрофурантоин), се определят от междинните продукти на метаболитната редукция на NO2-rpynn.
В процеса на биосинтетични реакции (конюгация) остатъци от ендогенни съединения (глюкуронова киселина, глутатион, глицин, сулфати и др.) Или силно полярни химични групи (ацетил, метилови групи) се прикрепват към функционалните групи на молекулите на лекарствените вещества или техните метаболити. Тези реакции протичат с участието на ензими (главно трансферази) на черния дроб, както и ензими на други тъкани (бели дробове, бъбреци). Ензимите са локализирани в микрозоми или в цитозолната фракция (вижте таблица 1.1).
Най-честата реакция е конюгация с глюкуронова киселина. Прикрепването на остатъци от глюкуронова киселина (образуване на глюкурониди) става с участието на микрозомалния ензим UDP-глюкуронилтрансфераза, който има ниска субстратна специфичност, в резултат на което много лекарствени вещества (както и някои екзогенни съединения, като кортикостероиди и билирубин) влизат в реакция на конюгация с глюкуронова киселина. В процеса на конюгация се образуват силно полярни хидрофилни съединения, които бързо се екскретират от бъбреците (много метаболити също се подлагат на конюгация). Конюгатите обикновено са по-малко активни и токсични от изходните лекарства.
Скоростта на биотрансформация на лекарствените вещества зависи от много фактори. По-специално, активността на ензимите, които метаболизират лекарствените вещества, зависи от пола, възрастта, състоянието на тялото и едновременното приложение на други лекарства. При мъжете активността на микрозомалните ензими е по-висока, отколкото при жените, тъй като синтезът на тези ензими се стимулира от мъжките полови хормони. Следователно някои вещества се метаболизират по-бързо при мъжете, отколкото при жените.
В ембрионалния период повечето от ензимите на лекарствения метаболизъм отсъстват; при новородени през първия месец от живота активността на тези ензими е намалена и достига достатъчно ниво едва след 1-6 месеца. Поради това през първите седмици от живота не се препоръчва да се предписват такива лекарствени вещества като хлорамфеникол (поради недостатъчна ензимна активност, процесите на конюгация се забавят и се появяват токсични ефекти).
Активността на чернодробните ензими намалява в напреднала възраст, в резултат на което скоростта на метаболизма на много лекарства намалява (за хора над 60 години такива лекарства се предписват в по-малки дози). При чернодробни заболявания се намалява активността на микрозомалните ензими, биотрансформацията на някои лекарствени вещества се забавя, тяхното действие се засилва и удължава. При уморени и изтощени пациенти неутрализацията на лекарствените вещества е по-бавна.

Под въздействието на някои лекарства (фенобарбитал, рифампицин, карбамазепин, гризеофулвин) може да възникне индукция (увеличаване на скоростта на синтез) на микрозомални чернодробни ензими. В резултат на това, когато се предписват други лекарства (например глюкокортикоиди, орални контрацептиви) с индуктори на микрозомални ензими, скоростта на метаболизма на последните се увеличава и ефектът им намалява. В някои случаи скоростта на метаболизма на самия индуктор може да се увеличи, в резултат на което неговите фармакологични ефекти (карбамазепин) намаляват.
Някои лекарствени вещества (циметидин, хлорамфеникол, кетоконазол, етанол) намаляват активността на метаболизиращите ензими. Например, циметидинът е инхибитор на микрозомалното окисление и чрез забавяне на метаболизма на варфарин може да увеличи неговия антикоагулантен ефект и да провокира кървене. Известни вещества (фуранокумарини), съдържащи се в сока от грейпфрут, които инхибират метаболизма на лекарства като циклоспорин, мидазолам, алпразолам и следователно засилват техния ефект. При едновременната употреба на лекарствени вещества с индуктори или инхибитори на метаболизма е необходимо да се коригират предписаните дози от тези вещества.
Скоростта на метаболизма на някои лекарства се определя от генетични фактори. Появи се клон на фармакологията - фармакогенетика, една от задачите на която е да изучава патологията на ензимите на лекарствения метаболизъм. Промяната в активността на ензимите често е резултат от мутация в гена, който контролира синтеза на този ензим. Нарушаването на структурата и функцията на ензима се нарича ензимопатия (ензимопатия). При ензимопатии активността на ензима може да се увеличи и в този случай процесът на метаболизъм на лекарствените вещества се ускорява и ефектът им се намалява. Обратно, активността на ензимите може да бъде намалена, в резултат на което разрушаването на лекарствените вещества ще става по-бавно и тяхното действие ще се засили до появата на токсични ефекти. Характеристики на действието на лекарствени вещества при лица с генетично модифицирана ензимна активност са дадени в таблица. b2.
Таблица 1.2. Специални реакции на тялото към лекарствени вещества с генетичен дефицит на определени ензими

