Метод гибернотерапии , заключающийся в применении нейровегетативных блокад и общего охлаждения организма, впервые был использован А. Лабори и П. Гюгенаром в середине прошлого века . Гибернотерапия позволила существенно улучшить эффективность лечения шоковых состояний и значительно удлинить время сохранения обратимых изменений центральной нервной системы при тотальной ишемии и нейротравме. Возможность обеспечить защиту мозга в крайне тяжелых состояниях обусловила применение терапевтической гипотермии (ТГ) в реаниматологии, кардио– и нейрохирургии, при черепно–мозговой травме (ЧМТ) . Общее охлаждение тела пациентов при ишемическом инсульте (ИИ) сопровождалось значительным числом осложнений, а клинически значимого влияния общей ТГ на результат терапии не было продемонстрировано .

В качестве основных механизмов церебропротективных эффектов ТГ при тотальной ишемии рассматривали развивающиеся по мере снижения температуры угнетение метаболизма, уменьшение потребления нейронами кислорода и повышение устойчивости их к гипоксии, снижение отека мозга . Обнаружение фактов метаболической депрессии и снижения уровня потребления кислорода головным мозгом на 5–7% при понижении температуры на 1ºС позволило доказательно рассматривать ТГ как эффективный способ предупреждения гибели нейронов при терминальных состояниях.

Период увлечения гибернотерапией в западной медицине завершился в 1970–х гг. в связи с большим числом тяжелых осложнений и побочных эффектов общей ТГ. Понижение температуры тела до +32ºС и ниже приводит к нарастающей кардиоваскулярной депрессии, проявляющейся в уменьшении сердечного выброса, падении артериального давления (АД), угнетении автоматизма, замедлении проведения возбуждения и развитии блокад, появлении потенциала повреждения Осборна, фибрилляции и асистолии. Также проградиентно нарастают электролитные нарушения и расстройства кислотно–основного состояния, расстройства, обусловленные подавлением функции почек и печени. Удлиняется период элиминации лекарственных препаратов, увеличивается число гнойно–септических осложнений .

ТГ широко применяли преимущественно в кардиохирургии и при ЧМТ вплоть до 1980–х гг. . Позднее фактически единственным центром, применяющим ТГ, оставался НИИ патологии кровообращения им. Е.Н. Мешалкина, где при хирургической коррекции гигантских аневризм аорты была продемонстрирована возможность безопасного тотального прекращения кровообращения более чем на 60 мин. без применения искусственного кровообращения .

Несмотря на снижение интереса к проблеме в конце ХХ в., исследования эффектов ТГ в эксперименте и клинике не прекращались, а первое десятилетие ХХI в. справедливо можно назвать периодом ренессанса ТГ. Причиной возвращения ТГ в клиническую практику является признание факта того, что до настоящего времени не созданы достаточно эффективные средства и методы церебропротекции.

Значение, которое придается в настоящее время ТГ, можно проиллюстрировать тем, что общее охлаждение организма выделено как необходимый компонент лечения в рекомендательном протоколе по ведению больных с гипертензивными внутримозговыми гематомами (V съезд нейрохирургов, 2009). В рекомендациях Американской ассоциации кардиологов (American Heart Association–2010) общую ТГ рассматривают в качестве важной составляющей сердечно–легочной реанимации (СРЛ).

В методических рекомендациях по проведению реанимационных мероприятий Европейского совета по реанимации (Reanimation–2010) прямо указано, что единственным средством с доказанным нейропротективным эффектом является ТГ, тогда как на сегодняшний день не существует ни одного фармакологического препарата, обладающего доказанным нейропротективным действием после тотальной остановки кровообращения. Там же общая ТГ определена в качестве необходимого звена выживания при СЛР, направленного на уменьшение неврологических последствий клинической смерти и сохранение аутентичности.

Отечественные, европейские и американские рекомендации подразумевают индукцию мягкой общей ТГ, то есть понижение базальной температуры тела пациентов в наименее опасных пределах и не ниже +32ºС.

ТГ является обязательной и рутинной методикой в большинстве крупных госпиталей развитых стран мира. American Society of Hypothermic Medicine (Intensive Cold Emergency Care) объединяет клинические учреждения, ведущие свою работу по специально разработанным протоколам. Объем применения ТГ, качество исследований и особенности методики представлены на сайте ассоциации и в материалах на http://www.med.upenn. edu/resuscitation/hypothermia/protocols.shtml. Весьма огорчительно констатировать практически полное игнорирование отечественной медициной ТГ, особенно при наличии того огромного опыта, который был накоплен в ХХ в.

Наиболее популярные современные технологии общей ТГ основаны на контактном отведении тепла от покровов тела большой площади. Получили распространение методики охлаждения крови при помощи внутривенных теплообменных катетеров, а также сочетанные способы понижения температуры тела, включающие внутривенные инфузии холодных растворов . Более 30 лет назад были разработаны и успешно применялись аппараты «Холод–2Ф» и «Флюидкраниотерм», позволяющие индуцировать локальную краниоцеребральную гипотермию (КЦГ) путем охлаждения поверхности волосистой части головы. Опыт применения КЦГ продемонстрировал высокую эффективность данной методики, в том числе в сочетании с мягкой общей ТГ, для предупреждения осложнений ЧМТ и последствий тотальных нарушений кровообращения . Весьма успешно КЦГ применяли и применяют в неонатологии при асфиксии и родовой травме новорожденных . Тем не менее большинство специалистов отдают предпочтение общей ТГ, и это связано с распространенным мнением о том, что понизить температуру в объеме головного мозга можно только при понижении температуры основного тепло/хладоносителя организма – крови, то есть только при общей ТГ.

В то же время известно, что при средней температуре около +37ºС головной мозг в норме термогетерогенен . В зависимости от функциональной активности градиент температур между участками коры может достигать 1ºС. Известно, что локальная гипертермия головного мозга развивается при ЧМТ , а в области травмы и асфиксии коры мозга температура нейронов повышается на 1,5ºС и выше . Отметим, что прямые измерения температуры мозга и неинвазивная радиотермометрия при КЦГ проводились . Было показано снижение температуры коры при транскраниальном охлаждении у животных и применении КЦГ у пациентов в неотложных состояниях. Кроме того, при индукции КЦГ ориентируются на температуру в наружном слуховом проходе, рассматривая ее как достаточно точный коррелят температуры височных отделов коры. Применение КЦГ выглядит методически предпочтительнее общей ТГ при церебральных катастрофах, что нашло отражение в более поздних рекомендациях . Однако опыт применения КЦГ при ИИ не систематизирован, детали методики не отработаны, что и побудило провести настоящее исследование .

Цель работы : выявить основные эффекты КЦГ у больных в остром периоде ишемического инсульта.

Материал и методы исследования. Исследования проведены на базе отделения острых нарушений мозгового кровообращения больницы № 1 УДП. Для КЦГ использовали отечественный аппарат «АТГ–01», позволяющий длительно поддерживать температуру области скальпа на уровне +3±2ºС при помощи шлемов–криоаппликаторов. Мониторировали температуру в области теплоотведения, наружном слуховом проходе, регистрировали базальную температуру. Длительность процедуры КЦГ составила от 4 до 24 ч.

КЦГ индуцировали 25 пациентам в острейшем периоде ИИ. Критерием включения являлся ИИ, подтвержденный методом нейровизуализации (КТ или МРТ головного мозга), сроком не более 72 ч.

Средний возраст пациентов составил 70,6 года (20 пациентов с ИИ в бассейне правой и левой среднемозговых артерий, 5 – вертебро–базилярной системы).

Критерием исключения являлась брадикардия (ЧСС ниже 50 уд./мин). Проводили оценку неврологического дефицита по шкале NIHSS (шкала инсульта Национального института здоровья (National Institutes of Health Stroke Scale). Brott T., Adams H.P., 1989). Все пациенты получали стандартную терапию, не включающую дополнительную седацию. Оценивали параметры мозгового кровотока методом транскраниальной допплерографии (ТКД) на аппарате «Ангиодин–ПК». Рассчитывали уровень внутричерепного давления (ВЧД) по формуле (Klingelhofer J.).

Результаты и их обсуждение. Все пациенты находились в сознании и удовлетворительно переносили процедуры КЦГ. Исходный уровень дефицита по NIHSS составил 11,3±0,26 балла.

КЦГ при длительности процедуры не менее 4 ч приводила к выраженному регрессу неврологического дефицита. По окончании процедуры средний балл по NIHSS понизился до 6,8±0,1 (p<0,01), регресс неврологического дефицита составил 39%. Достигнутый результат был стабилен на протяжении всего времени пребывания пациентов в отделении (ОНМК); 7 пациентам потребовалось проведение повторных сеансов КЦГ в связи с повышением уровня неврологического дефицита. При 2–3–кратных воздействиях, проводимых ежедневно, уровень дефицита стабилизировали в диапазоне лучших достигнутых результатов.

Применение метода ТКД позволило выявить значительные изменения мозгового кровотока, вызываемые КЦГ и проявляющиеся в увеличении пиковой систолической скорости кровотока на 69% (23,88±9,1 см/с) и средней скорости кровотока на 59% (14,06±4,1 см/с) в заинтересованном полушарии у пациентов с давностью инсульта до 48 ч. Среднее снижение уровня ВЧД составило 31%, а статистически значимыми различия были только у пациентов с исходно высоким уровнем ВЧД (у 5 пациентов – более 50 мм рт.ст). Показатели системного АД при КЦГ практически не изменялись.

В контрольную группу были включены 10 пациентов, не получавшие КЦГ, с областями локализации ишемического очага и объемом неврологического дефицита (11,4±0,41 балла по NIHSS) таким же, как и в основных группах. Изменения неврологического статуса и мозгового кровотока фиксировали при поступлении и через 24 ч. Статистически значимого изменения неврологического статуса и мозгового кровотока в контрольной группе отмечено не было, регресс неврологического дефицита составил 1,08±0,66 балла по NIHSS.

У пациентов с исходно нормальной базальной температурой температура в слуховом проходе спустя 4 ч от начала охлаждения понижалась до +35–33°С. Более длительные процедуры приводили к снижению аурикулярной температуры до +30°С. Длительная (более 12 ч) КЦГ обеспечивала развитие мягкой ОТГ (~ +36°С) без мышечной дрожи и не требовала дополнительной седации. Средний градиент базальной температуры и температуры в слуховом проходе составлял 2,6°С.

У 12 пациентов течение заболевания сопровождалось повышением базальной температуры до +38–40°С, при этом аурикулярная температура была всегда на 0,5–1°С выше. Индукция КЦГ в течение 4–6 ч позволяла купировать пиретические состояния и достичь обратного градиента температуры (базальная температура выше аурикулярной на 2–3°С).

Полученный материал дает основания заключить, что КЦГ в варианте использованной методики позволяет достичь позитивных клинических результатов у больных с ИИ. Развивающийся регресс неврологического дефицита, по–видимому, является следствием уменьшения отека мозга, снижения ВЧД, что влечет за собой улучшение кровотока в магистральных сосудах заинтересованного полушария, косвенно свидетельствуя об улучшении кровоснабжения области «полутени» и уменьшении объема повреждения.

Представленные результаты можно аргументировать известными данными, полученными в экспериментальных исследованиях при воспроизведении общей гипотермии на моделях ишемии и нейротравмы, где показано, что гипотермия мозга способствует торможению выброса глутамата, угнетению процессирования и взаимодействия сигнальных молекул, факторов апоптоза, снижению оксидантного стресса, лежащих в основе эффектов эксайтотоксичности. Понижается ВЧД, уменьшается объем повреждения аксонов и улучшаются аксональный транспорт, пиальная микроциркуляция. Гипотермия способствует уменьшению объема потери мозговой ткани и гибели нейронов при повреждении мозга, ускоряет восстановление АТФ при реперфузии . Иначе говоря, понижение температуры мозга способно ограничить развитие всех основных патогенетических механизмов повреждения нейронов при ишемии, реперфузии и нейротравме, демонстрируя тем самым нейропротективные эффекты.

Методика КЦГ выгодно отличается от известных методик воспроизведения общей гипотермии, не требует седации и дополнительной коррекции терморегуляции, очень проста в исполнении и не вызывает развития общей гипотермии ниже +35ºС даже при экспозиции до 24 ч. По указанным параметрам КЦГ вполне отвечает отечественным и зарубежным рекомендациям по использованию ТГ. КЦГ оказывается эффективной в коррекции пиретических состояний, которые существенно отягчают течение ИИ.

В наших исследованиях не отмечено каких–либо осложнений или побочных эффектов от применения КЦГ на протяжении всего периода госпитализации пациентов, а использование аппарата «АТГ–01» обнаруживает определенные преимущества перед методиками общего охлаждения организма.

Литература

1. Арутюнов А.И., Семенов Н.В. О температуре мозга и ликвора его полостей в клинике и эксперименте // Тр. Киевского нучно–исследоват. психоневр. института. К., 1949. Т.12. С. 150–157.

2. Буков В.А. Холод и организм. Вопросы общего глубокого охлаждения животных и человека. Л., 1964. С. 216.

3. Виленский Б.С. Неотложные состояния в неврологии. М., 2006. С. 231.

4. Генов П.Г., Тимербаев В.Х. Интраоперационная защита мозга в остром периоде после разрыва аневризм головного мозга: Материалы 6–й науч.–практ. конф. «Безопасность больного в анестезиологии и реаниматологии». М., 2008. С. 15–16.

5. Иващенко Е.И. Изменение УПП головного мозга у больных геморрагическим ОНМК при воздействии локальной кранио–церебральной гипотермии в первые часы инсульта: Материалы лаборатории возрастной физиологии мозга ГУ НИИ мозга РАМН. М., 1995. С. 23.

6. Колесов С.Н., Лихтерман Л.Б. Функциональное нейротеплорадиовидение (диагностика, прогноз, контроль лечения) при неврологической и нейрохирургической патологии // Тепловидение в медицине: Сб. тр. Всесоюз. конф. Л.: ГОИ, 1990. Ч. 1. С. 91–95.

7. Копшев С.Н. Краниоцеребральная гипотермия в акушерстве. М.: Медицина, 1985. С. 184.

8. Лабори А., Гюгенар П. Гибернотерапия в медицинской практике. М., 1956. С. 281.

9. Литасова Е.Е., Власов Ю.А., Окунева Г.Н. с соавт. Клиническая физиология искусственной гипотермии / под ред. Е.Н. Мешалкина. Новосибирск, 1997. С. 564.

10. Литасов Е.Е., Ломиворотов В.М., Постнов В.Г. Бесперфузионная углубленная гипотермическая защита / под ред. Е.Н. Мешалкина. Новосибирск, 1988. 206 с.

11. Ломиворотов В.М., Чернявский А.М., Князькова Т.А. с соавт. Ретроградная перфузия головного мозга как компонент противоишемической защиты мозга при реконструктивных операциях на дуге аорты // Патология кровообращения и кардиохирургия. 2010. №1. С. 44–49.

12. Неговский В.А. Оживление организма и искусственная гипотермия. М.: Медгиз, 1960. С. 302.

