10. ЗАГАЛЬНІ ПРИНЦИПИ ЛІКУВАННЯ гострих отруєнь ЛІКАЛЬНИМИ ЗАСОБИМИ1

ЛІКИ ЗАСОБИ, РЕГУЛЮЮЧІ ФУНКЦІЇ ПЕРИФЕРИЧНОГО ВІДДІЛУ НЕРВОВОЇ СИСТЕМИ

А. ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА АФЕРЕНТНУ ІННЕРВАЦІЮ (ГЛАВИ 1, 2)

РОЗДІЛ 1 ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ, ЗНИЖУЮЧІ ЧУВЧИСТЬ ЗАКІНЧЕНЬ АФЕРЕНТНИХ НЕРВІВ АБО ПЕРЕШКОДНІ ЇХ ПОРУШЕННЯ

РОЗДІЛ 2 ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ, СТИМУЛЮЮЧІ ЗАКІНЧЕННЯ АФЕРЕНТНИХ НЕРВІВ

Б. ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА ЕФЕРЕНТНУ ІННЕРВАЦІЮ (ГЛАВИ 3, 4)

ЛІКИ ЗАСОБИ, РЕГУЛЮЮЧІ ФУНКЦІЇ ЦЕНТРАЛЬНОЇ НЕРВОВОЇ СИСТЕМИ (ГЛАВИ 5-12)

ЛІКИ ЗАСОБИ, РЕГУЛЮЮЧІ ФУНКЦІЇ ВИКОНАВЧИХ ОРГАНІВ І СИСТЕМ (ГЛАВИ 13-19) ГЛАВА 13 ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА ФУНКЦІЇ ОРГАНІВ

ГЛАВА 14 ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА СЕРЦЕВО-СУДИННУ СИСТЕМУ

ГЛАВА 15 ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА ФУНКЦІЇ ОРГАНІВ ТРАВЛЕННЯ

ГЛАВА 18 ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА КРОВІТВОРІННЯ

ГЛАВА 19 ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА АГРЕГАЦІЮ ТРОМБОЦИТІВ, Згортання КРОВІ І ФІБРИНОЛІЗ

ЛІКАРСЬКІ ЗАСОБИ, РЕГУЛЮЮЧІ ПРОЦЕСИ ОБМІНУ РЕЧОВИН (ГЛАВИ 20-25) ГЛАВА 20 ГОРМОНАЛЬНІ ПРЕПАРАТИ

ГЛАВА 22 ЗАСОБИ, ЩО ВИКОРИСТОВУЮТЬСЯ ПРИ ГІПЕРЛІПОПРОТЕІНЕМІЇ (ПРОТИАТЕРОСКЛЕРОТИЧНІ ЗАСОБИ)

ГЛАВА 24 ЗАСОБИ, ЩО ЗАСТОСУВАННЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ТА ПРОФІЛАКТИКИ ОСТЕОПОРОЗУ

ЛІКІВНІ ЗАСОБИ, ЗАГНІВНІ ЗАПАЛЕННЯ І ВПЛИВНІ НА ІМУННІ ПРОЦЕСИ

ПРОТИМІКРОБНІ І ПРОТИПОРАЗИТАРНІ ЗАСОБИ (ГЛАВИ 28-33)

ГЛАВА 29 АНТИБАКТЕРІАЛЬНІ ХІМІОТЕРАПЕВТИЧНІ ЗАСОБИ 1

ЗАСОБИ, ЩО ВИКОРИСТОВУЮТЬСЯ ПРИ ЗЛОЯКІСНИХ НОВОУТВОРЕННЯХ РОЗДІЛ 34 ПРОТИПУХЛИНІ (ПРОТИОБЛАСТОМНІ) ЗАСОБИ 1

РОЗДІЛ 7 СНОТВОРНІ ЗАСОБИ

РОЗДІЛ 7 СНОТВОРНІ ЗАСОБИ

Снодійні засоби сприяють засипанню та забезпечують необхідну тривалість сну.

Як снодійні засоби використовують препарати різних фармакологічних груп. Здавна застосовувані традиційні снодійні (барбітурати, деякі аліфатичні сполуки) характером впливу на ЦНС і відсутності вибіркової дії ставляться до речовин наркотичного типу. У невеликих дозах вони надають седативну 1 (заспокійливу), у середніх – снодійну, а у великих дозах – наркотичну дію. Для наркозу їх

1 Від латів. sedatio- Заспокоєння.

не застосовують через невелику наркотичну широту та тривалу дію - не можна керувати глибиною наркозу (див. рис. 6.1).

В даний час із препаратів, що мають снодійний ефект, в основному призначають анксіолітики (транквілізатори) бензодіазепінового ряду, що відносяться до психотропних речовин (див. розділ 11.4).

Снодійні засоби мають пригнічуючу дію на міжнейронну (синаптичну) передачу в різних утвореннях ЦНС (наприклад, у корі великого мозку, аферентних шляхах, лімбічній системі). Для кожної групи снодійних засобів характерна певна локалізація дії.

Препарати, що мають снодійну активність, класифікують, виходячи з принципу їх дії та хімічної будови.

I. Снодійні засоби – агоністи бензодіазепінових рецепторів

1. Похідні бензодіазепіну Нітразепам Лоразепам Нозепам Темазепам Діазепам Феназепам Флуразепам

2. Препарати різної хімічної будови («небензодіазепінові» сполуки) Золпідем Зопіклон

ІІ. Снодійні засоби з наркотичним типом дії

1. Гетероциклічні сполуки Похідні барбітурової кислоти (барбітурати)Етамінал-натрій

2. Аліфатичні сполуки Хлоралгідрат

Для нормалізації сну використовують також окремі препарати інших груп, які мають снодійні властивості: блокатори гістамінових Н-рецепторів(димедрол; див. розділ 25), засіб для наркозу, ефективний при прийомі всередину(Натрію оксибутират; див. розділ 5; 5.2). У разі порушення сну, пов'язаного з авіаперельотами на тривалі відстані, рекомендують препарати гормону епіфіза- мелатоніну (див. розділ 20.2).

Незважаючи на великий обсяг проведених досліджень, про механізм дії снодійних засобів можна говорити лише приблизно. Основні труднощі пов'язані про те, що невідомі механізми розвитку фізіологічного сну. За сучасними уявленнями, сон - це активний процес, при якому функція гіпногенних 1 (синхронізуючих) структур головного мозку підвищена, а активної висхідної ретикулярної формації 2 (що викликає десинхронізацію ЕЕГ) - знижена. Очевидно, під впливом снодійних засобів змінюється взаємодія цих двох систем на користь гіпногенної. Справді, багато снодійних засобів, наприклад барбітурати, пригнічують вплив на активуючу ретикулярну формацію стовбура мозку, що має сприяти розвитку сну. Однак це лише один із можливих, але не єдиний механізм дії снодійних засобів. Так, анксіолітики бензодіазепінового ряду (див. розділ 11; 11.4), що сприяють розвитку сну, на відміну від барбітуратів діють переважно на лімбічну систему та її зв'язки з іншими відділами головного мозку, що забезпечують циклічну зміну неспання та сну.

1 Від грец. hypnos- Сон. До гіпногенних зон відносять низку структур таламуса, гіпоталамуса та каудальних відділів ретикулярної формації.

2 Ростральна частина ретикулярної формації.

Велику увагу привертають речовини, що утворюються в тканинах мозку і мають снодійну активність (наприклад, пептид δ-сну). Природно, виділення ендогенних сполук, які мають гіпногенними властивостями, становить великий інтерес як розуміння механізму розвитку сну, але й створення лікарських засобів нового типу.

Слід враховувати, що сон, що викликається більшістю снодійних засобів, за своєю течією відрізняється від сну. Як відомо, у звичайних умовах протягом сну кілька разів чергуються так званий «повільний» сон 1 (ортодоксальний, передньо-мозковий, синхронізований; non-REM-sleep) і «швидкий» сон (парадоксальний, задньо-мозковий, десинхронізований; сон, що супроводжується швидкими рухами очних яблук, REM-sleep 2). Останній

1 У свою чергу в «повільному» сні виділяють 4 фази: I фаза - на ЕЕГ: -, - і -ритми; II фаза - на ЕЕГ: θ-ритм, веретена, К-комплекси; III фаза - на ЕЕГ: θ- та δ-ритми, веретена; IV фаза – на ЕЕГ: δ-ритм; III та IV фази - δ-сон.

2 REM(R apide yem ovement)-sleep (англ.) – сон, що супроводжується швидкими рухами очних яблук.

становить 20-25% загальної тривалості сну. Тривалі порушення протягом кожної із цих фаз несприятливо відбиваються на стані організму (виникають поведінкові, психічні розлади). Виявилося, більшість снодійних засобів (барбітурати та інших.) істотно змінюють структуру сну. Насамперед це стосується "швидкого" сну (збільшується латентний період появи I фази "швидкого" сну, зменшується загальна його тривалість). Скасування снодійних може супроводжуватися так званим феноменом «віддачі», вираженість якого залежить від дози препаратів та термін їх застосування. При цьому тривалість «швидкого» сну певний час перевищує звичайні величини, латентний період його коротшає, відзначаються велика кількість сновидінь, нічні кошмари, часті пробудження. У зв'язку з цим особливу увагу привертають снодійні засоби, що не впливають або мінімально впливають на співвідношення фаз сну та сприяють розвитку сну, близького до природного.

Не відмічено впливу на «швидкий» сон натрію оксибутирату і хлоралгідрату або цей вплив незначний, проте обидва препарати мають ряд недоліків. Мало впливають на структуру сну золпідем та зопіклон. Препарати із групи бензодіазепінів (нітразепам, діазепам та ін.) вкорочують фазу «швидкого» сну меншою мірою, ніж барбітурати.

7.1. АГОНІСТИ БЕНЗОДІАЗЕПІНОВИХ РЕЦЕПТОРІВ

Багато анксіолітики, що відносяться до похідних бензодіазепіну, мають виражену снодійну активність (нітразепам, діазепам, феназепам та ін). Основна їхня дія полягає в усуненні психічної напруги. Заспокоєння, що настає при цьому, сприяє розвитку сну.

Анксіолітики бензодіазепінового ряду (див. розділ 11; 11.4) мають анксіолітичну, снодійну, седативну, протисудомну, м'язово-розслаблюючу та амнестичну активність. Анксіолітичний та снодійний ефекти пов'язані переважно з їх пригнічуючим впливом на лімбічну систему (гіппокамп) та меншою мірою - на активуючу ретикулярну формацію стовбура мозку та кору великого мозку. М'язово-розслаблююча дія обумовлена ​​придушенням полісинаптичних спинальних рефлексів. Механізм протисудомної (протиепілептичної) дії, очевидно, є результатом активації гальмівних процесів мозку, що обмежує поширення патологічної імпульсації.

Механізм седативного, снодійного та інших ефектів бензодіазепінів пов'язують із їхньою взаємодією зі спеціальними бензодіазепіновими рецепторами 1 . Останні є частиною макромолекулярного комплексу ГАМКА-рецептора, що включає рецептори, чутливі до ГАМК, бензодіазепінів і барбітуратів, а також іонофори хлору (рис. 7.1) 2 . За рахунок алостеричної взаємодії зі специфічними рецепторами бензодіазепіни підвищують афінітіт ГАМК до ГАМК А-рецепторів і посилюють гальмівну дію ГАМК. Відбувається найчастіше відкривання іонофорів хлору. При цьому підвищува-

1 Бензодіазепіни невибірково взаємодіють з різними підтипами бензодіазепінових рецепторів (скорочено їх позначають BZ 1 , BZ 2 , BZ 3 або відповідно ω 1 , ω 2 , ω 3).

2 Макромолекулярний комплекс включає окрему ділянку зв'язування пікротоксину (аналептик, що блокує хлорні канали; у великих дозах викликає судоми).

Мал. 7.1.Принцип ГАМК-міметичної дії бензодіазепінів та барбітуратів. Подано умовну схему ГАМК А -бензодіазепін-барбітуратного рецепторного комплексу з іонофором хлору.

I – стан спокою; II – підвищення провідності хлорних каналів під впливом ГАМК. Бензодіазепіни (III) та барбітурати (IV) алостерично посилюють дію ГАМК. Збільшується надходження іонів хлору всередину нейрона, що посилює гальмівний ефект. ГАМК А-Р - ГАМК А-рецептор; БД-Р – бензодіазепіновий рецептор; Б-Р – барбітуратний рецептор.

ється надходження іонів хлору всередину нейронів, що призводить до збільшення гальмівного постсинаптичного потенціалу.

Застосовувані бензодіазепіни відрізняються головним чином фармакокінетиці. Частина з них піддається біотрансформації з утворенням активних довготривалих метаболітів (флуразепам, діазепам та ін.). У таких препаратів загальна тривалість дії складається із тривалості ефектів як вихідної речовини, так і її метаболітів.