Провал ензим	Специален реакции	Лечебни вещества	Разпределение между населението^
Глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа на еритроцити	Хемолиза на еритроцитите поради образуването на хинон. Хемолитична анемия	Хинин, хинидин, сулфонамиди, ацетилсалицилова киселина, хлорамфеникол	Тропически и субтропични страни; до 100 милиона души
N-ацетилтрансфераза черен дроб	По-чести нежелани реакции поради бавно ацетилиране на веществата	Изониазид, сулфонамиди, прокаинамид	кавказци (до 50%)
Каталаза	Няма ефект поради бавното образуване на атомен кислород	Водороден прекис	В Япония, Швейцария (до 1%)
Плазмена псевдохолинестераза	Продължителна релаксация на скелетните мускули (6-8 часа вместо 5-7 минути) поради бавна хидролиза на веществото	Сукцинилхолин (дитилин)	кавказци (0,04%), ескимоси (1%)

Биотрансформацияе комплекс от физикохимични и биохимични трансформации на лекарства, по време на които се образуват метаболити (водоразтворими вещества), които лесно се екскретират от тялото. Има два вида метаболизъм: несинтетичен и синтетичен. Несинтетичните реакции на метаболизма на лекарствата се разделят на катализирани от ензими (микрозомални) и катализирани от ензими с друга локализация (немикрозомални).
Несинтетичните реакции са окисление, редукция и хидролиза. Синтетичните реакции се основават на конюгацията на лекарства с ендогенни субстрати (като глицин, сулфати, вода и др.). Всички лекарствени вещества, приемани през устата, преминават през черния дроб, където се преработват допълнително. Биотрансформацията се влияе от естеството на храненето, чернодробното заболяване, пола, възрастта и редица други фактори, а при увреждане на черния дроб токсичният ефект на много лекарства върху централната нервна система се увеличава и честотата на енцефалопатиите се увеличава рязко. Разпределете микрозомална и немикрозомална биотрансформация. Мастноразтворимите вещества са най-лесно изложени на микрозомална трансформация. Немикрозомалната биотрансформация се осъществява главно в черния дроб. Разграничете
няколко начина на екскреция (отделяне) на лекарства и техните метаболити от тялото. Основните са отделяне с изпражнения и урина, издишан въздух, пот, слъзни и млечни жлези.
Те се екскретират с урината чрез гломерулна филтрация и тубулна секреция, като реабсорбцията им в тубулите на бъбреците има значение. При бъбречна недостатъчност гломерулната филтрация е намалена, което води до повишаване на концентрацията в кръвта на различни лекарства, така че дозата на лекарството трябва да бъде намалена.
Лекарствените вещества напускат черния дроб под формата на метаболити или, без да се променят, влизат в жлъчката и се екскретират с изпражненията. Под въздействието на ензими и бактериална микрофлора на стомашно-чревния тракт лекарствата могат да се превърнат в други съединения, които отново се доставят в черния дроб, където се извършва нов цикъл.
При лечението на пациенти с чернодробни заболявания и възпалителни заболявания на жлъчните пътища трябва да се има предвид степента на екскреция на лекарствените вещества. Клиничните наблюдения показват, че ефикасността и поносимостта на едни и същи лекарства при различни пациенти не е еднаква.
Изучава генетичните основи на чувствителността на човешкото тяло към лекарствени вещества и се занимава с фармакогенетика.
Наследствените фактори, които определят необичайните реакции към лекарствата, са предимно биохимични и най-често се проявяват чрез ензимни дефицити.
Биотрансформацията на лекарствата в човешкото тяло се извършва под въздействието на специфични протеини (ензими).
Синтезът на ензими е под строг генетичен контрол. Когато съответните гени са мутирани, възникват наследствени нарушения на структурата и свойствата на ензимите - ферментопатия.