13. Ловцевич И.В., Гутников А.И., Давыдова Л.Г. Гипотермия как метод нейропротекции у пациентов с повреждениями структур задней черепной ямки: Материалы 6–й науч.–практ. конф. «Безопасность больного в анестезиологии и реаниматологии». М., 2008. С. 43–44.

14. Тяжелая закрытая травма черепа и головного мозга / под ред. В.М. Угрюмова. М.: Медицина, 1974. С. 318.

15. Усенко Л.В., Царев А.В. Искусственная гипотермия в современной реаниматологии // Общая реаниматология. 2009. Т. V. № 1. С. 21–23.

16. Шевелев И.А., Кузнецова Г.Д., Цыкалов Е.Н. Термоэнцефалоскопия. М.: Наука, 1989. 224 с.

17. Шульман Х.М., Ягудин Р.И. Электротермический способ локализации очагов размозжения головного мозга: Материалы 4–го Всесоюз. съезда нейрохир. М., 1988. С. 103–105.

18. Bigelow W.G., Lindsay W.K. Hypothermia. Its possible role in cardiac surgery // Ann. Surg., 1950. Vol. 132, N 5. P. 849–866.

19. Correa M., Silva M., Veloso M. Cooling therapy for acute stroke (Cochrane Review). In The Cochrane Library, Issue 4, 2002.

20. Kees H. Polderman et al. Induction of hypothermia in patients with various types of neurologic injury with use of large volumes of ice–cold intravenous fluide // Crit. Care Med. 2005 Vol… 33. N 12. P. 2744–2751.

21. Мirto N., Prandini Е. Mild hypothermia reduces polymorphonuclear leukocytes infiltration in induced brain inflammation // Arquivos de Neuro–Psiquiatria. 2005. Vol. 63. N 3b. P. 18–24.

22. Laxorthes G., Campan L. Hypothermia in the Treatment of Craniocerebral Traumatist // J. Neurosurg. 1958. Vol. 15. Р. 162.

23. Lyden P.D., Krieger D. et al. Therapeutic hypothermia for acute stroke // International Journal of Stroke. 2006. Vol. 1 (1). Р. 9–19.

24. Thomas M. Hemmen Cooling therapy in stroke // J Neurotrauma. 2009. Vol. 26 (3). P. 387–391.

25. Hertog H., Worp B., Tseng M.–C., Dippel D. The Cochrane Collaboration // Cochrane Stroke Group. 2009. hub 2.

26. Povlishock J.T., Enoch P.W. Сlinical Monitoring // International Anestthesiology Clinics. 1996. Vol. 34. N 3. P. 23–30.

27. The Hypothermia after Cardiac Arrest Study Group. Mild therapeutic hypothermia to improve the neurologic outcome after cardiac arrest // NEJM. 2002. Vol. 364 (8). P. 549–556.

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК - 2014

Другие нарушения терморегуляции у новорожденного (P81)

Неонатология

Общая информация

Краткое описание

Утверждено на Экспертной комиссии

По вопросам развития здравоохранения

Министерства здравоохранения Республики Казахстан

Умеренная терапевтическая гипотермия - контролируемое индуцируемое снижение центральной температуры тела у больного до 32 —34°С, с целью снижению риска ишемического повреждения тканей головного мозга после периода нарушения кровообращения

Доказано, что гипотермия оказывает выраженный нейропротективный эффект. В настоящий момент терапевтическая гипотермия рассматривается как основной физический метод нейропротекторной защиты головного мозга, поскольку не существует ни одного, с позиций доказательной медицины, метода фармакологической нейропротекции. Терапевтическая гипотермия входит в стандарты лечения: Международного Комитета Взаимодействия по Реанимации (ILCOR), Американской Ассоциации Кардиологов (AHA), а также клинические рекомендательные протоколы: Ассоциации Нейрохирургов России.

Применение умеренной терапевтическая гипотермии, для снижения рисков возникновения необратимых изменений в мозге, рекомендуется при следующих патологических состояниях:

Энцефалопатии новорожденных

Остановка сердца

Инсульты

Травматических поражений головного или спинного мозга без лихорадки

Травмы головного мозга с нейрогенной лихорадкой

I. ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

Название протокола: Гипотермия (лечебная) новорожденного

Код протокола:

Код(ы) МКБ-10:

P81.0 Гипотермия новорожденного, вызванная факторами внешней среды

P81.8 Другие уточненные нарушения терморегуляции у новорожденного

P81.9 Нарушение терморегуляции у новорожденного неуточненное

Сокращения, используемые в протоколе:

ГИЭ - гипоксически-ишемическая энцефалопатия

КП - клинический протокол

CFM - мониторинг церебральных функций путем αЭЭГ

ЭЭГ - электроэнцефалография

αЭЭГ - амплитудно-интегрированная ЭЭГ

ЯМР - ядерно-магнитный резонанас

Дата разработки протокола: 2014 год

Пользователи протокола: неонатологи, анестезиологи-реаниматологи (детский) педиатры, врачи общей практики

Классификация

Клиническая классификация:

Терапевтическая гипотермия новорожденных - метод контролируемого охлаждения тела ребенка. Различают:

Системная гипотермия;

Краниоцеребральная гипотермия;

Терапевтическая гипотермия проводится детям с гестационным возрастом более 35 недель и массой тела более 1800 г.

Терапевтическая гипотермия снижает смертность и частоту неврологических нарушений у детей с гипоксически-ишемическим поражением головного мозга

Диагностика

II. МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий

Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне: нет.

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне: нет.

Минимальный перечень обследования, который необходимо провести при направлении на плановую госпитализацию: нет.

Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне:

Методология терапевтической гипотермии

Перед началом лечения гипотермией следует ввести фармакологические средства для контроля дрожи.

Температура тела больного снижается до 32-34°С градусов и поддерживается на таком уровне 24 часа. Врачи должны избегать уменьшения температуры ниже целевого значения. Принятые медицинские стандарты устанавливают, что температура пациента не должна падать ниже порога в 32°C.

Затем температуру тела постепенно поднимают до нормального уровня в течение 12 часов, под контролем компьютера блока управления системы охлаждения/согревания. Согревание пациента должно происходить со скоростью не менее 0,2-0,3°С в час, чтобы избежать осложнений, а именно: аритмии, снижения порога коагуляции, повышения риска инфекции и увеличения риска нарушения баланса электролитов.

Методы осуществления терапевтической гипотермии:

Инвазивный метод

Охлаждение осуществляют через катетер, введенный в бедренную вену. Жидкость, циркулирующая в катетере, выводит тепло наружу, не попадая в пациента. Метод позволяет контролировать скорость охлаждения, устанавливать температуру тела в пределах 1°C от целевого значения.

Проводить процедуру должен только хорошо подготовленный и владеющий методикой врач.

Основным недостатком методики являются серьезные осложнения - кровотечения, тромбоз глубоких вен, инфекции, коагулопатия.

Неинвазивный метод

Для неинвазивного метода терапевтической гипотермии сегодня используются специализированные аппараты, состоящие из блока системы охлаждения / согревания на водной основе и теплообменного одеяла. Вода циркулирует через специальное теплообменное одеяло или облегающий жилет на торсе с аппликаторами на ноги. Для снижения температуры с оптимальной скоростью необходимо покрыть теплообменными одеялами не менее 70 % площади поверхности тела пациента. Для локального снижения температуры мозга используют специальный шлем.

Современные системы охлаждения / согревания с микропроцессорным контролем и обратной связью с пациентом, обеспечивают создание управляемой терапевтической гипо/ гипертермии. Прибор контролирует температуру тела пациента с помощью датчика внутренней температуры и корригирует ее, в зависимости от заданных целевых значений, изменяя температуру воды в системе.

Принцип обратной связи с пациентом обеспечивает высокую точность достижения и контроля температуры в первую очередь тела пациента, как во время охлаждения, так и во время последующего согревания. Это важно для минимизации побочных эффектов, связанных с гипотермией.

Нельзя проводить терапевтическую гипотермию новорожденных без инструмента для продолжительного динамического анализа мозговой активности, эффективно дополняющий систему мониторинга жизненных показателей.

Динамика изменения мозговой активности новорожденного, которую невозможно отследить при кратковременном ЭЭГ-исследовании, наглядно представляется при длительном мониторировании ЭЭГ с представлением на экране трендов амплитудно-интегрированной ЭЭГ (аЭЭГ), сжатого спектра и других количественных показателей ЦНС, а также исходного сигнала ЭЭГ по малому количеству отведений ЭЭГ (от 3 до 5).

Паттерны аЭЭГ имеют характерный вид, соответствующий различным нормальным и патологическим состояниям головного мозга.

Тренды аЭЭГ отображают динамику изменения амплитуды ЭЭГ при многочасовых исследованиях в сжатом виде (1 - 100 см/час) и позволяют оценить выраженность гипоксически-ишемических нарушений, характер сна, выявить судорожную активность и дать прогноз неврологического исхода, а также отслеживать изменения аЭЭГ при состояниях, приводящих к гипоксии мозга у новорожденных и наблюдать динамику состояния пациента при лечебных воздействиях.

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне:

АЭЭГ проводят через 3 часа и 12 часов при проведении процедуры терапевтической гипотермии.

Таблица 1. Типовые варианты схем отведений ЭЭГ при мониторинге церебральных функций

Таблица 2 . Примеры паттернов аЭЭГ

Диагностические мероприятия, проводимые на этапе скорой неотложной помощи: нет.

Диагностические критерии

Жалобы и анамнез: смотрите КП «Асфиксия новорожденного».

Физикальное обследование: смотрите КП «Асфиксия новорожденного».

Лабораторные исследования: смотрите КП «Асфиксия новорожденного».

Инструментальные исследования: смотрите КП «Асфиксия новорожденного».

Показания для консультации узких специалистов:

Консультация детского невропатолога с целью оценки динамики состояния новорожденного до и после терапевтической гипотермии.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз: нет.

Лечение за рубежом

Пройти лечение в Корее, Израиле, Германии, США

Получить консультацию по медтуризму

Лечение

Цели лечения:

Снижение частоты тяжелых осложнений у новорожденного со стороны центральной нервной системы, после перенесенной асфиксии и гипоксии в родах.

Тактика лечения

Немедикаментозное лечение:

Уровень охлаждения при проведении краниоцеребральной гипотермии 34,5°С±0,5°С.

Уровень охлаждения при проведении системной гипотермии 33,5°С (рис. 3).

Поддержание ректальной температуры 34,5±0,5°С в течение 72 часов.

Длительность процедуры 72 часа.

Скорость согревания не должна превышать 0,5°С/часов

Медикаментозное лечение: нет.

Другие виды лечения: нет.

Хирургическое вмешательство: нет.

Дальнейшее ведение:

Мониторинг состояния ребенка находящегося в ПИТ/ОРИТ.

Диспансерное наблюдение у невропатолога в течение 1 года.

Иммунизация профилактическими прививками по показаниям.

Индикаторы эффективности лечения и безопасности методов диагностики и лечения, описанных в протоколе:

Проведение гипотермии при лечении ГИЭ сочетается с меньшим поражением серого и белого вещества головного мозга.

У большего числа детей, которым проводится гипотермия, отсутствуют изменения при ЯМР;

Общая гипотермия в момент реанимационных мероприятий уменьшает частоту летальных исходов, и умеренных и серьезных нарушений психомоторного развития у новорождённых с гипоксически-ишемической энцефалопатией вследствие острой перинатальной асфиксии. Это подтверждено на целом ряде мультицентровых исследований в США и Европе;

Селективное охлаждение головы вскоре после рождения может применяться для лечения детей с перинатальной энцефалопатией средней и легкой степеней тяжести для предотвращения развития тяжелой неврологической патологии. Селективное охлаждение головы малоэффективно при тяжелой энцефалопатии.

Госпитализация

Показания для госпитализации с указанием типа госпитализации *** (плановая, экстренная):

Критерии группы «А»:

Оценка по шкале Апгар ≤ 5 на 10 минуте или

Сохраняющаяся потребность в ИВЛ на 10 минуте жизни или

В первом анализе крови, взятом в течение первых 60 минут жизни, (пуповинной, капиллярной или венозной) рН <7.0 или

В первом анализе крови, взятом в течение 60 минут жизни (пуповинной, капиллярной или венозной), дефицит оснований (ВЕ) ≥16 моль/л.

Критерии группы «В»:

Клинически выраженные судороги (тонические, клонические, смешанные) или

Мышечная гипотония и гипорефлексии или

Выраженный гипертонус и гипорефлексии или

Нарушения зрачкового рефлекса (сужен и не реагирует на затемнение, расширен и не реагирует на свет, слабая реакция зрачка на изменение освещения).

Критерии группы «С» основываются на результатах CFM

Верхний край зубцов кривой более 10мкВ, нижний край зубцов кривой менее 5 мкВ. Кривая может прерываться пиками или сериями пиков более 25мкВ или

Верхний край зубцов менее 10мкВ, кривая прерывается и периодически выглядит изолинией и/или прерывается сериями пиков менее 10 мкВ или

Сплошные серии пиков с вольтажом более 25 мкВ или

Протоколы заседаний Экспертной комиссии по вопросам развития здравоохранения МЗ РК, 2014

1. 1) Jacobs S, Hunt R, Tarnow-Mordi W, Inder T, Davis P. Cooling for newborns with hypoxic ischemic encephalopathy. Cochrane Database Syst Rev 2007;(4):CD003311. 2) Hypothermia for newborns with hypoxic ischemic encephalopathy A Peliowski-Davidovich; Canadian Paediatric Society Fetus and Newborn Committee Paediatr Child Health 2012;17(1):41-3). 3) Rutherford M., et al. Assessment of brain tissue injury after moderate hypothermia in neonates with hypoxic–ischaemic encephalopathy: a nested substudy of a randomised controlled trial. Lancet Neurology, November 6, 2009. 4) Horn A, Thompson C, Woods D, et al. Induced hypothermia for infants with hypoxic ischaemic encephalopathy using a servo controlled fan: an exploratory pilot study. Pediatrics 2009;123: e1090- e1098. 5) Sarkar S, Barks JD, Donn SM. Should amplitude integrated electroencephalography be used to identify infants suitable for hypothermic neuroprotection? Journal of Perinatology 2008; 28: 117-122. 6) Kendall G. S. et al. Passive cooling for initiation of therapeutic hypothermia in neonatal encephalopathy Arch. Dis. Child. Fetal. Neonatal. Ed. doi:10.1136/adc. 2010. 187211 7) Jacobs S. E. et al. Cochrane Review: Cooling for newborns with hypoxic ischaemic encephalopathy The Cochrane Library. 2008, Issue 4. 8) Edwards А. et al. Neurological outcomes at 18 months of age after moderate hypothermia for perinatal hypoxic ischaemic encephalopathy: synthesis and meta-analysis of trial data. BMJ 2010; 340:c363


Указание условий пересмотра протокола: Пересмотр протокола через 3 года и/или при появлении новых методов диагностики/ лечения с более высоким уровнем доказательности.




Прикреплённые файлы

Внимание!

• Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
• Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
• Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
• Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
• Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.