Ряд бензодіазепінів не утворюють активних метаболітів або вони швидко інактивуються (лоразепам, темазепам та ін.). Препарати цього переважно в якості снодійних засобів, оскільки післядія вони виражено меншою мірою.

По тривалості психоседативного дії похідні бензодіазепіну можуть бути наступними групами 1 .

1. Препарати середньої тривалості дії.

А (t 1/2 = 12-18 год): лоразепам (ативан), нозепам (оксазепам, тазепам), темазепам (рестроїл).

(t 1 / 2 ≈ 24 год): нітразепам (радедорм, еуноктин).

2. Препарати тривалої дії(t 1/2 = 30-40 год і більше): феназепам, флуразепам (далман), діазепам (сибазон, седуксен).

Всі наведені бензодіазепіни спричиняють сон тривалістю 6-8 год. Проте чим триваліша дія препарату, тим більша ймовірність післядії, яка проявляється протягом дня у вигляді седативного ефекту, уповільнення рухових реакцій, порушень пам'яті. При повторних призначеннях відбувається кумуляція препаратів, що знаходиться у прямій залежності від тривалості їхньої дії.

1 Для орієнтування наведено цифри, що відображають період напівжиття препаратів (t 1/2).

Феномен «віддачі», що виникає при різкій відміні препарату, більш типовий для бензодіазепінів, що короткочасно діють. Щоб уникнути цього ускладнення, бензодіазепіни слід скасовувати поступово.

Одним із широко застосовуваних у нашій країні препаратів цієї групи є нітразепам. Снодійна дія нітразепаму після його введення всередину настає через 30-60 хв і триває до 8 год. Післядія мало виражена. Нітразепам посилює та пролонгує дію засобів для наркозу, спирту етилового, снодійного наркотичного типу. На серцево-судинну систему здорових людей мало впливає.

Добре всмоктується із кишечника. Біотрансформація нітразепаму відбувається у печінці. Препарат кумулює. При повторному застосуванні розвивається звикання.

Від барбітуратів нітразепам (та інші похідні бензодіазепіну) відрізняється на краще за такими ознаками: а) меншою мірою змінює структуру сну; б) має більшу широту терапевтичної дії, тому менша небезпека гострого отруєння; в) менш виражена індукція мікросомальних ферментів печінки; г) менший ризик розвитку лікарської залежності (проте враховувати це необхідно).

Аналогічно нітразепаму темазепам та флуразепам використовуються в основному як снодійні засоби. Інші препарати застосовують ширше: як анксіолітики, снодійні, при епілептичному статусі та за низкою інших показань (див. розділ 14.4).

В даний час бензодіазепіни відносяться до найбільш оптимальних препаратів для застосування як снодійні засоби. Особливо ефективні вони у разі порушення сну, що з емоційним напругою, занепокоєнням, тривогою.

Фармакологію інших препаратів див. у розділі 14.4.

Антагоністом бензодіазепінових агоністів є флумазеніл.

За останні роки синтезовано снодійні засоби, що не належать до бензодіазепінів, але мають спорідненість до бензодіазепінових рецепторів. До цієї групи препаратів відносяться золпідем та зопіклон (табл. 7.1). Місця їхнього зв'язування з бензодіазепіновими рецепторами відрізняються від таких для бензодіазепінів. Однак і вони призводять до активації ГАМК А-рецепторів, більше

Таблиця 7.1.Порівняльна оцінка золпідему та зопіклону

частого відкривання хлорних іонофорів та розвитку гіперполяризації. Посилюється процес гальмування, що і лежить в основі снодійного і седативного ефектів, що розвивається.

Золпідем (Івадал) є похідним імідазопіридину. Чинить виражену снодійну і седативну дію. Незначною мірою виражені анксіолітичний, м'язово-розслаблюючий, протисудомний та амнестичний ефекти. Вибірково взаємодіє з першим підтипом бензодіазепінових рецепторів (BZ 1 -, або 1 -підтип). Мало впливає фази сну.

З побічних ефектів можливі алергічні реакції, гіпотензія, збудження, галюцинації, атаксія, диспепсичні явища, сонливість у денний час. Феномен «віддачі» виражений невеликою мірою. При тривалому прийомі виникають звикання та лікарська залежність (психічна та фізична), тому бажано нетривале застосування препарату (не більше 4 тижнів).

Подібний із золпідемом препарат зопіклон (імован). Це похідне циклопірролону. Має снодійний, седативний, анксіолітичний, м'язово-розслаблюючий і протисудомний ефекти.

При тривалому застосуванні виникають звикання та лікарська залежність (психічна та фізична). З побічних ефектів відзначаються гіркий металевий смак, іноді нудота, блювання, головний біль, запаморочення, алергічні реакції. Можливі психічні та поведінкові розлади, порушення координації. Феномен «віддачі» виражений невеликою мірою. Тривалість застосування слід обмежувати 4 тижні. У цьому випадку звикання та лікарська залежність можуть не виявлятись, а побічні ефекти незначні.

При передозуванні золпідему та зопіклону як антидот використовують флумазеніл.

7.2. СНОТВОРНІ ЗАСОБИ З НАРКОТИЧНИМ ТИПОМ ДІЇ

Значна кількість таких снодійних відноситься до похідних барбітурової кислоти.

Показано, що барбітурати взаємодіють з алостеричною ділянкою ГАМК д-бензодіазепін-барбітуратного рецепторного комплексу та підвищують афінітіт ГАМК до ГАМК д-рецепторів (див. рис. 7.1). Це призводить до більш тривалого відкривання в нейрональних мембранах каналів для іонів хлору та збільшення їх надходження у клітину. У цьому гальмівний ефект ГАМК посилюється. Таким чином, і у разі барбітуратів заспокійливий та снодійний ефекти також значною мірою зумовлені їхньою ГАМК-міметичною дією. Проте є підстави вважати, що барбітурати, взаємодіючи з мембраною нейронів та змінюючи її фізико-хімічні властивості, порушують функцію та інших іонних каналів (натрієвих, калієвих, кальцієвих). Обговорюється також значення антагонізму барбітуратів щодо ряду збудливих медіаторів (глутамату та ін.).

До групи барбітуратів належать фенобарбітал (люмінал, фенобарбітон), етамінал-натрій (пентобарбітал-натрій, нембутал) та інші препарати.

Виділяють препарати тривалої дії(фенобарбітал) та середньої тривалості дії(Етамінал-натрій). Однак, згідно з клінічними спостереженнями, снодійні з обох груп сприяють розвитку сну тривалістю близько 8 год. Різна тривалість дії проявляється у вираженості післядії та ступеня кумуляції.

У припиненні снодійної дії барбітуратів беруть участь різні процеси. Один з них – ензиматична інактивація речовин мікросомальними ферментами печінки. Найчастіше відбувається окислення (гідроксилювання радикалів при C5). У зв'язку з цим, при патології печінки, що супроводжується зниженням активності її ферментних систем, тривалість дії барбітуратів збільшується. Останнє, природно, відноситься до тих препаратів, основна кількість яких зазнає біотрансформації (етаміналнатрій). Слід враховувати, що барбітурати (особливо фенобарбітал) спричиняють індукцію мікросомальних ферментів. Тому при повторному введенні барбітуратів швидкість їхнього метаболізму зростає. Очевидно, що останнє є однією із важливих причин розвитку звикання до них. Крім того, індукція мікросомальних ферментів позначається на швидкості біотрансформації сполук інших хімічних груп.

Тривалість дії низки похідних барбітурової кислоти залежить від швидкості їх виведення нирками. Це стосується сполук, які значною мірою виводяться нирками у незміненому вигляді (фенобарбітал). За порушення функції нирок дія таких барбітуратів помітно пролонгується.

Тривалість снодійного ефекту також залежить від перерозподілу речовин в організмі. Маються на увазі головним чином зниження вмісту барбітуратів у тканинах мозку та їх депонування у жировій тканині у разі високої ліпофільності сполук.

При застосуванні барбітуратів (навіть одноразовому) наступного дня після пробудження може відзначатись післядія – відчуття млявості, розбитості, порушення психомоторних реакцій, уваги. Чим повільніше виводиться (інактивується) препарат, тим вираженіша післядія. Так, зниження вмісту фенобарбіталу у плазмі крові на 50% від введеної дози (t 1/2) відбувається приблизно через 3,5 дні, тому післядія спостерігається відносно часто. Найменшою мірою воно відзначається після застосування етамінал-натрію (його t 1/2 становить 30-40 год).

Для барбітуратів при повторному застосуванні характерна матеріальна кумуляція. Найбільш виражена вона у препаратів, що повільно виділяються з організму (наприклад, у фенобарбіталу).

При тривалому застосуванні барбітуратів розвивається дефіцит фази швидкого сну. Як зазначалося, при різкій відміні препаратів виникає так званий феномен віддачі, який може зберігатися кілька тижнів.

Безперервне тривале застосування барбітуратів призводить до розвитку звикання і може бути причиною лікарської залежності (психічної та фізичної). При щоденному використанні барбітуратів звикання до них виявляється через 2 тижні після початку прийому. Швидкість розвитку лікарської залежності значною мірою визначається дозою препарату. Якщо дози досить великі, лікарська залежність може розвинутися через 1-3 місяці. Відміна препарату за наявності лікарської залежності супроводжується тяжкими психічними та соматичними порушеннями (синдром абстиненції). Виникають занепокоєння, дратівливість, страх, блювання, порушення зору, судоми, ортостатична гіпотензія та ін. У тяжких випадках може настати смерть.

Вводять барбітурати зазвичай внутрішньо, рідше - ректально. Вони добре всмоктуються із шлунково-кишкового тракту. Частково зв'язуються з білками плазми (переважно з альбумінами). Легко проникають крізь тканинні бар'єри. Виділяються нирками.

В основному барбітурати призначають як снодійні засоби (за 30-60 хв до сну). Однак останнім часом їх використання різко зменшилося через появу агоністів бензодіазепінових рецепторів. Фенобарбітал як снодійний засіб практично не застосовують. Використовують барбітурати та як седативні засоби (1/3-1/5 і менше від снодійної дози). Крім того, фенобарбітал є протиепілептичним препаратом (див. розділ 9).

При використанні барбітуратів у терапевтичних дозах якихось суттєвих порушень з боку внутрішніх органів та їх систем зазвичай не спостерігається. Водночас можливі алергічні реакції (шкірні ураження, жовтяниця, пропасниця та ін.). Найчастіше вони виникають при призначенні фенобарбіталу.

Гострі отруєння барбітуратами виникають внаслідок випадкового чи навмисного передозування. Настає гноблення ЦНС. При тяжкому отруєнні розвивається кома, свідомість відсутня, рефлекторна активність пригнічена. Пригнічуються центри довгастого мозку. У зв'язку з пригніченням дихального центру знижується об'єм дихання. Падає артеріальний тиск (гіпотензія пов'язана не тільки з центральною дією, але також з пригнічуючим впливом речовин на серце, ганглії, а також із прямою міотропною судинорозширювальною дією). Порушується функція нирок.

Лікування гострих отруєнь полягає у прискоренні виведення препарату з організму та у підтримці життєво важливих функцій. Якщо введений барбітурат повністю не всмоктався зі шлунково-кишкового тракту, роблять промивання шлунка, дають засоби, що адсорбують, сольові проносні. Для прискорення виведення речовини, що вже всмокталася, призначають великі кількості розчинів електролітів і осмотичні сечогінні або фуросемід (див. розділ 16), що викликають швидке і значне збільшення діурезу (так званий форсований діурез). Виведення барбітуратів може також сприяти застосування лужних розчинів. При дуже високих концентраціях барбітуратів у крові проводять гемосорбцію, а також перитонеальний діаліз та гемодіаліз.

Одне з основних завдань лікування отруєнь барбітуратами полягає у налагодженні адекватного дихання та усуненні чи попередженні гіпоксії. У тяжких випадках проводять штучне дихання. Аналептики (бемегрід, коразол та ін; див. розділ 12) призначають тільки при легких формах отруєння; при тяжкому отруєнні вони не тільки не сприяють відновленню дихання, але можуть навіть погіршити стан пацієнта. Слід враховувати можливість розвитку пневмонії. При виникненні гіпотензії, колапсу вводять кров, замінники крові, а також норадреналін. При нирковій недостатності (олігоурія 1, анурія 2) нерідко показаний гемодіаліз. Прогноз залежить від дози снодійної речовини, своєчасності початку лікування, стану організму.

Викладені принципи лікування гострих отруєнь барбітуратами використовують при передозуванні снодійних засобів з інших груп.