Повечето лекарствени вещества в организма претърпяват трансформации (биотрансформация). Има метаболитна трансформация (окисление, редукция, хидролиза) и конюгация (ацетилиране, метилиране, образуване на съединения с глюкуронова киселина и др.). Съответно продуктите на трансформация се наричат ​​метаболити и конюгати. Обикновено веществото претърпява първо метаболитна трансформация и след това конюгация. Метаболитите като правило са по-малко активни от изходните съединения, но понякога са по-активни (по-токсични) от изходните вещества. Конюгатите обикновено са неактивни.

Повечето лекарствени вещества претърпяват биотрансформация в черния дроб под въздействието на ензими, локализирани в ендоплазмения ретикулум на чернодробните клетки и наречени микрозомални ензими (главно изоензими на цитохром Р-450).

Тези ензими действат върху липофилни неполярни вещества, като ги превръщат в хидрофилни полярни съединения, които се отделят по-лесно от тялото. Активността на микрозомалните ензими зависи от пола, възрастта, чернодробните заболявания и действието на някои лекарства.

Така че при мъжете активността на микрозомалните ензими е малко по-висока, отколкото при жените (синтезът на тези ензими се стимулира от мъжките полови хормони). Поради това мъжете са по-устойчиви на действието на много фармакологични вещества.

При новородени системата на микрозомалните ензими е несъвършена, поради което редица лекарства (например хлорамфеникол) не се препоръчват през първите седмици от живота поради изразения им токсичен ефект.

Активността на микрозомалните чернодробни ензими намалява в напреднала възраст, поради което много лекарства се предписват на хора над 60 години в по-ниски дози в сравнение с хората на средна възраст.

При чернодробни заболявания активността на микрозомалните ензими може да намалее, биотрансформацията на лекарствата да се забави и тяхното действие се увеличава и удължава.

Известни лекарства, които индуцират синтеза на микрозомални чернодробни ензими, като фенобарбитал, гризеофулвин, рифампицин. Индукцията на синтеза на микрозомални ензими с използването на тези лекарствени вещества се развива постепенно (приблизително в рамките на 2 седмици). При едновременното назначаване на други лекарства с тях (например глюкокортикоиди, контрацептиви за перорално приложение), ефектът на последните може да бъде отслабен.

Някои лекарствени вещества (циметидин, хлорамфеникол и др.) Намаляват активността на микрозомалните чернодробни ензими и следователно могат да засилят ефекта на други лекарства.

Оттегляне (отделяне)

Повечето лекарствени вещества се екскретират от тялото през бъбреците в непроменена форма или под формата на продукти на биотрансформация. Веществата могат да навлязат в бъбречните тубули, когато кръвната плазма се филтрира в бъбречните гломерули. Много вещества се секретират в лумена на проксималните тубули. Транспортните системи, които осигуряват тази секреция, не са много специфични, така че различни вещества могат да се конкурират за свързване с транспортните системи. В този случай едно вещество може да забави секрецията на друго вещество и по този начин да забави отделянето му от тялото. Например, хинидинът забавя секрецията на дигоксин, концентрацията на дигоксин в кръвната плазма се увеличава и е възможен токсичен ефект на дигоксин (аритмии и др.).