Терапевтическая гипотермия - лечебное воздействие на температуру тела пациента с целью снижению риска ишемического повреждения тканей после периода недостаточного кровоснабжения. Периоды недостаточного кровоснабжения могут возникать в результате остановки сердца или закупорки артерии при эмболиях, как это обычно происходит при инсульте. Лечебную (терапевтическую) гипотермию можно осуществлять инвазивными методами, при которых специальный теплообменный катетер вводят в полую нижнюю вену пациента через бедренную вену, или неинвазивными методами, в которых обычно используют охлаждаемое водой одеяло или жилет на торс и аппликаторы на ноги, находящиеся в непосредственном контакте с кожей пациента. Как показали исследования, пациенты с риском ишемического поражения головного мозга имеют лучшие неврологические исходы при использовании лечебной гипотермии.

История вопроса

Гипотермию как лечебный метод используют ещё с античных времен. Греческий врачГиппократ (вероятно, единственный в мире врач древности, взгляды которого поддерживаются и в современности) рекомендовал обкладывание раненых солдат снегом и льдом. Хирург Наполеона барон Доминик Ларрей письменно свидетельствовал, что раненые офицеры, которых держали ближе к огню, реже выживали после тяжёлых ранений, нежели пехотинцы, не слишком изнеженные такой заботой. В новые времена первая медицинская статья, посвящённая гипотермии, была опубликована в 1945 г. Это исследование уделяло основное внимание влиянию гипотермии на пациентов, страдающих от тяжёлых травм головы.

В 1950-е годы гипотермия нашла первое медицинское применение для создания бескровного хирургического поля при операции по поводу внутричерепной аневризмы. Большинство первых исследований уделяло основное внимание применению глубокой гипотермии с температурой тела в интервале 20–25 °C (68–77 Ф). Такое крайнее снижение температуры тела порождало сонм побочных эффектов, что делало непрактичным использование глубокой гипотермии в большинстве клинических ситуаций. В этот же период появились также отдельные исследования более мягких форм терапевтической гипотермии с умеренным снижением температуры тела до интервала 32–34 °C (90–93 °Ф). В 1950-е годы доктор Росомофф продемонстрировал на собаках положительный эффект умеренной гипотермии после ишемии головного мозга и травматического поражения головного мозга. Проведённые в 1980-е годы дополнительные исследования на животных показали способность умеренной гипотермии играть роль общей нейрозащиты после блокады кровотока к головному мозгу. Эти полученные на животных данные были подтверждены двумя основополагающими исследованиями на людях, которые были одновременно опубликованы в 2002 г. в New England Journal of Medicine. Оба исследования, одно из которых было проведено в Европе, а другое в Австралии, продемонстрировали положительный эффект умеренной гипотермии после остановки сердца. Откликаясь на эти исследования, в 2003 г. Американская ассоциация кардиологии (AHA) и Международный комитет по связям в области реанимации (ILCOR) санкционировали использование лечебной гипотермии после остановки сердца. Сегодня все большее число клиник по всему миру пользуются руководствами AHA и ILCOR и включили гипотермическое лечение в стандартный пакет мер ухода за пациентами, страдающими от остановки сердца. Некоторые исследователи пошли ещё дальше и утверждают, что гипотермия обеспечивает лучшую нейрозащиту после блокады кровотока к головному мозгу, чем медикаментозные методы.

Различают умеренную (T° 32-28°) и глубокую гипотермию искусственную (T° 20-15° и ниже).

Практическое применение получила преимущественно умеренная гипотермия искусственная. Техника глубокой гипотермиия искусственной пока еще недостаточно разработана; ею пользуются по специальным показаниям (операции у грудных детей по поводу сложных врожденных пороков сердца, коррекция которых в условиях искусственного кровообращения не дает удовлетворительных результатов).

История

Первые клинические, описания случаев общего охлаждения относятся к 18 в. [Кюрри (J. Currie), 1798]. Однако первые специальные исследования, посвященные гипотермиия искусственной, были начаты только в конце 19 - начале 20 в. В 1863 г. А. П. Вальтер, экспериментируя на кроликах, пришел к выводу, что снижение температуры тела увеличивает безопасность хирургического вмешательства. Позднее Симпсон (S. Simpson, 1902) показал, что эфирный наркоз увеличивает безопасность использования гипотермии искусственной у теплокровных, снижая интенсивность защитных реакций организма на охлаждение.

Первой попыткой использовать гипотермию искусственную с лечебной целью был предложенный Феем (Т. Fay, 1938) метод гипотермии для лечения онкологических больных, названный им криотерапией. Однако как специальный метод гипотермия искусственная нашла свое применение несколько позднее, и в первую очередь как средство обеспечения безопасности хирургических вмешательств при манипуляциях на сердце. Впервые такое вмешательство в условиях гипотермия искусственная у больного с пороком сердца синего типа было выполнено Мак-Квистоном (W. О. McQuiston, 1949). Углубленная разработка и теоретическое обоснование метода гипотермии искусственной при хирургической коррекции врожденных пороков сердца были осуществлены группой канадских ученых во главе с Бигелоу (W. G. Bigelow, 1950). Вскоре гипотермия искусственная была успешно применена в клинике Льюисом и Тауфиком (F. J. Lewis, М. Taufic, 1953). В дальнейшем техника гипотермии искусственной постоянно совершенствовалась, были установлены показания и границы безопасности метода, тщательно изучены физиологические изменения, возникающие в организме при гипотермии искусственной.

Патофизиологические изменения

При гипотермии искусственной снижается интенсивность метаболических процессов и вследствие этого уменьшается потребление организмом кислорода и выделение углекислого газа (примерно на 5-6% на 1°). При умеренной гипотермии искусственной потребление кислорода снижается приблизительно на 50%, что позволяет выключать сердце из кровообращения на 6-10 минут; одновременное нагнетание артериализированной крови в аорту для питания миокарда (коронарная перфузия) позволяет удлинить этот период до 8-12 минут. Значительно пролонгируется также и период клинической, смерти (В. А. Неговский). При глубокой гипотермии искусственной сердце может быть выключено на 60 минут при t° 12,5° [Малмейак (J. Malmejac), 1956] и даже на 80 минут при t° 6° [Ниази (S. A. Niazi), 1954].

Пропорционально снижению температуры тела при гипотермии искусственной наблюдается урежение пульса, снижение артериального давления, минутного объема сердца и органного кровотока. У больных с врожденными пороками сердца улучшается оксигенация артериальной крови в связи с повышением растворимости кислорода в плазме и снижением потребности тканей в кислороде и главным образом в связи со вмещением кривой диссоциации оксигемоглобина вверх и влево. Гипергликемия и ацидоз обычно связаны с неправильным проведением гипотермии искусственной, в частности с недостаточной блокадой центральных механизмов терморегуляции, или с ошибками при проведении наркоза, в результате которых возникает гипоксия с соответствующими биохимическими изменениями.

Электрическая активность коры головного мозга до t° 30° (в пищеводе) при правильном проведении гипотермии искусственной не изменяется. На электроэнцефалограмме сохраняется альфа- и бета ритм. При дальнейшем снижении температуры возникает замедление ритма, появляются тета- и дельта-волны и периоды «молчания» электроэнцефалограммы. Исчезновение электрической активности головного мозга, по данным Исикавы и Окамуры (Y. Ishikawa, H. Okamura, 1958), происходит при t° 20-18°, а по наблюдениям Кеньона У. R. Кепуоп, 1959) - при t° 15-12°.

Показания

Функция центров промежуточного мозга утрачивается, по данным Ди Макко (L. Di Macco, 1954), при t° 29-28°, а центров продолговатого мозга - при t° 24° [А. Долъотти, Чиокатто (Е. Ciocatto), 1954]. Электрическая активность сердца при гипотермии искусственной постепенно угнетается, возникает синусовая брадикардия и замедляется проведение возбуждения. При охлаждении до температуры ниже 28° из-за повышения возбудимости миокарда возрастает риск фибрилляции желудочков. Поэтому t° 28° считают границей умеренной гипотермии искусственной, достижение которой допустимо без использования аппаратов, способных заменить насосную функцию сердца. Для глубокой гипотермии искусственной необходимо применение аппаратов искусственного кровообращения (смотри ниже).

Гипотермию искусственную применяют в основном при хирургическом лечении больных с пороками сердца, при некоторых нейрохирургических операциях и при терминальных состояниях, а также для лечения злокачественной гипертермии. При хирургическом лечении больных с пороками сердца гипотермия искусственная имеет абсолютные показания, когда необходимо выключение сердца из кровообращения сроком на 6-10 минут (коррекция вторичного межпредсердного дефекта, изолированного стеноза легочной артерии), и относительные - при операциях, когда вероятно возникновение гипоксии, даже если они не сопровождаются прекращением общего кровообращения (создание межартериального анастомоза, устранение коарктации аорты). Гипотермия искусственная применяют также в системе реанимационных мер при гипоксии и отеке мозга.

Методика

Наиболее существенными сторонами методики гипотермии искусственной является способ снижения температуры тела и метод блокады реакции организма на охлаждение. Обычно реакция на охлаждение выражается дрожью, пиломоторным эффектом, периферической вазоконстрикцией, увеличением концентрации катехоламинов в крови, гипергликемией и, в конце концов, повышением потребления кислорода. Она не только сводит на нет преимущества гипотермии искусственной, но и сама по себе потенциально опасна, так как приводит к ацидозу и гипоксии.

Блокада реакции на охлаждение

Блокада реакции на охлаждение может быть достигнута применением нейроплегии, глубокого наркоза или поверхностного наркоза в сочетании с глубокой кураризацией.

Нейроплегия сыграла важную роль в развитии гипотермии искусственной, так как она в принципе позволяет полностью блокировать реакцию нейровегетативной системы на охлаждение. Однако она устраняет наряду с патологическими, также и полезные для организма реакции. Оказалось, что полная ареактивность нейровегетативной системы при гипотермии искусственной, особенно во время операций, сопровождающихся выключением сердца из кровообращения, нецелесообразна. Поэтому нейроплегия практически не находит применения в методике гипотермии искусственной. Возможно, что такие препараты, как дегидробензперидол (Дроперидол), смогут заменить в дальнейшем нейроплегию, так как они не обладают отрицательными свойствами нейроплегических препаратов.

Глубокий наркоз также эффективно предупреждает возникновение ответной реакции на охлаждение, но малопригоден из-за токсичности и угнетения функции сердечнососудистой системы.

Наиболее приемлемым методом блокады реакции организма на охлаждение является поверхностный наркоз при глубокой кураризации (Т. М. Дарбинян, 1964). Этот метод полностью лишен недостатков первых двух способов: отсутствуют угнетение полезных реакций нейроэндокринной системы, токсичность и подавление функции сердечнососудистой системы. При этом способе эндотрахеальный наркоз проводят на уровне I 3 -III 1 (наркоз в стадии аналгезии или первый уровень хирургической стадии наркоза) с обязательным применением во время охлаждения больших доз мышечных релаксантов антидеполяризующего типа. Большие дозы антидеполяризующих мышечных релаксантов предупреждают ответную реакцию организма на охлаждение, действуя на два звена химической терморегуляции: 1) уменьшение термогенеза в мышцах вследствие блокады мионевральной пластинки и полного отсутствия мышечных сокращений; 2) блокаду симпатических ганглиев, приводящую к уменьшению образования тепла в печени.

Премедикация

Премедикация проводится с учетом возраста и состояния больных. Целесообразно не применять веществ, угнетающих приспособительные реакции организма. По этой причине нейроплегические средства должны быть исключены из премедикации. Барбитураты длительного действия также не показаны. Обычно используют промедол и атропин подкожно за 40 минут до наркоза; оправдано также использование диазепама внутримышечно по 10-15 мг за 30-40 минут до наркоза, антигистаминных средств (пипольфен, супрастин). Премедикация также может быть проведена препаратами для нейролептаналгезии в дозировках, соответствующих возрасту.

Вводный наркоз

Вводный наркоз должен быть проведен так, чтобы к началу охлаждения организм больного был в достаточной степени насыщен наркотическим веществом на фоне глубокой кураризации. У детей до 7-8 лет вводный наркоз может быть начат в палате внутримышечным введением кетамина (6 мг/кг); кроме того, он может быть проведен и в операционной циклопропаном.

После засыпания вводят тубокурарин (0,5-1,0 мг/кг); по мере прекращения активности дыхательной мускулатуры проводят вспомогательную искусственную вентиляцию легких через маску наркозного аппарата и насыщают больного эфиром до уровня наркоза I 3 -III 1 . Затем выполняют интубацию трахеи и приступают к охлаждению. У детей 9-15 лет и у взрослых при хорошем седативном эффекте премедикации вводный наркоз целесообразно проводить внутривенными анестетиками (препараты для нейролептаналгезии, комбинация фентанила с сомбревином и тому подобные) с последующей глубокой кураризацией и насыщением организма ингаляционным наркотическим веществом. Обычно пользуются эфиром, но возможно также применение метоксифлурана или фторотана в зависимости от состояния гемодинамики и функции печени больного.

Способы охлаждения

Снижение температуры тела обычно достигается охлаждением поверхности тела. Среди различных вариантов этого метода (обкладывание тела больного пузырями со льдом, обдувание охлажденным воздухом, применение специальных охлаждающих матрасов и тому подобного) наиболее целесообразно погружение примерно 50% поверхности тела больного в воду с t° 8-10°. Полное погружение тела в холодную воду с t° 2-5° немного ускоряет процесс охлаждения, но вызывает более выраженную ответную реакцию.

Метод охлаждения крови вне организма впервые применил Голлан (F. Gollan, 1952) в эксперименте для создания глубокой гипотермии. При этом способе снижение температуры тела достигается применением аппарата искусственного кровообращения (АИК), имеющего специальную камеру охлаждения и согревания крови протекающей водой (рис. 1 и 2), которая позволяет за 10-20 минут вызвать охлаждение больного до t° 20° и ниже, а затем с такой же скоростью осуществить согревание. Этот же метод может быть применен и без аппарата искусственного кровообращения (АИК), при помощи только насосов, нагнетающих кровь. Оксигенация крови в этом случае осуществляется в легких больного (аутогенная оксигенация). Впервые этот способ в эксперименте был применен Шилдсом и Льюисом (Shields, F. J. Lewis, 1959), а в клинике Друо (С. Е. Drew, 1959).

Рис. 1. Схема охлаждения крови вне организма аппаратом искусственного кровообращения с оксигенатором: 1 - верхняя полая вена; 2-трубка с продетой в нее лигатурой фиксирует катетеры в полых венах; 3-катетеры для оттока венозной крови из полых вен, введенные в правое предсердие; 4-нижняя полая вена; 5-оксигенатор; б-насос; 7-камера охлаждения и согревания крови протекающей водой (теплообменник); 8-катетер для нагнетания крови в бедренную артерию; 9-брюшная аорта. Прямые стрелки указывают направление движения крови, полукруглая - направление вращения насоса; пунктирные - направления движения воды. Рис. 2. Схема охлаждения крови вне организма аппаратом искусственного кровообращения без оксигенатора: 1 - катетер для оттока венозной крови из правого предсердия; 2 - резервуар для венозной крови; 3 и 7 - насосы; 4 - катетер для нагнетания крови в легочную артерию; 5 - катетер для оттока артериализиро-ванной крови из левого предсердия; б - резервуар для артериальной крови; 8 -камера охлаждения и согревания крови протекающей водой (теплообменник); 9 - катетер для нагнетания крови в бедренную артерию; 10-брюшная аорта. Сплошные стрелки указывают направление движения крови, пунктирные - направление движения воды.

