Спадкові хвороби обміну речовин Класифікація (Ю.Є. Вельтищев, Ю.І. Барашнєв, Л. О. Бадалян, 1992): I. Спадкові хвороби обміну вуглеводів: галактоземія; фруктоземія; глікогенова хвороба (глікогенози); пентозурія; аглікогеноз.II. Спадкові хвороби обміну

Спадкові захворювання та дефекти За рідкісними винятками, окремі спадкові захворювання трапляються нечасто і не повинні турбувати більшість батьків. Однак у сукупності всі спадкові хвороби та дефекти становлять значну

Глава 9 Спадкові риси Романових Специфіка «царської професії» передбачала численні громадські контакти між монархом і підданими. Звичайно, для кожного з підданих Російської імперії можливість просто побачити царя перетворювалася на одне з головних.

Гепатози пігментні – група спадкових захворювань, пов'язаних із порушенням обміну білірубіну, що призводить до жовтяничності шкірних покривів за відсутності виражених змін у структурі та функціях печінки.

Про гепатоз

Проблеми в обміні білірубіну пов'язані з порушенням захоплення та перенесення вільного білірубіну з плазми до клітин печінки або порушенням його зв'язування з глюкуроновою кислотою. Основні пігментні гепатози – це синдром Кріглера-Найяра, синдром Жільбера, синдром Дубіна-Джонсона та Ротора. Основна ознака гепатозу – жовтяничність шкірних покривів та склер різної інтенсивності. Самопочуття у носіїв гепатозу найчастіше нормальне. Жовтяниця та гіпербілірубінемія (підвищення рівня білірубіну в крові) наростають при емоційному стресі, фізичній напрузі, гострих інфекційних процесах, нерідко після вживання алкогольних напоїв. При цьому можливі астенічний синдром (слабкість, запаморочення, підвищена стомлюваність), вегетативні розлади (порушення сну, пітливість), диспептичні явища (відсутність апетиту, нудота) та ін. Іноді спостерігаються тупі болі та почуття тяжкості у правому підребер'ї. Печінка та селезінка не збільшені.

Лікування гепатозу

Найчастіше спеціального лікування гепатозу не потрібно. Достатньо обмежити фізичні та нервові навантаження пацієнта та запобігти впливу таких провокуючих факторів, як алкоголь, деякі лікарські засоби. Жорстких обмежень щодо харчування немає, проте в період посилення симптомів рекомендована дієта, що щадить (див. дієта № 5). В окремих випадках призначаються препарати, які містять фенобарбітал.

ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЯ - EURODOCTOR.ru -2005

Пігментні гепатози- Це група спадково обумовлених захворювань. Причина пігментних гепатозів – дефект одного з ферментів, що беруть участь у внутрішньопечінковому обміні білірубіну. Внаслідок цього порушується один із процесів переробки білірубіну і виникає жовтяниця. До спадкових пігментних гепатозів відносяться:

• синдром Жільбера
• синдром Кріглера-Найяра
• синдром Дабін-Джонсона
• синдром Ротору.

Синдром Жільбер.Це спадково обумовлена ​​недостатність ферменту глюкоронілтрансферази. За відсутності цього ферменту немає з'єднання білірубіну з глюкуроновою кислотою. Білірубін із крові не захоплюється і не виводиться. У крові підвищується кількість білірубіну та з'являється жовтяниця. При дослідженні тканини печінки під мікроскопом виявляється відкладення у клітинах печінки речовини золотисто-коричневого кольору, ожиріння печінкових клітин, розвиток сполучної тканини. Частота народження синдрому Жильбера від 1 до 4%. Він зустрічається у чоловіків приблизно у 10 разів частіше, ніж у жінок. Перші прояви хвороби виникають у 10-25 років.

Хвороба протікає все життя, з періодами загострення та ремісії. У деяких хворих розвивається хронічний гепатит. Пацієнти скаржаться на пожовтіння шкіри, тупі болі та тяжкість у правому підребер'ї, нудоту, присмак гіркого у роті, відрижку. Апетит зазвичай знижений. Часто виникають порушення випорожнень, метеоризм. Цьому супроводжують головний біль, погіршення сну, стомлюваність, запаморочення. Усі ці скарги посилюються під впливом фізичного навантаження, стресів, інфекційних захворювань.