Липофилните неполярни вещества в тубулите се реабсорбират (реабсорбират) чрез пасивна дифузия. Хидрофилните полярни съединения се реабсорбират малко и се екскретират от бъбреците.

Екскрецията (екскрецията) на слабите електролити е пряко пропорционална на степента на тяхната йонизация (йонизираните съединения се абсорбират слабо). Следователно, за да се ускори екскрецията на киселинни съединения (например производни на барбитуровата киселина, салицилати), реакцията на урината трябва да се промени към алкална страна, а за отделяне на основи - към кисела.

В допълнение, лекарствените вещества могат да се екскретират през стомашно-чревния тракт (екскреция с жлъчката), със секретите на потните, слюнчените, бронхиалните и други жлези. Летливите лекарствени вещества се отделят от тялото през белите дробове с издишания въздух.

При жените по време на кърмене лекарствените вещества могат да се отделят от млечните жлези и да навлязат в тялото на детето с млякото. Ето защо на кърмещите майки не трябва да се предписват лекарства, които могат да повлияят неблагоприятно на бебето.

Биотрансформацията и екскрецията на лекарствени вещества се обединяват с термина "елиминиране". За характеризиране на елиминирането се използват константата на елиминиране и полуживотът.

Константата на елиминиране показва колко от веществото се елиминира за единица време.

Елиминационният полуживот е времето, необходимо на концентрацията на дадено вещество в кръвната плазма да намалее наполовина.

Скоростта на всяка от реакциите, чрез които това или онова лекарствено вещество се метаболизира, зависи от много фактори. Тези фактори се разделят на генетични, физиологични и екологични. През последните години се установява висока степен на зависимост на трансформациите на лекарствените вещества от генетичния контрол. Особеността на фармакологичните и токсичните свойства на лекарствените вещества, намиращи се в тялото на хората и животните, се обяснява с хетерогенността (хетерогенността) на редица ензимни системи в различни видове животински организми.

От особено значение е установеният генетичен полиморфизъм (т.е. съществуването на нормални варианти) на определени ензими в човешките популации, което води до индивидуални различия в метаболизма на редица лекарства и в лекарствените реакции.

Изследването на индивидуалната вариабилност в скоростта на метаболизма на лекарствата доведе до появата на ново направление в медицинската биохимия и молекулярна генетика - фармакогенетика.

Наред с генетичните фактори, физиологичните фактори играят важна роля в биотрансформацията на лекарствата.

Физиологичните фактори, които влияят върху метаболизма на лекарството, включват тип тяло, възраст, пол, хранителен статус, бременност, хормонален статус и различни заболявания.

Факторите на околната среда, като светлинен режим, температура на околната среда, състав на храната, стрес, йонизиращо лъчение и особено различни химични вещества - ксенобиотици, включително самите лекарствени вещества, оказват значително влияние върху метаболизма на лекарствените вещества в организма.

Най-изразен ефект върху функционирането на биохимичните системи, отговорни за процесите на детоксикация на ксенобиотиците, оказват химикалите, които могат да бъдат разделени на две групи: индуктори и инхибитори на микрозомалните монооксигенази.

Понастоящем са описани повече от 250 химични съединения, които предизвикват повишаване на активността на микрозомалните ензими. Индукторите включват инсектициди (ДДТ, алдрин, хексахлорциклохексан) и множество лекарства: аналгетици (амидопирин), хипнотици (барбитурати), транквиланти и невролептици (мепротон, сибазон, хлорпромазин), противовъзпалителни лекарства (бутадиен), хипогликемични лекарства (букарбан), антихистамини (дифенхидрамин), противотуберкулозни sis лекарства (рифампицин), стероиди (тестостерон, метилтестостерон, хидрокортизон, преднизолон).