Возможны и другие варианты охлаждения крови вне организма. Так, Делорм (Е. J. Delorme, 1952) предложил создание шунта из бедренной артерии в вену и охлаждение крови, протекающей через шунт. Росс (D. N. Ross, 1956) рекомендовал проводить охлаждение на операционном столе после вскрытия грудной полости. Через ушко правого предсердия в полые вены вводят катетеры, через которые перекачивают кровь ручным насосом, охлаждая ее. Гипотермия искусственная может быть достигнута также охлаждением головы, желудка и других органов, но эти способы уступают по эффективности описанным выше и применяются для локальной гипотермии искусственной (смотри ниже). По окончании охлаждения во время операции поддерживают эффективное обезболивание (эндотрахеальный наркоз эфиром, фторотаном, метоксифлураном в сочетании с закисью азота или нейролептаналгезией) и адекватную искусственную вентиляцию легких. Особое внимание должно быть уделено мерам сохранения адекватного кровообращения и профилактике гипоксии (учет и возмещение кровопотери, коррекция нарушений кислотно-щелочного и водноэлектролитного баланса и так далее). Согревание больного производят до t° 36° (в пищеводе) в ванне с водой (t° 38-42°). После восстановления самостоятельного дыхания и пробуждения может быть произведена экстубация (Интубация).

Осложнения и их профилактика

При недостаточной блокаде терморегуляции возникает озноб, гипертензия, тахикардия и другие признаки реакции на охлаждение. Эти явления исчезают после углубления наркоза и дополнительного введения мышечных релаксантов. Если своевременно не устранить эту реакцию, возможны аритмии и даже фибрилляция желудочков сердца.

Нередко гипотермия искусственная осложняется блокадой правой ножки предсердно-желудочкового пучка, которая не влияет на гемодинамику, не требует специальных методов лечения и проходит после согревания больного. Наиболее частым осложнением при операции на открытом сердце является остановка сердца, которая может возникнуть в виде остановки в систоле (вагусная остановка), остановки в диастоле, фибрилляции желудочков. Профилактика этих осложнений сводится: к своевременному применению атропина (0,2-0,4 мл 0,1% раствора внутривенно перед выключением сердца из кровообращения); сокращению периода выключения сердца из кровообращения (максимальный срок однократного выключения сердца 5 мин.; при необходимости лучше повторить выключение сердца после полного восстановления его деятельности и биопотенциалов коры головного мозга); применению коронарной перфузии или перфузии мозга и сердца.

Лечение развившихся осложнений значительно труднее. При вагусной остановке сердца внутрисердечно вводят 0,5-1 мл 0,1% раствора атропина и производят массаж сердца. При остановке в диастоле для восстановления тонуса миокарда внутрисердечно вводят 10 мл 10% раствора хлорида кальция, 1 мл 0,1% раствора адреналина (лучше в левый желудочек). При этом непрерывно продолжают прямой массаж сердца так, чтобы артериальное давление поддерживалось на цифрах 60- 80 мм рт. ст., должна быть отчетливая пульсация сонных артерий. При необходимости повторяют введение адреналина и хлорида кальция, дополнительно вводят изадрин (новодрин) 0,2-0,3 мг в 20 мл изотонического раствора хлорида натрия. Описанные действия продолжают настойчиво в течение длительного времени до восстановления тонуса миокарда. После этого обычно наступает фибрилляция. Фибрилляция сердца может быть активной или вялой. При активной фибрилляции лечение сводится лишь к дефибрилляции. При вялой фибрилляции поступают как и при остановке сердца в диастоле. Иногда после операций на открытом сердце под гипотермией возникает нарушение проводящих путей сердца с развитием поперечной блокады. Лечение состоит в проведении электростимуляции сердца. Чаще всего ритм сердца восстанавливается через 2-7 дней после операции, если нет травматического перерыва проводящих путей, а поперечная блокада вызвана отеком или гематомой.

Кровотечение после операции под гипотермией искусственной объясняется двумя причинами: а) недостаточным гемостазом во время операции вследствие отсутствия видимого кровотечения из-за гипотензии; б) активацией фибринолиза. Для профилактики кровотечения необходимо лигировать сосуды, даже если после их пересечения не возникает видимого на глаз кровотечения. Борьба с фибринолизом облегчается местным орошением и введением внутривенно 40% раствора аминокапроновой кислоты (для взрослых 10-20 мл).

Наиболее опасным осложнением гипотермии искусственной является гипоксический отек головного мозга, который возникает после длительного выключения сердца из кровообращения. Признаками этого осложнения являются резкое угнетение биоэлектрической активности головного мозга вплоть до «молчания» по данным электроэнцефалограммы, отсутствие сознания, расширение зрачков, гипотония, тахикардия, повышение внутриглазного давления, венозный застой и отек сетчатки глаза, повышение давления спинномозговой жидкости. Лучшим и наиболее оперативным диагностическим тестом является исследование глазного дна. Лечение отека осуществляют путем устранения гипоксии (искусственная вентиляция легких в режиме гипервентиляции, восполнение кровопотери, стабилизация гемодинамики) и введением внутривенно маннитола или мочевины (1 -1,5 г/кг), гипертонических солевых растворов, мочегонных концентрированных белковых препаратов. Чем раньше начато лечение, тем больше шансов на успех.

При правильной методике проведения гипотермии искусственной гипертермия после согревания больных встречается редко; чаще это бывает вечером в день операции. При этом температура тела иногда достигает 40-42°. При своевременном лечении она быстро нормализуется. Лечение: внутривенно раствор амидопирина, 40% раствор глюкозы, подкожно новокаин (капельно 200-300 мл 0,25% раствора), пузыри со льдом на область крупных сосудов. При отсутствии эффекта назначают внутримышечно небольшие дозы аминазина (для взрослых 1 - 2 мл 2,5% раствора).

Гипотермия искусственная локальная

Гипотермия искусственная локальная представляет собой разновидность гипотермии искусственной и используется для преимущественного охлаждения ограниченных областей с целью повышения устойчивости тканей к кислородному голоданию и уменьшения уровня обменных процессов в них, остановки кровотечения в труднодоступных областях, а также для уменьшения воспалительных явлений.

Благодаря тому что при локальной гипотермии охлаждение происходит в ограниченных областях, обычно не наблюдается значительного снижения температуры в других участках тела, что позволяет избежать специфических для общей гипотермии искусственной осложнений. Методы гипотермии искусственной локальной находят широкое применение в трансплантатологии, реаниматологии, а также в урологии и общехирургической практике.

Гипотермия желудка применяется для остановки профузных кровотечений из верхнего отдела пищеварительного тракта (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, геморрагический гастрит) и для уменьшения воспалительных явлений при тяжелых клин, формах острого панкреатита. При охлаждении стенки желудка происходит выраженное уменьшение желудочного кровотока, значительно ослабевает переваривающая активность желудочного сока, практически полностью подавляется продукция соляной кислоты, прекращается моторная деятельность желудка. При снижении температуры в желудке уменьшается количество отделяемого панкреатического сока и снижается его активность.

Гипотермия желудка

Гипотермия желудка осуществляется двумя способами - открытым и закрытым. Открытый способ можно применить без специальной аппаратуры - путем введения в желудок охлажденной воды. При таком методе охлаждения вода циркулирует внутри желудка, поступая по одному желудочному зонду и самостоятельно вытекая из другого. Метод прост и доступен. Ценность его, однако, снижается в связи с опасностью регургитации жидкости и аспирации ее, а попадание ее в кишечник может привести к тяжелой диарее и резким расстройствам электролитного баланса.

Этих недостатков лишен закрытый способ гипотермии, который состоит в том, что охлажденный раствор непосредственно со слизистой оболочкой желудка не соприкасается, а циркулирует в специальном латексном баллоне, введенном в желудок. Специальное устройство обеспечивает автоматическое поддержание заданного объема жидкости в баллоне и тем самым исключает возможность переполнения и разрыва его.

Искусственная гипотермия почки

Искусственная гипотермия почки бывает необходима при оперативных вмешательствах, связанных с длительным прекращением почечного кровотока (трансплантация почки, операция на почке и почечной артерии, резекция одного из полюсов почки, удаление больших коралловидных тали множественных камней и другого). Необходимость в гипотермии возникает в связи с тем, что высокоорганизованные клетки почечной паренхимы не могут в достаточной мере противостоять длительному кислородному голоданию.

Существуют два основных метода локального охлаждения почки: перфузионное охлаждение через почечные сосуды и контактное охлаждение. Первый метод чаще всего используется при экспериментальных исследованиях. В клинической, практике наиболее распространен метод непосредственного охлаждения путем контакта поверхности почки с охлажденной средой. Имеется много различных способов контактного охлаждения - от самых простых до весьма сложных, требующих специальной аппаратуры. В качестве охлаждающей среды применяется стерильный лед, физиологический раствор, глицерин. Наиболее рациональным является обкладывание почки небольшими пластиковыми мешочками, наполненными измельченным льдом. Метод прост и по эффективности не уступает более сложным модификациям: за 8-10 минут температура почки может быть снижена на 12-18°.

Ишемия почки в условиях гипотермии не сопровождается изменениями почечной ткани.

Искусственная гипотермия предстательной железы

Искусственная гипотермия предстательной железы направлена на улучшение гемостаза при оперативном удалении аденомы. Одним из самых распространенных и простых методов является промывание мочевого пузыря охлажденным стерильным раствором.

Гипотермия достигается также воздействием холода со стороны надлобковой области, мочевого пузыря и прямой кишки. Для охлаждения прямой кишки используют закрытую циркуляцию жидкости через эластичные зонды или через специальный ректальный охладитель, в котором температура воды достигает 1-3°.

Механизм гемостатического эффекта локальной гипотермии при удалении аденомы простаты еще недостаточно выяснен. Снижая потребность тканей в кислороде, гипотермия повышает тонус гладкой мускулатуры, суживает сосуды органов малого таза и редуцирует кровоток в ткани простатического ложа. Возможно, уменьшение активности фибринолитических ферментов предстательной железы и капсулы под влиянием низких температур также играет определенную роль.

Искусственная гипотермия сердца

Искусственная гипотермия сердца (холодовая кардиоплегия) применяется в целях защиты миокарда от гипоксии. Имеется несколько способов кардиоплегии; один из них - снижение температуры миокарда путем охлаждения его наружной поверхности стерильным снегом. Температуру миокарда этим способом можно снизить до 8-14°, но охлаждение сердца идет медленно и неравномерно.

Перфузия коронарных сосудов холодным раствором позволяет быстро и равномерно снизить температуру миокарда до 8-10°. При такой температуре обменные процессы сводятся к минимуму и длительная гипоксия не вызывает необратимых повреждений миокарда.

Краниоцеребральная гипотермия

Краниоцеребральная гипотермия - охлаждение головного мозга через наружные покровы головы. Для охлаждения поверхности головы с целью преимущественного снижения температуры головного мозга применяются различные средства: резиновые или пластиковые пузыри, наполненные льдом, охлаждающие смеси (снег с солью, лед с солью, резиновые шлемы с двойными стенками, между которыми циркулирует охлажденная жидкость, и другие). Однако все эти средства являются несовершенными и не достигают желаемого результата.

Наиболее эффективно применение аппарата «Холод-2Ф», созданного в СССР в 1965 г. (рис. 3).

В основу метода положен оригинальный струйный способ охлаждения головы. Гипотермия, достигаемая при помощи аппарата «Холод-2Ф», имеет ряд преимуществ перед общим охлаждением. При кранио-церебральной гипотермии в первую очередь и преимущественно снижается температура головного мозга, и прежде всего его коры, то есть структуры, наиболее чувствительной к кислородному голоданию. При температуре верхних слоев головного мозга 22-20° температура тела сохраняется на уровне 32-30°, то есть в границах, существенно не влияющих на сердечную деятельность. Аппарат позволяет экстренно начать охлаждение во время операции, не прерывая ее и не мешая работе хирурга, применять гипотермию в послеоперационном периоде в целях реанимации, автоматически поддерживать температуру теплоносителя и тела в процессе охлаждения, контролировать температуру тела больного одновременно в четырех точках и температуру теплоносителя. В качестве теплоносителя используют дистилированную, воду, котторую заливают в аппарат в количестве 6-7 л. Волосяной покров головы на скорость охлаждения не влияет, так как шлем выполнен в виде полусферы, из которой вода через многочисленные отверстия поступает на поверхность головы под прямым углом, что способствует разрушению пограничного теплового слоя и быстрому развитию гипотермии. Клин, наблюдения показали, что оптимальной температурой теплоносителя является t° 2°.

Кранио-церебральную гипотермию применяют при операциях по поводу врожденных пороков сердца, требующих непродолжительного выключения кровообращения (стеноз устья легочной артерии, дефект межпредсердной перегородки, триада Фалло), при окклюзионных поражениях ветвей дуги аорты, в нейрохирургии и реаниматологии с целью профилактики или уменьшения отека головного мозга.

Для кранио-церебральной гипотермии у больных с открытой травмой черепа создан отечественный прибор «флюидокраниотерм» (О. А. Смирнов с соавторами, 1970), в котором теплоносителем служит охлажденный воздух.

О температуре головного мозга при проведении кранио-церебральной гипотермии можно судить по температуре внутри наружного слухового прохода, которая, как показали экспериментальные и клинические, наблюдения, на уровне барабанной перепонки соответствует температуре мозга на глубине 25 мм (34 мм от поверхности головы).

Гипотермия новорожденных

Первые попытки научно обоснованного применения гипотермии у новорожденных относятся к концу 50-х гг. нашего века. Уэстин (В. Westin, 1959) и соавторы использовали общее охлаждение у новорожденных, находящихся в состоянии тяжелой асфиксии. Миллер (J. A. Miller, 1971) с соавторами, в течение длительного времени наблюдая детей, оживленных с помощью гипотермии, пришли к выводу, что общее охлаждение не только снижает мертворождаемость, но и предотвращает задержки психо-физического развития. В нашей стране общее охлаждение новорожденных с невротоксическим синдромом и черепно-мозговой травмой применил А. В. Чебуркин (1962). Для снятия нейровегетативпой реакции организма на охлаждение автор использовал введение аминазина с дипразином, после чего новорожденных оставляли обнаженными при комнатной t° 22-25°. Температура тела длительно поддерживалась на уровне 35-32°.