Хронічне отруєння найчастіше виникає при прийомі барбітуратів, що мають виражену кумуляцію (фенобарбітал). Виявляється це апатією, сонливістю, слабкістю, порушенням рівноваги, нерозділеною мовою, запамороченням. Можливі галюцинації, психомоторне збудження, судоми. Можуть страждати також на кровообіг, травлення, функції печінки, нирок. При цьому слід враховувати можливість розвитку лікарської залежності, при якій не можна відразу припиняти введення препарату, оскільки

1 Зменшення кількості сечі, що виділяється. Від грец. oligos- малий, uron- Сеч.

2 Припинення відділення сечі нирками. An(грец.) - Заперечення.

никає синдром абстиненції. У зв'язку з цим при лікуванні хронічних отруєнь дозу барбітурату поступово знижують до повної його відміни. Одночасно проводять симптоматичне лікування та психотерапію.

Ряд снодійних засобів відноситься до аліфатичних сполук. Одним із них є хлоралгідрат. Це перше синтетичне снодійне, використане у практичній медицині. Має виражений снодійний ефект. Сприяє розвитку сну тривалістю до 8 год. Від барбітуратів відрізняється тим, що мало порушує структуру сну. У високих дозах викликає наркоз. Наркотична широта у хлоралгідрату невелика (швидко настає пригнічення центрів довгастого мозку).

Всмоктується з кишківника швидко. Вільно проходить через бар'єри тканин. В організмі перетворюється на трихлоретанол (за властивостями аналогічний хлоралгідрату). Хлоралгідрат невеликою мірою стимулює синтез мікросомальних ферментів печінки. Метаболіти та кон'югати хлоралгідрату виділяються нирками.

При повторному введенні хлоралгідрату до нього розвивається звикання, можлива лікарська залежність (психічна та фізична). Кумуляція мало виникає.

Застосовують препарат внутрішньо або ректально (в клізмах) як снодійний (за 15-30 хв до сну), седативного або протисудомного засобу.

Хлоралгідрат має низку негативних властивостей. До них належить можливий несприятливий вплив на паренхіматозні органи: печінку, нирки, серце. Виявляються дані токсичні ефекти головним чином і натомість патологічних змін цих органів, і навіть при передозуванні. Крім того, хлоралгідрат має виражену подразнюючу дію, тому його зазвичай призначають у поєднанні зі слизами. Найбільш доцільним є короткочасне застосування хлоралгідрату (1-3 дні).

Застосовують снодійні засоби досить широко. При призначенні цих препаратів слід враховувати можливість розвитку звикання до них та лікарської залежності. Тому доцільно призначати їх у мінімальній ефективній дозі і не довше 1 місяця або робити інтервали між прийомами 2-3 дні. Необхідно орієнтувати пацієнтів у здатності препаратів викликати післядія, що може негативно впливати на їхню професійну діяльність. Важливо також мати на увазі взаємодію з іншими лікарськими речовинами та етиловим спиртом. Не можна не враховувати зміни фармакокінетики снодійних засобів при патології печінки та нирок. Скасувати препарати слід поступово, щоб не розвинувся синдром «віддачі» (а за фізичної лікарської залежності - абстинентний синдром).

Снодійні засоби полегшують засинання, підвищують глибину та тривалість сну, застосовуються для лікування безсоння (інсомнії).
Порушення сну широко поширені в сучасному світі: 90% людей хоча б один раз страждали на безсоння, 38 - 45% населення незадоволені своїм сном, 1/3 популяції страждає на епізодичні або постійні розлади сну, що вимагають лікування. Безсоння – одна з серйозних медичних проблем у людей похилого віку. При психогенно зумовлених невротичних та психотичних розладах частота безсоння досягає 80 %.
Неспання включається та підтримується висхідною ретикулярною формацією середнього мозку, яка надає на кору великих півкуль неспецифічний активуючий вплив. У стовбурі мозку при неспанні переважає діяльність холінергічних та адренергічних синапсів. Електроенцефалограма (ЕЕГ) неспання десинхронізована - високочастотна та низькоамплітудна. Нейрони генерують потенціали дії несинхронно, в безперервному індивідуальному, частому режимі.
Тривалість сну у новонароджених становить 12 – 16 год на добу, у дорослих – 6 – 8 год, у літніх – 4 – 6 год. Сон регулюється гіпногенною системою стовбура мозку. Її включення пов'язане із біологічними ритмами. Нейрони дорзального та латерального гіпоталамуса виділяють медіатор орексин А (гіпокретин), що контролює цикл неспання-сон, харчова поведінка, діяльність серцево-судинної та ендокринної систем.
За даними полісомнографії (електроенцефалографія, електроокулографія, електроміографія) у структурі сну виділяють повільну та швидку фази, об'єднані в цикли по 1,5 – 2 год. Протягом нічного сну змінюється 4 – 5 циклів. У вечірніх циклах швидкий сон представлений дуже мало, у ранкових циклах його частка зростає. Усього повільний сон займає 75 - 80%, швидкий сон - 20

• 25% тривалості сну.

Повільний сон (синхронізований переднемозковий сон, сон без швидких рухів очних яблук)
Повільний сон підтримується синхронізуючою системою таламуса, переднього гіпоталамуса та серотонінергічними нейронами ядер шва. У стовбурі мозку переважає функція ГАМК-, серотонін-і холінергічних синапсів. Глибокий сон із 5-ритмом на ЕЕГ, крім того, регулюється 5-пептидом сну. ЕЕГ повільного сну синхронізована - високоамплітудна та низькочастотна. Мозок функціонує як ансамбль нейронів, що синхронно генерують пачки низькочастотних імпульсів. Розряди чергуються із тривалими паузами мовчання.
У фазі повільного сну помірно знижуються тонус кістякових м'язів, температура тіла, АТ, частота дихання та пульсу. Зростають синтез АТФ та секреція гормону росту, хоча в тканинах зменшується вміст білка. Передбачається, що повільний сон необхідний оптимізації управління внутрішніми органами. У фазі повільного сну переважає тонус парасимпатичного відділу вегетативної нервової системи, у хворих людей можливі бронхоспазм, зупинка дихання та серця.
Повільний сон, залежно від глибини, складається з чотирьох стадій:

1. - Поверхневий сон, або дрімота (а-, р-і 0-ритми на ЕЕГ);
2. - сон із сонними веретенами (сонні веретена та 0-ритм);
3. - IV - глибокий сон із 5-хвилями.

Швидкий сон (парадоксальний, десинхронізований, заднімозковий сон, сон зі швидкими рухами очних яблук)
Швидкий сон регулюється ретикулярною формацією заднього мозку (блакитна пляма, гігантоклітинне ядро), що збуджує потиличну (зорову) кору. У стовбурі мозку переважає функція холінергічних синапсів. ЕЕГ швидкого сну десинхронізовано. Спостерігаються повне розслаблення скелетних м'язів, швидкі рухи очних яблук, почастішання дихання, пульсу, невеликий підйом артеріального тиску. Сплячий бачить сновидіння. Зростає секреція адреналіну та глюкокортикоїдів, підвищується симпатичний тонус. У хворих людей на фазі швидкого сну з'являється ризик інфаркту міокарда, аритмії, болю при виразковій хворобі.
Швидкий сон, створюючи особливий режим функціонування кори великих півкуль, необхідний психологічного захисту, емоційної розрядки, відбору інформації та консолідації довгострокової пам'яті, забування непотрібної інформації, формування програм майбутньої діяльності мозку. У

фазі швидкого сну збільшується синтез РНК та білка в мозку.
Дефіцит повільного сну супроводжується хронічною втомою, тривогою, дратівливістю, зниженням розумової працездатності, рухової неврівноваженості. Недостатня тривалість швидкого сну призводить до труднощів у вирішенні міжособистісних та професійних проблем, збудження, галюцинацій. Виконання складних завдань, які потребують активної уваги, може не погіршуватися, але вирішення простих завдань не може.
При депривації однієї із фаз сну у відновлювальному періоді компенсаторно відбувається її гіперпродукція. Найбільш вразливі швидкий сон та глибокі стадії (III – IV) повільного сну.
Снодійні засоби призначають тільки при хронічному безсонні (порушення сну протягом 3

• 4 тиж.). Виділяють три генерації снодійних засобів:

1. генерація – похідні барбітурової кислоти (барбітурати);

Таблиця 30. Снодійні засоби

Препарат	Комерційні назви	Шляхи введення	Показання до застосування	Т1/2Ч	Продовж тельнос ть дії, год
Похідні бензодіазепіну
НІТРАЗЕПАМ	БЕРЛІДОРМ НІТРОСАН РАДЕДОРМ ЕУНОКТИН	Всередину	Безсоння, невроз, алкогольна абстиненція	25	6-8
ФЛУНІТРАЗЕПА М	РОГІПНОЛ САМУБЛЕНІ	Всередину, м'язи, вену	Безсоння, премедикація при наркозі, вступний наркоз	20-30	6-8
ТЕМАЗЕПАМ	НОРМІСОН РЕСТОРИВ СИГНОПАМ	Всередину	Безсоння	11±б	3-5
ОКСАЗЕПАМ	НОЗЕПАМ ТАЗЕПАМ	Всередину	Безсоння, невроз	8±2,4	2-3
ТРІАЗОЛАМ	ХАЛЬЦІОН	Всередину	Безсоння	3±1	2-3
ЗОПІКЛОН	ІМОВАН РЕЛАКСОН СОМНОЛ	Всередину	Безсоння	5	4-5
ЗОЛПІДЕМ	ІВАДАЛ НІТРЕСТ	Всередину	Безсоння	0,7 3,5	2-3
Натрію ОКСИБУТИРАТ		Всередину, у вену	Безсоння з переважанням швидкого сну, купірування судом, наркоз		2-7
Похідні етаноламіну
Доксиламін	ДОНОРМІЛ	Всередину Безсоння		11-12	3-5
Барбітурати
Фенобарбітал	Люмінал	Всередину, м'язи, вену	Безсоння, епілепсія, купірування судом	80 120	6-8
ЕТАМІНАЛ- НАТРІЙ (ПЕНТОБАРБІТАЛ)	НЕМБУТАЛ	Всередину, ректально, у м'язи, у вену	Безсоння, наркоз, купірування судом	15-20	5-6

Таблиця 31. Вплив снодійних коштів на тривалість та структуру сну

Примітка. | - підвищення, 4 - зниження; - відсутність змін.

1. генерація - похідні бензодіазепіну, етаноламіну, сполуки аліфатичного ряду;
2. генерація - похідні циклопірролону та імідазопіридину. Інформація про снодійні