Сред инхибиторите на микрозомалните монооксигенази са множество съединения с различно химично естество, които условно могат да бъдат разделени на няколко групи:

обратими инхибитори на директно действие (естери, алкохоли, феноли, хинони, пиридинови производни и др.);

обратими инхибитори на индиректно действие, действащи чрез продуктите на техния метаболизъм (бензенови производни, алкиламини, ароматни амини и др.);

3) необратими инхибитори, които разрушават цитохром Р 450 (тетрахлорид на въглерода, съединения, съдържащи сяра и др.);

4) инхибитори, които инхибират синтеза и (или) ускоряват разграждането на цитохром Р 450 (метални йони, антибиотици, които инхибират синтеза на протеини и др.).

Трябва да се има предвид, че инхибиторните и стимулиращи ефекти на лекарствата върху метаболизма на други лекарства често водят до промяна във фармакологичната активност, която може да се наблюдава при многократна химиотерапия.

Ю.К. Василенко

Кратък курс по биохимия за задочни студенти
катедри на фармацевтични университети

Урок

Технически редактор Т.М. Браташов.

Подписан за печат "___" ________ 200, формат 60x84 I/16

Хартия с бял печат. Реал. отпечатани л. 9.0

Уч.-ред.л. 9.0 Тиражни копия.

Пятигорска държавна фармацевтична академия,

357533. Пятигорск, пр. Калинина, 11

Биотрансформацията или метаболизмът се разбира като комплекс от физикохимични и биохимични трансформации на лекарства, по време на които се образуват полярни водоразтворими вещества (метаболити), които по-лесно се екскретират от тялото. В повечето случаи лекарствените метаболити са по-малко биологично активни и по-малко токсични от изходните съединения. Въпреки това, биотрансформацията на някои вещества води до образуването на метаболити, които са по-активни от веществата, въведени в тялото.

Има два вида реакции на метаболизма на лекарствата в организма: несинтетични и синтетични. Несинтетичните реакции на лекарствения метаболизъм могат да бъдат разделени на две групи: катализирани от ензими на ендоплазмения ретикулум (микрозомални) и катализирани от ензими с друга локализация (немикрозомални). Несинтетичните реакции включват окисление, редукция и хидролиза. Синтетичните реакции се основават на конюгацията на лекарства с ендогенни субстрати (глюкуронова киселина, сулфати, глицин, глутатион, метилови групи и вода). Връзката на тези вещества с лекарствата се осъществява чрез редица функционални групи: хидроксилна, карбоксилна, аминна, епоксидна. След завършване на реакцията молекулата на лекарството става по-полярна и следователно по-лесно се отделя от тялото.

Всички лекарства, приемани през устата, преминават през черния дроб преди да влязат в системното кръвообращение, поради което се разделят на две групи - с висок и нисък чернодробен клирънс. Лекарствените вещества от първата група се характеризират с висока степен на екстракция от кръвта от хепатоцитите.

Способността на черния дроб да метаболизира тези лекарства зависи от скоростта на кръвния поток. Чернодробният клирънс на лекарствата от втората група не зависи от скоростта на кръвния поток, а от капацитета на ензимните системи на черния дроб, които метаболизират тези лекарства. Последните могат да имат висока (дифенин, хинидин, толбутамид) или ниска степен на свързване с протеини (теофилин, парацетамол).

Метаболизмът на вещества с нисък чернодробен клирънс и висока способност за свързване с протеини зависи преди всичко от скоростта на тяхното свързване с протеините, а не от скоростта на кръвния поток в черния дроб.

Биотрансформацията на лекарствата в организма се влияе от възрастта, пола, околната среда, диетата, заболяванията и др.