По данным автора, у новорожденных в состоянии гипотермии быстрее восстанавливается сердечная деятельность, дыхание, тонус мышц, рефлекторная деятельность. К такому же выводу пришли В. Ф. Матвеева и соавторы (1965); они отмечают и более благоприятное течение периода новорожденности. Однако, несмотря на положительные результаты, полученные авторами при лечении новорожденных с тяжелой гипоксией с помощью общей гипотермии, метод не нашел широкого распространения из-за громоздкости, невозможности управлять степенью охлаждения, а также из-за угнетения и появления экстрасистолии.

Во многих клиниках страны в комплекс лечебных мероприятий при асфиксии, а также при нарушении мозгового кровообращения у новорожденных включают местное охлаждение головки новорожденных. Способы охлаждения головки различны и пока далеки от совершенства. Проведение кранио-церебральной гипотермии показано у новорожденных, родившихся в состоянии тяжелой асфиксии при безуспешности других реанимационных мероприятий. Обычно это новорожденные, имеющие по шкале Апгар оценку не более 4 баллов без тенденции к улучшению в течение 10 минут. Применение локальной гипотермии также целесообразно у новорожденных после тяжелых оперативных родов (акушерские щипцы, вакуум-экстракция). Охлаждение головного мозга способствует восстановлению микроциркуляции в сосудах мозга, снижает потребность клеток в кислороде за счет снижения обменных процессов, уменьшает отек мозга, степень воспалительных процессов при травме головного мозга.

Существует два способа охлаждения головки новорожденного. Первый - непосредственное орошение волосистой части головки проточной водой с t° 10-12°; при этом происходит интенсивное охлаждение головки и гипотермия наступает сравнительно быстро. Ректальная температура снижается за 10-15 минут на 2-3°, затем в течение 40-60 минут еще на 1-2°. При втором способе охлаждение достигается с помощью шлемика из полиэтиленовых трубок, по которым циркулирует вода, охлажденная до t° 4-5°. Для снятия нейро-вегетативной реакции на охлаждение применяют аминазин, дроперидол, раствор оксибутирата натрия (100- 150 мг/кг). Проведение кранио-церебральной гипотермии у новорожденных сопровождается общей гипотермией, которая бывает менее выражена при активном согревании тела новорожденного. Термометрия в прямой кишке и в наружном слуховом проходе показывает степень охлаждения мозга и глубину общей гипотермии. Обычно температура тела снижается до 32-30°, особенно интенсивно после введения раствора оксибутирата натрия. Снижается температура и в наружном слуховом проходе, где она всегда на 2,5-3° ниже, чем в прямой кишке. Оптимальная температура в прямой кишке 35-34°. Некоторые авторы (Г. М. Савельева, 1973) допускают снижение ректальной температуры до 32-30°. Во время проведения гипотермии у новорожденного наблюдается урежение числа дыханий до 30-40 в 1 минуту, уменьшение числа сердечных сокращений до 80- 100 ударов в 1 минуту. Умеренно возрастает ацидоз крови, что, повидимому, связано с замедленным выведением из организма Н + ионов.

После прекращения охлаждения температура головки новорожденного постепенно (за 2-3 часа) повышается и уравнивается с температурой тела; активно согревать ребенка не следует. Температура тела новорожденного, находящегося в состоянии гипотермии, постепенно (за 6-24 часа) нормализуется. К моменту восстановления нормальной температуры тела отмечается и восстановление всех жизненных функций новорожденного. Приходят к норме показатели пульса, дыхания, внешнего дыхания, нормализуются показатели кислотно-щелочного состояния. У большинства детей после гипотермии отмечается улучшение соматического и неврологического статуса. У детей с внутричерепными кровоизлияниями это улучшение временное.

Непосредственный эффект после проведенной гипотермии свидетельствует о большой целесообразности включения ее в комплекс реанимационных мероприятий при нарушениях мозгового кровообращения и асфиксии новорожденных. Изучение катамнеза детей, подвергшихся гипотермии, подтверждает, что дети в последующем растут и развиваются нормально, если причиной асфиксии при рождении не являются врожденная патология, внутриутробная инфекция, массивное кровоизлияние в мозг.

Осложнений, непосредственно связанных с кранио-церебральной гипотермией и развивающейся при этом общей умеренной гипотермией, не наблюдается.

Кранио-церебральная гипотермия плода

Кранио-церебральная гипотермия плода предложена с целью предупреждения патол. последствий кислородного голодания и акушерской травмы во время осложненных родов. Этот способ в 1968 г. впервые разработали К. В. Чачава и другие.

На большом экспериментальном материале на животных проверена и доказана безвредность умеренного охлаждения мозга плода; оно не влияет на индивидуальное развитие ни в период новорожденности, ни в более позднем периоде онтогенеза. На экспериментальной модели гипоксии плода животного установлено лечебное действие гипотермии: с ее помощью успешно осуществляется профилактика тяжелых последствий кислородного голодания мозга плода.

Установлено, что оптимальной температурой для головного мозга плода в условиях интранатальной асфиксии является t° 30-29° на уровне коры. Нейрохимические исследования содержания свободных аминокислот (аспарагиновой, глютаминовой) ткани мозга, а также потребления кислорода на 1 г ткани указывают на понижение функциональных и метаболических процессов в мозговой ткани, причем гипотермия не вызывает необратимых изменений.

Исследования электрокардиограммы, электроэнцефалограммы и РЭГ плода до и после проведения гипотермии на фоне интранатальной асфиксии показали, что гипотермия способствует улучшению функционального состояния сердечно-сосудистой системы, улучшению мозгового кровообращения, понижению внутричерепного давления, нормализации сопротивления и тонуса мозговых сосудов и улучшению электрической активности мозга. Устройство для него выполнено в виде металлической чашки, стенки которой состоят из двух секций, разграниченных металлическими листками. Высота чашки 21 мм, диаметр 75 мм, толщина стенки 12 мм. Охлаждение производится жидкостью с t° 4-12°, циркулирующей между листками чашки. Температура кожи головки плода измеряется вмонтированными в стенку чашки медьконстантановыми термопарами. В колпак также вмонтированы электроды для синхронной записи электроэнцефалограммы и электрокардиограммы плода. Колпак, охлажденный до t° 5°, фиксируется на головке путем разрежения воздуха. Гипотермия прекращается после того, как температура кожи головки непосредственно под колпаком достигнет 28-27,5°. К этому времени температура головного мозга иногда на уровне коры обычно снижается до 30-29°, что и является оптимальной температурой для пониженного потребления кислорода в клетках коры без ущерба для ее функциональной деятельности. Условием для осуществления этого метода является излитие околоплодных вод и достаточное раскрытие шейки матки, позволяющее ввести колпак, а показанием к нему гипоксия и внутричерепная травма плода при патологических родах. Метод противопоказан при лобном и лицевом предлежании плода, патологии, исключающей возможность завершения родов естественным путем.

Клинико-неврологическое и электрофизиологическое обследование детей грудного возраста, перенесших интранатальную асфиксию на фоне гипотермии, показало также, что гипотермия, примененная в родах, способствовала предупреждению патологических последствий гипоксии, наблюдаемых в условиях нормотермии.

Однако этот метод не нашел широкого применения в клинической практике.

Аппараты для искусственной гипотермии

Аппараты для искусственной гипотермии - устройства, предназначенные для изменения, контроля и автоматического поддержания заданной температуры тела, отдельных органов или его частей при проведении общей или различных видов локальной гипотермии. Источниками воздействия холода на отдельные поверхности организма могут быть жидкостные теплоносители (например, вода, водно-спиртовой раствор, фурацилин, расвор хлористого кальция), теплоносители газовые (например, воздух) или непосредственно генераторы холода (например, термоэлементы). Теплоноситель контактирует с охлаждаемым участком тела непосредственно или за счет циркуляции через охлаждающее приспособление, помещенное на теле пациента. Неотъемлемой частью аппаратов являются такие охлаждающие приспособления, как пояс для проведения наружной локальной гипотермии органов брюшной полости и конечностей; зонд - баллон для гипотермии желудка, поджелудочной железы, почки и других внутренних и наружных органов; ректальный охладитель для местной гипотермии органов малого таза; эластичный шлем или струйное устройство при проведении кранио-церебралрзной гипотермии; устройство для кранио-церебральной гипотермии плода во время родов и тому подобного. В урологии, например, для охлаждения почки применяют эластичный латексный баллон или пояс, при гипотермии тазовых органов, мочевого пузыря и предстательной железы - ректальный охладитель, зонд, пояс, колпак и тому подобное.

Наибольшее распространение в клинической, практике получили аппараты для искусственной гипотермии при проведении кранио-церебральной гипотермии, общей и различных видов локальной гипотермии, у которых для охлаждения теплоносителя применяются генераторы холода - компрессионные фреоновые агрегаты. Для локальной наружной гипотермии могут быть использованы аппараты с генераторами холода - термоэлементами. Для охлаждения головы или другой части тела служит шлем или любое другое охлаждающее приспособление, к которому через выходные краны подводится жидкий теплоноситель. Теплоноситель охлаждается в камере-теплообменнике и непрерывно поступает в охлаждающее приспособление для контакта с охлаждаемой частью тела пациента. После теплообмена теплоноситель возвращается в камеру-теплообменник для повторного охлаждения. Циркуляция теплоносителя в гидросистеме осуществляется насосом (рис. 3). В процессе контакта с холодным испарителем (t° 20+5°) и телом пациента из теплоносителя выделяются растворенные в жидкости газы, которые накапливаются в верхней части воздухосборника и выпускаются наружу. Температура теплоносителя устанавливается вручную и поддерживается автоматически в пределах от комнатной l0±l°. Блок регистрации и управления аппаратом обеспечивает автоматическое управление температурой всего тела, органов или частей тела, осуществляет ее регистрацию, а также поддерживает температуру, расход и уровень теплоносителя в гидросистеме. В случае отключения электроэнергии в аппарате предусмотрена возможность выкачать теплоноситель из охлаждающего приспособления, располагающегося в теле пациента.

По этой схеме работает аппарат «Гипотерм-3», предназначенный для общей и различных видов локальной гипотермии. Он применяется в общей хирургии, анестезиологии и реанимации, урологии, гинекологии, терапии и др. Его устанавливают рядом с больным или за стенкой палаты для исключения действия шума на больного. Контроль за температурной топографией как организма, так и теплоносителя в аппарате осуществляется термодатчиками и регистрирующими приборами.

В ряде аппаратов предусмотрена возможность подогрева теплоносителя для согревания больного. Аппараты с генераторами холода - термоэлементами обеспечивают последующее согревание частей тела посредством изменения направления постоянного тока в цепи термоэлемента.

Вас категорически не устраивает перспектива безвозвратно исчезнуть из этого мира? Вы желаете прожить ещё одну жизнь? Начать всё заново? Исправить ошибки этой жизни? Осуществить несбывшиеся мечты? Перейдите по ссылке:

37. Vasyuk Yu.A., Yushchuk E.N. et al. Variabel"nost" serdechnogo ritma v otsenke kliniko-funktsional"nogo sostoyaniya i prognoza pri khronicheskoy serdechnoy nedostatochnosti. Ratsional"naya farma-koterapiya v kardiologii. 2006; 2: 61-6. (in Russian)

38. Stepura O.B., Talaeva F.E. et al. Heart rate variability in patients with chronic heart failure. Rossiyskiy nefrologicheskiy zhurnal. 2001; 2: 24-31. (in Russian)

39. Statsenko M.E., Sporova O.E. et al. Age-related features of morphological and functional parameters of heart rate variability, heart, kidney condition and quality of life in patients with chronic heart failure. Serdechnaya nedostatochnost". 2001; 3: 127-130. (in Russian)

40. Alieva A.M., Golukhova E.Z., Pinchuk T.V. Heart rate variability in patients with chronic heart failure. (literature review). Arkhiv vnu-trenney meditsiny. 2013; 6: 47-52. (in Russian)

41. Nolan J., Batin P.D., Andrews R. Prospective study of heart rate variability and mortality in chronic heart failure. Circulation. 1998; 98: 1510-6.

42. Saul J.P., Berger R.D., Chen M.N. Transfer function analysis of outo-nomic regulation II. Respiratory sinus arrhythmia. Am. J. Physiol. 1989; 256 (1): 153-61.

Поступила 09.04.14 Received 09.04.14

ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГИПОТЕРМИЯ: ВОЗМОЖНОСТИ И ПЕРСПЕКТИВЫ

Григорьев Е.В.1, Шукевич Д.Л.1, Плотников Г.П.1, Тихонов Н.С.2

1ФГБУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» СО РАМН; 2МБУЗ «Кемеровский кардиологический диспансер», 650002 Кемерово

Гипотермия занимает одно из ведущих мест в отношении защиты органов, прежде всего головного мозга. Описаны механизмы реализации защитных эффектов (модуляция метаболизма, профилактика повреждения гематоэнце-фалического барьера, модуляция локального воспалительного ответа, нормализация синтеза оксида азота, блокада апоптоза) и технологии гипотермии. В основных клинических разделах достигнут наибольший прогресс с позиции эффективности и безопасности.

Кл ючевые слова: терапевтическая гипотермия; механизмы; клиническая реализация.

THERAPEUTIC HYPOTHERMIA: THE POTENTIAL AND PROSPECTS Grigor"ev E.V.1, Shukevich D.L.1, Plotnikov G.P.1, Tikhonov N.S.2

"Research Institute of Complex Problems of Cardiovascular Diseases, Siberian Division of Russian Academy of Medical Sciences; 2Kemerovo Cardiological Dispensary, Kemerovo, Russia

Hypothermia is a most powerful tool for the protection of various organs especially brain. The review is focused on the mechanisms of protective action (modulation of metabolism and local inflammatory reaction, prevention of blood-brain barrier disorders, normalization of nitric oxide synthesis) and technology of therapeutic hypothermia. Main clinical situations in which the most effective and safe application of this technology was achieved are described.

Key words: therapeutic hypothermia; mechanisms; clinical implementation.

В течение последнего десятилетия гипотермия как наиболее перспективный метод защиты органов от гипоксии перешагнула порог лаборатории и стала активно внедряться в клиническую практику . Исторически указанный метод защиты одним из первых был предложен как иностранными (А. Лабори), так и отечественными (Е.Н. Мешалкин, Е.Е. Литасова, А.И. Арутюнов) авторами. Во многих источниках литературы подчеркнута эффективность этого метода защиты головного мозга при постгипоксической энцефалопатии вследствие остановки сердца, гипоксической ишеми-ческой энцефалопатии новорожденных, остром нарушении мозгового кровообращения (ОНМК), травме головного и спинного мозга . Точные механизмы действия терапевтической гипотермии (ТГ) до сих пор остаются неясными. Вероятно, действие ТГ связано с прерыванием/модуляцией метаболических, молекулярных и клеточных цепочек повреждения, ведущих к гибели нейронов .

Цель обзора - резюмировать основные механизмы защитного действия ТГ и определить нишу клинического использования метода.