засобах наведено у табл. 30 та 31.
Спроби лікування безсоння за допомогою речовин, що пригнічують ЦНС, відомі з давніх-давен. Як снодійні засоби застосовували трави, алкогольні напої, препарат опію лауданум. У 2000 р. до зв. е. ассірійці покращували сон алкалоїдами беладони, в 1550г. єгиптяни використовували при безсонні опій. У ХІХ ст. у медичну практику було введено броміди, хлоралгідрат, паральдегід, уретан, сульфонал.
Барбітурова кислота (малонілсечовина, 2,4,6-триоксогексагидропиримидин) синтезована 1864 р. Адольфом Байєром у лабораторії знаменитого хіміка Фрідріха Августа Кекуле у Генті (Нідерланди). Назва кислоти походить від слів Barbara (Свята, в день пам'яті якої Байєр здійснив синтез) та urea – сечовина. Барбітурова кислота має слабку седативну дію і позбавлена ​​снодійних властивостей. Снодійний ефект з'являється у її похідних, що мають арильні та алкільні радикали при вуглеці у п'ятому положенні. Перше снодійне засіб цієї групи - барбітал (веронал) було запропоновано для медичної практики 1903г. німецькими фармакологами
Е. Фішером та І. Мерінгом (назва веронал дано на честь італійського міста Верона, де в трагедії У. Шекспіра «Ромео і Джульєтта» головна героїня приймала розчин із сильним снодійним ефектом). Фенобарбітал для терапії безсоння та епілепсії застосовується з 1912 р. Синтезовано понад 2500 барбітуратів, з них у медичній практиці використовувалося в різний час близько 10.
З середини 1960-х років. лідерами серед снодійних засобів стали похідні бензодіазепіну. Їх приймають 85% людей, які страждають на безсоння. Отримано 3000 сполук цієї групи, медичне значення у різний час мало 15 препаратів.
Ідеальний снодійний засіб повинен сприяти швидкому засипанню при прийомі в мінімальній дозі, не мати переваг зі збільшенням дози (щоб уникнути її нарощування самими пацієнтами), знижувати кількість нічних пробуджень, подовжувати тривалість сну. Воно не повинно порушувати фізіологічну структуру сну, пам'ять, дихання та інші життєво важливі функції, викликати звикання, лікарську залежність та «поворотне» безсоння, створювати небезпеку передозування, перетворюватися на активні метаболіти, мати тривалий період напівелімінації, негативно впливати на самопочуття. Ефективність терапії снодійними засобами оцінюють за допомогою психометричних шкал, полісомнографічних методів, а також орієнтуючись на суб'єктивні відчуття.
Фармакодинаміка снодійних засобів трьох генерацій відрізняється черговістю появи ефектів зі збільшенням дози препаратів. Барбітурати в малих дозах викликають одночасно снодійний, протитривожний, амнестичний, протисудомний та центральний міорелаксуючий ефекти. Викликаний ними сон характеризується як «вимушений», близький до наркотичного. Бензодіазепіни спочатку мають протитривожну та седативну дію, при підвищенні дози додається снодійний, протисудомний та центральний міорелаксуючий вплив. Похідні циклопірролону та імідазопіридину в малих дозах виявляють седативну та снодійну дію, у міру збільшення дози – також протитривожний та протисудомний ефекти.
ХАРАКТЕРИСТИКА СНОТВОРНИХ ЗАСОБІВ Похідні бензодіазепіну
Бензодіазепін являє собою семичленное кільце 1,4-діазепіну, з'єднане з бензолом.
Снодійні засоби групи бензодіазепіну, надаючи протитривожний, седативний, протисудомний та центральний міорелаксуючий вплив, близькі до транквілізаторів. Їхні ефекти обумовлені зв'язуванням з бензодіазепіновими рецепторами ю1 ю2 та ю5. Рецептори С, розташовані в корі великих півкуль, гіпоталамусі, лімбічній системі, рецептори Ю2 і Ю5 знаходяться в спинному мозку і периферичній нервовій системі. Всі бензодіазепінові рецептори алостерично посилюють кооперацію ГАМК з ГАМКА-рецепторами, що супроводжується підвищенням хлорної провідності нейронів, розвитком гіперполяризації та гальмування. Реакція з бензодіазепіновими рецепторами відбувається лише у присутності ГАМК.
Похідні бензодіазепіну, впливаючи як агоністи на бензодіазепінові рецептори ю1, ю2 та ю5, посилюють ГАМК-ергічне гальмування. Реакція з рецепторами ю1 потенціює викликане ГАМК гальмування кори великих півкуль та емоційних центрів гіпоталамуса та лімбічної системи (гіпокамп, амігдала). Активація рецепторів ю2 та ю5 супроводжується

розвитком протисудомного та центрального міорелаксуючого ефектів.
Похідні бензодіазепіну полегшують засинання, знижують кількість нічних пробуджень та рухову активність уві сні, подовжують сон. У структурі сну, викликаного бензодіазепінами із середньою тривалістю ефекту (ТЕМАЗЕПАМ) та тривалої дії (НІТРАЗЕПАМ, ФЛУНІТРАЗЕПАМ), переважає ІІ фаза повільного сну, хоча ІІІ – ІV стадії та швидкий сон скорочуються менше, ніж при призначенні барбітуратів. Постсомнічна дія проявляється сонливістю, млявістю, м'язовою слабкістю, уповільненням психічних та рухових реакцій, порушенням координації рухів та здатності до концентрації уваги, антероградною амнезією (втрата пам'яті на поточні події), втратою статевого потягу, артеріальною гіпотензією, посиленням брон. Післядія особливо виражена у літніх хворих, які страждають на когнітивний дефіцит. У них поряд із руховими розладами та зниженням уваги виникають дезорієнтація у просторі та часі, стан замішання, неадекватна реакція на зовнішні події та неврівноваженість.
Засіб короткої дії ОКСАЗЕПАМ не порушує фізіологічної структури сну. Пробудження після прийому оксазепаму не супроводжується симптомами післядії. Тріазол викликає дизартрію, серйозні порушення координації рухів, розлади абстрактного мислення, пам'яті, уваги, подовжує час реакцій вибору. Ці побічні ефекти обмежують використання триазоламу у медичній практиці.
Можлива парадоксальна реакція на прийом бензодіазепінів у вигляді ейфорії, відсутності відпочинку, гіпоманіакального стану, галюцинацій. При швидкому припиненні прийому снодійних засобів виникає синдром віддачі зі скаргами на «поворотне» безсоння, нічні кошмари, поганий настрій, дратівливість, запаморочення, тремор та відсутність апетиту. Деякі люди продовжують прийом снодійних засобів не так для поліпшення сну, як для усунення неприємних проявів синдрому відміни.
Снотворний ефект препаратів тривалої дії зберігається протягом 3-4 тижнів. систематичного прийому, препаратів короткої дії – протягом 3 – 14 днів. Жодне з проведених досліджень не підтвердило наявність снодійного ефекту бензодіазепінів після 12 тижнів. регулярного вживання.
Похідні бензодіазепіну в снодійних дозах зазвичай не порушують дихання, викликають лише легку гіпотензію та тахікардію. У пацієнтів із захворюваннями легень створюється небезпека гіповентиляції та гіпоксемії, оскільки знижуються тонус дихальної мускулатури та чутливість дихального центру до вуглекислого газу.
З'єднання бензодіазепінового ряду як центральні міорелаксанти можуть погіршувати перебіг розладів дихання уві сні. Цей синдром зустрічається у 37% людей, частіше у чоловіків старше 40 років із надмірною масою тіла. При апное (грец. а - заперечення, ропое - дихання) дихальний потік припиняється або стає нижче 20% від вихідного, при гіпопное - нижче 50%. Число епізодів становить не менше 10 протягом години, їх тривалість – 10 – 40 с.
Виникає оклюзія верхніх дихальних шляхів внаслідок дисбалансу рухів м'язів – дилататорів язичка, м'якого піднебіння та глотки. Припиняється надходження повітря в дихальні шляхи, що супроводжується хропінням. Наприкінці епізоду гіпоксія викликає «напівопробування», яке повертає тонус м'язів у стан неспання та відновлює дихання. Розлади дихання уві сні супроводжуються тривогою, депресією, сонливістю вдень, ранковим головним болем, нічним енурезом, артеріальною та легеневою гіпертензією, аритмією, стенокардією, порушенням мозкового кровообігу, сексуальними проблемами.
Снодійні засоби групи бензодіазепіну добре всмоктуються при пероральному прийомі, їх зв'язок з білками крові становить 70 - 99%. Концентрація у спинномозковій рідині така ж, як у крові. У молекулах нітразепаму та флунітразепаму спочатку нітрогрупа відновлюється в аміногрупу, потім аміногрупа ацетилюється. Тріазолам окислюється цитохромом Р-450. а-Окситріазолам та незмінені оксазепам та темазепам приєднують глюкуронову кислоту (див. схему в лекції 29).
Похідні бензодіазепіну протипоказані при наркоманії, дихальній недостатності, міастенії. Їх призначають з обережністю при холестатичному гепатиті, нирковій недостатності, органічних ураженнях головного мозку, обструктивних захворюваннях легень, депресії, схильності до лікарської залежності.

Похідні циклопірролону та імідазопіридину
Похідне циклопірролону ЗОПІКЛОН та похідне імідазопіридину ЗОЛПІДЕМ як ліганди алостеричних бензодіазешових ділянок зв'язування в комплексі ГАМКА-рецептора посилюють ГАМК-ергічне гальмування в лімбічній системі. Зопіклон впливає на бензодіазепінові рецептори ю1 та ю2, золпідем - тільки на ю1.
Препарати мають вибіркову снодійну дію, не порушують фізіологічну структуру сну та біоритмологічний тип, не утворюють активні метаболіти. У хворих, які приймали зопіклон або золпідем, не виникає відчуття «штучності» сну, після пробудження з'являється почуття бадьорості та свіжості, зростають працездатність, швидкість психічних реакцій, пильність. Снодійний вплив цих засобів зберігається тиждень після припинення прийому, синдром віддачі не виникає (тільки в першу ніч можливе погіршення сну). У великих дозах зопіклон виявляє протитривожні та протисудомні властивості.
Зопіклон та золпідем мають біодоступність при прийомі внутрішньо – 70%, швидко всмоктуються з кишечника. Зв'язок з білками зопіклону становить 45%, золпідему – 92%. Препарати добре проникають через гістогематичні бар'єри, включаючи гематоенцефалічний та плацентарний. Зопіклон за участю ізоферменту ЗА4 цитохрому Р-450 печінки перетворюється на N-оксид зі слабкою фармакологічною активністю та у два неактивні метаболіти. Метаболіти виводяться із сечею (80%) та жовчю (16%). Золпідем окислюється тим самим ізоферментом у три неактивні речовини, які виводяться із сечею (1 % у незміненому вигляді) та жовчю. У людей старше 70 років і при захворюваннях печінки елімінація сповільнюється, на тлі ниркової недостатності змінюється несуттєво.
Зопіклон і золпідем лише при прийомі у великих дозах у 1 - 2% пацієнтів викликають запаморочення, сонливість, депресію, дратівливість, сплутаність свідомості, амнезію та залежність. При прийомі зопіклону 30% хворих скаржаться на гіркоту та сухість у роті. Препарати протипоказані при дихальній недостатності, обсгруктивному апное уві сні, тяжких захворюваннях печінки, вагітності, дітям до 15 років. У період грудного вигодовування заборонено застосування зопіклону (концентрація у грудному молоці становить 50% від концентрації у крові), з обережністю допустимо використовувати золпідем (концентрація – 0,02%).
Похідні аліфатичного ряду
НАТРІЮ ОКСИБУТИРАТ (ГОМК) перетворюється на ГАМК. Як снодійний засіб його приймають внутрішньо. Тривалість сну варіабельна і коливається від 2 – 3 до 6 – 7 год. Механізм дії натрію оксибутирату розглянутий у лекції 20.
Структура сну щодо призначення натрію оксибутирата мало відрізняється від фізіологічної. У межах нормальних коливань можливе подовження швидкого сну та IV стадії повільного сну. Післядія та синдром віддачі відсутні.
Дія натрію оксибутирату дозозалежна: у малих дозах він виявляє знеболюючий та седативний, у середніх дозах – снодійний та протисудомний, у великих дозах – наркозний ефекти.
Похідні етаноламіну
ДОКСИЛАМІН блокує Нгрецептори гістаміну та М-холінорецептори в ретикулярній формації. За ефективністю при безсонні він можна порівняти з похідними бензодіазепіну. Препарат має денну післядію, оскільки його період напівелімінації становить 11 - 12 год. Виводиться у незміненому вигляді (60%) та у формі неактивних метаболітів із сечею та жовчю. Побічні ефекти доксиламіну, зумовлені блокадою периферичних М-холінорецепторів, включають сухість у роті, порушення акомодації, запор, дизурію, підвищення температури тіла. У людей похилого віку доксиламін може викликати делірій. Він протипоказаний при гіперчутливості, закритокутовій глаукомі, уретропростатичних захворюваннях, дітям віком до 15 років. На період прийому доксиламіну припиняють грудне вигодовування.
Барбітурати
У групі барбітуратів зберегли відносне значення ЕТАМІНАЛ-НАТРІЙ та ФЕНОБАРБІТАЛ. Етамінал-натрій чинить снодійний вплив через 10 - 20 хв, сон триває 5 - 6 год.