Черният дроб е основният орган на метаболизма на лекарствата, така че всяко негово патологично състояние влияе върху фармакокинетиката на лекарствата. При цироза на черния дроб се нарушава не само функцията на хепатоцитите, но и кръвообращението. В същото време фармакокинетиката и бионаличността на лекарства с висок чернодробен клирънс се променят особено. Метаболизмът на лекарства с висок чернодробен клирънс, приложен интравенозно, е намален при пациенти с цироза, но степента на това намаление е много различна. Флуктуацията на този параметър най-вероятно зависи от способността на хепатоцитите да метаболизират лекарства, в зависимост от естеството на кръвния поток в черния дроб. Метаболизмът на вещества с нисък чернодробен клирънс, като теофилин и диазепам, също се променя при цироза. В тежки случаи, когато концентрацията на албумин в кръвта намалява, метаболизмът на киселинни лекарства, които активно се свързват с протеини (например фенитоин и толбутамид), се възстановява, тъй като концентрацията на свободната фракция на лекарствата се увеличава. Като цяло, при чернодробно заболяване, клирънсът на лекарствата обикновено се намалява и техният полуживот се увеличава в резултат на намаляване на кръвния поток в черния дроб и екстракцията им от хепатоцитите, както и увеличаване на обема на разпределение на лекарството. На свой ред, намаляването на извличането на лекарства от хепатоцитите се дължи на намаляване на активността на микрозомалните ензими. Има голяма група вещества, участващи в чернодробния метаболизъм, активиращи, потискащи и дори унищожаващи цигохром Р 450. Последните включват ксикаин, совкаин, бенкаин, индерал, вискен, ералдин и др. По-значима е групата вещества, които индуцират синтеза на ензимни чернодробни протеини, очевидно с участието на NADP.H 2 -цитохром Р 450 редуктаза, цитохром Р 420, N- и 0-деметилази на микрозоми, Mg2+, Ca2+, Mn2+ йони. Това са хексобарбитал, фенобарбитал, пентобарбитал, фенилбутазон, кофеин, етанол, никотин, бутадион, антипсихотици, амидопирин, хлорциклизин, дифенхидрамин, мепробамат, трициклични антидепресанти, бензонал, хинин, кордиамин и много хлорсъдържащи пестициди. Доказано е, че глюкуронил трансферазата участва в активирането на чернодробните ензими от тези вещества. В същото време се увеличава синтезът на РНК и микрозомални протеини. Индукторите подобряват не само метаболизма на лекарствата в черния дроб, но и тяхната екскреция с жлъчката. Освен това се ускорява метаболизмът не само на лекарствата, прилагани с тях, но и на самите индуктори.

Немикрозомална биотрансформация.

Въпреки че немикрозомалните ензими участват в биотрансформацията на малък брой лекарства, те все пак играят важна роля в метаболизма. Всички видове конюгация, с изключение на глюкуронид, редукция и хидролиза на лекарства, се катализират от немикрозомни ензими. Такива реакции допринасят за биотрансформацията на редица обичайни лекарства, включително ацетилсалицилова киселина и сулфонамиди. Немикрозомалната биотрансформация на лекарствата се извършва главно в черния дроб, но също така се случва в плазмата и други тъкани.

При перорално приложение лекарствените вещества, абсорбирани от чревната лигавица, навлизат първо в порталната система и едва след това в системното кръвообращение. Интензивни и многобройни метаболитни реакции протичат още в чревната стена (почти всички известни синтетични и несинтетични реакции). Например, изадрин претърпява конюгация със сулфати, хидралазин - ацетилиране. Някои лекарства се метаболизират от неспецифични ензими (пеницилини, аминази) или чревни бактерии (метотрексат, леводопа), което може да бъде от голямо практическо значение. Така че при някои пациенти абсорбцията на хлорпромазин е намалена до минимум поради значителния му метаболизъм в червата. Въпреки това трябва да се подчертае, че основните процеси на биотрансформация протичат в черния дроб.

Метаболизмът на лекарствата преди навлизане в системното кръвообращение по време на преминаване през стената на стомашно-чревния тракт и черния дроб се нарича "ефект на първо преминаване". Степента на метаболизъм на лекарствата по време на първото преминаване се определя от метаболитния капацитет на ензимите за дадено лекарство, скоростта на метаболитните реакции и абсорбцията. Ако лекарственото вещество се използва перорално в малка доза и капацитетът на ензимите и скоростта на метаболизма му са значителни, тогава по-голямата част от лекарството се биотрансформира, като по този начин се намалява неговата бионаличност. С увеличаване на дозата на лекарствата, ензимните системи, участващи в метаболизма на първо преминаване, могат да се наситят и бионаличността на лекарството се увеличава.

