Вирусы герпеса - широко распространенные возбудители разнообразных заболеваний человека, среди которых значительное место занимают поражения нервной системы. Герпетические нейроинфекции вызывают менингиты и энцефалиты, миелиты и различные синдромы поражений периферической нервной системы. При этом выявление вирусных нейроинфекций связано с трудностями диагностики, которая требует больших материальных затрат, современного оборудования и квалифицированного персонала, поэтому число диагностированных инфекций в ведущих клиниках редко превышает 40 - 50%. Возможности новых диагностических методов и эффективность этиотропных противогерпетических препаратов еще больше привлекают внимание к этой патологии.

В настоящее время известно 8 (восемь) вирусов герпеса, патогенных для человека, каждый из которых может вызывать инфекционное заболевание с характерной для него клинической картиной и поражением ряда органов и систем (кожи и слизистых, лимфатических узлов, органа зрения, печени, легких) в сочетании с поражениями нервной системы. Заболевания нервной системы герпетичской природы могут протекать и самостоятельно, без признаков вовлечения других органов. В таблице указаны основные заболевания человека, вызываемые вирусами герпеса:

Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) относится к подсемейству Gamma-herpesviridae. Вирус открыт в 1964 году канадскими исследователями M.N.Epstein и Y.M.Barr, в честь которых и был назван: «вирус Эпштейн-Барр». Он тропен к В-лимфоцитам (через специфический рецептор CD-21) и эпителиальным клеткам. Источником инфекции является больной человек. Пути заражения - контактный, воздушно-капельный, транс плацентарный, гемотрансфузионный. Инфицированность вирусом составляет 50% у детей и 85% у взрослых. Первичное заражение в большинстве случаев протекает бессимптомно, однако иногда приводит к развитию картины инфекционного мононуклеоза. Обычно клиническая манифестация данной формы развивается в возрасте от 2 до 40 лет. Мононуклеоз регрессирует самостоятельно в течение нескольких недель или 1 - 2 мес. При этом ВЭБ сохраняется в В-лимфоцитах в латентной форме на протяжении всей жизни.

читайте также клинические рекомендации «Инфекционный мононуклеоз у взрослых» утверждены решением Пленума правления Национального научного общества инфекционистов 30 октября 2014 года (Некоммерческое партнерство «Национальное научное общество инфекционистов») [читать ]

Обратите внимание ! Подчас приходится сталкиваться с легкомысленным отношением к Эпштейна-Барр-вирусной инфекции (ЭБВИ) как к заболеванию, клинически проявляющемуся только в виде инфекционного мононуклеоза, не требующего этиотропного лечения и завершающегося в большинстве случаев выздоровлением. Однако с момента описания ВЭБ, выделенного из линии клеток лимфомы Беркитта, доказана ведущая роль ЭБВ не только в инфекционной, но и в онкологической и иммунологической (классические ревматические болезни, васкулиты, неспецифический язвенный колит и др.) патологии человека. Так, было описано множество клинических форм ЭБВИ (опухолевых и неопухолевых), при которых вирус играет роль этиологического фактора: инфекционный мононуклеоз; хроническая активная ЭБВИ; X-сцепленная лимфо-пролиферативная болезнь (летальный инфекционный мононуклеоз, приобретенная гипогамма-глобулинемия, злокачественные лимфомы); назофарингеальная карцинома; лимфома Беркитта; болезнь Ходжкина; лимфопролиферативная болезнь (плазматическая гиперплазия, В-клеточная гиперплазия, В-клеточная лимфома, иммунобластная лимфома).

Периодически возбудитель может реактивироваться, степень реактивации инфекции различна. Выделяют хроническую персистенцию вируса, известную как реактивированная хроническая инфекция, вызванная ВЭБ. Клинически данное состояние может проявляться синдромом хронического мононуклеоза, для которого характерна постоянная слабость в условиях выраженного астенического синдрома при наличии или отсутствии изменений лабораторных показа телей.

Хроническая активная инфекция, вызванная ВЭБ, распространена у пациентов с иммунодефицитом. Наиболее часто она проявляется прогрессирующими лимфопролиферативными заболеваниями - лимфомой Беркитта, саркомой Капоши, первичными лимфомами ЦНС. Механизм развития злокачественных трансформаций, индуцированных ВЭБ, связан с его способностью инфицировать В-лимфоциты и нарушать их дальнейшую дифференцировку. При этом часть вирусного генома накапливается в инфицированных лимфобластах. У больных с иммунодефицитом может развиваться генерализация инфекции с поражением нескольких органов и систем, в том числе центральной и периферической нервной системы в форме энцефалитов, менингитов, поперечных миелитов и невритов.

Среди неврологических нарушений при хронической активной ВЭБ-инфекции встречается редкий, но яркий по субъективным ощущениям синдром Алисы в Стране чудес (Alice in Wonderland syndrome, AIWS), известный также как синдром Тодда. При этом синдроме у больных наблюдаются микропсия или макропсия, пелопсия или телеопсия и другие расстройства визуальной перцепции (подробнее в статье «Клиническое течение хронической активной Эпштейна - Барр вирусной инфекции с синдромом микропсии» В.А. Неверов, Н.И. Кузнецов; ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И. И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия (журнал «Российский семейный врач» №20(3), 2016) [читать ]).

Обратите внимание ! Атипичная форма хронической ВЭБ инфекции (Малашенкова И.К., Дидковский Н.А., Сарсания Ж.Ш. и др. Клинические формы хронической Эпштейн-Барр-вирусной инфекции: вопросы диагностики и лечения // Лечащий врач. - 2003.- № 9. - С.32-38.; Симовьян Э.Н., Денисенко В.Б, Бовтало Л.Ф., Григорян А.В. Эпштейна-Барра вирусная инфекция у детей: современные подходы к диагностике и лечению // Лечащий врач. - 2007. - № 7. - С.36-41.):

[1 ] длительный субфебрилитет;
[2 ] астенический синдром (слабость, потливость, вялость, головная боль, головокружение);
[3 ] лимфаденопатия;
[4 ] миалгии и артралгии;
[5 ] гепатоспленомегалия;
[6 ] присоединение других герпесвирусных инфекций кожи и слизистых оболочек;
[7 ] не характерные раньше частые и длительные ОРИ;
[8 ] волнообразное течение;
[9 ] формирование группы повторно болеющих ОРЗ детей.

читайте также пост: Герпетический энцефалит (на сайт)

о динамике событий при первичном инфицировании ВЭБ, последовательности событий у здоровых лиц после их инфицирования ВЭБ и типах латенции ВЭБ Вы сможете прочитать в статье «Вирус Эпштейна-Барр и классическая лимфома Ходжкина» В.Э. Гурцевич, ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва (журнал «Клиническая онкогематология» №9, 2016) [читать ]

Также в литературе при водятся описания неврита лицевого нерва, изолированного неврита возвратного гортанного нерва и подъязычного нерва, множественной краниальной нейропатии (в т.ч. изолированной односторонней нейропатии IX - XII черепных нервов), плексопатий плечевых и люмбосакральных нервных сплетений, демиелинизирующих полинейропатий с развитием синдрома Гийена-Барре, гипоталамической дисфункции.

Часто при отсутствии клинических проявлений мононуклеоза сложно определить причину поражения нервной системы - проявление первичного инфицирования или реактивацию латентной инфекции. Этиология в ряде случаев определяется ретроспективно при проведении серологического исследования и полимеразной цепной реакции (ПЦР) плазмы крови, слюны и цереброспинальной жидкости. Такие заболевания, как энцефалит или энцефаломиелит, могут быть единственными проявлениями реактивации герпетической инфекции. Определение его этиологии затруднено при отсутствии в анамнезе указаний на манифестные клинические проявления в виде мононуклеоза. Возможно как острое, так и хроническое течение энцефалита.

Обратите внимание ! Описаны хронические энцефалиты, вызываемые вирусом Эпштейна-Барр, в клинической картине которых преобладают когнитивные нарушения, поведенческие расстройства, эпилептические приступы и очаговая неврологическая симптоматика - афазия, апраксия и пр.

Внедрение в практическую медицину новых методов исследования с определением ДНК возбудителя и иммуноглобулинов различных классов, авидности антител, позволяющих говорить о времени инфицирования и активности инфекционного процесса, дало новый толчок активному изучению ВЭБ-инфекции. ВЭБ имеет уникальные антигены (геномы ВЭБ): [1 ] антиген вирусного капсида (VCA), [2 ] мембранный антиген (MА), [3 ] ядерный антиген (EBNA) - ответственен за его дупликацию и выживание. Острая первичная инфекция подтверждается обнаружением в крови ДНК вируса (ПЦР+), VCA IgM и/или ЕА IgG*, низкоавидных VCA IgG. При реактивации хронической персистирующей инфекции в крови кроме ДНК вируса (ПЦР+), IgM VCA и/или IgG к ЕА, выявляются высокоавидные VCA IgG и/или EBNA IgG (*EA IgG - антитела к раннему антигену; антитела к раннему антигену ВЭБ, представляют собой антитела к D-компонету белка необходимого для репликации вируса [анти-ЕА-D IgG]). О формировании латентной ВЭБ-инфекции, которая является нормальным завершением иммунологического процесса у иммунокомпетентных людей и свидетельствует о «здоровом носительстве», говорит наличие только высокоавидных VCA IgG, которые сохраняются в крови человека всю жизнь. О хронической ЭБВИ вне обострения на момент обследования можно говорить при наличии у пациента в сыворотке крови кроме VCA IgG высокой авидности дополнительно EBNA IgG при отсутствии маркеров активности инфекции (ДНК, IgM VCA и/или ЕА IgG) … подробнее в презентации «Лабораторная диагностика инфекционного мононуклеоза» (Российская Ассоциация медицинской лабораторной диагностики (РАМЛД), www.ramld.ru [читать ]).