Фенобарбітал діє через 30 – 40 хв протягом 6 – 8 год.
Барбітурати є ліганд барбітуратних рецепторів. У малих дозах вони алостерично посилюють дію ГАМК на ГАМКА-рецептори. При цьому подовжується відкритий стан хлорних каналів, зростає вхід до нейронів аніонів хлору, розвиваються гіперполяризація та гальмування. У великих дозах барбітурати підвищують хлорну проникність мембран нейронів. Крім того, вони гальмують вивільнення збудливих медіаторів ЦНС - ацетилхоліну та глутамінової кислоти, блокують АМРА-рецептори (квісквалатні рецептори) глутамінової кислоти.
Барбітурати пригнічують систему неспання – ретикулярну формацію середнього мозку, що сприяє настанню сну. Пригнічують також гіпногенну систему заднього мозку, яка відповідає за швидкий сон. У результаті переважає синхронізуючий вплив на кору великих півкуль системи повільного сну - таламуса, переднього гіпоталамуса та ядер шва.
Барбітурати полегшують засинання, підвищують загальну тривалість сну. У картині сну переважають II та III фази повільного сну, скорочуються поверхнева I та глибока IV стадії повільного сну та швидкий сон. Дефіцит швидкого сну має небажані наслідки. Можливий розвиток неврозу і навіть психозу. Скасування барбітуратів супроводжується гіперпродукцією швидкого сну з частими пробудженнями, кошмарними сновидіннями, почуттям безперервної розумової діяльності. Замість 4 – 5 епізодів швидкого сну за ніч виникають 10 – 15 і навіть 25 – 30 епізодів. При прийомі барбітуратів протягом 5 – 7 днів відновлення фізіологічної структури сну настає лише через 5 – 7 тижнів. У хворих формується психологічна залежність.
Барбітурати мають протигіпоксичним, протисудомним та протиблювотним ефектами. Етамінал-натрій вводять у вену для неінгаляційного наркозу. Фенобарбітал призначають при епілепсії.
Барбітурати є сильними індукторами ферментів метаболізму. У печінці вони вдвічі прискорюють біотрансформацію стероїдних гормонів, холестерину, жовчних кислот, вітамінів D, К, фолієвої кислоти та лікарських засобів із метаболічним кліренсом. Індукція супроводжується розвитком рахітоподібної остеопатії, геморагії, макроцитарної анемії, тромбоцитопенії, метаболічної несумісності при комбінованій фармакотерапії. Барбітурати підвищують активність алкогольдегідрогенази та синтетази 8-амінолевулінової кислоти. Останній ефект небезпечний загостренням порфірії.
Незважаючи на індукувальний вплив, фенобарбітал піддається матеріальній кумуляції (період напівелімінації - 100 год) і надає післядію у вигляді сонливості, депресії, слабкості, порушення координації рухів, головного болю, блювання. Пробудження відбувається у стані легкої ейфорії, невдовзі змінюється дратівливістю і гнівом. Післядія етаміналу-натрію виражена слабкіше.
Барбітурати протипоказані при тяжких захворюваннях печінки та нирок, порфірії, міастенії, вираженому атеросклерозі судин головного мозку, міокардиті, тяжкій ішемічній хворобі серця, тиреотоксикозі, феохромоцитомі, аденомі передміхурової залози, закритокутовій глаукомі, закритокутовій глаукомі. При больовому безсонні вони викликають делірій, посилюючи сприйняття болю.
Фармакотерапія безсоння
Терміни «безсоння» або «інсомнія» означають порушення кількості, якості або часу сну, які супроводжуються погіршенням денного психофізіологічного функціонування - сонливістю в денний час, тривогою, труднощами в концентрації уваги, ослабленням пам'яті, ранковим головним болем, артеріальною гіпертензією (переважно ранковим ранком ). Етіологічні чинники безсоння різноманітні – зміна часових поясів, стрес, невротичний стан, депресія, шизофренія, зловживання алкоголем, ендокриннообмінні захворювання, органічні порушення мозку, біль, патологічні синдроми уві сні (апное, рухові розлади типу міоклонуса).
Відомі такі клінічні варіанти безсоння:

• пресомницька (рання) - утруднене засипання з подовженням часу настання сну більш ніж на 30 хв (іноді формуються «страх ліжка», «ритуали відходу до сну»);
• інтрасомнічна (середня) – часті нічні пробудження, після яких пацієнт довго не може заснути, з відчуттям поверхневого сну;
• постсомнічна (пізня) - болючі ранні пробудження, коли хворий, відчуваючи себе невиспавши, не може заснути.

Близько 60% людей скаржаться на проблеми засинання, 20% - на раннє пробудження, інші

• на обидва розлади. Хворі говорять про безсоння, якщо суб'єктивна тривалість сну не перевищує 5 год протягом трьох ночей поспіль або порушено його якість. У ситуаціях, коли тривалість сну нормальна, але його якість змінено, хворі сприймають свій стан як
  безсоння. При пресомницькому безсонні виникають часті переходи з І та ІІ стадій повільного сну до неспання. У пацієнтів з інтрасомнічним безсонням повільний сон переходить на поверхневий регістр із зменшенням глибоких III та IV стадій. Особливо важко переноситься переважання у структурі сну швидкої фази з жахливими сновидіннями, почуттям розбитості, відсутністю відпочинку.

Основні принципи фармакотерапії безсоння такі:

• терапію починають з гігієнічних заходів, психотерапії, ауторелаксації та прийому рослинних седативних засобів;
• воліють снодійні засоби з коротким ефектом (оксазепам, зопіклон, золпідем, доксиламін);
• при епізодичному безсонні снодійні засоби призначають за потребою;
• бажано призначати снодійні засоби у мінімальних дозах у переривчастому режимі – через день, два дні, на третій день, лише на вихідні;
• тривалість курсу терапії не повинна перевищувати 3 - 4 тижні, при потребі в тривалому лікуванні проводять «лікарські канікули» (перерви в призначенні), препарати скасовують протягом 1 - 2 міс, знижуючи дозу на 25% за чверть періоду відміни;
• пацієнтам старшого віку рекомендують приймати снодійні засоби у половинній дозі, особливо ретельно контролюють взаємодію снодійних засобів з іншими препаратами, враховують порушення когнітивних функцій, подовження періоду напівелімінації, велику небезпеку кумуляції, синдрому віддачі, лікарської залежності;
• у випадках апное уві сні прийом снодійних засобів не допустимий;
• якщо об'єктивно реєстрована тривалість сну становить щонайменше 6 год, при суб'єктивної незадоволеності (спотворене сприйняття сну чи агнозія сну) замість фармакотерапії використовують психотерапію.

Найбільш успішно піддається терапії пресомницьке безсоння. Для прискорення засинання застосовують бензодіазепіни короткої дії (оксазепам) або нові снодійні засоби (зопіклон, золпідем, доксиламін). При інтрасомнічному безсонні з кошмарними сновидіннями та вегетативними реакціями використовують седативні нейролептики у малих дозах (левомепромазин, тіоридазин, хлорпротиксен, клозапін) та транквілізатори (сибазон, феназепам). Лікування постсомнічних розладів у хворих на депресію проводять за допомогою антидепресантів, які мають седативний ефект (амітриптилін). Постсомнічне безсоння на тлі церебрального атеросклерозу лікують снодійними засобами тривалої дії (нітразепам, флунітразепам) у поєднанні з препаратами, що покращують кровопостачання головного мозку (кавінтон, танакан).
При безсонні у зв'язку з поганою адаптацією до зміни часового поясу можна використовувати АПІК МЕЛАТОНІН, що містить гормон епіфізу мелатонін та вітамін В6 (піридоксин). Природна секреція мелатоніну збільшується у темний час доби. Він підвищує синтез ГАМК та серотоніну в середньому мозку та гіпоталамусі, бере участь у терморегуляції, має антиоксидантну дію, стимулює імунітет (активує Г-хелпери, природні кілери, продукцію інтерлейкінів). Піридоксин сприяє виробленню мелатоніну в епіфізі, необхідний синтезу ГАМК і серотоніну. При прийомі апік мелатоніну слід уникати яскравого висвітлення. Препарат протипоказаний при лейкозах, аутоімунних захворюваннях, цукровому діабеті, епілепсії, депресії, вагітності, грудному вигодовуванні.
Снодійні засоби не призначають амбулаторно льотчикам, водіям транспорту, будівельникам, які працюють на висоті, операторам, які виконують відповідальну роботу, та іншим людям, професія яких потребує швидких психічних та рухових реакцій, а також при вагітності та грудному вигодовуванні.

ОТРУЄННЯ СНОТВОРНИМИ ЗАСОБИМИ
Гостре отруєння
Похідні бензодіазепіну, володіючи великою широтою терапевтичної дії, рідко викликають гострі отруєння з летальним кінцем. При отруєнні спочатку виникають галюцинації, розлади
артикуляції, ністагм, атаксія, м'язова атонія, потім настають сон, кома, пригнічення дихання, серцевої діяльності, колапс.
Специфічний антидот снодійних засобів та транквілізаторів цієї групи – антагоніст бензодіазепінових рецепторів ФЛУМАЗЕНІЛ (АНЕКСАТ). У дозі 1,5 мг він окупує 50% рецепторів, 15 мг флумазенілу повністю блокують бензодіазепіновий алостеричний центр в ГАМКА-рецепторному комплексі. Період напівелімінації флумазенілу короткий – 0,7 – 1,3 години внаслідок інтенсивної біотрансформації в печінці. Препарат вводять у вену повільно, намагаючись уникнути симптомів «швидкого пробудження» (збудження, дезорієнтація, судоми, тахікардія, блювання). При отруєнні бензодіазепінами тривалої дії вводять повторно. Флумазеніл у хворих на епілепсію може викликати напад судом, при залежності від похідних бензодіазепіну – абстинентний синдром, при психозах – їх загострення.
Отруєння барбітуратами протікає найважче. Воно виникає при випадковому (лікарський автоматизм) або навмисному (спроби до самогубства) передозуванні. 20 - 25% людей, які надходять до спеціалізованого токсикологічного центру, приймали барбітурати. Літальна доза становить близько 10 терапевтичних доз: для барбітуратів короткої дії – 2

• 3 г, для барбітуратів тривалої дії – 4 – 5 г.

Клінічна картина інтоксикації барбітуратами характеризується сильним пригніченням центральної нервової системи. Типові симптоми отруєння такі:

• сон, що переходить у ком типу наркозу, гіпотермія, звуження зіниць (при сильній гіпоксії зіниці розширюються), пригнічення рефлексів - рогівкового, зіниці, больових, тактильних, сухожильних (при отруєнні наркотичними анальгетиками сухожильні рефлекси збережені і навіть посилені);
• пригнічення дихального центру (знижується чутливість до вуглекислого газу та ацидозу, але не до рефлекторних гіпоксичних стимулів з каротидних клубочків);
• бронхорея з картиною набряку легень (підвищена секреторна активність бронхіальних залоз не обумовлена ​​збільшеним парасимпатичним впливом на бронхи та не усувається атропіном);
• порушення дисоціації оксигемоглобіну, гіпоксія, ацидоз;
• ослаблення серцевої діяльності внаслідок блокади натрієвих каналів кардіоміоцитів та порушення біоенергетики;
• колапс, викликаний пригніченням судинно-рухового центру, блокадою Н-холінорецепторів симпатичних гангліїв та міотропним спазмолітичним впливом на судини;
• анурія як наслідок артеріальної гіпотензії.

Ускладнення отруєння барбітуратами - ателектаз, пневмонія, набряк мозку, ниркова недостатність, дерматоміозит, що некротизує. Смерть настає від паралічу дихального центру.
Як невідкладну допомогу проводять реанімаційні заходи, створені задля прискорення елімінації отрути. При отруєнні етаміналом та іншими барбітуратами з метаболічним кліренсом найефективніший перитонеальний діаліз. Виведення барбітуратів з нирковим кліренсом типу фенобарбіталу прискорюють за допомогою гемодіалізу (елімінація підвищується у 45 – 50 разів), гемосорбції та за збереженої функції нирок – форсованого діурезу. Для форсованого діурезу необхідні водне навантаження та внутрішньовенне введення сечогінних засобів (маніт, фуросемід, буметанід). Осмотичний діуретик маніт вливають спочатку струминно, потім крапельно в 5% розчині глюкози або фізіологічному розчині хлориду натрію поперемінно. Сильнодіючі діуретики фуросемід і буметанід використовують у 5% розчині глюкози. Для корекції електролітного складу та рН крові вводять у вену калію хлорид та натрію гідрокарбонат.
Натрію гідрокарбонат створює в первинній сечі лужне середовище, при цьому барбітурати як слабкі кислоти дисоціюють на іони, втрачають розчинність у ліпідах та здатність до

реабсорбції. Їхня елімінація прискорюється в 8 - 10 р.

Для цитування:Остроумова О.Д. Снодійні засоби (гіпнотичні засоби) на практиці лікаря-терапевта // РМЗ. 2010. №18. С. 1122

Снодійні лікарські засоби (ЛЗ) викликають сон або полегшують його настання. Виділення снодійних препаратів в окрему групу має умовний характер, оскільки гіпнотичний (снодійний) ефект є у різних класів психотропних ЛЗ. Снодійні препарати застосовують для лікування інсомнії, яка є одним із найпоширеніших порушень. Так, епідеміологічні роботи, присвячені порушенням сну, показують, що близько 24% людей скаржаться на порушення сну - інсомнію. Термін «безсоння», що раніше використовувався, визнаний невдалим, оскільки, з одного боку, несе негативний смисловий «заряд» для пацієнта (агрипнії, повної відсутності нічного сну, досягти малоймовірно), а з іншого, не відображає патофізіологічної сутності процесів, що відбуваються в цей час ( проблема не у відсутності сну, а в неправильній його організації та перебігу).