Отстраняване на лекарства от тялото.

Има няколко начина за екскреция (отделяне) на лекарства и техните метаболити от тялото. Основните включват екскреция с изпражнения и урина, екскрецията с въздух, пот, слюнка и слъзна течност е от по-малко значение.

Екскреция с урина

За да се оцени скоростта на екскреция на лекарствено вещество в урината, се определя неговият бъбречен клирънс:

clr=

където Cu е концентрацията на веществото в урината и Cp е в плазмата (µg / ml или ng / ml), а V е скоростта на уриниране (ml / min).

Лекарствата се екскретират в урината чрез гломерулна филтрация и тубулна секреция. Тяхната реабсорбция в тубулите на бъбреците също е от голямо значение. Кръвта, постъпваща в бъбреците, се филтрира в гломерулите. В този случай лекарствените вещества проникват през стената на капилярите в лумена на тубулите. Филтрира се само тази част от лекарството, която е в свободно състояние. При преминаване през тубулите част от лекарството се реабсорбира и се връща в кръвната плазма. Много лекарства се секретират активно от капилярите и перитубулната течност в тубулния лумен. При бъбречна недостатъчност се намалява гломерулната филтрация и се нарушава екскрецията на различни лекарства, което води до повишаване на концентрацията им в кръвта. Дозата на лекарствата, които се екскретират в урината, трябва да се намали с прогресирането на уремията. Тубулната секреция на органични киселини може да бъде блокирана от пробенецид, което води до увеличаване на техния полуживот. pH на урината влияе върху отделянето на някои слаби киселини и основи от бъбреците, като първите се отделят по-бързо с алкална реакция на урината, а вторите с кисела.

Екскреция с жлъчка.От черния дроб лекарствените вещества под формата на метаболити или непроменени пасивно или с помощта на активни транспортни системи навлизат в жлъчката. В бъдеще лекарствата или техните метаболити се екскретират от тялото с изпражнения. Под въздействието на ензими на стомашно-чревния тракт или бактериална микрофлора, те могат да бъдат превърнати в други съединения, които се реабсорбират и доставят отново в черния дроб, където преминават през нов цикъл на метаболитни трансформации. Този цикъл се нарича ентерохепатална циркулация. Екскрецията на лекарства с жлъчката се влияе от молекулното тегло на съединенията, тяхната химическа природа, състоянието на хепатоцитите и жлъчните пътища и интензивността на свързване на лекарството с чернодробните клетки.

Чернодробният клирънс на лекарства може да се определи чрез изследване на дуоденалното съдържимо, получено със сонда. Степента на отделяне на лекарства с жлъчката е особено важно да се има предвид при лечението на пациенти с чернодробна недостатъчност, както и възпалителни заболявания на жлъчните пътища.

Екскреция с мляко. Много лекарствени вещества могат да се екскретират в кърмата. По правило концентрацията на лекарства в майчиното мляко е твърде ниска, за да има ефект върху новороденото. Въпреки това, в някои случаи количеството на лекарството, абсорбирано с млякото, може да бъде опасно за бебето.

Реакцията на майчиното мляко е малко по-киселинна (pH7) от кръвната плазма, така че вещества със слаби основни свойства, които стават по-йонизирани с намаляване на pH, могат да бъдат открити в млякото в концентрации, равни или по-високи от тези в кръвната плазма. Препаратите, които не са електролити, лесно проникват в млякото, независимо от pH на средата.

Няма информация за безопасността на много лекарства за новородени, така че фармакотерапията при кърмещи жени трябва да се извършва с изключително внимание.