Литература :

статья «Краниальная нейропатия вследствие персистирующей герпес-вирусной инфекции» Е.Б. Лаукарт, А.Г. Селищев; ФГБУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой» Управления делами Президента РФ, Москва (Журнал неврологии и психиатрии, №3, 2014) [читать ];

статья «Анализ клинических особенностей герпетического энцефалита» д.м.н., проф. Е.П. Деконенко, врач Ю.П. Рудометов, врач Л.В. Куприянова; Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова РАМН; Инфекционная клиническая больница №1, Москва (Журнал неврологии и психиатрии, №3, 2011) [читать ];

статья «Клинические формы хронической Эпштейн-Барр-вирусной инфекции: вопросы диагностики и лечения» И.К. Малашенкова, Н.А. Дидковский, Ж.Ш. Сарсания, М.А. Жарова, Е.Н. Литвиненко, И.Н. Щепеткова, Л.И. Чистова, О.В. Пичужкина, Т.С. Гусева, О.В. Першина; Москва (газета «Новости медицины и фармации» №13, 2007) [читать ];

статья «Особенности течения и лечения инфекции, вызванной вирусом Эпштейна-Барр» Л.С. Осипова; Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика Кафедра клинической, лабораторной иммунологии и аллергологии (газета «Новости медицины и фармации» №18, 2011) [читать ];

презентация «Эпштейн-Барр-вирусная инфекция у детей - особенности течения и последствия» Крамарев С.А., Выговская О.В., Марков А.И., Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца; Тарадий Н.Н., Международный центр астрономичнеских и медико-экологических исследований НАНУ [читать ];

памятка врачу «Вирус Эпштейн-Барр и диагностика связанных с ним заболеваний» В.В. Распопин, М.А. Прасолова; 2017 (АО «Вектор-Бест») [читать ];

статья «Современные аспекты диагностики острой вирусной инфекции Эпштейна-Барр» Орлова С.Н., Машин С.А., Варникова О.Р., Аленина Т.М.; Кафедра инфекционных болезней и эпидемиологии, военной эпидемиологии лечебного факультета ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия Росздрава», Иваново (журнал «Вестник Ивановской медицинской академии» №4, 2009) [читать ];

статья «Оптимизация лечения Эпштейна-Барр вирусного инфекционного мононуклеоза у детей» В.Б. Котлова, С.П. КОКОРЕВА, А.В. Трушкина; ГБОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия имени Н.Н. Бурденко» Министерства здравоохранения Российской Федерации, БУЗ Воронежской области «Областная детская клиническая больница № 2», Воронеж, РФ (журнал «Детские инфекции» №3, 2015)

читайте также пост: Вирус герпеса человека 6-го типа (на сайт)

© Laesus De Liro

Уважаемые авторы научных материалов, которые я использую в своих сообщениях! Если Вы усматривайте в этом нарушение «Закона РФ об авторском праве» или желаете видеть изложение Вашего материала в ином виде (или в ином контексте), то в этом случае напишите мне (на почтовый адрес: [email protected] ) и я немедленно устраню все нарушения и неточности. Но поскольку мой блог не имеет никакой коммерческой цели (и основы) [лично для меня], а несет сугубо образовательную цель (и, как правило, всегда имеет активную ссылку на автора и его научный труд), поэтому я был бы благодарен Вам за шанс сделать некоторые исключения для моих сообщений (вопреки имеющимся правовым нормам). С уважением, Laesus De Liro.

Posts from This Journal by “герпес” Tag

• 
  Вирус герпеса человека 6-го типа

  Герпесвирусы (Herpesviridae) - большое семейство ДНК-содержащих вирусов, вызывающих разнообразные болезни не только у человека, но и других…

Под герпесом мы привыкли понимать неэстетичные болезненные пузырьковые высыпания на лице в области губ, которые впоследствии образуют коричневые корочки. Увы, это лишь одно из лиц вируса герпеса, который у человека может встречаться в 8 ипостасях. То, что мы обычно называем герпесом, это вирус 1 типа, или вирус простого герпеса. 2-й тип вируса вызывает генитальный герпес, 3-й – «ветрянку» и опоясывающий лишай, 4-й – инфекционный мононуклеоз и еще несколько других довольно опасных патологий и т.д. Этот список можно продолжить и дальше, но мы остановимся на герпесвирусе 4 типа, который иначе называют вирусом Эпштейна-Барра. Попробуем разобраться, что собой представляет вирус герпеса 4 типа, чем он опасен, когда и зачем проводят анализ на вирус Эпштейна-Барра и о чем говорят результаты лабораторных исследований.

Что собой представляет вирус герпеса 4 типа?

Герпесвирус 4 типа, как одна из разновидностей герпесвирусной инфекции, был описан 53 года тому назад английским вирусологом Майклом Эпштейном. В работе над проектом профессору помогала его аспирантка Ивонна Барр. Именно этим людям вирус обязан своим названием. Однако уже спустя 15 лет после знакомства с вирусом, его научное название было изменено на человеческий герспесвирус 4, а год назад вирус стали называть человеческим гамма-вирусом 4 типа.

Но что же представляет собой вирус Эпштейна-Барра ? Как и любой другой вирус, вирион (вирусная часица) герпесвируса 4 типа состоит из генетического материала (в данном случае двухцепочная ДНК) и окружающей его белковой оболочки (капсид). Дололнительно вирус окружен мембраной, которая помогает ему легко приникать внутрь клеток хозяина.

Любой вирус - это неклеточная форма, которая является инфекционным фактором и не может развиваться и размножаться вне клеток живого организма. Излюбленным местом обитания герпесвируса 4 типа считаются эпителиальные клетки носоглотки. Не брезгуют они и лейкоцитами, отдавая предпочтение одной их разновидности, называемой В-лимфоцитами. Именно В-клетки активно участвуют в обеспечении иммунной защиты организма. При контакте с антигеном, которым в нашем случае выступает вирус герпеса 4 типа (точнее его антигены), В-лимфоциты вырабатывают антитела (белки-иммуноглобулины). Именно их и можно выявить в крови больного, проводя анализ на вирус Эпштейна-Барра (ВЭБ).

У вируса герпеса четвертого типа выделяют 4 антигена, которые появляются строго в определенной последовательности:

• ЕА – ранний антиген, который появляется на начальном этапе болезни, когда вирусные частицы находятся в стадии синтеза (первичная острая инфекция или реактивация затаившегося вируса при снижении иммунитета),
• VCA – капсидный антиген, который содержится в белковой оболочке и также относится к ранним, ведь клинически болезнь в этот периоде еще может даже не проявляться,
• MA – мембранный антиген, появляется когда вирион уже сформирован,
• EBNA – ядерный (полипептидный или нуклеарный) антиген относится к числу поздних антигенов, антитела к которому могут обнаружиться даже спустя несколько месяцев после болезни и оставаться в крови в течение всей жизни.

Герпесвирус 4 типа очень коварен. Поскольку вне живого организма вирус неактивен, то заразиться ним можно лишь от человека, являющегося источником инфекции. И вовсе не обязательно, чтобы у него обнаруживались все симптомы болезни, инфекция может иметь стертую форму, маскируясь под обычную усталость. Например, синдром хронической усталости в большинстве случаев связывают именно с вирусом Эпштейна-Барра.

Отдельные вирионы могут обнаруживаться в крови, слюне, сперме, вагинальном секрете, тканях различных органов. Частицы вируса вместе со слюной и кровью могут попасть не окружающие нас предметы, где они будут находиться в неактивном состоянии, пока каким-то образом не попадут в организм человека. В подавляющем большинстве случаев заражение происходит воздушно-капельным либо контактным (через поцелуи) путем. Но возможна также внутриутробная передача вируса от матери к плоду, заражение во время процедуры переливания крови (если донорская кровь содержала вирионы вируса), при половом контакте.

После попадания в организм и внедрения в клеточные структуры, может пройти от 5 до 50 дней, прежде чем болезнь напомнит о себе. А ведь может и не напомнить, протекая в скрытой форме, как это бывает в большинстве случаев.

Да, согласно исследованиям, порядка 90% взрослого населения хотя бы раз в жизни перенесли герпетическую инфекцию, ассоциированную с ВЭБ. Большинство людей даже не подозревали об этом, поскольку их организм смог справиться с вирусной атакой. Но так происходит не всегда.

Как проявляет себя вирус Эпштейна-Барра?

Чаще всего врачам приходится сталкиваться в своей практике со следующими видами течения герпесвирусной инфекции 4 типа:

• Хроническая форма (наступает после острой фазы заболевания, имеет некоторые общие симптомы нездоровья),
• Латентная или скрытая форма (симптомов нет, но вирус остается активным и выделяется в окружающую среду),
• Медленная форма (встречается реже, симптомы возникают по одному в течение длительного периода, заканчивается смертью пациента).

Впервые человек заражается вирусом Эпштейна-Барра преимущественно в детском и подростковом возрасте. Пик заболеваемости приходится на возраст от 14 до 18 лет.

Первичная вирусная инфекция имеет 3 различные формы:

• бессимптомная (нет клинических проявлений),
• респираторная (симптомы респираторной инфекции: повышенная температура, выделения из носа, общая слабость и т.д.),
• инфекционный мононуклеоз с триадой основных симптомов: высокая температура, признаки ангины с желтоватыми корочками на миндалинах, увеличение таких органов, как печень и селезенка; при этом наблюдается повышение уровня лейкоцитов и увеличение лимфоузлов.

Существует несколько вариантов выхода из острой фазы заболевания:

• полное выздоровление,
• симптомы болезни исчезают, но вирус остается в организме и развивается, правда уже не приводит к заметным изменениям в клетках (вирусоносительство),
• симптомов болезни нет, вирус не покидает организм, но и проявляет особой активности (латентная форма),
• повторная активация (реактивация) вируса из латентной формы,
• хроническое течение инфекции (с рецидивами болезни, хроническая активная форма, генерализованная с поражениями органов и систем организма).

Результатом длительного пребывания вируса в организме могут стать:

• Хроническая форма инфекционного мононуклеоза .
• Гематофагоцитарный синдром : стабильная лихорадка, снижение компонентов крови (повышена свертываемость), увеличение печени и селезенки, кровоточивость слизистых, желтуха (из-за нарушений работы печени), увеличение лимфоузлов, неврологические симптомы.
• Стертая форма с развитием вторичного иммунодефицита : гипертермия в течение длительного времени, общая слабость, увеличение и болезненность лимфоузлов, мышечные и суставные боли, частые инфекционные заболевания.
• Развитие аутоиммунных патологий в виде красной волчанки, ревматоидного артрита и др.
• Проявления синдрома хронической усталости с ухудшением общего самочувствия и работоспособности.
• Генерализованная форма хронической инфекции с поражением ЦНС, миокарда сердца, почек, печени, легких.
• Развитие онкологических заболеваний (лимфолейкозы и лимфомы), при которых наблюдается патологическое увеличение количества клеток лимфатической системы. Вирус герпеса 4 типа не уничтожает клетки-носители, а вынуждает их активно размножаться, в результате чего обнаруживаются новообразования из лимфоидной ткани.

Как видим, вирус Эпштейна-Барра вовсе не так безобиден, как кажется на первый взгляд, а значит, относиться к нему беспечно не стоит. Тем более, что для герпесвируса 4 типа характерны частые эпизоды вирусоносительства и латентной формы, не говоря уже о различных формах хронической инфекции, когда человек остается источником инфекции, сам того не подозревая.

Определить наличие инфекционного агента в организме в этом случае можно лишь при помощи специального анализа на вирус Эпштейна-Барра, биоматериалом для которого обычно служит кровь.

Показания анализа на вирус Эпштейна-Барра

Поскольку герпевирусную инфекцию 4 типа выявить порой не так просто, подозрение на нее падает далеко не всегда. Но есть определенные признаки, по которым врач может заподозрить наличие вируса в организме:

• сильно ослабленная иммунная система (в группе риска находятся пациенты с ВИЧ-инфекцией и СПИДом, пациенты после трансплантации органов или химиотерапии),
• увеличение региональных лимфоузлов в области подбородка и затылочной части головы и их болезненность, особенно если такое наблюдается после переливания крови или пересадки органов от донора.
• острая респираторная вирусная инфекция (ОРВИ), протекающая на фоне очень высоких температур (38-40 градусов),
• появление признаков инфекционного мононуклеоза, который чаще всего и возникает под воздействием вируса Эпштейна-Барра.

Даже если вышеперечисленных признаков у человека нет, подозрение у специалиста могут вызвать некоторые результаты обычных анализов (общий анализ и биохимия крови), а также исследования иммунного статуса.

Общий анализ крови при вирусе Эпштейна-Барра может показать:

• увеличение числа лимфоцитов,
• низкий гемоглобин, что указывает на снижение уровня эритроцитов,
• повышенная свертываемость крови из-за большого числа тромбоцитов,
• появление вироцитов (атипичных лимфоцитов, схожих по строению с моноцитами).