Механизмы защитного действия терапевтической гипотермии

Уменьшение потребления кислорода мозгом, защита метаболизма и уменьшение аккумуляции молочной кислоты. Важнейшим механизмом нейропротектив-ного эффекта ТГ является уменьшение или задержка метаболических потребностей во время повреждения центральной нервной системы. Традиционно считают, что уменьшение потребления кислорода головным мозгом (СМЯ02) составляет 5% на каждый градус . В 2008 г. появилось сообщение, что использование мягкой ТГ у пациентов с тяжелой черепно-мозговой травмой (ЧМТ) обусловливало уменьшение потребности в энергии, составляющее 5,9% на каждый градус. Отмечена также прямая сильная корреляционная связь температуры тела и базального метаболизма. ТГ уменьшает потребность в энергии, что благоприятно влияет на запасы АТФ и процесс поддержания нормальных трансмембранных градиентов для ионов и нейротранс-миттеров. За счет лимитирования потребления кислорода и глюкозы головным мозгом ТГ обусловливает уменьшение риска энергетической недостаточности,

что дает не только лечебный, но и профилактический эффект .

В нормальных условиях мозговой кровоток составляет 50 мл на 100 г ткани в минуту. ТГ уменьшает его с 48 мл на 100 г ткани в минуту у нормотермичных животных до 21 и 11 мл на 100 г ткани в минуту при температуре 33 и 39°С соответственно. Эти показатели могут быть подтверждены параметрами позитронной эмиссионной томографии .

После повреждения головного мозга повышается показатель анаэробного лактата в силу различных причин неадекватного транспорта кислорода. За счет охранения энергетических запасов ТГ предупреждает последовательное накопление лактата с развитием ацидоза. Более того, мягкая ТГ снижает темп накопления лактата в цереброспинальной жидкости и микродиализате головного мозга. Хотя гипотермия и не способна уменьшать накопление лактата и расход АТФ при длительной ишемии, при наличии кратковременной ишемии ТГ более эффективна в отношении темпа расхода макроэнергетических фосфатов.

Механизм влияния умеренной ТГ на СМЯ02 до сих пор не выяснен. Последние исследования показывают, что анестезия в сочетании с ТГ безопасно снижает метаболизм, однако механизмы подобного снижения различаются. Анестетики, вызывающие снижение электрофизиологической активности головного мозга за счет уменьшения метаболических потребностей, не способны прервать нормальные метаболические пути; следовательно, они не способны вызвать полноценной церебральной протекции во время гипоксии. В другом исследовании изучено влияние умеренной ТГ на СМЯ02 и функции головного мозга при повышенном внутричерепном давлении (ВЧД) и одновременном снижении центрального пульсового давления . Исследование показало, что умеренная ТГ улучшает кислородный баланс за счет уменьшения потребности головного мозга в энергии.

Профилактика повреждения гематоэнцефаличе-ского барьера и коррекция отека головного мозга. Формирование отека головного мозга после периода повреждения является следствием повышенной проницаемости и нарушением функциональной и морфологической целостности гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), включая белки плотных контактов, транспортные белки, базальную мембрану, эндотелио-циты, астроциты, перициты и нейроны. Модели ишемии головного мозга, черепно-мозговой травмы (ЧМТ) и внутричерепного кровоизлияния показывали, что ТГ от умеренной до глубокой защищает ГЭБ и предупреждает развитие отека головного мозга. Это может объяснить эффективность умеренной ТГ в отношении повышенного ВЧД при ЧМТ .

ТГ предотвращает активацию протеаз, которые ответственны за деградацию внеклеточного матрикса, таких как матриксные металлопротеиназы (ММП),

способные вызывать разрушение ГЭБ из-за участия в деградации матрикса. Умеренная ТГ предотвращает повреждение ГЭБ, снижает экспрессию ММП и подавляет активность ММП . ТГ также предотвращает развитие отека головного мозга за счет стабилизации водного баланса мозга. Аквапорины - семейство белков водных каналов, которые контролируют движение через мембрану клеточной стенки. Умеренная ТГ значительно снижает сверэкспрессию аквапорина 4 и защищает ГЭБ, таким образом уменьшая выраженность отека головного мозга .

Эффекты воспалительных медиаторов. Воспаление - неотъемлемая часть защитного комплекса организма. Аутоагрессия, наблюдаемая при воспалении, может быть компонентом поражения органов и систем. После повреждения головного мозга наблюдается активация каскада про- и противовоспалительных цито-кинов . Наиболее значимыми провоспалитель-ными цитокинами являются интерлейкин 1в, фактор некроза опухолей а (ФНОа), интерлейкин 6. Уравно -вешивающими их противовоспалительными цитоки-нами являются трансформирующий фактор роста в и интерлейкин 10, однако соотнести наличие про- и противовоспалительных цитокинов и их повреждающее действие на головной мозг невозможно, и разрушающими (или защитными) свойствами могут обладать цитокины с разнонаправленным типом действия.

Например ФНОа, экспрессируемый в полосатом теле, обусловливает эффекты нейродегенерации, но если подобная экспрессия реализуется в гиппокампе, то имеет место защитный эффект. Есть предположение, что в ранней фазе воспаления имеется агрессивный эффект цитокинов, в поздней фазе воспаления - репара-тивный. Также есть предположение, что растворимый ФНОа (связывающийся с рецептором 2) является сигнальной молекулой для нейропротекции. Считают, что защитный эффект ФНОа может реализовываться в зависимости от активности нейроглии, времени и выраженности экспрессии рецепторов для ФНОа и условий метаболизма конкретного региона головного мозга.

В условиях ТГ про- и противовоспалительные медиаторы проявляют разную активность. Является ли ТГ про- или противовоспалительным событием, неясно. Исследование периферических мононуклеаров человека in vitro показало, что ТГ вызывает смещение баланса цитокинов, продуцируемых лейкоцитами, в провоспа-лительную сторону . Это позволяет предположить, что будет иметь место состояние избыточного воспаления, нарушение ответа макроорганизма и повышение вероятности инфекционных осложнений. Результаты опытов на животных показывают, что умеренная ТГ смягчает воспалительный ответ и повышает противовоспалительную активность. Умеренная ТГ дополнительно снижает летальность при экспериментальной эндотоксинемии, однако клинические исследования таких доказательств не предоставили.

Активированные клетки и их продукция способны оказывать значимое влияние на вторичное поврежде-

ние головного мозга, так как часть молекул воспалительной цепочки вовлечена в процесс репарации.

Ингибирование эксайтотоксичных нейротранс-миттеров. Указанный механизм положительного ней-ропротективного влияния гипотермии известен довольно хорошо, прежде всего в отношении вторичного повреждения головного мозга. Наибольший фокус делается на 2 нейротрансмиттера - возбуждающие аминокислоты (ВАК) и оксид азота (N0).

Возбуждающие аминокислоты. Количество ВАК, включая глутамин и аспартат, значительно увеличивается после ишемии, гипоксии, травмы и отравления . Активация соответствующих рецепторов - важнейший фактор развития вторичного повреждения после первичного инсульта. Концентрация ВАК коррелирует со степенью нейронального повреждения.

Предотвращение аккумуляции или выброса глутама-та за счет ТГ может объясняться влиянием охлаждения на метаболизм, обусловливающим сохранение уровня АТФ на базовом уровне. АТФ требуется для поддержания ионного градиента и в случае его нарушения будет активировать вход ионов кальция в клетку, что приведет к повышению концентрации глутамина вне клетки. Глутаминергические рецепторы (АМРА и NMDА) также могут быть модулированы ТГ , которая способна предупреждать воздействие эксайтотоксичности путем лимитирования входа ионов кальция через АМРА-кана-лы. Глутаматный рецептор 2 как субъединица АМРА-рецептора является вероятной точкой приложения гипотермии и способен лимитировать входящий поток ионов кальция, выключение указанного рецептора может привести к избыточному потоку ионов кальция.

Существует мнение о том, что повышение уровня глутамина при ишемии головного мозга происходит не только в силу его избыточного выброса, но и за счет нарушения обратного захвата глутамина через мембрану. ТГ способна увеличить интенсивность обратного захвата глутамина.

Требуется сохранение баланса между ВАК и ингиби-торными аминокислотами после повреждения головного мозга. Умеренная гипотермия эффективно снижает степень повреждения ткани мозга путем уменьшения выброса ВАК и глицерина, повышения концентрации ингибиторной у-аминомасляной кислоты. Ингибитор-ные аминокислоты являются антагонистами ВАК, и ТГ восстанавливает баланс.

Исследования доказывают, что пенумбра и неповрежденная ткань являются теми зонами, в которых ТГ оказывает наибольшее влияние на ВАК. В отношении ядра поврежденной ткани головного мозга таких данных нет. Следовательно, при ОНМК необходимо немедленное охлаждение с целью сохранить максимальную зону неповрежденного головного мозга и пенумбры .

Оксид азота. Оксидативный стресс повреждает клетки организма в случае нарушения физиологического баланса между оксидантами и антиоксиданта-ми. Ключевым радикалом при повреждении головного мозга является супероксидный анион, продуцируе-

мый с участием ксантиноксидазы и НАДН-оксидазы. L-аргинин трансформируется в NO с участием трех типов NO-синтаз (NOS): нейрональной, эндотелиальной и индуцибельной (n, е, i). Уровень указанных NOS повышается во время ишемии головного мозга .

В условиях умеренной ТГ коррекция уровней N0 и NOS - важнейшие механизмы защиты нейронов. Протективные эффекты были апробированы на экспериментальных моделях ишемии головного мозга, внутричерепных кровоизлияний, ЧМТ. NO накапливается в нейронах немедленно после повреждения, когда имеет место повышение активности его синтаз. Умеренная ТГ способна снизить уровень NO, подавить активность NOS и тем самым защитить нейроны. Подобная активность доказывается фактом снижения уровня NO во внутренней яремной вене. Исследования эффектов ТГ на уровень NO противоречивы: есть данные о том, что ТГ не влияет на продукцию NO моноцитами периферической крови при стимуляции последних липополисахаридом.

В последние годы ученые стали активно сравнивать влияние ТГ на виды NOS. ТГ в период ишемии активно влияет на уровень iNOS, тогда как после ишемии оказывает влияние на экспрессию nNOS. Есть мнение о том, что умеренная ТГ не меняет экспрессию nNOS, но достоверно снижает ее активность.

Умеренная ТГ способна ингибировать экспрессию NOS в кортикальной пенумбре, уменьшая содержание NO и метаболитов, что аналогично влиянию на ВАК. Разница состоит в том, что ТГ, используемая при повреждении головного мозга, также способна влиять и на ядро повреждения. Считают, что влияние ТГ на iNOS является зависимым от времени, отсроченная ТГ также дает терапевтический эффект, различаться будут только точки приложения (ядро и пенумбра).

Взаимоотношения между комплексом нейротранс-миттеров довольно сложны. Повышенный уровень NO может быть только частью каскада активации посредников. Повышение уровня глутамата в коре может приводить к увеличению внеклеточного NO и его метаболитов (нитритов и нитратов), гипотермия может ингиби-ровать этот процесс. Ингибирование iNOS может быть частью ингибирования ядерного фактора каппаБ NF-kB. Вследствие церебральной ишемии активация ядерного фактора приводит к экспрессии многих воспалительных генов, вовлекаемых в патогенез церебрального воспаления. Умеренная гипотермия профилактирует транслокацию ядерного фактора и связывание ДНК путем инактивации ингибитора киназы NF-kB (IKK). IKK существует для фосфорилирования и деградации ингибитора ядерного фактора; следовательно, предотвращая вход NF-кВ в ядро, что может вызывать усиленную экспрессию генов iNOS и ФНОа. Ишемия головного мозга индуцирует активацию кальций-кальмодулинзависимой киназы II, которая участвует в активности nNOS, что также является целью ТГ .

Уменьшение входящего потока и токсичного эффекта ионов кальция на нейроны. Кальций играет

ведущую роль в нормальной физиологии мембран и клеток, равно как и в патофизиологии клеточного повреждения. Избыточное поступление кальция в клетку может инициировать процесс повреждения клетки. Проведенные исследования в опытах на животных и у людей подтверждают факт, что перегрузка кальцием клетки после действия разнообразных повреждающих факторов происходит довольно быстро, что также обусловлено и перераспределением кальция из митохондрий клеток. Перегрузка кальцием вовлечена в патогенез эпилепсии. Умеренная ТГ способна ограничивать перегрузку кальцием, выключая работу кальциевой АТФазы, сохранять энергию в митохондриях, тем самым стабилизируя митохондриальную функцию по сохранению кальция внутри митохондрий. В последние годы эксперименты in vitro подтверждают эти выводы .

Кальпаин (кальциевая протеаза) - кальций-зависимая протеаза, которая активируется ионами кальция in vitro. Основными «точками приложения» кальпаина являются белки цитоскелета, протеиновые киназы и гормональные рецепторы. После повреждения головного мозга ТГ способна «выключать» активность кальпаина за счет ингибирования активности кальпаина II и тем самым снижать активность деградации цитоскелета .

Влияние на апоптоз клеток. ТГ может влиять на процессы апоптоза клеток. Подобная активность может наблюдаться в отношении каспаззависимого и каспаз-независимого пути апоптоза .

Умеренная гипотермия способна взаимодействовать с внутренним путем апоптоза посредством изменения экспрессии белков семейства Вс1-2, уменьшения выброса цитохрома С и снижения активности каспаз. На модели глобальной ишемии ТГ приводит к редукции белков проапоптотического семейства Вс1-2, таких как ВАХ, и «выключая» активность процессов антиапоптоза.

Внешний путь апоптоза также может быть инак-тивирован ТГ. При этом наиболее часто оказывается задействованным семейство белков FAS и FASL. Оба этих белка ингибируются за счет снижения их экспрессии под влиянием ТГ.

Антиапоптотическая активность ТГ может быть опосредованной действием на NF-kB. В нормальном состоянии ядерный фактор находится в цитоплазме, будучи связанным с рядом ингибиторных цитоплаз-матических белков. Для того чтобы быть активирован-

ным, IKK должен фосфорилировать указанные ингибиторы для высвобождения ядерного фактора и позволить последнему войти в ядро клетки и индуцировать экспрессию генов. Ингибирование подобной активации ядерного фактора способно инактивировать процесс экспрессии генов апоптоза. Этот процесс может быть остановлен ТГ.

Электронная микроскопия позволила доказать значимые морфологические изменения в нейронах коры головного мозга после ишемии/реперфузии, конденсацию хроматина, отграничение, изменение внешнего вида ядра, уменьшение размеров клетки, концентрирование цитоплазмы и иные подтверждения морфологии апоптоза.

Технологии терапевтической гипотермии. Устройства для реализации ТГ могут быть разделены на 3 большие группы: традиционные способы охлаждения (и, следовательно, согревания или, при необходимости, поддержания температурного баланса), неинвазивные системы для охлаждения и инвазивные (внутрисосуди-стые) системы .

Традиционный метод охлаждения. Этот метод охлаждения является наиболее легким вариантом достижения гипотермии путем использования холодного физиологического раствора или льда, что может быть осуществлено как путем внутривенного или внутриже-лудочного введения растворов, так и обкладыванием тела человека или отдельных участков тела льдом (проекция магистральных сосудов, голова). Считают, что данный способ является относительно безопасным, однако его использование наиболее применимо на этапе догоспитальной помощи или в неспециализированной клинике . Авторы отмечают, что этот метод эффективен в отношении индукции ТГ, однако в случае поддержания определенного уровня температуры и согревания традиционный способ критикуют за неуправляемость и непредсказуемость, что объясняет дополняющий характер ТГ подобного рода. Наибольшими преимуществами являются абсолютная доступность этого метода гипотермии и низкая стоимость .