Згідно з Міжнародною класифікацією розладів сну (2005), інсомнія визначається як «порушення ініціації, тривалості, консолідації або якості сну, що повторюються, трапляються незважаючи на наявність достатньої кількості часу та умов для сну і проявляються порушеннями денної діяльності різного виду».
Причини інсомнії різноманітні: стрес, неврози, психічні захворювання; неврологічні захворювання; соматичні захворювання (у тому числі серцево-судинні); психотропні препарати, алкоголь, токсичні фактори; ендокринно-обмінні захворювання, синдроми, що виникають у сні (синдром апное уві сні; рухові порушення уві сні), больові феномени, зовнішні несприятливі умови (шум, вологість тощо), змінна робота, зміна часових поясів, порушена гігієна сну. Слід наголосити, що найчастіше інсомнія пов'язана з психічними факторами (особлива роль належить тривозі та депресії) і тому може розглядатися як психосомнічні розлади.
Загалом при спеціальному дослідженні (полісомнографії) у хворих на інсомнію відзначається скорочення тривалості сну, збільшення числа пробуджень, а також порушується фізіологічна представленість різних фаз сну (збільшується 1-я стадія та представленість неспання, зменшуються 3-я та 4-я стадії фази повільного сну). а нерідко скорочується час фази швидкого сну). З клінічної точки зору, ідеальний снодійний препарат повинен забезпечувати швидке засинання, не порушувати (не посилювати наявні відхилення) фізіологічних фаз сну, а в ідеалі покращувати структуру нічного сну, не мати ефекту «наслідку» (розбитість, млявість, головний біль, зниження працездатності після пробудження), не викликати звикання та синдрому відміни.
Слід звернути особливу увагу важливість підтримки (відновлення) різних фаз сну. Адже сон людини представляє цілу гаму особливих функціональних станів мозку - 1-ю, 2-ю, 3-ю та 4-ту стадії фази повільного сну та фазу швидкого сну. Функції сну різні для фази повільного сну та фази швидкого сну. Основна функція фази повільного сну – відновна. Разом з тим, останніми роками стало зрозуміло, що в функцію повільного сну входить і оптимізація управління внутрішніми органами. Функції фази швидкого сну - переробка інформації, отриманої попередньому неспанні, і створення програми поведінки у майбутнє. Під час фази швидкого сну клітини мозку є надзвичайно активними, проте інформація від органів чуття до них не надходить і на м'язову систему не подається.
Медичне та соціальне значення інсомнії зараз активно вивчаються. Інсомнію не можна зарахувати до розряду легких нездужань. Нестача сну проявляється у швидкій втомі у денний час, зниженні активності та працездатності. Крім того, проведені дослідження показали, що в окремих випадках тривалі і виражені розлади сну можуть призводити до більш серйозних наслідків - посилення психічних порушень і зниження пізнавальних здібностей. Показано, що інсомнія тісно асоційована з так званими психосоматичними захворюваннями - артеріальною гіпертензією, хронічним гастритом, атопічним дерматитом, бронхіальною астмою та ін. хвороба тече важче і складніше коригується.
Безумовно, першим лікувальним заходом має бути усунення причин інсомнії. Однак у ряді випадків зробити це неможливо. Дуже часто зустрічаються ситуації, коли призначення «етіологічного» лікування інсомнії недостатньо для її повної корекції і потрібне додаткове застосування снодійних препаратів. Тому загальні принципи вибору снодійних ЛЗ необхідні лікарям усіх спеціальностей.
Снодійні препарати класифікують за хімічною будовою та тривалістю дії (табл. 1).
Механізм дії снодійних засобів. Усі снодійні засоби вкорочують час засинання (латентний період сну) і подовжують тривалість сну, але по-різному впливають співвідношення парадоксального і повільнохвильового сну (табл. 2). Препарати, що надають мінімальний вплив на основні фази сну, найкращі при лікуванні інсомнії («безсоння»). Так, наприклад, барбітурати мають швидкий снодійний ефект навіть у важких випадках інсомнії, але суттєво порушують фізіологічну структуру сну, пригнічуючи парадоксальну фазу. Барбітурати, взаємодіючи з алостеричним ділянкою ГАМК-рецепторного комплексу, підвищують рецепторну чутливість до ГАМК. Вважають, що снодійний, протисудомний та транквілізуючий ефекти барбітуратів обумовлені ГАМК-ергічною дією. Поряд із розкриттям іонних каналів для іонів хлору вони пригнічують адренергічні структури мозку, порушуючи проникність мембран для іонів натрію, і пригнічують дихання мітохондрій нервової тканини. Уповільнюючи відновлення синаптичної передачі, барбітурати пригнічують стимулюючі механізми ретикулярної формації стовбурової частини мозку.
Найбільш широко як снодійні препарати в даний час застосовують похідні бензодіазепінового ряду, які також посилюють гальмівний вплив ГАМК в центральній нервовій системі (ЦНС) за рахунок підвищення рецепторної чутливості. На відміну від барбітуратів вони меншою мірою змінюють нормальну структуру сну (кілька редукують представленість як парадоксальної фази, так і повільнохвильового сну і збільшують число «сонних веретен»), значно менш небезпечні щодо формування лікарської залежності і не викликають виражених побічних ефектів.
Зопіклон та золпідем є представниками абсолютно нових класів хімічних сполук. Механізм дії цих ЛЗ відрізняється від бензодіазепінів. Золпідем вибірково діє на WI бензодіазепінові рецептори, що являють собою супрамолекулярний комплекс ГАМК-А рецепторів. Наслідком цього є полегшення ГАМК-ергічної нейропередачі. Зопіклон безпосередньо зв'язується з макромолекулярним хлоріонним комплексом, що регулюється ГАМк. Збільшення потоку іонів Cl, що надходять, викликає гіперполяризацію мембран і тим самим сильне гальмування асоційованого нейрона. На відміну від бензодіазепінів нові препарати зв'язуються тільки з центральними рецепторами і не мають спорідненості до периферичних бензодіазепінових рецепторів. На відміну від бензодіазепінів зопіклон не впливає на тривалість парадоксальної фази сну, необхідної для відновлення психічних функцій, пам'яті, здатності до навчання, і дещо подовжує повільнохвильову фазу сну, важливу для фізичного відновлення. Золпідем менш послідовно подовжує медленохвильовий сон, але частіше, особливо при тривалому застосуванні, збільшує парадоксальну фазу сну.
Вибір снодійного лікарського засобу слід робити з урахуванням причин і характеру порушень сну, а також властивостей препарату (наприклад, тривалості дії).
Короткодіючий препарат майже не викликає кумуляції, але сон може бути недостатньо пролонгований. І навпаки, препарати із середнім та тривалим періодом напівжиття (період напіввиведення, Т1/2) дають гарний восьмигодинний сон, але викликають ранкову сонливість. Крім того, на відміну від довготривалих препаратів, снодійні з короткою та середньою тривалістю дії викликають більш різкі явища синдрому відміни з рецидивом порушень сну (так зване безсоння відібрання) та загостренням денної тривоги (тривога відібрання).
Барбітурати в терапевтичних дозах не впливають на екскрецію сечі, проте при внутрішньовенному введенні відзначається зменшення кількості сечі через зниження швидкості клубочкової фільтрації внаслідок безпосередньої їх дії на ниркові канальці, так і стимуляції антидіуретичного гормону.
В останні роки барбітурати все рідше застосовуються як снодійні засоби. Це зумовлено кількома причинами: часто і швидко формують лікарську залежність; життєво небезпечні при передозуванні; протипоказані при алкоголізмі, нирковій, печінковій або дихальній недостатності, порфірії та деяких інших захворюваннях; викликають численні виражені побічні ефекти (денну сонливість, загальмованість, відчуття отупіння в голові, ослаблення концентрації уваги, атаксію, пародоксальні реакції збудження та ін.); стимулюють метаболічну активність печінки, знижуючи ефективність багатьох лікарських засобів (наприклад, непрямих антикоагулянтів, хінідину, глюкокортикостероїдів, пероральних антидіабетичних та естрогеннопрогестеронових препаратів, трициклічних антидепресантів, деяких антибіотиків та сульфаніламідів) та впливають на інші фармацевтичні засоби.
При лікуванні тривалого невротичного безсоння, в якому провідну роль відіграють тривожні переживання, хороший результат дає одноразове (на ніч) застосування бензодіазепінів з тривалим періодом напіввиведення (діазепам, флунітразему, нітразепам, клоразепам та ін.). При транзиторних або тимчасових порушеннях сну, пов'язаних, наприклад, з емоційно-стресовими переживаннями, зміщенням циркадіанних ритмів, в ніч перед хірургічним втручанням, наприклад, часто використовують снодійні з коротким (мідазолам, зопіклон, золпідем та ін.) або середнім періодом напів ).
Однак нерідко при прийомі бензодіазепінових похідних відзначають порушення пам'яті, зокрема у вигляді антероградної амнезії. Ці розлади особливо часто зустрічаються в осіб похилого віку. Слід пам'ятати, що при лікуванні людей похилого віку терапію снодійними ЛЗ слід починати з невеликих доз (приблизно на 50% менше звичайної), підвищення доз потрібно проводити поступово.
Тривалий прийом снодійних засобів слід уникати у зв'язку з можливістю швидкого розвитку явищ звикання до них.
Як снодійні нерідко використовують деякі антигістамінні засоби (табл. 1 і 2). Вони викликають пригнічення парадоксальної фази сну, мають значний «наслідок» (головний біль, сонливість вранці) і мають холіноблокуючі властивості. Найбільш важливою перевагою антигістамінних препаратів є відсутність формування залежності навіть за тривалого застосування.
Одним із представників антигістамінних засобів, що використовуються як снодійні засоби, є доксиламіну сукцинат (Донорміл), відомий з 1948 р. Цей препарат класу етаноламінів з групи блокаторів гістамінових H1-рецепторів. Має седативну та атропіноподібну дію. Скорочує час засинання, підвищує тривалість та якість сну, при цьому не надаючи негативного впливу на фази сну. Доксиламіну сукцинат добре абсорбується із кишечника. Cmax досягається через 2 години після прийому таблеток, покритих оболонкою, і через 1 годину після прийому таблеток шипучих. Доксиламіну сукцинат піддається біотрансформації у печінці. Період напіввиведення (T1/2) становить 10 год. Виразність седативної дії можна порівняти з барбітуратами. Тривалість дії - 6-8 год. Основна частина активної речовини (близько 60%) виводиться у незміненому вигляді із сечею.
Показанням для застосування Донормілу є розлади сну. Пацієнтам віком від 15 років призначають по 1/2-1 таблетки за 15-30 хв до сну. Тривалість лікування – до 2 тижнів. З побічних ефектів можливі денна сонливість, а також сухість у роті, порушення акомодації, запор, затримка сечовипускання (пов'язані з холіноблокуючою дією препарату). Однак слід зазначити, що всі побічні ефекти трапляються дуже рідко і виразність їх у абсолютній більшості випадків мінімальна. Протипроникнення до застосування Донормілу є: глаукома; утруднене сечовипускання, зумовлене доброякісною гіперплазією передміхурової залози; вагітність (хоча в експериментальних дослідженнях не виявлено тератогенної, ембріотоксичної дії препарату); лактація (грудне вигодовування); дитячий та підлітковий вік до 15 років; Підвищена чутливість до препарату.
Слід зазначити, що пацієнтам, яким показана дієта з обмеженням кухонної солі, слід враховувати, що у кожній шипучій таблетці міститься 484 мг натрію. Під час прийому препарату слід уникати алкоголю. Пацієнт повинен бути поінформований про те, що при пробудженні серед ночі після прийому препарату можлива загальмованість або запаморочення. Слід з обережністю призначати препарат пацієнтам, які займаються потенційно небезпечними видами діяльності, які потребують підвищеної уваги та швидкості психомоторних реакцій.
Лікарська взаємодія: при одночасному прийомі з антидепресантами, барбітуратами, бензодіазепінами, клонідином, опіоїдними анальгетиками, нейролептиками, транквілізаторами спостерігається посилення гнітючої дії Донормілу на ЦНС. При одночасному прийомі Донормілу з атропіном або іншими атропіноподібними засобами, іміпраміном, протипаркінсонічними антихолінергічними препаратами, дизопірамідом, похідними фенотіазину підвищується ризик виникнення антихолінергічних побічних ефектів: сухість у роті, запор, затримка сечовипускання. Етанол посилює седативну дію Донормілу.
Ефективність та безпека Донормілу у хворих з порушеннями сну, у тому числі і за наявності соматичної патології підтверджена цілою низкою досліджень. Так, Я.І. Левін та співавт. проводили відкрите незрівнянне дослідження препарату Донорміл у хворих на інсомнію. Дослідники повідомили, що під впливом Донормілу покращилися такі суб'єктивні характеристики сну, як тривалість засинання, тривалість сну, якість сну, кількість нічних пробуджень та якість ранкового пробудження, що в кінцевому підсумку призвело до збільшення сумарної бальної оцінки на 37% (анкета, що оцінює суб'єктивні характеристики. нічного сну), при цьому цей показник майже досяг рівня здорових людей. Об'єктивні полісомнографічні дослідження підтвердили суб'єктивну ефективність Донормілу, про що свідчать: зниження тривалості засинання, збільшення тривалості сну, збільшення часу фази швидкого сну, поліпшення індексу якості сну. Автори повідомляють, що переносимість лікування Донормілом була гарною. Усі пацієнти повністю пройшли запланований курс лікування. Крім того, на тлі терапії Донормілом не було відзначено погіршення перебігу супутніх соматичних та неврологічних захворювань. У 81% випадків лікарі оцінювали ефективність препарату на «5» та «4», безпеку в 97,9% - на «відмінно» та «добре».
Метою дослідження, виконаного під керівництвом д.м.н. С.П. Маркіна, було вивчення порушень сну у постінсультних хворих та можливості їх корекції за допомогою Донормілу. Усього обстежено 60 пацієнтів (чоловіки та жінки) у віці 50-60 років, які перенесли ішемічний інсульт давністю 2-3 тижні. Різні порушення сну відзначалися у 100% випадків.
Згідно з проведеним анкетуванням до лікування порушення сну виявлено більш ніж у половини хворих, а прикордонні значення функції сну – у чверті з обстежених. Було порушено всі аналізовані параметри нічного сну: час засинання, тривалість і якість сну, якість пробудження, спостерігалися нічні пробудження, сновидіння. Надалі всі пацієнти були поділені на основну та контрольну групи. Пацієнти основної групи приймали Донорміл у дозі 15 мг (1 таблетка) за 15-30 хв до сну протягом 14 днів. Хворі контрольної групи отримували лише плацебо.
Як показали результати дослідження, застосування Донормілу сприяло достовірному поліпшенню сну (включаючи сон за всіма його характеристиками) у пацієнтів, які отримували Донорміл. Так, скоротився час засинання, збільшилася тривалість сну, рідше відзначалися нічні пробудження та сновидіння, покращилася якість сну та пробудження. У пацієнтів, яким не проводили корекцію виявлених порушень сну Донормілом (контрольна група або група плацебо), змін параметрів нічного сну через 2 тижні. спостереження не зафіксовано.
Також повідомляється, що Донорміл не давав побічних ефектів та добре переносився хворими. Отримані дані дозволили автору зробити висновок про те, що застосування Донормілу при лікуванні інсомнії у хворих, які перенесли інсульт, сприяє нормалізації сну і добре переноситься.
Таким чином, враховуючи високу безпеку доксиламіну, можливо рекомендувати його як препарат «першої лінії» у лікуванні первинної інсомнії, за відсутності у пацієнта очевидних протипоказань до його призначення: гіперчутливість, глаукома, аденома передміхурової залози, порушення сечовипускання різного генезу, вагітність грудьми, віком до 15 років. Все це дозволяє рекомендувати широке використання даного препарату для використання в загальноклінічній практикі для корекції інсомнії у хворих із соматичною патологією.