Биохимический анализ крови, который дает информацию о состоянии внутренних органов, покажет изменения в работе печени и селезенки.

Иммунный анализ при ВЭБ может показать изменение количества специфических лимфоцитов, несоответствие в количестве иммуноглобулинов разных классов (дисиммуноглобулинемия), дефицит иммуноглобулина G, что говорит о слабости иммунной системы и ее неспособности сдерживать натиск вируса.

Такие результаты неспецифических анализов могут насторожить врачей, но сказать точно, с чем они имеют дело пока еще нельзя. Все останется на стадии предположений и предварительного диагноза. В большинстве случаев врачи подозревают скрытую форму инфекционного мононуклеоза, хотя таким же образом могут проявлять себя и другие вирусные патологии (грипп, гепатит и т.д.).

В связи с большой распространенностью гепатита 4 типа и возможностью передачи его от матери ребенку анализ на вирус Эпштейна-Барра окажется полезным и при планировании беременности. Если мать ранее уже перенесла инфекцию, ее организм выработал антитела к ней. Повторное заражение обычно исключается из-за формирования стойкого иммунитета, а если и произойдет, то уже не будет иметь тех последствий, которые возможны при первой встрече с вирусом. Иммунитет будет сдерживать активность вируса в течение всей жизни, хотя сам вирус так и останется внутри организма, как и любой из герпесвирусов.

Если же будущая мама подхватила вирус герпеса во время беременности, то это чревато выкидышами и преждевременными родами, либо вирус негативно отразится на внутриутробном развитии младенца.

Анализ на ВЭБ может быть назначен онкологом при подозрении на лимфому Беркета или диагностике опухолевых процессов у людей с ВИЧ. Терапевт может прибегнуть к такому анализу в диагностике герпетических инфекций (дифференциальная диагностика для уточнения типа вируса). Иногда анализ проводят и для оценки эффективности проводимого лечения.

Подготовка

В зависимости от вида исследования биоматериалом для него могут служить кровь, слюна, моча, мокроты, проба околоплодных вод, соскоб, который берется из цервикального канала или уретры, спинномозговая жидкость (ликвор). Чаще всего врачи прибегают к исследованию крови, которое считается наиболее информативным.

Понятно, что некоторые моменты могут негативно отразиться на качестве и количестве биоматериала, поэтому накануне стоит придерживаться определенных правил:

• Любые анализы (особенно анализ крови) рекомендуется сдавать с утра натощак. Последний прием пищи должен быть не позднее, чем за 12 часов до забора крови, так что на ужин лучше выпить воды.
• Наиболее приемлемым материалом для анализа на вирус Эпштейна Барра считается венозная кровь, а перед сдачей крови из вены всегда рекомендуется 15-минутный отдых, если человек только пришел в лабораторию,
• Чтобы забор крови прошел без последствий и результат анализа был достоверным, в течение 12 часов до процедуры не рекомендуется выполнять активную физическую работу и заниматься спортом, употреблять спиртные напитки, курить.
• На результатах анализов может отразиться и прием лекарственных средств. От лекарств нужно отказаться как минимум за 2 дня до анализа. Если этого сделать нельзя, нужно обязательно уведомить лабораторную медсестру о принимаемых препаратах.
• При беременности перед исследованием на ВЭБ проводят анализ на токсоплазмоз, чтобы исключить ложноположительную реакцию.
• Если анализ крови на вирус Эпштейна-Барра делают ребенку младше 5 лет, за полчаса до манипуляций нужно давать малышу пить много кипяченой воды сравнительно небольшими порциями.

Если для анализа берется другой биоматериал, нужно у врача заранее уточнить все нюансы подготовки к анализу в зависимости от используемого материала.

Техника проведения анализа на вирус Эпштейна-Барра

Важную роль в диагностике герпеса 4 типа и инфекционного мононуклеоза медики отводят специфическим анализам, которые помогают выявить ДНК вируса или уникальные антитела в биоматериале пациента. К основным видам лабораторных исследований, применяемых для выявления вируса Эпштейна-Барра в организме человека, относятся иммуноферментный анализ (ИФА) и ПРЦ-диагностика. Рассмотрим подробнее суть обоих методов и особенности их проведения.

Иммуноферментный анализ на ВЭБ

ИФА - это исследование (анализ) венозной крови пациентов на антитела к вирусу Эпштейна-Барра. В результате диагностики в крови пациентов с ВЭБ обнаруживаются иммуноглобулины вида IgG или IgM (всего их 5видов) к одному из 3 антигенов вируса (раннему, капсидному или ядерному).

Проводят анализ в иммунологической лаборатории, где у пациента берут порядка 10 мл крови из вены. Далее биоматериал оставляют при комнатной температуре на четверть часа, в течение которых кровь сворачивается. Сгусток аккуратно отделяют от жидкой части. Жидкость центрифугируют и получают чистую сыворотку (серум) крови. Именно ее и подвергают дальнейшему исследованию.

Идея метода возникла на основании данных о том, что в нашем организме вырабатываются специфические антитела к каждому из видов вирусов и бактерий, проникающих в организм извне. Организм распознает в них чужака и уничтожает при помощи уникальных антител, которые накрепко сцепляются с антигеном.

Суть анализа ИФА основывается именно на этой реакции. Антитела с прикрепленными к ним метками соединяются с антигенами. На метки наносится вещество, которое при реакции со специальным ферментом изменяет окраску образца. Чем больше таких «цепочек», тем интенсивнее цвет биоматериала.

Иммуноферментный анализ может проводиться тремя методами:

• Прямой ИФА. Исследуемую жидкость помещают в лунки и оставляют примерно на полчаса, чтобы антигены могли прикрепиться к стенкам лунки. К сорбированным антигенам добавляют жидкость с помеченными антителами. По истечении нужного времени (от получаса до 5 часов), когда антитела обнаружили и связались с антигенами, жидкость сливают, лунки аккуратно промывают и добавляют в них фермент. Методом колоризации определяют концентрацию вируса в единице крови.
• Непрямой ИФА. При этом способе к сорбированным на поверхности лунок антигенам добавляют исследуемую сыворотку крови и меченные антитела. В результате получают 2 вида связок, часть из которых получается помеченной. Результат зависит от концентрации антигенов в исследуемом образце. Чем больше немеченных антител, тем меньше соединений, помеченных ферментом.

• «Сендвич». Отличается от непрямого метода тем, что изначально на поверхности сорбируют не антигены, а антитела. К ним добавляют раствор, содержащий исследуемые антигены. После промывки носителя добавляют антитела с ферментативными метками. Излишек антител опять удаляют и при помощи перекиси водорода получают окрашенную субстанцию, которую изучают спектрометрическим методом.

Данный вид анализа позволяет не только выявить специфические антитела и определить концентрацию антигенов, но и уточнить стадию заболевания. Дело в том, что разные антигены вируса Энпштейна-Барра появляются на различных этапах герпетической инфекции, а значит и антитела к ним вырабатываются в определенном периоде болезни.

Так, антитела IgG к раннему антигену (IgG EA) появляются в крови спустя 1-2 недели после заражения, когда болезнь находится в острой стадии или стадии реактивации вируса. Исчезают иммуноглобулины этого типа через 3-6 месяцев. При хроническом течении вирусной инфекции таких антител особенно много, а при атипичной форме они отсутствуют вообще.

Антитела IgG к капсидному антигену (IgG VCA) также появляются рано, в течение первых 4-х недель болезни, но больше всего их определяется ко второму месяцу инфекции. В острой фазе они обнаруживаются у большинства пациентов, но у детей они могут и не появляться. При хроническом течении болезни, особенно в периоды реактивации вируса, количество IgG VCA особенно велико. Эти антитела у человека в крови остаются навсегда, как и сам вирус, что говорит о сформировавшемся иммунитете к инфекционному возбудителю.

Антитела IgM к капсидному антигену (IgM VCA) могут появиться еще до появления первых признаков болезни. Особенно велика их концентрация (титры) в первые 6 недель болезни. Этот вид антител характерен для острой инфекции и реактивации хронической. Исчезают IgM VCA спустя 1-6 месяцев.

Антитела IgG к ядерному гену (IgG EBNA) могут говорить о том, что человек ранее напрямую столкнулся в герпетической инфекцией. В острой фазе заболевания они выявляются крайне редко, обычно появляясь в период выздоровления (на 3-10 месяц). В крови их можно обнаружить спустя еще несколько лет после перенесенной инфекции.

Выявление отдельных антигенов не дает полной картины заболевания, поэтому анализы на разные антитела должны проводиться в совокупности. Например, если присутствуют лишь IgM VCA, а IgG EBNA не обнаруживаются, речь идет о первичной инфекции.

Увы, для выявления первичной герпетической инфекции или врожденной патологии иммуноферментного анализа зачастую недостаточно. В последнем случае антитела могут вообще не выявляться. В качестве подтверждающего теста при первичном заболевании используют молекулярное исследование крови или другого биологического материала на вирус Эпштейна-Барр.

ПРЦ-анализ на вирус Эпштейна-Барра

Данный анализ проводят на этапе острой первичной инфекции, в противном случае его результат будет некорректным.

Суть метода ПРЦ (полиразмерной цепной реакции) сводится к тому, что каждый инфекционный возбудитель имеет свой набор генов, заключенный в молекуле ДНК. ДНК возбудителя содержится во взятом для исследования биоматериале в небольших количествах (сами-то вирусы имеют микроскопические размеры), так что оценить ситуацию очень сложно. Зато если провести специфическую реакцию количество генетического материала заметно увеличится, что даст возможность назвать возбудителя болезни по имени.

При помощи одноразовых инструментов берут материал для молекулярного исследования, который помещают в специальный аппарат для проведения анализа. Прибор представляет собой термостат со специальной программой – термоциклер или амплификатор. В аппарате несколько десятков раз прокручивается полный цикл ПРЦ (порядка 2-3 минут), который имеет 3 этапа:

• Денатурация (при температуре 95 градусов происходит рассоединение нитей ДНК).
• Отжиг (при температуре 75 градусов в исследуемый материал вводятся специально заготовленные «затравки» для ВЭБ, которые прикрепляются к ДНК вируса).
• Удлинение или размножение генетического материала (к затравке при температуре 72 градуса присоединяется специальный фермент, который воссоздает новую цепочку ДНК, увеличивая тем самым количество генетического материала вдвое).

Если полный цикл полиразмерной реакции прогнать 50 раз, количество материала увеличится в 100 раз. А значит, выявить возбудителя будет намного проще.

Анализ на вирус Эпштейна-Барра у ребенка

Почти 95% взрослого населения планеты живет с ВЭБ внутри, и большинство из них познакомились с вирусом еще с раннего детства. Кому-то он достался в наследство от матери, а другие получили вирус от родителей и родственников, спешащих к ребенку с поцелуями, или воздушно-капельным путем в детском саду или школе (инфекционные заболевания там обычно приобретают «вселенские» масштабы).

Маленьким деткам вообще свойственно все тянут в рот, а большее число вирионов обнаруживается именно в слюне. И если в саду одну и ту же игрушку облизывают несколько детей, пока воспитатели заняты своими делами, то неудивительно, что вирус так активно распространяется в больших коллективах малышей.