Методы охлаждения поверхности тела. Неинва-зивные устройства для охлаждения поверхности тела отличаются от инвазивных аппаратов. Кардинальным отличием подобных устройств являются темп достижения необходимой температуры, точная «дозировка»

Техническая реализация ТГ (цит. по Storm С., 2012)

Фирма-производитель Устройство Вариант достижения гипотермии Темп достижения охлаждения, "О/ч Обратная связь Возможность повторного использования устройства (охлаждающих элементов)

Philips (Нидерланды) InnerCool RTx Катетер 4-5 Есть Нет

Zoll (США) Thermogard XP Катетер 2-3 Есть Нет

CR Bard (США) ArcticSun 5000 Поверхностные адгезивные накладки 1,2-2 Есть Нет

CSZ (США) Blanketrol III Одеяла 1,5 Есть Есть

EMCOOLS (Австрия) FLEX.PAD Поверхностные адгезивные накладки 3,5 Нет Нет

MTRE (США) CritiCool Одеяла 1,5 Есть Нет

температуры поддержания и согревания больного. Несмотря на эффект адгезии материала, не описано каких-либо серьезных кожных повреждений. Система Arctic Sun имеет больший потенциал по сравнению с иными устройствами за счет возможности поддержания и нор-мотермии .

Эндоваскулярные устройства. Подобные устройства имеют компьютерное управление с обязательной обратной связью; изменение температуры осуществляется за счет циркуляции воды по закрытой системе с рециркуляцией. Основными достоинством использования подобных устройств является возможность исключения временного градиента периферия-ядро, который неизменно создается в процессе охлаждения/согревания при применении внешних устройств. В такой ситуации требуется весьма тщательный контроль температуры, что достигается за счет использования прямых датчиков устанавливаемых или в просвет сосудистого русла, или в мочевой пузырь. Сочетание этих особенностей позволяет обеспечить наиболее оптимальный процесс согревания и профилактику избыточного охлаждения. Предельная длительность процедуры по данной методик не ясна, но она явно меньше, чем это может быть при использовании внешних устройств .

Клиническая апробация и сбор доказательств

Остановка сердца. Как на экспериментальных моделях, так и в клинических исследованиях были доказаны преимущества ТГ по восстановлению функциональной целостности головного мозга после возобновления спонтанного кровообращения . На сегодняшний день ТГ включена в ряд национальных и международных руководств по лечению больных, находящихся в коме после остановки сердца и эффективных реанимационных мероприятий . Ключевые моменты доказательства эффективности ТГ в подобных клинических ситуациях были опубликованы в 2002 г. , когда авторы охлаждали своих больных на период 12-24 ч до 32-34oC. Исследование было посвящено больным с остановкой сердца на догоспитальном этапе, с наличием первичной фибрилляции желудочков и с известной «кардиальной» причиной остановки сердца; иные причины остановки сердца были исключены из исследования. Критичным была небольшая по размеру выборка больных, однако за счет очень четкого дизайна исключены возможные ошибочные выводы и следствия. Предприняты попытки повторить подобные исследования на других когортах больных, однако четких доказательств в других группах больных не получено. Post-hoc-анализ показал, что имеется ряд преимуществ и в группе с нормотермией (в сравнении с гипертермией), однако большими достоинствами обладает все-таки способ именно гипотермической защиты .

Черепно-мозговая травма. Наиболее значительной особенностью всех терапевтических стратегий при ЧМТ является тот факт, что способов с доказанной эффективностью до сих пор не существует. Обычно использование ТГ отсрочено в связи с необходимостью проведения

первичных реанимационных мероприятий и необходимого комплекса диагностических процедур .

Проведено 8 метаанализов, доказавших неэффективность ТГ в комплексе терапии при тяжелой ЧМТ . Показано, что серьезных рандомизированных исследований не проводилось, исследования различались по протоколу терапии, и характер рандомизации был вне всякой критики. Обзор Кохрейновской группы в 2009 г. показал, что существует ряд преимуществ в отношении использования гипотермии при тяжелой ЧМТ со снижением летальности и уменьшением тяжести заболевания , однако уровень подобных исследования был низким, тогда как многоцентровые исследования подобных достоинств не показали, в частности не показано различий частоты летального исхода. Все эти исследования объединялись фактом раннего (в первые 6 ч) использования ТГ с целью обеспечения нейропротекции. В клинической практике ТГ используют обычно для снижения повышенного ВЧД, однако доказательных исследований не проведено и в отношении этого тезиса.

Острое нарушение мозгового кровообращения. На данный момент однозначно доказано, что при ОНМК будут эффективны тромболизис и антиагрегационная терапия. На сегодняшний момент ТГ может быть компонентом комплексной терапии, но не противопоставляется тромболизису, однако использование ТГ в качестве ней-ропротективной стратегии позволяет улучшить характеристику локального снабжения головного мозга кислородом за счет уменьшения потребления и создания условий для лучшего восстановления. В экспериментальных моделях эффективность ТГ доказана за счет снижения объема пораженной зоны головного мозга до 40%. Не существует работ, которые бы определили клиническую эффективность и повышение выживаемости .

Имеется ряд особенностей, которые необходимо учитывать при использовании ТГ при ОНМК. Так, многие больные имеют элементы сознания и не находятся в глубокой коме; следовательно, они плохо переносят процесс индукции и поддержания ТГ в отличие от больных с остановкой сердца или тяжелой ЧМТ в коме. Результатом является тот факт, что мышечная дрожь повышает основной обмен и увеличивает потребность в кислороде, что требует седации и/или ней-ромышечной блокады.

Гипоксическая ишемическая энцефалопатия новорожденных. Исходя из того факта, что гипоксическое повреждение головного мозга у недоношенных новорожденных является ведущей причиной инвалидности у выживших детей, исследователи довольно активно пытаются использовать ТГ для улучшения функционального исхода. S. Shankaran и соавт. использовали метод ТГ всего тела с охлаждением до 33,5оС в первые 6 ч с момента рождения; период поддержания ТГ составил 72 ч. Кроме того, были изучены результаты воздействия и разные подходы к охлаждению на все тело или только на голову. Получены значимые цифры уменьшения тяжести инвалидности при длительном наблюдении в течение нескольких лет за больными в

группе с использованием общего охлаждения, также были демонстрированы эффективность и безопасность метода нейропротекции .

Побочные эффекты

Дрожь. Это явление ассоциируется с повышением активности симпатической нервной системы и основного обмена, что является критическим для больного, который требует обратного отношения к основному обмену - подавлению за счет использования седации и нейромышечных блокаторов.

Пневмония. В единственном обзоре, касающимся тяжелой ЧМТ, не отмечено достоверного повышения частоты развития пневмонии у больных после ТГ .

Нестабильность функции сердца. ТГ ассоциируется с артериальной гипотензией и аритмиями (бра-диаритмиями), однако авторы отмечают, что эффект, подобный действию Р-блокаторов, положительно сказывается на функции сердца у больных с остановкой сердца и наличием фибрилляции желудочков.

Гипергликемия. Наиболее частое побочное явление ТГ - гипергликемия; имеются данные о корреляции с повышением летальности .

Электролитные расстройства. Наиболее частое расстройство - гипокалиемия. Рутинное исследование уровня калия и натрия в плазме крови позволяет адекватно отреагировать на указанные расстройства.

Рикошет-синдром в виде повышения ВЧД на фоне согревания. Этот феномен описан при многих вариантах ТГ, что требует дополнительных мер для коррекции повышения ВЧД на фоне согревания .

1. На сегодня имеется достаточный объем знаний о механизмах действия терапевтической гипотермии.

2. Стратегия умеренной терапевтической гипотермии - перспективный способ защиты головного мозга при критических состояниях, что доказывается прежде всего экспериментальными разработками и меньше - клиническими исследованиями.

3. Обоснованы дальнейшие разработки в отношении широкого спектра исследований: отбор пациентов, терапевтическое «окно» инициации терапевтической гипотермии, показатели адекватности защиты (нейрофизиологические, биохимические, нейровизуализаци-онные).

НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний СО РАМН

Григорьев Евгений Валерьевич - д-р мед. наук, проф., зам. директора по научной и лечебной работе, вед. науч. сотр. лаб. критических состояний; e-mail: [email protected]

Шукевич Дмитрий Леонидович - д-р мед. наук, зав. лаб. критических состояний. Плотников Георгий Павлович - д-р мед. наук, вед. науч. сотр. лаб. критических состояний. Кемеровский кардиологический диспансер

Тихонов Николай Сергеевич - врач отделения реанимации и интенсивной терапии.

ЛИТЕРАТУРА (REFERENCES)

1. Choi H.A., Badjatia N., Mayer S.A. Hypothermia for acute brain injury-mechanisms and practical aspects. Nature Rev. Neurol. 2012; 8: 214-22.

2. Dietrich W.D., Bramlett H.M. The evidence for hypothermia as a neuroprotectant in traumatic brain injury. Neurotherapeutics. 2010; 7: 43-50.

3. Dine C.J., Abella B.S. Therapeutic hypothermia for neuroprotection. Emerg. Med. Clin. N. Am. 2009; 27: 137-49.

4. Liu L., Kim J.Y., Koike M.A., Yoon Y.J., Tang X.N., Ma H. et al. FasL shedding is reduced by hypothermia in experimental stroke. J. Neurochem. 2008; 106: 541-50.

5. Peterson K., Carson S., Cairney N. Hypothermia treatment for traumatic brain injury: a systematic review and meta-analysis. J. Neuro-trauma. 2008, 25: 62-71.

6. Benson D.W., Williams G.R., Spencer F.C., Yates A.J. The use of hypothermia after cardiac arrest. Anesth. Analg. 1959; 38: 423-8.

7. Hypothermia After Cardiac Arrest Study Group: Mild therapeutic hypothermia to improve the neurologic outcome after cardiac arrest. N. Engl. J. Med. 2002; 346: 549-56.

8. Kim F., Olsufka M., Longstreth W.T., Maynard C., Carlbom D., Deem S. et al. Pilot randomized clinical trial of prehospital induction of mild hypothermia in out-of-hospital cardiac arrest patients with a rapid infusion of 4 degrees C normal saline. Circulation. 2007, 115: 3064-3070.

9. McIntyre L.A., Fergusson D.A., Hebert P.C., Moher D., Hutchison J.S. Prolonged therapeutic hypothermia after traumatic brain injury in adults: a systematic review. J.A.M.A. 2003; 289: 2992-9.

10. Nolan J.P., Morley P.T., Hoek T.L.V., Hickey R.W. Therapeutic hypothermia after cardiac arrest. An advisory statement by the advancement life support task force of the international liaison committee on resuscitation. Resuscitation. 2003; 57: 231-5.

11. Sadaka F., Veremakis C. Therapeutic hypothermia for the management of intracranial hypertension in severe traumatic brain injury: a systematic review. Brain Inj. 2012; 26: 899-908.

12. Shankaran S., Laptook A.R., Ehrenkranz R.A., Tyson J.E., McDonald S.A., Donovan E.F. et al. Whole-body hypothermia for neonates

with hypoxic-ischemic encephalopathy. N. Engl. J. Med. 2005; 353: 1574-84.

13. Sinclair H.L., Andrews P.J. Bench-to-bedside review: Hypothermia in traumatic brain injury. Crit. Care. 2010, 14: 204.

14. Williams G.R., Spencer F.C. The clinical use of hypothermia following cardiac arrest. Ann. Surg. 1958; 148: 462-8.

15. Chihara H., Blood A.B., Hunter C.J., Power G.G. Effect of mild hypothermia and hypoxia on blood flow and oxygen consumption of the fetal sheep brain. Pediatr. Res. 2003; 54: 665-71.

16. Drury P.P., Bennet L., Gunn A.J. Mechanisms of hypothermic neuroprotection. Semin. Fetal Neonatal Med. 2010; 15: 287-92.

17. Matsui T., Ishikawa T., Takeuchi H., Okabayashi K., Maekawa T. Mild hypothermia promotes pro-inflammatory cytokine production in monocytes. J. Neurosurg. Anesthesiol. 2006; 18: 189-93.

18. Zhang H., Zhou M., Zhang J., Mei Y., Sun S., Tong E. Therapeutic effect of post-ischemic hypothermia duration on cerebral ischemic injury. Neurol. Res. 2008; 30: 332-6.

19. Zhao H., Wang J.Q., Shimohata T., Sun G., Yenari M.A., Sapolsky R.M., Steinberg G.K. Conditions of protection by hypothermia and effects on apoptotic pathways in a rat model of permanent middle cerebral artery occlusion. J. Neurosurg. 2007; 107: 636-41.

20. Masaoka H. Cerebral blood flow and metabolism during mild hypothermia in patients with severe traumatic brain injury. J. Med. Dent. Sci. 2010; 57: 133-8.

21. van der Worp H.B., Sena E.S., Donnan G.A., Howells D.W., Macleod M.R. Hypothermia in animal models of acute ischaemic stroke: a systematic review and meta-analysis. Brain. 2007; 130: 3063-74.

22. Amantea D., Nappi G., Bernardi G., Bagetta G., Corasaniti M.T. Post-ischemic brain damage: pathophysiology and role of inflammatory mediators. FEBS J. 2009; 276: 13-26.

23. Choi H.A., Badjatia N., Mayer S.A. Hypothermia for acute brain injury- mechanisms and practical aspects. Nature Rev. Neurol. 2012; 8: 214-22.

24. Kawanishi M., Kawai N., Nakamura T., Luo C., Tamiya T., Nagao S. Effect of delayed mild brain hypothermia on edema formation after intracerebral hemorrhage in rats. J. Stroke Cerebrovasc. Dis. 2008; 17: 187-95.

25. van der Worp H.B., Sena E.S., Donnan G.A., Howells D.W., Macleod M.R. Hypothermia in animal models of acute ischaemic stroke: a systematic review and meta-analysis. Brain. 2007; 130: 3063-74.

26. Dietrich W.D., Atkins C.M., Bramlett H.M. Protection in animal models of brain and spinal cord injury with mild to moderate hypothermia. J. Neurotrauma. 2009; 26: 301-12.

27. Ceulemans A.G., Zgavc T., Kooijman R., Hachimi-Idrissi S., Sarre S., Michotte Y. The dual role of the neuroinflammatory response after ischemic stroke: modulatory effects of hypothermia. J. Neuroinflammation. 2010; 7: 74.

28. MacLellan C.L., Davies L.M., Fingas M.S., Colbourne F. The influence of hypothermia on outcome after intracerebral hemorrhage in rats. Stroke. 2006; 37: 1266-70.

29. Seo J.W., Kim J.H., Kim J.H., Seo M., Han H.S., Park J., Suk K. Time-dependent effects of hypothermia on microglial activation and migration. J. Neuroinflammation. 2012; 9: 164.