Жовтяниця може бути постійною або посилюватись після впливу провокуючих факторів. Виразність жовтяниці від легкого пожовтіння склер в одних пацієнтів до дифузного фарбування всіх шкірних покривів. Зрідка жовтяниця може бути зовсім. У біохімічному аналізі крові виявляється підвищена кількість білірубіну, інші показники зазвичай залишаються у нормі. Остаточно діагноз встановлюють при біопсії печінки.

Синдром Кріглера-Найяра.При цьому спадковий синдром у гепатоцитах повністю відсутній фермент глюкоронілтрансферазу і печінка не здатна переробляти білірубін. У крові пацієнта різко підвищується кількість білірубіну, не пов'язаного із глюкуроновою кислотою.

Існує два типи цього синдрому. При першому типі перебіг хвороби досить тяжкий. Підвищення білірубіну у крові з'являється відразу після народження дитини. Жовтяниця дуже інтенсивна. Велика кількість білірубіну чинить токсичну дію на нервову систему: з'являються судоми, порушення тонусу м'язів, ністагм. Надалі дитина відстає у психічному та фізичному розвитку.

Другий тип синдрому Криглера-Найяра протікає більш доброякісно, ​​вміст білірубіну в крові не такий високий, токсична дія на центральну нервову систему виражена слабко.

Синдром Дабіна-Джонсона.Цей синдром зумовлений порушенням виділення білірубіну із печінкових клітин. Білірубін, з'єднаний з глюкуроновою кислотою, не потрапляє в жовч, а повертається в кров пацієнта. При мікроскопічному дослідженні печінки виявляють відкладення пігментної речовини темно-коричневого кольору на ділянках клітин печінки, які належать до жовчних проток. Склад цієї речовини поки що невідомий. Найчастіше хворіють чоловіки. Перші прояви хвороби виникають у молодому віці.

З'являється слабовиражена жовтяниця. Пацієнта турбують скарги на слабкість, стомлюваність, нудоту, рідше бувають біль у животі, свербіж шкіри. У крові виявляється підвищена кількість білірубіну, колір сечі темний. При сцинтиграфії печінки виявляють порушення її функції виділення. Перебіг хвороби сприятливий, але хронічний. Загострення хвороби виникають при фізичній напрузі, психоемоційних стресах, дії алкоголю.

Синдром Ротору.Синдром Ротора чи хронічна сімейна негемолітична жовтяниця – спадкове захворювання. Причина його та сама, як і синдрому Дабіна-Джонсона, але всі прояви захворювання виражені менше. Жовтяниця виражена слабо. Підвищення білірубіну у крові менш значно. Сеча темна. Пацієнти можуть не подавати скарги. Захворювання тече хронічно, багато років, суттєво не порушуючи життя пацієнта.

Запитання: Спадкові пігментні гепатози. Диференційно-діагностичні критерії.

Пігментні гепатози- Це група спадково обумовлених захворювань. Причина пігментних гепатозів - дефект одного з ферментів, що беруть участь у внутрішньопечінковому обміні білірубіну. Внаслідок цього порушується один із процесів переробки білірубіну і виникає жовтяниця. До спадкових пігментних гепатозів відносяться:

Синдром Жільбер;

Синдром Кріглера-Найяра;

Синдром Дабін-Джонсона;

Синдром Ротора;

Синдром Жільбера- сімейна жовтяниця, обумовлена ​​некон'югованою, негемолітичною гіпербілірубінемією внаслідок недостатності ферменту уридиндифосфатглюкуронілтрансферази (УДФГТ) печінки.

Синдром Жильбер відноситься до захворювань з аутосомно-домінантним типом успадкування. Генетичний субстрат хвороби полягає у наявності додаткового динуклеотиду на промоторній ділянці ТАТАА гена UGT1A1, розташованого на 2-й хромосомі.

Найчастіше клінічна симптоматика синдрому Жильбера розвивається в пацієнтів віком 12-30 років.

Синдрому Жильбера проявляється епізодами жовтяниці, які виникають спонтанно та самостійно вирішуються. Ці епізоди можуть провокуватися дегідратацією, прийомом алкоголю, голодуванням, менструаціями (у жінок), стресовими ситуаціями, підвищеними фізичними навантаженнями, інтеркурентними інфекціями. Хворі скаржаться на втому та почуття дискомфорту в черевній порожнині.