ВЭБ можно спокойно назвать болезнью детей и молодежи, ведь в подростковом возрасте уже половина детей имеют вирус в организме (а к 30 годам и порядка 90% взрослых). Болеют дети в разные возрастные периоды по-своему. До года, пока ребенок активно не общается с людьми, вероятность заболеть у него невелика. Малыш старше года, даже если он не пошел в детский сад, становится более общительным, играет со сверстниками на улице, совершает с мамой активные походы по магазинам и т.д., и вероятность захватить вирус становится намного выше.

Но это не повод запирать ребенка в 4-х стенах. В возрасте 1-3 лет болезнь в подавляющем большинстве случаев протекает без каких бы то ни было симптомов, разве что с незначительным поднятием температуры и легким насморком, напоминая простуду. Получается, что чем раньше ребенок знакомится с вирусом, тем легче протекает такое знакомство.

Нехорошо, если ребенок переболеет без появления в крови антител IgG VCA, что может говорить о том, что иммунитет к вирусу не сформировался, и возможна реактивация вируса, как только иммунная система даст слабину. Причиной является, скорее всего, несовершенство иммунной системы маленьких детей, которая находится в стадии формирования несколько лет.

Школьная жизнь дает еще больше предпосылок к заболеванию, особенно в подростковом периоде, когда молодежь активно практикуется в поцелуях. Но у детей старше 3 лет болезнь реже имеет бессимптомное лечение. В большинстве случаев врачи сталкиваются с инфекционным мононуклеозом со свойственными ему симптомами.

Несмотря на то, что патология может иметь длительное течение (порядка 2 месяцев), она не столь опасна и не требует применения серьезных препаратов. Врачи назначают противовоспалительные и противовирусные средства, если присоединяется бактериальная инфекция, обращаются за помощью к антибиотикам. Кстати, пенициллины в этом случае применять не рекомендуются в связи с тем, что они могут провоцировать появление кожной сыпи.

Не надо думать, что если ребенок или подросток заболел инфекционным мононуклеозом, значит, у него в организме поселился вирус Эпштейна-Барра. У болезни есть и другие не столь частые возбудители, например, цитомегаловирус (вирус герпеса 5 типа). Чтобы понять, с чем врачи имеют дело, назначают анализ на вирус Эпштейна-Барра, а при необходимости и другие лабораторные исследования.

Так же верно и то, что инфекционный мононуклеоз не является единственным проявлением ВЭБ в детском возрасте. Есть и другие заболевания, ассоциированные с этим возбудителем, но в нашем регионе они встречаются редко.

Так лимфома Беркитта (а именно ей ВЭБ обязан своим выявлением) встречается преимущественно у детей африканских стран, очень редко в Америке, еще реже в Европе (и то лишь на фоне СПИДа). Челюстная опухоль с поражением лимфоузлов, почек и других органов обнаруживается у малышей 3-8 лет.

Назофарингеальный рак, значительная часть иных лимфом, волосатая лейкоплакия рта – все это проявления ВЭБ на фоне сильно сниженного иммунитета, что бывает при ВИЧ-инфекции и ее более поздней стадии СПИДа.

Врожденный иммунодефицит и присоединение вируса Эпштейна-Барра – опасная смесь, которая может привести к развитию у ребенка пролиферативного синдрома. В этом случае увеличение количества В-лимфоцитов приводит к появлению гранулята во многих органах, что не дает им нормально функционировать. Это болезнь с высоким уровнем летальности, но на фоне нормального иммунитета она не развивается.

Можно сказать, что в детском возрасте вирус Эпштейна-Барра опасен в основном при иммунодефиците из-за развития различных осложнений. В большинстве случаев все ограничивается инфекционным мононуклеозом. И хотя особого лечения он не требует, врачи предпочитают все же установить природу возбудителя болезни, для чего ребенку и назначают общий анализ крови, иммуноферментный анализ и ПРЦ.

Поскольку в детском возрасте имеет место в основном первичная инфекция, то вполне можно ограничиться лишь ОАК и ПРЦ, который достаточно информативен при впервые выявленном заболевании.

Нормальные показатели

Обработка результатов ПРЦ-анализа проводится путем электрофореза или с применением меченных «затравок». В последнем случае достаточно лишь добавить реагент (хромоген) и по окраске определить, есть ли вирионы в пробе. О положительном результате при электрофорезе говорят тогда, когда в исследуемом образце обнаруживаются нити ДНК, отличающиеся своей длиной.

В инкубационном периоде болезни и бессимптомном вирусоносительстве ПРЦ даст отрицательный результат, как и в случае абсолютного отсутсвия вируса в организме. В начале развития первичной инфекции и на ранних ее стадиях ПРЦ в реальном времени может давать как положительные, так и отрицательные результаты, что никак не проясняет ситуацию.

Зато в разгаре болезни (острая фаза), при хроническом ее течении или повторной активации вируса (обострении) и в случае атипичных форм анализ будет положительным. Если же человек давно переболел и вирус в его организме находится в неактивном состоянии, ПРЦ анализ даст отрицательный результат, т.е. проведение данного анализа в этот период также нецелесообразно, как и в слишком ранние сроки болезни.

Нужно сказать, что точные результаты данного вида лабораторных исследований возможны лишь при первичной инфекции и отсутствии вирионов иных вирусов.

Теперь, что касается иммуноферментного анализа на вирус Эпштейна-Барра. У него те же требования. Наличие в организме герпесвируса 5 или 6 типов, токсоплазмоза, а также ВИЧ-инфекции может исказить результат не менее, чем небрежное отношение к проведению анализа или плохое качество используемых реагентов. В таком случае может потребоваться проведение дополнительных исследований с учетом возможных возбудителей болезни.

Нормальными показателями анализа, которые говорят об отсутствии вируса в организме, считается отрицательный результат все 4 тестов: на IgG ЕА, IgM VCA, IgG VCA и IgG EBNA. Да, каждый тест проводится в отдельности, ведь антигены появляются в разные периоды болезни. Иногда могут быть назначены лишь отдельные тесты, но в большинстве случаев приходится делать все 4 анализа, но в разные периоды болезни.

Например, в инкубационном периоде заболевания, как и при отсутствии инфекции, в крови не обнаруживается ни одного из 4 видов антител. Такой результат нельзя считать достаточным, ведь он не позволяет дифференцировать впервые заболевшего человека от здорового.

В начале развития первичного заболевания в крови появляются лишь антитела IgM VCA. В ранние сроки болезни к ним присоединяются IgG VCA.

Острая стадия первичной инфекции протекает с образованием трех типов антител: IgG VCA, IgM VCA и IgG ЕА, при этом больше всего обнаруживается антител IgG к капсидному антигену. Тот же состав антител сохраняется и в течение полугода после острой фазы болезни, но количество IgM VCA постепенно уменьшается до нуля.

Спустя полгода после болезни в крови появляются антитела IgG EBNA, в то же время иммуноглобулинов IgG ЕА становится все меньше, а IgM VCA отсутствуют вообще.

При хроническом течении болезни или реактивации вируса могут быть различные показатели. Чаще всего в крови обнаруживаются все 4 типа антител. Но вполне может статься и так, что иммуноглобулины IgM VCA и IgG EBNA не обнаружатся.

Осложнение вирусной инфекции опухолевыми процессами протекает с отсутствием антител IgM VCA, а иммуноглобулины IgG EBNA обнаруживаются не во всех случаях.

Но иммуноферментный анализ определяет не только наличие определенных антител, но и их концентрацию, что позволяет с большей точностью судить о стадии патологии, а также о ее возможных последствиях. Тут уж говорить о конкретных цифрах не приходится. Ведь каждая лаборатория проводит анализ одним из возможных способов, используя различные реактивы, поэтому в цифровом оформлении результаты анализа разных лабораторий могут отличаться.

Пациенту в обязательном порядке выдается бланк, где будут указаны пороговые (референтные) значения величин. Если результат ниже порогового значения, это считается нормальным (отрицательны) показателем. Если определяемое число выше референтного значения, все указывает на положительный результат, а значит, вирус живет в организме. Величина определяемого значения говорит о стадии болезни и заселенности организма вирионами ВЭБ, т.е. о тяжести патологии.

Если ИФА дает отрицательный результат, это говорит лишь о том, что в прошлом у человека не было контакта с ВЭБ. А вот присутствует ли вирус в организме в настоящее время сказать с уверенностью нельзя. Отрицательный результат ведь может давать инкубация возбудителя в организме и бессимптомное вирусоносительство. Иногда, чтобы убедиться в незаселенности организма вирусом, нужно провести 2-ю серию анализов спустя некоторое время.

Если результат иммуноферментного анализа на вирус Эпштейна-Барра лишь слегка превышает референтные значения, результат считается сомнительным. Причиной чаще всего становится ранняя стадия болезни или наличие в организме вирионов другого вируса. В этом случае через 2 недели рекомендуется сделать повторный тест на ВЭБ и возможно на других возбудителей.

, , , , , , , , [

Как уже отмечалось, острая ВЭБ-инфекция (ВЭБИ) у большинства иммунокомпетентных людей заканчивается переходом в латентную форму, что и следует считать выздоровлением. При этом варианте инфекции вирус сохраняется в единичных клетках (как правило, В-лимфоцитах) в неактивном состоянии. Это означает, что он не размножается, не продуцирует большинство своих антигенов и не оказывает повреждающего действия на инфицированную клетку. С другой стороны, такие ВЭБ-инфицированные (ВЭБ(+)) клетки не элиминируются защитными механизмами, так как количество вырабатывающихся вирусных антигенов резко снижается (при активной репликации вируса продуцируется около 100 различных антигенов, а при латентной инфекции - всего 3—10), и их иммуногенность настолько низка, что специфические цитотоксические лимфоциты (ЦТЛ) не распознают такие клетки. Пролиферация ВЭБ(+) клеток сопровождается одновременной репликацией вируса без его активации. Под действием различных неблагоприятных факторов, приводящих к развитию иммунодефицита (обычно транзиторного), ВЭБ может активироваться и вызвать активную инфекцию (чаще в субклинической форме). Это сопровождается повышением экспрессии вирусных антигенов и, как следствие, мобилизацией ВЭБ-специфических CD8+ клеток памяти с последующей их пролиферацией и накоплением пула соответствующих ЦТЛ, которые и подавляют активировавшуюся ВЭБИ, переводя ее вновь в латентное состояние.

Однако не всегда острая ВЭБИ заканчивается вы-здоровлением. Есть вероятность (и складывается впечатление, что в последние годы она увеличивается) того, что инфекция может перейти в хроническую форму. Для постановки диагноза хронической ВЭБИ (ХВЭБИ) можно использовать критерии, предложенные S.E.Straus :

1) тяжелое заболевание продолжительностью 6 месяцев и более, которое:

a) начиналось как первичная ВЭБИ;

b) сопровождается аномально высоким титром антител к ВЭБ: IgG к вирусному капсидному антигену (viral capsid antigen — VCA) і1:5120; к раннему антигену (Epstein-Barr early antigen — EBEA) і1:640 или антитела к ядерному антигену < 1:2);

2) гистологические доказательства поражения внутренних органов в виде:

a) интерстициальной пневмонии;

b) гипоплазии одного или нескольких ростков кроветворения;

c) увеита;

d) асептического лимфаденита;

e) персистирующего гепатита;

f) спленомегалии;

3) обнаружение повышенного содержания вируса в поврежденных тканях с помощью метода антикомплементарной иммунофлуоресценции с ядерным антигеном или с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР).