Література
1. Левін Я.І. Радості та смутку сну. //РМЗ 2008. Больовий синдром. Спеціальний випуск, с. 27-31.
2. Левін Я.І., Стригін К.М. Донорміл у терапії інсомнії. //Лікування нервових хвороб. 2005, .том 6, № 2 (16).
3. Клінічна фармакологія. За редакцією акад. РАМН, проф. В.Г. Кукес. Москва, видавнича група "ГЕОТАР-Медіа", 2008, с. 972-979.
4. Маркін С.П. Вплив порушень сну на ефективність відновного лікування хворих, які перенесли інсульт. //РМЗ 2008, т. 16 № 12, с. 1677-1681.

• Хімічна група або клас препаратів	МНН
  	короткої дії (1-5 год)	середньої тривалості дії (5?8 год)	тривалої дії (понад 8 год)
  Барбітурати			Фенобарбітал.
  Бензодіазепіни	Тріазолам, Мідазолам.	Темазепам.	Флунітразепам, естазолам, нітразепам, діазепам.
  Циклопірролони	Зопіклон.
  Імідазопіридини	Золпідем.
  Похідні гліцеролу			Мепробамат.
  Альдегіди		Хлоралгідрат.
  Седативні нейролептики			Хлорпромазин, Клозапін, Хлорпротиксен, Промазин, Лівомепромазин, Тіорідазин.
  Седативні антидепресанти		Піпофезін, Бензоклідин.	Амітріптілін, Флуацизін.
  Антигістамінні препарати			Дифенгідрамін, Гідроксизин, Доксиламін, Прометазин.
  Бромуреїди			Бромізував.
  Тіазолові похідні	Клометіазол.

Барбітурати мають швидкий снодійний ефект навіть у важких випадках безсоння, але суттєво порушують фізіологічну структуру сну, вкорочуючи парадоксальну фазу.

Основний механізм снодійного, протисудомного та седативного впливів барбітуратів – алостерична взаємодія з ділянкою ГАМК-рецепторного комплексу, що призводить до підвищення чутливості ГАМК-рецептора до медіатора та збільшення тривалості активованого стану хлорних каналів, пов'язаних з цим рецепторним комплексом. В результаті виникає, наприклад, пригнічення стимулюючого впливу ретикулярної формації стовбурової частини головного мозку на його кору.

Бензодіазепінові похіднінайбільш широко застосовують як снодійні препарати. На відміну від барбітуратів, вони меншою мірою порушують нормальну структуру сну, значно менш небезпечні щодо формування залежності, не викликають виражених побічних ефектів.

Зопіклон та золпідемпредставники нових класів хімічних сполук. Золпідем вибірково взаємодіє з бензодіа-зепіновими з-рецепторами, що полегшує ГАМК-ергічну передачу. Зопіклон безпосередньо зв'язується з хлорним іонофором, що регулюється ГАМК. Збільшення надходження іонів хлору в клітину спричиняє гіперполяризацію мембрани і, відповідно, сильне гальмування нейрона. На відміну від бензодіазепінів нові препарати зв'язуються тільки з центральними бензодіазепіновими рецепторами і не мають спорідненості до периферичних.
Зопіклон на відміну від бензодіазепінів не впливає на тривалість парадоксальної фази сну, необхідної для відновлення психічних функцій, пам'яті, здатності до навчання, і дещо подовжує повільнохвильову фазу, важливу для фізичного повстання
новлення. Золпідем меншою мірою збільшує тривалість повільнохвильового сну, але частіше, особливо при тривалому застосуванні, подовжує парадоксальну фазу сну.

Мепробамат, подібно до барбітуратів, пригнічує парадоксальну фазу сну, до нього розвивається залежність.

Клометіазол та хлоралгідратмають дуже швидкий снодійний ефект і практично не порушують структуру сну, але клометіазол відносять до препаратів, що мають виражену здатність викликати лікарську залежність.

Бромуреїди останніми роками використовують рідко. Вони швидко всмоктуються, але мають вкрай уповільнений метаболізм, що часто спричиняє розвиток кумуляції та «бромізму» (шкірні запальні захворювання, кон'юнктивіт, атаксія, пурпура, агранулоцитоз, тромбоцитопенія, депресія або делірій).

Як снодійні досі нерідко використовують деякі антигістамінні засоби: дифенгідрамін, гідроксизин, доксиламін, прометазин. Вони викликають пригнічення парадоксальної фази сну, сильний «наслідок» (головний біль, сонливість вранці) і мають холіноблокуючі властивості. Найбільш
важливою перевагою антигістамінних препаратів вважають відсутність формування залежності навіть при тривалому застосуванні

У "великій" психіатрії при психотичних станах для корекції порушень сну в залежності від провідного синдрому застосовують седативні нейролептики або седативні антидепресанти.

Продовжуємо розглядати нейротропні засоби, які поділяються на 3 групи:

засоби, що впливають на аферентну іннервацію;

Центральнодіючі засоби;

Кошти, що впливають на еферентну іннервацію, розглянуті на чотирьох попередніх лекціях.

Починаємо вивчати засоби, які діють центральну нервову систему. Слід одразу відзначити, що механізм дії багатьох засобів, що діють на центральну нервову систему, до кінця не зрозумілий, оскільки обмежені відомості про фізіологію та патологію центральної нервової системи: по-перше, недостатньо вивчені взаємовідносини між різними функціональними системами; по-друге, немає повних даних про медіатори та рецептори, з якими вони взаємодіють; по-третє, відсутні адекватні експериментальні моделі більшості захворювань центральної нервової системи. Тим не менш, завдяки численним дослідженням у цій галузі, хоч і загалом, ми можемо уявити механізм виникнення ефектів цих засобів.

Центральнодіючі засоби мають велике значення для практичної медицини. За допомогою цих коштів, по перше,можна вплинути на різні відділи центральної нервової системи; наприклад, на кору головного мозку психостимуляторами та седативними засобами; на підкорення антидепресантами та антипсихотичними засобами; на спинний мозок препаратами групи стрихніну; по-друге,за допомогою цих засобів можна по-різному змінювати функціональний стан центральної нервової системи: 1) підвищити її активність психостимуляторами, аналептиками та загальнотонізуючими засобами; 2) викликати її придушення засобами наркозу, снодійними засобами та інших.

Фармакологія снодійних засобів.

Снодійні засоби сприяють настанню сну та забезпечують його нормальну тривалість, але не перебіг, оскільки медикаментозний сон відрізняється від природного. Слід зазначити, що досі остаточно не зрозумілий механізм виникнення сну. У медицині довго існував погляд І.П. Павлова на сон. Він казав, що сон є розлитим гальмуванням кори, що спускається на підкірку. Але з відкриттям мікроелектродної техніки виявилось, що це не так. Було показано, що уві сні деякі структури мозку не тільки не пригнічені, а навіть перебувають у стані підвищеної активності. Сон-особливо організована специфічна діяльність головного мозку(теж нічого певного немає, але немає і неправди). В організмі є дві системи: гіпногенна,до якої належать деякі структури талямусу, гіпоталямусу та каудальних відділів ретикулярної формації, у разі підвищення її активності настає сон; пробуджувальна система,до якої належить висхідна частина ретикулярної формації.

Роль висхідної частини ретикулярної формації.

У 1949 році зарубіжні нейрофізіології показали активну роль висхідної частини ретикулярної формації на кору головного мозку. При цьому тонус клітин кори підвищується, а рефлекторні реакції стають більш точними та вираженими. Вона також підтримує потік аферентних імпульсів, які від аналізаторів до кори мозку. Відомо, що імпульси від аналізаторів йдуть специфічним шляхом до певних клітин кори головного мозку, тобто до кіркового представництва аналізаторів. При цьому від специфічного шляху обов'язково відходять колатералі на висхідну частину ретикулярної формації, звідки імпульси поширюються віялоподібно до всіх клітин кори, підвищуючи їхню активність. Це неспецифічний шлях надходження імпульсів до кори головного мозку.Біологічний зміст цих колатералей полягає в тому, що вони сприяють більш яскравому сприйняттю імпульсів, що йдуть специфічним шляхом, надаючи їм певного емоційного забарвлення (приклад з тел.). Ці відомості потрібні не тільки для розгляду фармакодинаміки снодійних засобів, а й деяких інших засобів, що діють на центральну нервову систему.

Структура сну.

Розрізняють «повільний» та «швидкий» сон. Повільний сон (ортодоксальний, передньомозковий, синхронізований) супроводжується появою на електроенцефалограмі (ЕЕГ) високоамплітудних повільних хвиль. У цю фазу немає сновидінь, підвищується тонус блукаючого нерва, звідси може бути брадикардія, деяке зниження артеріального тиску, ураження дихання, процеси синтезу речовин переважають процеси їх розпаду. Повільний сон займає 75-80% від усієї тривалості сну. «Швидкий» сон (парадоксальний, задньомозковий, десинхронізований) супроводжується появою на ЕЕГ безладних низькочастотних коливань. У цю фазу відзначаються сновидіння, швидкі рухи очних яблук, підвищується тонус симпатичних нервів, звідси може виникнути тахікардія, підвищення артеріального тиску та його нестабільність, почастішання дихання, процеси розпаду речовин переважають процеси їх синтезу. Цей сон менш глибокий і займає 20-25% всієї тривалості сну. Фази змінюються 4-5 разів протягом 7-8 годин. У дітей перших місяців життя фаза швидкого сну дещо більша. Дефіцит повільного сну спричиняє хронічну втому, тривогу, зниження розумової працездатності, рухову неврівноваженість. Недостатність швидкого сну може спричинити підвищену збудливість, неврози (Маркова, Михайлов).

Причини безсоння.

Можуть бути різні: 1) зниження м'язової активності, інформаційне навантаження, психоемоційна перенапруга, порушення гігієни, сну, пита-

ня, режиму дня і т.д. 2) різні функціональні та органічні захворювання центральної нервової системи, захворювання внутрішніх органів, опорно-рухового апарату та ін, що супроводжуються болем, задишкою, лихоманкою і т.д.