Перебіг захворювання хвилеподібний. Характерна тріада клінічних проявів:

Жовтяниця. Інтенсивність жовтяниці різна: від легкої іктеричності склер до різко вираженої жовтяниці шкіри та слизових оболонок.

Ксантелазми повік.

Періодичність симптомів. Епізоди жовтяниці у пацієнтів (без гемолізу та хронічних захворювань печінки) виникають спонтанно та самостійно вирішуються.

Рівень білірубіну в сироватці крові може зростати до 6 мг/дл (102,6 мкмоль/л). Однак у багатьох пацієнтів цей показник не перевищує 3 мг/дл (51,3 мкмоль/л). Зміст прямого білірубіну становить менше 20%. У 30% випадків рівень білірубіну залишається в межах нормальних значень.

Діагностика синдрому Жильбера заснована на даних сімейного анамнезу, клінічних проявах, результатах лабораторних методів досліджень (загальний, біохімічний аналіз крові, провокаційні тести).

Для лікування загострень захворювання застосовують препарати (фенобарбітал, зіксорин), що призводять до індукції активності ферменту УДФГТ, що бере участь у процесі кон'югації білірубіну.

Синдром Кріглера-Найяра- сімейна жовтяниця, обумовлена ​​некон'югованою, негемолітичною гіпербілірубінемією.

Генетичним субстратом синдрому Криглера-Найяра є мутації гена UGT1A1, що кодує фермент уридиндифосфатглюкуронілтрансферазу (УДФГТ) печінки. Найбільш поширеною є мутація Gly71Arg. Вона виявляється приблизно в 20% населення Азіатського регіону. Результатом цих мутацій є або повна відсутність ферменту (синдром типу I) або зниження його активності (синдром типу II).

Існують два варіанти синдрому Криглера-Найяра: І та ІІ типу:

1. Синдром Кріглера-Найяра І типу.

1. Синдром I типу був описаний в 1952 американськими педіатрами J. F. Crigler і V. A. Najjar.
2. При синдромі І типу генетичний дефект проявляється повною відсутністю УДФГТ.
3. Виявляється неонатальною некон'югованою гіпербілірубінемією – рівень некон'югованого білірубіну в сироватці крові вже при народженні може досягати 50 мг/дл (855 мкмоль/л). Це призводить до появи важкої жовтяниці в перші години життя дитини та білірубінової енцефалопатії, яка є причиною інвалідизації хворого.
4. Терапія фенобарбіталом є неефективною.
5. У поодиноких випадках пацієнти з синдромом Криглера-Найяра І типу доживають до підліткового віку. Смерть пацієнтів при синдромі І типу обумовлена ​​розвитком білірубінової енцефалопатії та настає протягом перших 2 років життя.

2. Синдром Кріглера-Найяра II типу.

1. Синдром II типу відомий із 1962 р.

2. При синдромі Криглера-Найяра ІІ типу генетичний дефект проявляється зниження активності ферменту УДФГТ.

3. Синдром II типу може маніфестувати у перші місяці життя. У багатьох пацієнтів із синдромом Криглера-Найяра II типу жовтяниця з'являється лише у підлітковому віці, або клінічні прояви захворювання відсутні. У поодиноких випадках (при інтеркурентних інфекціях або в умовах стресу) може виникати білірубінова енцефалопатія.

4. При цьому варіанті перебігу захворювання відзначаються нижчі рівні білірубіну сироватки. У хворих із синдромом II типу рівень некон'югованого білірубіну в сироватці крові може досягати 20 мг/дл (342 мкмоль/л). Після лікування фенобарбіталом, який стимулює активність УДФГТ, рівень білірубіну сироватки може знижуватися на 25%.

5. Тривалість життя хворих із синдромом ІІ типу вище, ніж у пацієнтів із синдромом І типу.

Діагностика синдрому заснована на визначенні рівня некон'югованого білірубіну в сироватці крові (при синдромі I типу відразу після народження вміст некон'югованого білірубіну може становити 342-855 мкмоль/л; у сироватці крові відсутня кон'югована фракція білірубіну), (при синдромі II типу 6-342 мкмоль/л).