А.А. Зборовской предложены следующие критерии ХВЭБИ:

A: сочетание нескольких признаков мононуклеозоподобного синдрома (увеличение лимфоузлов, тонзиллит, увеличение печени и/или селезенки, периодическая лихорадка, абсолютный лимфомоноцитоз, постоянное или периодическое наличие в крови атипичных мононуклеаров, повышение в крови уровня АлАТ и др.) и их персистирование или рецидивирование;

B: серологические признаки активной ВЭБИ (сохранение IgМ к VCA в течение более 6 мес или их периодическое появление и др.);

C: повышение количества клеток крови и костного мозга, несущих латентный мембранный протеин вируса;

D: гистологическое подтверждение вовлечения в патологический процесс пораженного органа или ткани (костного мозга, лимфоузлов, печени и т.д.).

· продолжительность заболевания ≥3 мес (клиника инфекционного мононуклеоза (ИМ) или симптоматика, включающая лихорадку, персистирующий гепатит, лимфоаденопатию, гепатоспленомегалию, панцитопению, увеит, интерстициальную пневмонию, повышенную чувствительность к укусам комаров с развитием пятнисто-везикулезной экзантемы, напоминающей вариолоид);

· повышенная вирусная нагрузка (> 10 2,5 копий/мкг ВЭБ ДНК в мононуклеарах периферической крови или обнаружение ДНК вируса в различных органах и тканях), выявление в пораженных тканях или периферической крови клеток, содержащих ВЭБ-кодируемую малую РНК-1 (Epstein-Barr-encoded RNA — EBER-1);

· аномально высокий уровень анти-ВЭБ антител (IgG к VCA ≥1:5120; к EBEA ≥1:640);

· отсутствие данных о предшествующих иммунных нарушениях или других недавно перенесенных инфекциях, которыми можно было бы объяснить перечисленные поражения.

И.К. Малашенкова с соавт. выделяют несколько возможных вариантов клинических проявлений ХВЭБИ и ее последствий:

1) хроническая рецидивирующая инфекция в виде следующих форм:

a) стертая ХВЭБИ;

b) атипичная ХВЭБИ;

c) хроническая активная ВЭБИ (ХА ВЭБИ);

d) генерализованная форма ХВЭБИ;

e) ВЭБ-ассоциированный гемофагоцитарный синдром (гемофагоцитоз);

2) развитие ВЭБ-ассоциированного лимфопролиферативного процесса: лимфомы, назофарингеальная карцинома, лейкоплакии языка и слизистой полости рта, рак желудка и кишечника и др.;

3) развитие аутоиммунных заболеваний, часто через большой промежуток времени после инфицирования (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, синдром Шегрена, рассеянный склероз и др.);

4) один из вариантов синдрома хронической усталости.

Стертая форма ХВЭБИ проявляется длительным или периодическим субфебрилитетом, который может быть как изолированным, так и дополняться слабостью, повышенной утомляемостью, артралгиями и миалгиями, расстройством сна, явлениями астении. Нередко при этом отмечается полиаденопатия, иногда сопровождающаяся умеренной болезненностью пораженных лимфоузлов. Подобная симптоматика имеет волнообразное течение. Поэтому одним из направлений обследования детей с длительным или периодическим субфебрилитетом должно быть обязательное исключение ВЭБИ (впрочем, как и других оппортунистических инфекций). При этом следует одновременно использовать различные методы диагностики: серологические, обнаружение вируса в слюне, плазме и клетках крови, по возможности — оценка вирусной нагрузки.

Для атипичной формы ХВЭБИ характерна та же клиническая симптоматика, что и при стертой форме, которая дополняется клиническими проявлениями вторичного иммунодефицита в виде ранее не характерных для данного ребенка частых инфекций дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, кожи, мочевых путей и половых органов. Особенность этих инфекций — склонность к затяжному течению, необычный для иммунокомпетентных людей низкий и замедленный эффект от адекватной терапии, частые рецидивы. Такая симптоматика может продолжаться многие годы, и только успешное и стойкое подавление активной вирусной репликации позволяет добиться длительной ремиссии.

Хроническая активная ВЭБИ может развиться у детей как с иммунодефицитным состоянием (первичным или вторичным), так и без видимых признаков иммунной недостаточности. Клинически ХА ВЭБИ характеризуется хроническим или рецидивирующим мононуклеозоподобным синдромом (обычно субфебрильная температура, боли или дискомфорт в горле, увеличение лимфоузлов, гепатолиенальный синдром с биохимическими проявлениями слабо выраженного цитолитического синдрома, затрудненное носовое дыхание), который сопровождается астеновегетативными нарушениями (слабость, вялость, потливость, повышенная раздражительность, эмоциональная лабильность, нарушения сна, внимания, памяти). Пациентов также беспокоят боли в мышцах и суставах, кашель, головная боль, пятнистая экзантема (редко) или часто рецидивирующие герпетические высыпания на коже (обычно на носу или губах) примерно у каждого четвертого больного. Кроме того, так же, как и при атипичной форме ХВЭБИ, у больных с данной патологией возможно присоединение других инфекций (бактериальных, вирусных, грибковых), протекающих с поражением органов дыхания, мочевых путей и желудочно-кишечного тракта. В последнем случае поражение может быть первичным, связанным с действием самого вируса. Отмечается лимфоцитарная инфильтрация стенки желудка и кишечника, что клинически может проявиться болями в животе, тошнотой, рвотой, диареей (из-за мальабсорбции).

По некоторым данным , ХА ВЭБИ в странах Западной Европы и США протекает легче, чем в Японии, где летальность от этой формы ВЭБИ необычайно высокая. По данным этих же авторов, можно выделить несколько прогностически неблагоприятных факторов:

1) начало ХА ВЭБИ в возрасте более 8 лет. В этом случае летальность в течение 5 лет с момента постановки диагноза составляет 55%;

2) наличие тромбоцитопении у больных с ХА ВЭБИ (уровень тромбоцитов менее 120х109/л). В этой группе летальность в течение 5 лет составляет 62%;

3) известно, что в патогенезе ХА ВЭБИ основную роль играет клональная экспансия ВЭБ(+) Т-лимфоцитов и NK-клеток. Оказалось, что летальность в группе пациентов с преимущественным поражением Т-лимфоцитов выше и составляет 41% в течение 5 лет с момента постановки диагноза. Преимущественное инфицирование NK-клеток прогностически более благоприятно (по крайней мере в пределах 5-летнего периода наблюдения). Интересно, что у этой категории больных в сыворотке крови достоверно выше уровень IgE, отмечалась гиперергическая реакция на укусы комаров, а титр анти-ВЭБ IgG и IgM оказался ниже.

У детей с выраженной иммунной недостаточностью может развиться генерализованная форма ХВЭБИ. Для нее характерно, наряду с описанной ранее симптоматикой, поражение центральной и периферической нервной системы (энцефалит, менингит, менингоэнцефалит, мозжечковая атаксия, полиневрит или полирадикулоневрит) и внутренних органов (интерстициальная пневмония или лимфоцитарный интерстициальный пульмонит, увеит, миокардит, гломерулонефрит, тяжелый гепатит). Этот вариант течения ХВЭБИ часто заканчивается летально.

ВЭБ-ассоциированный гемофагоцитарный синдром (ГФС) клинически имеет сходную с ХА ВЭБИ картину и отличается развитием анемии или панцитопении. Для ГФС характерен высокий уровень летальности (35—40%). В основе развития этого синдрома лежит активация моноцитов и тканевых макрофагов во многих органах, связанная с гиперпродукцией ВЭБ(+) Т-лимфоцитами провоспалительных цитокинов (ФНО-a, ИЛ-1, ИЛ-6 и др.). Активированные моноциты/макрофаги по каким-то причинам начинают поглощать клетки крови в селезенке, печени, костном мозге, лимфоузлах, периферической крови.

Клинически ГФС очень похож на гистиоцитоз (не исключено, что это варианты одного и того же процесса). Поэтому больные с подозрением или с установленным диагнозом гистиоцитоза должны обследоваться на ВЭБ. Тактика лечения этих заболеваний также сходная.

Дифференциальную диагностику ХВЭБИ, учитывая ее полисимптомные клинические проявления, следует проводить:

1) с другими заболеваниями, способными вызвать развитие мононуклеозоподобного синдрома (ВИЧ-инфекция, цитомегаловирусная инфекция, токсоплазмоз и др.);

2) с иммуноопосредованными (аутоиммунными) заболеваниями;

3) с онкологическими заболеваниями.

Для лабораторной диагностики , наряду с общим и биохимическим анализом крови, следует использовать:

1) иммунологическое обследование (состояние системы интерферонов, содержание CD4+, CD8+ и CD16+ лимфоцитов, уровень основных классов иммуноглобулинов, ЦИК, показатели системы фагоцитоза);

2) серологическое обследование на маркеры ВЭБИ. В период обострения ХВЭБИ в крови могут обнаруживаться анти-VCA IgM (в течение 4—6 недель и далеко не у всех больных), высокий титр анти-EBEA и анти-VCA IgG и, как признак хронической инфекции, - IgG к ядерным антигенам (выявляются спустя несколько месяцев после первичной инфекции и сохраняются в течение всей жизни);

3) определение с помощью ПЦР ДНК вируса в различных биологических материалах: слюне, сыворотке и лейкоцитах крови. Желательно определять и вирусную нагрузку.

Лечение ХВЭБИ представляет собой сложную и далекую от своего разрешения задачу. В комплексную терапию включают препараты α-интерферона и/или его индукторы, аномальные нуклеотиды (ацикловир, валацикловир, фоскарнет, фамцикловир) и другие противовирусные препараты (панавир, L-бензимадизол рибозид) , внутривенные иммуноглобулины (0,2 г/кг/сут с целью попытаться связать вирусные частицы, находящиеся внеклеточно), аналоги тимических гормонов (иммунофан и др.) при снижении уровня Т-лимфоцитов, глюкокортикостероиды или цитостатики (при лечении ГФС). Один из эффективных методов лечения тяжелых форм ХА ВЭБИ — трансплантация костного мозга .

Единого мнения по дозам и продолжительности применения a-интерферона в настоящее время нет. Предлагается использовать дозы от 1 до 3 млн ЕД, внутримышечно, 3 раза в неделю, в течение 1—6 мес или 100 тыс. ЕД/кг/сут, подкожно, 3 раза в неделю, до эффекта . В качестве альтернативы, по-видимому, можно использовать виферон по 150 тыс. - 1 млн ЕД, в свечах, 2 раза в день, в течение 3 мес . При появлении гриппоподобного синдрома на фоне применения интерферона можно назначить парацетамол (10—15 мг/кг, обычно однократно) без влияния на эффективность лечения. Для своевременного выявления цитопенического синдрома (анемия, тромбоцитопения, лейкопения) как одного из побочных эффектов интерферонотерапии необходимо каждые 7—10 дней исследовать общий анализ крови.