Види безсоння.

Розрізняють юнацьке безсоння, коли порушено процес засинання (характерна головним чином для молодих), і старече, коли проблеми із засипанням немає, але сон поверхневий і уривчастий. Безсоння не тільки суб'єктивно переноситься важко, воно може призвести до патологічних змін з боку центральної нервової системи та внутрішніх органів. Так, в експерименті у тварин виникає крововилив у мозок, виразки шлунково-кишкового тракту тощо. Слід зазначити, що у промисловорозвинених країнах безсоння виникає у 20-40% населення. (Маркова, Михайлов).

Ефекти снодійних засобів:

1) снодійний, заради чого їх здебільшого застосовують;

2) у великих дозах вони можуть викликати наркоз, але для цієї мети їх не застосовують, тому що мають невелику наркотичну широту, тобто діапазон між дозою, що викликає наркоз, і дозою, що викликає пригнічення життєво важливих центрів, у зв'язку з чим наркоз стає некерованим;

3) у малих дозах (1/3, 1/5, 1/10 від снодійної) вони викликають седативний (заспокійливий) ефект, за рахунок чого потенціюють ефект анальгетиків, судинно-розширювальних, спазмолітичних та інших засобів;

4) фенобарбітал має протиепілептичну активність;

5) діазепам усуває судомний синдром та ін. ефекти.

Класифікація.Залежно від хімічної структури вони поділяються на:

похідні барбітурової кислоти,

похідні бензодіазепіну,

препарати різної хімічної будови; (навіть у новому підручнику Харкевича йдеться про похідне аліфатичного ряду хлоралгідрат, який на даний час як снодійний засіб не застосовується і перенесений до групи протисудомних засобів, тому тут про нього не говоритиметься).

Характеристика барбітуратівВони проникли в практичну медицину в 1903 році і є препаратами першого покоління. Барбітурова кислота лежить в основі хімічної структури не тільки деяких снодійних засобів, а й деяких засобів для наркозу та протиепілептичних засобів. Сама барбітурова кислота снодійної активністю не має, такої мають її похідні, які отримують шляхом заміщення атомів водню при вуглеці, що знаходиться в положенні 5 різними радикалами. Механізм снодійного ефекту. 1) Барбітурати головним чином у висхідній частині ретикулярної формації збуджують барбітуранові рецептори, які функціонально пов'язані з ГАМК-рецепторами та іонофорами хлору, при цьому зростає чутливість ГАМК-рецепторів до ГАМК, внаслідок чого підвищується проникність мембрани нейронів до негативно зарядженого хлору у клітину, збільшуючи електронегативність внутрішньої поверхні мембрани, викликаючи гіперполяризацію клітини, що призводить до збільшення постсинаптичного гальмівного матеріалу. І активність висхідної частини ретикулярної формації, тобто системи, що пробуджує, знижується, усувається її активуючий вплив на кору головного мозку, що створює умови для підвищення функціональної активності гіпногенної системи, і настає сон. 2) Але це єдиний механізм дії барбітуратів, є підстави вважати, що вони порушують функцію та інших іонних каналів (Nа, До, Са); 3) також конкурують з деякими збуджуючими медіаторами (глутамат та ін.).

Препарати.Раніше до барбітуратів відносили багато препаратів, зараз їх майже всі знято з виробництва. У цій групі залишилися тільки ф єнобарбіталі комбінований препарат, який складається з діазепаму та похідної бар-бітурової кислоти р еладорм.Хоча в підручнику Харкевича описується ще етамінал натрію, про нього не буде говорити, оскільки він викреслено зі списку лікарських засобів. Отже, фенобарбітал добре всмоктується із шлунково-кишкового тракту, 50% його зв'язується з білками переважно з альбумінами, добре проникає через бар'єри, у тому числі гематоенцефалічний. Метаболізується ферментами мікросомального апарату печінки, виводиться нирками у зміненому та у 25% у незміненому вигляді. Період напіввиведення препарату, тобто зниження концентрації в плазмі крові на 50% від введеної дози дорівнює 3,5 дням (2-4) (у нов.- 7 діб Машковський). Препарат спричиняє сон тривалістю 8 годин. В даний час як снодійний фенобарбітал застосовують рідко, оскільки у зв'язку з повільним виведенням на ранок виникає післядія,що виявляється у загальній слабкістю, сонливістю та зниженням працездатності. Проте його можна застосовувати перед операцією для потенціювання засобів для наркозу. Він, починаючи з 1912 року, досі широко застосовується для лікування епілепсії, у малих дозах він застосовується разом із судинорозширювальними засобами для лікування початкових стадій гіпертонічної хвороби, спазму судин головного мозку; разом з ненаркотичними анальгетиками при зубному, головному, суглобовому, м'язовому болю та болю, пов'язаному з ураженням нервів; разом із спазмолітиками, наприклад, з папаверином – при спастичному болю тощо. Він входить до складу таблеток «Андипал», «Беллатамін», «Теофедрін» та ін. . При цьому білірубін швидше інактивується у печінці. Цю властивість фенобарбіталу іноді використовують для прискорення інактивації деяких засобів при гострих отруєннях ними. У зв'язку з активацією ферментів печінки терапевтичний ефект деяких засобів, наприклад, непрямих антикоагулянтів, що застосовуються на фоні фенобарбіталу, послаблюється. В даний час як снодійний засіб широко застосовується реладорм (Маркова).

Проблеми, що виникають при застосуванні барбітуратів:

1.Як було сказано, вони викликають последействие.

2. Порушують структуру сну. При тривалому застосуванні в достатніх дозах вони вкорочують фазу швидкого сну, а при їх швидкій відміні компенсаторно ця фаза подовжується, у зв'язку з чим виникає феномен «віддачі», який виражається у кошмарних сновидіннях, у поверхневому та уривчастому сні. Для зменшення цього явища у великих дозах і тривало (більше місяця) їх призначати не можна, робити короткі перерви та повільно скасовувати.

3.До них швидко розвивається звикання, по-перше, тому що вони починають швидко інактивуватись у печінці, оскільки самі підвищують активність її ферментів.

4.При регулярному застосуванні у достатніх дозах через 1-3 місяці вони викликають психічну та фізичну залежність до них. А при їх швидкій відміні виникає тяжкий абстинентний синдром, який може закінчитися смертельно. Враховуючи це, барбітурати заслуговують на себе увагу й у соціальному аспекті.

Похідні бензодіазепіну.

Вони з'явилися у 50-ті роки минулого століття і є препаратами другого покоління.

Механізм дії.Головним чином у лімбічній системі, що є центром формування емоцій, вони збуджують бензодіазепінові рецептори, що функціонально пов'язані з ГАМК-рецепторами та іонофорами хлору. При цьому чутливість ГАМК-рецепторів підвищується до ГАМК, а що далі буде див. в механізмі дії барбітуратів. При цьому функціональна активність лімбічної системи знижується, порушується її зв'язок з іншими структурами мозку, внаслідок чого знижується емоційне тло, хворий заспокоюється, і засинає. Їх ефект пов'язаний також із збудженням бензодіазепінових рецепторів у висхідній частині ретикулярної формації, що призводить до зниження її функції, а що це означає, про це йшлося раніше.

Класифікація препаратів полягає в фармакокінетиці, тобто. на швидкості елімінації з організму та ступеня їх кумуляції, а відповідно на вираженості та тривалості побічних ефектів, тобто післядії, що виражається у вигляді загальної та м'язової слабкості, зниженням розумової та фізичної працездатності. До препаратів: 1) короткодіючим відноситься триазол (t 1 / 2 = 1,5-5 ч.); 2) до середньої тривалості дії – лоразепам, нозепам, темазепам, нітразепам (t 1/2 = від 12 до 24 годин); 3) довготривалим – феназепам, флуразепам, діазепам (t 1/2 = 30-40 год.). Ці кошти викликають сон тривалістю 6-8 годин і нині як снодійних засобів застосовуються широко. Саме вони витіснили із практичної медицини більшість барбітуратів, бо краще. А саме: вони менше кумулюють і викликають у зв'язку з цим менш виражену післядію, до них повільніше, ніж до барбітуратів, розвивається звикання та лікарська залежність, вони менше порушують структуру сну, у зв'язку з чим феномен віддачі у них виражений слабо. .

Останнім часом синтезовані золпідем та зопіклон, це препарати третього покоління і належать вони до групи снодійних засобів різної хімічної будови. Хоча вони не є похідними бензодіазепіну, вони також збуджують бензодіазепінові рецептори (один підтип) і схожі за фармакодинамікою на похідні бензодіазепіну. Але на відміну від них вони мають більшу вибірковість дії, а кращу переносимість. Флумазеніл – функціональний антогоніст похідних бензодіазепіну, золпідему та зопіклону (докладно про них у новій книзі Харкевича).

Принципи призначення.

Снодійні засоби мають симптоматичне дію, тобто. усувають безсоння, але не усувають її причину. Тому перед тим, як призначити ці кошти, необхідно з'ясувати причину безсоння та спробувати її усунути. Снодійні засоби застосовують тоді, коли причина безсоння не ясна чи ясна, але її усунути швидко неможливо.а хворому треба допомогти.

Вибір снодійного засобу.

Якщо снодійний засіб показано, необхідно правильно вибрати його. При юнацькому безсонні застосовують снодійні засоби більш короткої дії, тоді як при старечому безсонні – більш тривалої дії.

З одного боку, потреба в снодійних засобах нині зростає, а при їх застосуванні виникають, як уже було сказано, багато проблем. Тому підходити до їхнього призначення в кожному окремому випадку необхідно індивідуально, і хворий, який отримує снодійні засоби, повинен перебувати під наглядом.

Гостре отруєння

Воно зазвичай буває при умисному застосуванні великих доз цих засобів. Характеризується пригніченням центральної нервової системи, при тяжкому отруєнні може розвинутися кома, коли відсутня свідомість і ослаблена рефлекторна діяльність, пригнічені життєво важливі центри, що призводить до зменшення обсягу легеневої вентиляції та до гострої судинної слабкості. Порушується функція нирок. При гострому отруєнні цими засобами проводиться етіотропна та патогенетична терапія. До етіотропної терапіївідноситься промивання шлунка водою, введення активованого вугілля, на якому осідає снодійний засіб і сповільнюється його всмоктування. Необхідно також ввести сольове проносне, наприклад, сірчанокислу магнезію, яка не всмоктується з кишечника, тим самим підвищує в ньому осмотичний тиск, що призводить до збільшення обсягу хімусу, а це дратує барорецептори кишечника, і виникає пронос. Разом із хімусом виводиться і снодійний засіб. Для прискорення виведення снодійного засобу, що вже всмоктався, проводять форсований діурез, який полягає у введенні великої кількості ізотонічного розчину хлористого натрію, 5% розчину глюкози та активного сечогінного засобу, наприклад, фуросеміду (лазикса). 4% розчин гідрокарбонату натрію також прискорює виведення снодійного засобу. При тяжкому отруєнні проводять гемосорбцію або гемодіаліз (штучна нирка). Патогенетична терапіяспрямовано усунення ефектів, викликаних снодійним засобом, та їх профілактику. Для цього вводять функціональні антагоністи, наприклад, кордіамін аналептик або психомоторний стимулятор кофеїн-бензоат натрію. Ці засоби, стимулюючи життєво важливі центри, підвищують потребу мозкової тканини в кисні. Їх застосовують тільки при легких формах отруєння, коли дихальний і судинно-руховий центри не дуже пригнічені і можуть збудитися функціональними антагоністами. І тут підвищення потреби мозковий тканини в кисні нівелюється, тобто. перекривається відновленням функції життєво важливих центрів. І стан покращується. При тяжкому отруєнні аналептики або психомоторні стимулятори протипоказані у зв'язку з тим, що дуже пригнічені центри не можуть збудитися, а потреба в кисні мозкової тканини все одно зростає. При цьому збільшується кисневий дефіцит головного мозку та стан пацієнта погіршується. У тяжких випадках проводять штучне дихання. При судинній слабкості внутрішньовенно вводять пресорні засоби, наприклад, мезатон, при серцевій недостатності – серцеві глікозиди. Через зменшення обсягу легеневої вентиляції може виникнути пневмонія, тому таким хворим із профілактичною метою призначають антибактеріальні засоби (антибіотики, сульфаніламідні препарати та ін.). Прогноз залежить від дози снодійного засобу, своєчасного початку лікування та стану організму.

Хронічне отруєнняснодійними засобами супроводжується сонливістю, загальною слабкістю, можливі різні психічні порушення, можуть порушуватись функції внутрішніх органів. Можливий розвиток лікарської залежності. При лікуванні цього стану снодійні засоби скасовують поступово та проводять симптоматичну терапію.