Пацієнтам із синдромами Криглера-Найяра обох типів проводяться сеанси фототерапії. Хворим із синдромом I типу також вводиться плазма, виробляються обмінні переливання крові. Трансплантація печінки покращує прогноз захворювання. Для лікування синдрому ІІ типу застосовуються препарати, що стимулюють активність УДФГТ (фенобарбітал).

Синдром Дабіна-Джонсона- Спадковий пігментний гепатоз, обумовлений порушенням транспорту білірубіну з гепатоцитів в жовч.

Синдром Дабіна-Джонсона має аутосомно-рецесивний тип наслідування. Генетичний дефект полягає у появі мутації гена, який детермінує протеїн, який є канальцевим транспортером органічних аніонів (cMOAT). В результаті гепатобіліарний транспорт білірубіну та органічних аніонів порушується.

У гепатоцитах печінки накопичується темно-коричневий пігмент, що містить меланіноподібний компонент, що пов'язано з порушенням екскреції метаболітів епінефрину (тирозину, триптофану, фенілаланіну). Пігмент знаходиться в лізосомах гепатоцитів (як і ліпофусцин) переважно в центрі часточок. Печінка набуває темного кольору ("шоколадна печінка").

Захворювання проявляється епізодами жовтяниці, кон'гованої гіпербілірубінемією та білірубінурією.

Діагностика синдрому Дабіна-Джонсона заснована на виявленні в крові кон'югованої та некон'югованої гіпербілірубінемії (загальний білірубін – 5 мг/дл або 85,5 мкмоль/л), у сечі – білірубінурії.

Патогенетична терапія не розроблена. Важливо виключити вживання алкоголю. Пацієнти повинні бути поінформовані про те, що вагітність, інтеркурентні інфекції та застосування оральних контрацептивів можуть посилити жовтяницю.

Синдром Ротора - доброякісна сімейна хронічна кон'югована гіпербілірубінемія, успадкована за аутосомно-рецесивним типом.

Захворювання маніфестує у дитячому віці та проявляється нерізко вираженою жовтяницею.

Діагностика синдрому Ротора заснована на виявленні в крові кон'югованої та некон'югованої гіпербілірубінемії (загальний білірубін – 5 мг/дл або 85,5 мкмоль/л), у сечі – білірубінурії.

Лікування не розроблене. Прогноз сприятливий.

Пігментний гепатоз, або генетично обумовлена ​​гіпербілірубінемія – це функціональне захворювання, яке полягає у порушенні печінкового обміну білірубіну. Білірубін є токсичним біохімічним пігментом, що утворюється в селезінці при руйнуванні еритроцитів, що відмирають. Через портальну вену та її колатералі цей пігмент з кровотоком надходить у печінку, вступає в реакцію з вироблюваної її клітинами глюкуроновою кислотою, знешкоджується, з'єднується з жовчю і виводиться з нею по жовчному протоку в дванадцятипалу кишку, виконуючи там роль емульгатора жирів.

Пігментний гепатоз – це порушення печінкового обміну білірубіну.

Якщо на якомусь етапі цього довгого фізіологічного ланцюжка відбудеться функціональний збій, рівень білірубіну в крові неодмінно підвищиться по одному зі сценаріїв, які описані в синдромі Жільбера, що найчастіше трапляється, а також у синдромах Ротора, Дабіна-Джонсона і Криглера-Найяра.

На кожному етапі свого метаболізму білірубін класифікується як:

• загальний, що циркулює у всьому кровотоку;
• непрямий, що утворюється при розпаді еритроцитів, але ще не в печінці;
• прямий білірубін, вже зв'язаний глюкуроновою кислотою і що надійшов у дванадцятипалу кишку.

Норма білірубіну вимірюється в мікромолях на літр і становить:

• для загального – 8-20,5 (дорослі), 3,5-20,4 (діти старше місяця);
• для прямого - від 0 до 5,1 (у дітей та у дорослих);
• для непрямого - 0-16,5 (у всіх вікових груп).

Зовнішнім проявом підвищеного білірубіну, пов'язаного з порушенням його обміну, стає пожовтіння шкірних покривів та склер очних яблук.

Клінічні форми пігментного гепатозу

Усі пігментні гепатози мають спадкову чи набуту етіологію. Придбаний гепатоз пігментного типу зазвичай стає наслідком вірусного гепатиту або жовтяниці. Вірус провокує збій у метаболізмі білірубіну.