Лечение больных с ГФС складывается из назначения:

1) глюкокортикоидов, иногда цитостатиков (цикло-спорин А) для подавления продукции провоспалительных цитокинов и фагоцитарной активности моноцитов/макрофагов;

2) противовирусных препаратов (для подавления репликации вируса) — обычно ацикловир (45—60 мг/кг/сут, за 3 раза, в/в), фоскарнет (120 мг/кг/сут, за 2—3 раза, в/в) или ганцикловир (10 мг/кг/сут, за 2 раза, в/в) . Курс - не менее 10—14 дней;

3) некоторые авторы считают целесообразным включение в комплексную терапию ГФС одного внутривенного иммуноглобулина (0,2 г/кг/сут в течение 1—3 дней) или в сочетании с ацикловиром и a-интерфероном . Правда, следует учитывать, что эффективность интерферона на фоне применения противовоспалительных препаратов снижается;

4) в случаях неэффективности медикаментозной терапии — трансплантация костного мозга .

Проведение подобной терапии позволяет добиться ремиссии, но не гарантирует от обострения инфекции в последующем.

Участие ВЭБ в развитии опухолей

В настоящее время доказано, что около 20% всех опухолей человека индуцируются вирусами или развиваются при их активном участии . ВЭБ оказался первым вирусом, для которого это положение было доказано. Но, поскольку уже к 30 годам инфицированными оказываются более 90% людей, понятно, что для развития ВЭБ-ассоциированных опухолей вирусу нужны “помощники” (дополнительные костимулирующие факторы). Для различных опухолей они разные . В зависимости от типа пораженной ткани можно выделить следующие варианты ВЭБ-ассоциированных опухолей :

1) из лимфоидной ткани — лимфома Беркитта, В-клеточные лимфобластные лимфомы, Т-клеточные лимфомы, болезнь Ходжкина (лимфогранулематоз), NK-лимфома;

2) из эпителиальной ткани — назофарингеальная карцинома, карцинома околоушных слюнных желез, карцинома желудка, волосатая лейкоплакия языка;

3) из других тканей — лейкомиосаркома.

Здесь будет уместно напомнить, что ВЭБ-ассоциированные новообразования нельзя относить к вариантам течения инфекционного мононуклеоза. Последний является одной из клинических форм первичной ВЭБИ, которая в большинстве случаев заканчивается выздоровлением. ВЭБ-ассоциированных заболеваний значительно больше.

Лимфома Беркитта — эндемичное заболевание в странах Экваториальной Африки: заболеваемость составляет более 5 случаев на 100 тыс. детей. Эта форма лимфосаркомы поражает детей от 2 до 15 лет, а максимум заболеваемости приходится на возраст 4—6 лет. Данный вид опухоли в 95—100% случаев ассоциирован с ВЭБ. В странах со спорадической заболеваемостью (по всему миру) ВЭБ(+) оказываются менее 20% опухолей этого типа. Считается, что развитию лимфомы Беркитта способствует ряд факторов. Во-первых, это тропическая малярия. Малярийный плазмодий при повторных инфицированиях вызывает хроническую иммунную стимуляцию В-лимфоцитов. Последние несут в себе гипервариантные гены, участвующие в синтезе легких цепей специфических иммуноглобулинов. В конечном итоге такая хроническая иммуностимуляция повышает вероятность мутаций В-лимфоцитов. С другой стороны, повторная малярия способствует развитию Т-клеточной иммуносупрессии. Это снижает контроль над вирусной инфекцией и способствует повышению вирусной нагрузки, что в определенных ситуациях усугубляет эту иммуносупрессию. Во-вторых, распространенное в эндемичных районах растение Euphorbia tirucalli выделяет форболовые эфиры, которые повышают эффективность уже индуцированной вирусом трансформации В-лимфоцитов .

Сформировавшаяся опухоль устойчива к действию ЦТЛ, так как практически не экспрессирует латентно-ассоциированные антигены вируса. В опухолевых клетках нарушен транспорт ВЭБ-антигенов на наружную поверхность клеточной мембраны. Эти клетки имеют очень низкий уровень или в них вообще отсутствуют некоторые молекулы адгезии и костимуляции, необходимые для эффективной презентации вирусных антигенов на клеточной мембране .

Болезнь Ходжкина (лимфогранулематоз — ЛГМ) - первичное опухолевое заболевание лимфатической системы. Характеризуется присутствием в опухолевой массе клеток Березовского—Штернберга (злокачественные клетки из герминативных центров), реактивных лимфоцитов, плазматических клеток гистиоцитов, эозинофилов и фибробластов. ВЭБ(+) клетки Березовского—Штернберга экспрессируют необычайно много LMP-1, LMP-2 и EBNA-1 и не экспрессируют другие ядерные антигены. Различные варианты ЛГМ в разной степени ассоциированы с ВЭБ. Чаще всего (в 50—95% случаев) ВЭБ(+) клетки обнаруживаются при смешанно-клеточном варианте ЛГМ. При нодулярном склерозе этот показатель составляет 10—50%, а при лимфоцитарно-доминирующем типе ВЭБ(+) клетки Березовского—Штернберга вообще не определяются. ЛГМ, который развивается на фоне иммуносупрессии (при СПИД, после трансплантации органов), почти всегда является ВЭБ-ассоциированным, и при устранении иммунодефицита возможно обратное развитие опухоли .

Ятрогенная иммуносупрессия у пациентов после трансплантации органов может привести к развитию так называемой посттрансплантационной лимфопролиферативной болезни (ПЛПБ), которая проявляется в различных вариантах — от поликлональной гиперпластической лимфоидной до моноклональной неопластической пролиферации. Переходу гиперплазии в опухоль способствует нарушение регуляции онкогенов и опухолевых супрессорных генов . Любопытно, что частота развития ПЛПБ зависит от типа операции: при трансплантации почек или костного мозга вероятность ПЛПБ составляет менее 2%, при пересадке других органов (сердца, кишечника и т.д.) — 5—20%.

Развитие опухолей из лимфоузлов встречается при ПЛПБ в 2 раза реже, чем опухоли других органов (легких, ЦНС, ЖКТ). Однако все они обычно связаны с В-клеточной пролиферацией и значительно реже — с Т- и NK-клеточной.

Высока вероятность развития ВЭБ-ассоциированных лимфом при первичных иммунодефицитах: Х-сцепленном лимфопролиферативном синдроме (синдроме Дункана), синдроме Вискотта—Олдрича, а также при атаксии-телеангиэктазии и тяжелых комбинированных иммунодефицитах .

На фоне СПИД возможно развитие различных вариантов пролиферативной болезни, связанной с ВЭБ. К ним относятся иммунобластные лимфомы (практически на 100% ВЭБ-ассоциированные), лимфома Беркитта (на 30—40% ВЭБ(+)), оральная «волосатая» лейко-плакия. Последнее заболевание представляет собой незлокачественное поражение эпителия слизистой языка, которое имеет место у 25—30% больных СПИД (значительно реже — при ПЛПБ). Внешне эта лейкоплакия напоминает бородавки диаметром 0,5—3 см с характерной “волосатой” поверхностью, расположенные обычно на боковых поверхностях языка. Особенностью данного заболевания является то, что вирус в инфицированных клетках эпителия находится в состоянии литического цикла, эписомы не определяются, поэтому такой вариант ВЭБ-ассоциированного поражения хорошо реагирует на противовирусную терапию .

Назофарингеальная карцинома (НФК) представляет собой мало- или недифференцированную опухоль из эпителия носоглотки, почти всегда ВЭБ-ассоциированную. Чаще встречается в Южном Китае и Юго-Восточной Азии. Как правило, развивается у людей старше 40 лет и в 2—3 раза чаще у мужчин. Считается, что в развитии НФК наряду с ВЭБ важную роль играют определенные факторы окружающей среды и диетические пристрастия (среди эмигрантов из этих регионов, например в США, нет повышенного уровня заболеваемости НФК) .

Не совсем ясен механизм инфицирования эпителиальных клеток ВЭБ, поскольку у них нет рецептора CD21. Выдвигаются следующие предположения насчет того, как это может произойти. Во-первых, возможно, вирус первично инфицирует расположенные в слизистой полости рта, носоглотки и протоков слюнных желез CD21+ клетки (в первую очередь В-лимфоциты). Затем при прямом межклеточном контакте идет переход вируса с ВЭБ(+) В-лимфоцитов на эпителиальные клетки. Во-вторых, не исключен механизм инфицирования эпителиальных клеток, опосредованный IgА к вирусным мембранным антигенам. Комплекс IgА - ВЭБ способен связываться с Fc-рецепторами на мембране эпителиальных (и не только) клеток, а затем вирус попадает внутрь клеток. (Такой механизм является одним из хорошо известных способов элиминации чужеродных антигенов: антитела связывают антигены, а затем образовавшиеся комплексы поглощаются и разрушаются, в первую очередь фагоцитами. Но не только ими. Процесс может осуществляться многими клетками, имеющими на своей мембране рецептор к Fc-концу иммуноглобулинов. Однако, как известно, далеко не всегда такое поглощение заканчивается разрушением чужеродного антигена даже в специализированных для этого фагоцитах.) Косвенным подтверждением вероятности существования такого пути инфицирования может служить обнаруженный факт повышения в крови уровня IgA к различным антигенам ВЭБ перед развитием НФК и их снижение во время ремиссии. Говоря о серологических сдвигах в крови больных с НФК, следует обратить внимание на непонятное соотношение: в то время как опухолевые клетки экспрессируют гены латенции, в крови таких больных повышается содержание антител к антигенам литического цикла .

В настоящее время лечение связанных с ВЭБ пролиферативных заболеваний может включать, по крайней мере, два метода, доказавших свою эффективность:

1) применение ацикловира (и, возможно, других противовирусных препаратов) для терапии «волосатой» лейкоплакии слизистой полости рта ;

2) применение выращенной в искусственных условиях культуры ВЭБ-специфических цитотоксических лимфоцитов для лечения ВЭБ-ассоциированных лимфом .

Другие формы ВЭБ-ассоциированной патологии

Наряду с различными вариантами опухолей и других типов пролиферативной патологии следует упомянуть возможность аутоиммунных заболеваний, развитие которых часто отмечается спустя годы после перенесенной ВЭБИ . Во-первых, это может быть связано с поликлональной стимуляцией лимфоцитов (особенно при ХВЭБИ). При этом могут быть активированы клоны В-лимфоцитов, вырабатывающие антитела к антигенам собственных клеток и тканей. Во-вторых, суперантигены ВЭБ могут стать пусковым фактором развития аутоиммунных заболеваний . И, в-третьих, иммунологические сдвиги у внешне здоровых детей, перенесших острую ВЭБИ, могут сохраняться долго, по крайней мере в течение года, и этот иммунодефицит может лежать в основе развития не только опухолей, но и извращенных реакций на различные антигены, в том числе в основе формирования иммунного ответа на антигены собственных тканей. У людей старше 15 лет, перенесших острую ВЭБИ, все может оказаться еще хуже. Дело в том, что накопленное к этому возрасту количество клонов лимфоцитов в последующем не увеличивается, а только поддерживается на достигнутом уровне за счет “фоновой” пролиферации и расходуется в процессе продуктивного иммунного ответа. Если же произойдет “физическая ампутация” каких-то клонов, они уже не восстановятся . Такое наблюдается под действием суперантигенов (у ВЭБ они есть) и при инфекциях, вызванных лимфотропными вирусами, к которым относится и ВЭБ. Поэтому когда аутоиммунные заболевания (или опухоль) развиваются спустя 10—15 лет после перенесенной ВЭБИ, никто обычно не связывает между собой эти два события.