30. Lee J.E., Yoon Y.J., Moseley M.E., Yenari M.A. Reduction in levels of matrix metalloproteinases and increased expression of tissue inhibitor of metalloproteinase-2 in response to mild hypothermia therapy in experimental stroke. J. Neurosurg. 2005; 103: 289-97.

31. Nagel S., Su Y., Horstmann S., Heiland S., Gardner H., Koziol J. et al. Minocycline and hypothermia for reperfusion injury after focal cerebral ischemia in the rat: effects on BBB breakdown and MMP expression in the acute and subacute phase. Brain Res. 2008; 1188: 198-206.

32. Wu T.C., Grotta J.C. Hypothermia for acute ischaemic stroke. Lancet Neurol. 2013; 12: 275-84.

33. Correale J., Villa A. The neuroprotective role of inflammation in nervous system injuries. J. Neurol. 2004; 251: 1304-16.

34. Ishikawa M., Sekizuka E., Sato S., Yamaguchi N., Inamasu J., Berta-lanffy H. et al. Effects of moderate hypothermia on leukocyte-endo-thelium interaction in the rat pial micro-vasculature after transient middle cerebral artery occlusion. Stroke. 1999; 30: 1679-86.

35. Kadhim H.J., Duchateau J., Sebire G. Cytokines and brain injury: invited review. J. Intensive Care Med. 2008; 23: 236-49.

36. Huet O., Kinirons B., Dupic L., Lajeunie E., Mazoit J.X., Benhamou D. et al. Induced mild hypothermia reduces mortality during acute inflammation in rats. ActaAnaesthesiol. Scand. 2007; 51: 1211-6.

37. Asai S., Zhao H., Kohno T., Takahashi Y., Nagata T., Ishikawa K. Quantitative evaluation of extracellular glutamate concentration in postischemic glutamate re-uptake, dependent on brain temperature, in the rat following severe global brain ischemia. Brain Res. 2000; 864: 60-8.

38. Friedman L.K., Ginsberg M.D., Belayev L., Busto R., Alonso O.F., Lin B., Globus M.Y. Intraischemic but not postischemic hypothermia prevents non-selective hippocampal downregulation of AMPA and NMDA receptor gene expression after global ischemia. Brain Res. Mol. Brain Res. 2001; 86: 34-47.

39. Dietrich W.D., Busto R., Halley M., Valdes I. The importance of brain temperature in alterations of the blood-brain barrier following cerebral ischemia. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1990, 49: 486-97.

40. Karabiyikoglu M., Han H.S., Yenari M.A., Steinberg G.K. Attenuation of nitric oxide synthase isoform expression by mild hypothermia after focal cerebral ischemia: variations depending on timing of cooling. J. Neurosurg. 2003; 98: 1271-6.

41. Han H.S., Karabiyikoglu M., Kelly S., Sobel R.A., Yenari M.A. Mild hypothermia inhibits nuclear factor-kappaB translocation in experimental stroke. J. Cereb. Blood Flow Metab. 2003; 23: 589-98.

42. Bright R., Raval A.P., Dembner J.M., Perez-Pinzon M.A., Steinberg G.K., Yenari M.A., Mochly-Rosen D. Protein kinase C delta mediates cerebral reperfusion injury in vivo. J. Neurosci. 2004; 24: 6880-8.

43. Liebetrau M., Burggraf D., Martens H.K., Pichler M., Hamann G.F. Delayed moderate hypothermia reduces calpain activity and breakdown of its substrate in experimental focal cerebral ischemia in rats. Neurosci. Lett. 2004; 357: 17-20.

44. Hayashi S., Osuka K., Watanabe Y., Yasuda M., Takayasu M., Waka-bayashi T. Hypothermia enhances the colocalization of calmodulin kinase IIalpha with neuronal nitric oxide synthase in the hippocampus following cerebral ischemia. Neurosci. Lett. 2011; 505: 228-32.

45. Liu L., Kim J.Y., Koike M.A., Yoon Y.J., Tang X.N., Ma H. et al. FasL shedding is reduced by hypothermia in experimental stroke. J. Neurochem. 2008; 106: 541-50.

46. Al-Senani F.M., Graffagnino C., Grotta J.C., Saiki R., Wood D., Chung W. et al. A prospective, multicenter pilot study to evaluate the feasibility and safety of using the CoolGard System and Icy catheter following cardiac arrest. Resuscitation. 2004; 62: 143-50.

47. Badjatia N., Strongilis E., Prescutti M., Fernandez L., Fernandez A., Buitrago M. et al. Metabolic benefits of surface counter warming during therapeutic temperature modulation. Crit. Care Med. 2009; 37: 1893-7.

48. Castren M., Silfvast T., Rubertsson S., Niskanen M., Valsson F., Wanscher M., Sunde K. Scandinavian clinical practice guidelines

for therapeutic hypothermia and post-resuscitation care after cardiac arrest. Acta Anaesthesiol. Scand. 2009; 53: 280-8.

49. Gillies M.A., Pratt R., Whiteley C., Borg J., Beale R.J., Tibby S.M. Therapeutic hypothermia after cardiac arrest: a retrospective comparison of surface and endovascular cooling techniques. Resuscitation. 2010; 81: 1117-22.

50. Heard K.J., Peberdy M.A., Sayre M.R., Sanders A., Geocadin R.G., Dixon S.R. et al. A randomized controlled trial comparing the Arctic Sun to standard cooling for induction of hypothermia after cardiac arrest. Resuscitation. 2010; 81: 9-14.

51. Holzer M., Mullner M., Sterz F., Robak O., Kliegel A., Losert H. et al. Efficacy and safety of endovascular cooling after cardiac arrest: cohort study and Bayesian approach. Stroke. 2006; 37: 1792-7.

52. Sterz F., Safar P., Tisherman S., Radovsky A., Kuboyama K., Oku K. Mild hypothermic cardiopulmonary resuscitation improves outcome after prolonged cardiac arrest in dogs. Crit. Care Med. 1991; 19: 379-89.

53. Tomte O., Draegni T., Mangschau A., Jacobsen D., Auestad B., Sunde K. A comparison of intravascular and surface cooling techniques in comatose cardiac arrest survivors. Crit. Care Med. 2011; 39: 443-9.

54. Bernard S.A., Gray T.W., Buist M.D., Jones B.M., Silvester W., Gutteridge G., Smith K. Treatment of comatose survivors of out-of-hospital cardiac arrest with induced hypothermia. N. Engl. J. Med. 2002; 346: 557-63.

55. Kamarainen A., Virkkunen I., Tenhunen J., Yli-Hankala A., Silfvast T. Prehospital therapeutic hypothermia for comatose survivors of cardiac arrest: a randomized controlled trial. Acta Anaesthesiol. Scand. 2009; 53: 900-7.

56. Kamarainen A., Virkkunen I., Tenhunen J., Yli-Hankala A., Silfvast T. Prehospital induction of therapeutic hypothermia during CPR: a pilot study. Resuscitation. 2008; 76: 360-3.

57. Kim F., Olsufka M., Carlbom D., Deem S., Longstreth W.T., Hanrahan M. et al. Pilot study of rapid infusion of 2 L of 4oC normal saline for induction of mild hypothermia in hospitalized, comatose survivors of out-of-hospital cardiac arrest. Circulation. 2005; 112: 715-9.

58. Kim F., Olsufka M., Longstreth W.T., Maynard C., Carlbom D., Deem S. et al. Pilot randomized clinical trial of prehospital induction of mild hypothermia in out-of-hospital cardiac arrest patients with a rapid infusion of 4 degrees C normal saline. Circulation. 2007; 115: 3064-70.

59. Kliegel A., Losert H., Sterz F., Kliegel M., Holzer M., Uray T., Doma-novits H. Cold simple intravenous infusions preceding special endo-vascular cooling for faster induction of mild hypothermia after cardiac arrest - a feasibility study. Resuscitation. 2005; 64: 347-51.

60. Larsson I.M., Wallin E., Rubertsson S. Cold saline infusion and ice packs alone are effective in inducing and maintaining therapeutic hypothermia after cardiac arrest. Resuscitation. 2010; 81: 15-9.

61. Nolan J.P., Soar J., Zideman D.A., Biarent D., Bossaert L.L., Deakin C. et al. European Resuscitation Council guidelines for resuscitation 2010 Section 1. Executive summary. Resuscitation. 2010; 81: 1219-76.

62. Polderman K.H., Herold I. Therapeutic hypothermia and controlled normothermia in the intensive care unit: practical considerations, side effects, and cooling methods. Crit. Care Med. 2009; 37: 1101-20.

63. Al-Senani F.M., Graffagnino C., Grotta J.C., Saiki R., Wood D., Chung W. et al. A prospective, multicenter pilot study to evaluate the feasibility and safety of using the CoolGard System and Icy catheter following cardiac arrest. Resuscitation. 2004; 62: 143-50.

64. Benson D.W., Williams G.R., Spencer F.C., Yates A.J. The use of hypothermia after cardiac arrest. Anesth. Analg. 1959; 38: 423-8.

65. Bernard S.A., Gray T.W., Buist M.D., Jones B.M., Silvester W., Gutteridge G., Smith K. Treatment of comatose survivors of out-of-hospital cardiac arrest with induced hypothermia. N. Engl. J. Med. 2002; 346: 557-63.

66. Heard K.J., Peberdy M.A., Sayre M.R., Sanders A., Geocadin R.G., Dixon S.R. et al. A randomized controlled trial comparing the Arctic Sun to standard cooling for induction of hypothermia after cardiac arrest. Resuscitation. 2010; 81: 9-14.

67. Nielsen N., Sunde K., Hovdenes J., Riker R.R., Rubertsson S., Stammet P. et al. Adverse events and their relation to mortality in out-of-hospital cardiac arrest patients treated with therapeutic hypothermia. Crit. Care Med. 2011; 39: 57-6.

68. Peberdy M.A., Callaway C.W., Neumar R.W., Geocadin R.G., Zimmerman J.L., Donnino M. et al. Part 9: post-cardiac arrest care: 2010 American Heart Association Guidelines for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care. Circulation. 2010; 122: S768-86.

69. Huet O., Kinirons B., Dupic L., Lajeunie E., Mazoit J.X., Benhamou D. et al. Induced mild hypothermia reduces mortality during acute inflammation in rats. Acta Anaesthesiol. Scand. 2007; 51: 1211-6.

70. Reinikainen M., Oksanen T., Leppanen P., Torppa T., Niskanen M., Kurola J. Mortality in out-of-hospital cardiac arrest patients has decreased in the era of therapeutic hypothermia. Acta Anaesthesiol. Scand. 2012; 56: 110-5.

71. Sydenham E., Roberts I., Alderson P. Hypothermia for traumatic head injury. Cochrane Database Syst. Rev. 2009; CD001048.

72. Urbano L.A., Oddo M. Therapeutic hypothermia for traumatic brain injury. Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2012; 12: 580-91.

73. Tissier R., Cohen M.V., Downey J.M. Does mild hypothermia protect against reperfusion injury? the debate continues. Basic Res. Cardiol. 2011; 106: 691-5.

74. Shankaran S., Laptook A.R., Ehrenkranz R.A., Tyson J.E., McDonald S.A., Donovan E.F. et al. Whole-body hypothermia for neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy. N. Engl. J. Med. 2005; 353: 1574-84.

Поступила 24.03.14 Received 24.03.14

ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ БИОМАРКЕРОВ СИСТЕМНОГО ВОСПАЛЕНИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ

Будневский А.В., Овсянников Е. С., Чернов А.В., Дробышева Е.С.

ГБОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко» Минздрава России, 394000 Воронеж

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) приводит к значительному социальному и экономическому ущербу. Воспаление дыхательных путей является основным компонентом патогенеза ХОБЛ, который присутствует на ранних этапах заболевания и сохраняется в течение многих лет после прекращения действия провоцирующих факторов. На протяжении последних лет наблюдается растущий интерес к биомаркерам воспаления при различных заболеваниях, в том числе и при ХОБЛ. Биомаркеры, которые изучали у пациентов с ХОБЛ, связаны с патофизиологией заболевания и воспалительным процессом в легких. Тем не менее была показана значимость только некоторых из них. Цель настоящего обзора - обобщить имеющиеся в настоящее время данные о системных биомаркерах воспаления при ХОБЛ, их возможной роли в оценке активности, тяжести заболевания и определении фенотипа ХОБЛ. Большинство системных биомаркеров не являются специфическими для ХОБЛ. Кроме того, наличие сопутствующих заболеваний, наиболее часто сердечно-сосудистых заболеваний, обусловливает определенные трудности в оценке значения системных биомаркеров. Несмотря на это, результаты исследований с участием большого количества больных ХОБЛ позволили получить информацию о роли доступных на сегодняшний день биомаркеров в определении активности заболевания, а также фенотипа ХОБЛ с системным воспалением. Включение биомаркеров в протоколы обследования больных ХОБЛ требует дальнейшего изучения.

Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких; биомаркеры; системное воспаление.

THE DIAGNOSTIC VALUE OF SYSTEMIC INFLAMMATION BIOMARKERS IN CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE

Budnevsky A.V., Ovsyannikov E.S., Chernov A.V., Drobysheva E.S.

N.N. Burdenko Voronezh State Medical Academy, Russia

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a cause of appreciable social and economic losses. Airway inflammation is the main factor at the early stages of COPD pathogenesis and persists for many years after cessation of the action of provoking factors. In the last years, researchers have shown much interest in biomarkers associated with various diseases including COPD. Biomarkers of COPD are related to pathophysiology of the disease and inflammatory processes in the lungs. This review is designed to summarize the currently available data on systemic COPD biomarkers, their use for the assessment of activity of the disease and the possible role in the formation of COPD phenotype. Most systemic biomarkers are not specific for COPD. Moreover, evaluation of their significance encounters difficulties due to the presence of concomitant pathologies, in the first place cardiovascular diseases. Nevertheless, studies involving a large number of patients with COPD provided information about the role of biomarkers in the activity of COPD and formation of its phenotype with systemic inflammation. The introduction of biomarkers in protocols of examination of COPD patients needs further substantiation.

Key words: chronic obstructive pulmonary disease; biomarkers; systemic inflammation.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из наиболее частых причин инвалидизации и смерти и приводит к значительному социальному и экономическому ущербу . В последние годы наблюдается рост распространенности заболевания, а по прогнозам ущерб от ХОБЛ будет увеличиваться, что главным образом связано с неблагоприятной экологической ситуацией, продолжающимся воздействием факторов риска . Несмотря на то что диагностика ХОБЛ, выбор терапии, оценка ее эффективности основываются прежде всего

на степени ограничения скорости воздушного потока, в настоящее время признано, что объем форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) не позволяет в полной мере отразить сложные взаимоотношения имеющихся при ХОБЛ патологических процессов на клиническом, клеточном и молекулярном уровнях . Воспаление дыхательных путей является основным компонентом патогенеза ХОБЛ, который присутствует на ранних этапах заболевания и сохраняется в течение многих лет после прекращения действия провоцирующих факторов, а персистирующее системное воспа-