Спадкові гепатози виникають без зв'язку з жовтяницею, просто через вроджену схильність до них організму. Вірус може лише прискорити хворобу.

За статистикою ВООЗ приблизно 5% хворих на вірусний гепатит страждають на ще інтермітуючу пігментну жовтяницю ювенільної природи, інакше кажучи синдром Жільбера. Це синдром спадкової гіпербілірубінемії клінічно проявляється таким чином:

При синдромі Жільбер підвищується рівень непрямого білірубіну

• у крові помірно підвищується рівень непрямого білірубіну;
• активність глюкуронілтрансферази, що прискорює розкладання білірубіну та виведення його з жовчю, знижена приблизно на третину від нормального показника;
• фенобарбітал знижує білірубін;
• морфологічний та функціональний стан печінки нормально, жовтяницю виявляють лише пігментні плями на шкірі;
• тип успадкування захворювання – аутосомно-домінантний.

Серед генетично обумовлених жовтяниць описаний Жильбером синдром є найлегшою та виліковною формою пігментного гепатозу. Набагато небезпечнішим, особливо для дітей, є синдром Криглера-Найяра, коли руйнуюча білірубін глюкуронілтрансфераза в крові відсутня повністю або міститься в недостатній кількості.

Цей синдром у дітей зазвичай протікає у двох формах. В одному варіанті жовтяниця починає прогресувати вже з перших годин життя, оскільки білірубін зв'язується в незначному обсязі. Через це вільний білірубін накопичується в головному мозку, викликаючи у дитини важку інтоксикацію та швидку смерть.

Другий варіант патології не такий фатальний. Це пояснюється тим, що концентрація в кровотоку глюкуронілтрансферази, знижена на першому році життя малюка, надалі досягає досить високих показників, які необхідно постійно підтримувати за допомогою відповідних препаратів.

У тому випадку, якщо в кров'яному руслі збільшена частка не вільного, а пов'язаного білірубіну у людини розвиваються синдроми Ротора або Дабіна-Джонсона, що характеризуються схожістю симптомів, серед яких найбільш показовими є жирова дистрофія головного мозку, жовтяничність шкіри та слизових оболонок.

Обидві хвороби, на відміну синдрому Жильбера, зустрічаються досить рідко і вражають переважно молодих чоловіків, спадково схильних до цих типів пігментного гепатозу. Цілком захворювання не виліковуються, підтримуючу терапію необхідно проводити протягом усього життя.

Діагностика вродженої жовтяниці

Синдром Жильбер є найбільш поширеною формою спадкового пігментного гепатозу. У класичному варіанті він представлений трьома симптомами:

• телеангіектазією в лицьовій області;
• кстантелазмою у віках;
• жовтим забарвленням шкірних покривів.

Основна зовнішня ознака наявності синдрому - це жовтянична пігментованість очних склер, виражена більш менш виразно. Шкірні покриви забарвлюються рідко і слабко на кшталт легкого жовтуватого засмаги. Таким чином, точний діагноз найчастіше встановлюється лише під час проведення біохімічного аналізу.

Пацієнти, які страждають на цю патологію, скаржаться на тяжкість в області правого підребер'я, де розташована печінка, а також на швидку стомлюваність, що веде до астенії.

Жовтянні прояви можуть мати як епізодичний, так і постійний характер, коли захворювання вже набуває хронічної форми. Сверблячка забарвленої шкіри, типова для вірусного гепатиту, при даній патології відсутня.

Сама інтенсивність жовтизни може посилюватися внаслідок голодування, зловживання спиртними напоями, фізичної стомленості, зниження імунітету, наприклад, при інфекційних хворобах.

До інструментальних методів, що дозволяють діагностувати синдром Жільбера, належать:

Для діагностики синдрому Жільбера проводять тест із фенобарбіталом

• забір крові на загальний білірубін (при патології його рівень може коливатися в діапазоні 21-51 мікромоль на літр; фізичні навантаження та попутні хвороби підвищують цей показник, він стає від 85 до 140);
• тест з фенобарбіталом: прийом цього препарату вибірково знижує рівень білірубіну шляхом підвищення активності ензиму глюкуронілтрансферази, що руйнує загальний білірубін;
• низькокалорійна дієта: на її фоні вміст білірубіну в кровотоку пацієнта при синдромі Жильберга може підвищитися на 100% (цей спосіб занадто ризикований і іноді вимагає подальшого застосування білірубінознижувальних ліків);
• пряма генетична діагностика області печінки на наявність UGT1A1, гена, що викликає синдром.