Из иммуноопосредованных заболеваний, которые можно связать с ВЭБИ, в литературе упоминаются системная красная волчанка , ревматоидный артрит, синдром Шегрена , агранулоцитоз , тромбоцитопения , аутоиммунный гепатит , гломерулонефрит и интерстициальный нефрит , васкулит , рассеянный склероз .

Еще одним из вариантов ВЭБ-ассоциированных заболеваний следует назвать синдром хронической усталости (СХУ) . Причем некоторые авторы считают, что возможны два различных типа СХУ, связанных с перенесенной острой ВЭБИ: ранний (развивается через 2—6 месяцев) и поздний (спустя несколько лет).

Этот синдром, очевидно, является полиэтиологичным , но лежащие в его основе биохимические и патофизиологические реакции, видимо, одинаковые. Диагноз выставляется при наличии обоих больших критериев и не менее 8 из 11 малых или 6 малых плюс 2 из 3 физикальных (объективных) критериев .

Большие критерии:

1) впервые развивающаяся усталость, продолжающаяся не менее 6 месяцев и сопровождающаяся стойким снижением физической активности на 50% от исходного уровня;

2) отсутствуют причины, способные вызвать усталость.

Малые критерии (перечисленные ниже симптомы развились одновременно или после появления усталости и продолжаются не менее 6 месяцев):

1) невысокая температура (37,5—38,5°С);

2) першение в горле (фарингит);

3) болезненные шейные или подмышечные лимфатические узлы;

4) генерализованная мышечная слабость;

5) боли в мышцах, фибромиалгия;

6) усталость после физической нагрузки, продолжающаяся 24 часа;

7) головная боль;

8) мигрирующие артралгии;

9) психоневрологическая симптоматика (фотофобия, преходящая скотома, забывчивость, повышенная раздражительность, дезориентированность, затрудненное мышление, трудности в концентрации внимания или непсихотическая депрессия);

10) нарушения сна;

11) острое развитие симптомов в течение нескольких часов или дней.

Физикальные признаки, зафиксированные врачами не менее 2 раз за 1 месяц:

1) температура 37,5—38,5°С;

2) неэкссудативный фарингит;

3) шейные или подмышечные лимфоузлы до 2 см.

Как правило, симптоматика СХУ дебютирует после какого-либо перенесенного инфекционного заболевания (чаще протекающего в виде ОРИ).

Таким образом, диагноз СХУ выставляется в случае наличия у больного длительно существующей изнуряющей усталости в сочетании с разнообразными соматическими расстройствами при исключении органических заболеваний, которые могут стать причиной усталости. Лечение этого варианта ВЭБ-ассоциированной патологии не разработано.

В настоящее время имеется вакцина против ВЭБ, которая содержит рекомбинантный поверхностный антиген gp350 . После вакцинации первичная инфекция протекает субклинически, но собственно инфицирование человека не предупреждается. Кроме того, вырабатывающиеся нейтрализующие антитела не влияют на течение различных форм латентной инфекции, в том числе опухолей.

Завершая разговор о ВЭБИ, хочется напомнить старый анекдот — разговор пессимиста и оптимиста о жизни:

Пессимист: —Сейчас все так плохо, что хуже быть уже не может!

Оптимист: — Не унывай, будет еще хуже!..

Так вот, ВЭБ — не единственный лимфотропный вирус. Есть и другие…

Литература

1. Вермель А.Е. // Клин. медицина. - 1999. — N 7. - С. 11—15.

2. Зборовская А.А. Клинико-лабораторная характеристика Эпштейна—Барр вирусной инфекции у детей с онкогематологическими заболеваниями: Автореф. дис. … канд. мед. наук. - М., 1999.

3. Малашенкова И.К., Дидковский Н.А., Сарсания Ж.Ш. и др. // Лечащий врач. — 2003. — N 9. — С. 32—38.

4. Новиков Д.К., Новикова В.И., Сергеев Ю.В., Новиков П.Д. // Иммунопатология. Аллергология. Инфектология. - 2003. — N 2. - С. 8—27.

5. Петрова Е.В. Особенности течения инфекционного мононуклеоза у детей на современном этапе (диагностика, лечение, реабилитация): Автореф. дис. … канд. мед. наук. - Самара, 2003.

6. Хаитов Р.М., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология: Учебник. - М.: Медицина, 2000.

7. Ялфимова Е.Ю., Пронин А.В. // Журнал микробиологии. - 1999. — N 3. - С. 98—104.

8. Brkic S., Aleksic-Dordevic M., Belic A. // Med. Pregl. — 1998. — V. 51, N 7—8. — P. 355—358.

9. Dror Y., Blachar Y., Cohen P. et al. // Amer. J. Kidney Dis. — 1998. — V. 32, N 5. — P. 825—828.

10. Goldani L.Z. // J. Infect. — 2002. — V. 44, N 2. — P. 92—93.

11. Haahr S., Plesner A. M., Vestergaard B.F. et al. // Acta Neurol. Scand. — 2004. — V. 109, N 4. — P. 270—275.

12. Hjalgrim H., Askling J., Rostgaard K. et al. // New Engl. J. Med. — 2003. — V. 349, N 14. — P. 1324—1332.

13. Hjalgrim H., Askling J., Sorensen P. et al. // J. Natl. Cancer Inst. — 2000. — V. 92, N 18. — P. 1522—1528.

14. Hugo H., Linde A., Abom P. // Scand. J. Infect. Dis. — 1989. — V. 21. — P.103—105.

15. Imashuku S., Hibi S., Ohara T. et al. // Blood. — 1999. — V. 93, N 6. — P. 1869—1874.

16. Jarrett R.F. // Leuk. Lymphoma. — 2003. — V. 44, Suppl. 3. - S. 27—32.

17. Jovanovic J., Cvjetkovic D., Bric S. et al. // Med. Pregl. — 1995. — V. 48, N 11—12. — P. 391—393.

18. Kimura H., Morishima T., Kanegane H. et al. // J. Infect. Dis. — 2003. — V. 187. — P. 527—533.

19. Kopf S., Tonshoff B. // Pediatr. Nephrol. — 2004. — V. 19, N 4. — P. 365—368.

20. Lande M.B., Mowry J.A., Houghton D.C. et al. // Pediatr. Nephrol. — 1998. — V. 12, N 8. — P. 651—653.

21. Okano M. // Baillieres Best Pract. Res. Clin. Haematol. — 2000. — V. 13, N 2. — P. 199—214.

22. Pagano J.S. // New Engl. J. Med. - 2002. - V. 347, N 2. - P. 78—79.

23. Panagopoulos D., Victoratos P., Alexiou M. et al. // J. Virol. — 2004. — V. 78, N 23. — P. 13253—13261.

24. Practical Guide to Clinical Virology / Ed. by L.R. Haaheim, J.R. Pattison and R.J. Whitley. - Copyright 2002 John Wilye @ Sons, Ltd. - P. 157—165.

25. Purtilo D.T. // AIDS Res. — 1986. — V. 2, Suppl. 1. — S. 1—6.

26. Rowe M., Rickinson A.B. // Encyclopedia of life sciences / 2001 Nature Publishing Group / www.els.net.

27.Sakai Y., Ohga S., Tonegawa Y. et al. // J. Pediatr. Hematol. Oncol. — 1998. — V. 20, N 4. — P. 342—346.

28. Schooley R.T., Densen P., Harmon D. // Amer. J. Med. — 1984. — V. 76, N 1. — P. 85—90.

29. Straus S.E. // J. Infect. Dis. - 1988. - V. 157, N 3. - P. 405—412.

30. Sugiura M. // Nippon Rinsho. — 1997. — V. 55, N 2. — P. 409—415.

31. Sumimoto S., Kasajima Y., Hamamoto T. et al. // Eur. J. Pediatr. — 1990. — N 149. — P. 691—694.

32. Sung N.S., Pagano J.S. // Encyclopedia of life sciences / 2001 Nature Publishing Group / www.els.net.

33. Van Laar J., A., Buysse C.M., Vossen A.C. et al. // Arch. Intern. Med. — 2002. — V. 162, N 7. — P. 837—839.

34. Vento S., Guella L., Mirandola F. et al. // Lancet. — 1995. — V. 346, N 8975. — P. 608—609.

35. Verma N., Arunabh S., Brady T.M. et al. // Clin. Nephrol. — 2002. — V. 58, N 2. — P.151—154.

36. White P.D., Thomas J.M., Sullivan P.F. // Psychol. Med. — 2004. — V. 34, N 3. — P. 499—507.

37. Whitley R.J. // Encyclopedia of life sciences / 2001 Nature Publishing Group / www.els.net.

38. Wood M.J. // Lancet. - 1987. - V. 2, N 8569. - P. 1189—1192.

39. Yachie A., Kanegane H., Kasahara Y. // Semin. Hematol. — 2003. — V. 40, N 2. — P. 124—132.

Медицинские новости. - 2006. - №9. - С. 24-30.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав.

Какие заболевания могут вызвать вирус Эпштейна-Барра? Какие симптомы типичны для ВЭБ-инфекции?

Существуют ли строго специфичные для ВЭБ изменения лабораторных показателей?

Что включает в себя комплексная терапия ВЭБ-инфекции?

В последние годы наблюдается рост числа больных, страдающих хроническими рецидивирующими инфекциями, которые во многих случаях сопровождаются выраженным нарушением общего самочувствия и целым рядом терапевтических жалоб. Наиболее широко распространены в клинической практике (чаще вызывается Herpes Simplex I), (Herpes zoster) и (чаще вызывается Herpes simplex II); в трансплантологии и гинекологии часто встречаются заболевания и синдромы, вызванные цитомегаловирусом (Cytomegalovirus). Однако о хронической инфекции, вызванной вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ), и ее формах врачи общей практики осведомлены явно недостаточно.

ВЭБ был впервые выделен из клеток лимфомы Беркетта 35 лет назад. Вскоре стало известно, что вирус может вызывать у человека острый и . В настоящее время установлено, что ВЭБ ассоциирован с целым рядом онкологических, преимущественно лимфопролиферативных и аутоиммунных заболеваний (классические , и др.). Кроме того, ВЭБ может вызывать хронические манифестные и стертые формы заболевания, протекающие по типу хронического мононуклеоза . Вирус Эпштейна—Барр относится к семейству герпес-вирусов, подсемейство гамма-герпес-вирусов и род лимфокриптовирусов, содержит две молекулы ДНК и обладает способностью, как и другие вирусы этой группы, пожизненно персистировать в организме человека . У части больных на фоне иммунной дисфункции и наследственной предрасположенности к той или иной патологии ВЭБ может вызывать различные заболевания, о которых упоминалось выше. ВЭБ инфицирует человека, проникая через интактные эпителиальные слои путем трансцитоза в нижележащую лимфоидную ткань миндалин, в частности В-лимфоциты . Проникновение ВЭБ в В-лимфоциты осуществляется через рецептор этих клеток CD21 — рецептор к С3d-компоненту комплемента. После инфицирования число пораженных клеток увеличивается посредством вирус-зависимой клеточной пролиферации. Инфицированные В-лимфоциты могут значительное время находиться в тонзиллярных криптах, что позволяет вирусу выделяться во внешнюю среду со слюной.