Диференційна діагностика спадкового гепатозу

Схожість симптоматики ріднить багато захворювань, ускладнює правильну постановку діагнозу, отже, і точну, цілеспрямовану терапію. Синдроми Жільбера, Ротора, Дабіна-Джонсона – не виняток. За симптомами вони схожі з усіма жовтяницями, і насамперед з гемолітичними пігментними гепатозами.

Уточнення діагнозу відбувається у кілька етапів:

1. Проведення аналізу на вірусний гепатит у гострій чи хронічній формі та виключення його з діагнозу. Основна увага при цьому приділяється вмісту в сироватці крові ретикулоцитів, розпад яких збільшує концентрацію білірубіну.
2. Вивчення епідеміологічного анамнезу хворого щодо його спадкової схильності до пігментного гепатозу.
3. Обстеження селезінки та печінки з з'ясуванням їх розмірів та щільності (при вірусному гепатиті вони збільшені, при синдромі Жильбера – ні).
4. Аналіз крові на білірубін (при гемолітичній жовтяниці він вище 51 мкмоль/л, іноді значно).
5. Виняток із діагнозу гемолітичної анемії, схожість з якою може бути обумовлена ​​гіпербілірубінемією через наявність у кровотоку великої кількості вільного білірубіну.
6. Аналізи на персистуючий гепатит, теж подібний до пігментного гепатозу не тільки за симптомами, але і за активністю їх прояву.
7. Вивчення розвитку захворювання на протязі певного часу: як змінюються розміри печінки; як це пов'язано із порушенням її функцій.
8. Аналіз крові на наявність антигену HbsAg, тестуючого антитіла, що виникають при гепатиті В, та антигену HCV, що виявляє гепатит С. Цей аналіз є ще більш точним при проведенні біопсії печінки.

1. Дуоденальне зондування печінки, холангіографія, УЗД.

Тільки проведення циклу цих досліджень дає можливість клініцисту поставити правильний діагноз і виробити необхідний лікувальний курс для максимально можливого усунення наслідків наявної патології.

Лікування пігментного гепатозу

Спадкові жовтяниці лікуються по-різному. Найменшої уваги потребує синдром Жільбера. Деякі вчені вважають його просто генетично обумовленою особливістю індивіда, підкоригувати яку можна навіть за допомогою звичайної дієти та здорового способу життя. Єдині обмеження тут стосуються:

При пігментному гепатозі протипоказані надмірні фізичні навантаження

• вживання великої кількості рідини та продуктів, що перевантажують печінку, а саме жирної їжі та алкоголю;
• довгих перерв у прийнятті їжі;
• професійних занять спортом та надмірних фізичних навантажень;
• інсоляцій, що посилюють пігментацію шкіри;
• фізіопроцедур, що розігрівають область локалізації печінки.

При загостреннях всіх видів пігментного гепатозу також показана вітамінотерапія і жовчогінні препарати. Високий білірубін, що викликає погане самопочуття, досить швидко знижує фенобарбітал як у чистому вигляді, так і у складі валокордину та корвалолу.

Найбільший ефект при нормалізації функцій печінки та її жовчовивідних проток має урсосан.Механізм його дії дозволяє:

• стабілізувати клітинні мембрани у тканинах печінки – зменшити їх проникність і тим самим підвищити стійкість до зовнішніх впливів;
• збільшити викид жовчі в дванадцятипалу кишку і знизити концентрацію білірубіну в кровотоку;
• нормалізувати продукування антитіл при гепатитах В та С;
• розчинити холестеринові бляшки на стінках судин та посилити кровотік у печінці;
• запобігти руйнуванню печінкових клітин шляхом ослаблення впливу на них токсинів, у тому числі білірубіну, а також утворення на їх місці сполучної тканини;
• вилікувати вірусний гепатит С та В у хронічних та гострих формах, жовчнокам'яну хворобу, холангіт склерозуючого типу, первинний біліарний цироз.