С инфицированными клетками ВЭБ распространяется по другим лимфоидным тканям и периферической крови. Созревание В-лимфоцитов в плазматические клетки (что происходит в норме при их встрече с соответствующим антигеном, инфектом) стимулирует размножение вируса, а последующая гибель (апоптоз) этих клеток приводит к выделению вирусных частиц в крипты и слюну. В инфицированных вирусом клетках возможно два вида размножения: литический, то есть приводящий к гибели, лизису, клетки-хозяина, и латентный, когда число вирусных копий небольшое и клетка не разрушается. ВЭБ может длительно находиться в В-лимфоцитах и эпителиоцитах назофарингеальной области и слюнных желез. Кроме того, он способен инфицировать другие клетки: Т-лимфоциты, NK-клетки, макрофаги, нейтрофилы, эпителиоциты сосудов . В ядре клетки-хозяина ДНК ВЭБ может формировать кольцевую структуру — эписому, либо встраиваться в геном, вызывая хромосомные нарушения .

При острой или активной инфекции преобладает литическая репликация вируса.

Активное размножение вируса может происходить в результате ослабления иммунологического контроля, а также стимуляции размножения клеток, инфицированных вирусом под действием целого ряда причин: острой бактериальной или вирусной инфекции, вакцинации, стрессов и др.

По данным большинства исследователей, сегодня примерно 80—90% населения инфицировано ВЭБ. Первичная инфекция чаще возникает в детском или молодом возрасте. Пути передачи вируса различны: воздушно-капельный, контактно-бытовой, трансфузионный, половой, трансплацентарный. После заражения ВЭБ репликация вируса в организме человека и формирование иммунного ответа могут протекать бессимптомно либо проявляться в виде незначительных признаков ОРВИ. Но при попадании большого количества инфекта и/или наличии в данный период значимого ослабления иммунной системы у пациента может развиться картина инфекционного мононуклеоза. Возможно несколько вариантов исхода острого инфекционного процесса:

• выздоровление (ДНК вируса можно выявить только при специальном исследовании в единичных В-лимфоцитах или эпителиальных клетках);
• бессимптомное вирусоносительство или латентная инфекция (вирус определяется в слюне или лимфоцитах при чувствительности метода ПЦР 10 копий в пробе);
• хроническая рецидивирующая инфекция: а) хроническая активная ВЭБ-инфекция по типу хронического инфекционного мононуклеоза; б) генерализованная форма хронической активной ВЭБ-инфекции с поражением ЦНС, миокарда, почек и др.; в) ВЭБ-ассоциированный гемофагоцитарный синдром; г) стертые или атипичные формы ВЭБ-инфекции: длительный субфебрилитет неясного генеза, клиника — рецидивирующие бактериальные, грибковые, часто микст-инфекции респираторного и желудочно-кишечного тракта, и другие проявления;
• развитие онкологического (лимфопролиферативного) процесса (множественные поликлональные , назофарингеальная карцинома, лейкоплакии языка и слизистых ротовой полости, и кишечника и др.);
• развитие аутоиммунного заболевания — , и др. (следует отметить, что две последние группы заболеваний могут развиваться через большой промежуток времени после инфицирования);
• согласно результатам исследований нашей лаборатории (и на основании ряда зарубежных публикаций), мы сделали вывод, что ВЭБ может играть важную роль в возникновении .

Ближайший и отдаленный прогноз для больного с острой инфекцией, вызванной ВЭБ, зависит от наличия и степени выраженности иммунной дисфункции, генетической предрасположенности к тем или иным ВЭБ-ассоциированным заболеваниям (см. выше), а также от наличия ряда внешних факторов (стрессы, инфекции, операционные вмешательства, неблагоприятное воздействие окружающей среды), повреждающих иммунную систему. Было обнаружено, что ВЭБ обладает большим набором генов, дающим ему возможность в определенной мере ускользать от иммунной системы человека. В частности, ВЭБ вырабатывает белки — аналоги ряда человеческих интерлейкинов и их рецепторов, изменяющих иммунный ответ . В период активного размножения вирус продуцирует ИЛ-10-подобный белок, который подавляет Т-клеточный иммунитет, функцию цитотоксических лимфоцитов, макрофагов, нарушает все этапы функционирования естественных киллеров (то есть важнейших систем противовирусной защиты). Другой вирусный белок (BI3) также может подавлять Т-клеточный иммунитет и блокировать активность клеток-киллеров (через подавление интерлейкина-12). Еще одно свойство ВЭБ, как и других герпес-вирусов, высокая мутабельность, позволяет ему на определенное время избегать воздействия специфических иммуноглобулинов (которые были наработаны к вирусу до его мутации) и клеток иммунной системы хозяина. Таким образом, размножение ВЭБ в организме человека может явиться причиной усугубления (возникновения) вторичного иммунодефицита.

Клинические формы хронической инфекции, вызванной вирусом Эпштейна—Барр

Хроническая активная ВЭБ-инфекция (ХА ВЭБИ) характеризуется длительным рецидивирующим течением и наличием клинических и лабораторных признаков вирусной активности . Пациентов беспокоят слабость, потливость, нередко — боли в мышцах и суставах, наличие кожных высыпаний, кашель, затрудненное носовое дыхание, дискомфорт в горле, боли, тяжесть в правом подреберье, прежде нехарактерные для данного больного головные боли, головокружение, эмоциональная лабильность, депрессивные расстройства, нарушение сна, снижение памяти, внимания, интеллекта. Часто наблюдаются субфебрильная температура, увеличение лимфоузлов, гепатоспленомегалия различной степени выраженности. Нередко эта симптоматика имеет волнообразный характер. Иногда больные описывают свое состояние как хронический грипп.

У значительной части больных с ХА ВЭБИ наблюдается присоединение других герпетических, бактериальных и грибковых инфекций ( , воспалительные заболевания верхних дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта).

ХА ВЭБИ характеризуется лабораторными (косвенными) признаками вирусной активности, а именно относительным и абсолютным лимфомоноцитозом, наличием атипичных мононуклеаров, реже моноцитозом и лимфопенией, в ряде случаев анемией и тромбоцитозом. При исследовании иммунного статуса у больных ХА ВЭБИ наблюдаются изменение содержания и функции специфических цитотоксических лимфоцитов, естественных киллеров, нарушение специфического гуморального ответа (дисиммуноглобулинемия, длительное отсутствие наработки иммуноглобулина G (IgG) или так называемое отсутствие сероконверсии к позднему нуклеарному антигену вируса — EBNA, что отражает несостоятельность иммунологического контроля размножения вируса. Кроме того, по нашим данным, более чем у половины больных снижена способность к стимулированной продукции интерферона (ИФН), повышено содержание сывороточного ИФН, имеют место дисиммуноглобулинемия, нарушение авидности антител (их способности прочно связываться с антигеном), уменьшено содержания DR+лимфоцитов, нередко повышены показатели циркулирующих иммунных комплексов и антител к ДНК.

У лиц с выраженной иммунной недостаточностью возможно возникновение генерализованных форм ВЭБ-инфекции с поражением центральной и периферической нервной систем (развитие , энцефалита, мозжечковой атаксии, полирадикулоневритов), а также с поражением других внутренних органов (развитие , лимфоцитарного интерстициального пневмонита, тяжелых форм ). Генерализованные формы ВЭБ-инфекции нередко заканчиваются летальным исходом .

ВЭБ-ассоциированный гемофагоцитарный синдром характеризуется развитием анемии или панцитопении. Часто сочетается с ХА ВЭБИ, инфекционным мононуклеозом и лимфопролиферативными заболеваниями. В клинической картине преобладают интермиттирующая лихорадка, гепатоспленомегалия, лимфоаденопатия, панцитопения или выраженная анемия, печеночная дисфункция, коагулопатия. Гемофагоцитарный синдром, развивающийся на фоне инфекционного мононуклеоза, характеризуется высокой летальностью (до 35%). Вышеописанные изменения объясняют гиперпродукцией провоспалительных цитокинов (ФНО, ИЛ1 и ряда других) Т-клетками, инфицированными вирусом. Эти цитокины активируют систему фагоцитов (размножение, дифференцировку и функциональную активность) в костном мозге, периферической крови, печени, селезенке, лимфоузлах. Активированные моноциты и гистиоциты начинают поглощать клетки крови, что приводит к их разрушению. Более тонкие механизмы этих изменений находятся в стадии изучения.

Стертые варианты хронической ВЭБ-инфекции

По нашим данным, ХА ВЭБИ нередко протекает стерто или под масками других хронических заболеваний.

Можно выделить две наиболее часто встречающиеся формы латентной вялой ВЭБ-инфекции. В первом случае больных беспокоит длительный субфебрилитет неясного генеза, слабость, боли в периферических лимфоузлах, миалгии, артралгии. Характерна также волнообразность симптоматики . У другой категории больных помимо вышеописанных жалоб имеют место маркеры вторичного иммунодефицита в виде ранее нехарактерных для них частых инфекций дыхательных путей, кожи, желудочно-кишечного тракта, гениталий, которые на фоне терапии полностью не проходят или же быстро рецидивируют. Наиболее часто в анамнезе этих пациентов имеют место длительные стрессовые ситуации, чрезмерные психические и физические перегрузки, реже — увлечение голоданием, модными диетами и т. д. Нередко вышеописанное состояние развивалось после перенесенной ангины, ОРЗ, гриппоподобного заболевания. Характерными для этого варианта инфекции также являются устойчивость и длительность симптоматики — от шести месяцев до 10 и более лет. При повторных обследованиях обнаруживают ВЭБ в слюне и/или лимфоцитах периферической крови. Как правило, повторные углубленные обследования, проводимые у большинства этих пациентов, не позволяют обнаружить других причин длительного субфебрилитета и развития вторичного иммунодефицита.

Очень важен для постановки диагноза ХА ВЭБИ является и тот факт, что в случае устойчивого подавления вирусной репликации удается достичь длительной ремиссии у большинства пациентов. Диагностика ХА ВЭБИ затруднена из-за отсутствия специфических клинических маркеров заболевания. Определенный «вклад» в гиподиагностику вносит и недостаточная информированность практических врачей о данной патологии. Тем не менее, учитывая прогрессирующий характер ХА ВЭБИ, а также серьезность прогноза (риск развития лимфопролиферативных и аутоиммунных заболеваний, высокая летальность при развитии гемофагоцитарного синдрома), при подозрении на ХА ВЭБИ необходимо проводить соответствующее обследование. Наиболее характерный клинический симптомокомплекс при ХА ВЭБИ — это длительный субфебрилитет, слабость и снижение работоспособности, боли в горле, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, печеночная дисфункция, психические нарушения. Важным симптомом является отсутствие полного клинического эффекта от проведения общепринятой терапии астенического синдрома, общеукрепляющей терапии, а также от назначения антибактериальных препаратов.

При проведении дифференциальной диагностики ХА ВЭБИ в первую очередь следует исключить следующие заболевания:

• другие внутриклеточные, в том числе вирусные инфекции: ВИЧ, вирусные гепатиты, цитомегаловирусную инфекцию, токсоплазмоз и др.;
• ревматические заболевания, в том числе и ассоциированные с ВЭБ-инфекцией;
• онкологические заболевания.

Лабораторные исследования в диагностике ВЭБ-инфекции

• Клинический анализ крови: могут наблюдаться незначительный лейкоцитоз, лимфомоноцитоз с атипичными мононуклеарами, в ряде случаев гемолитическая анемия вследствие гемофагоцитарного синдрома или аутоиммунная анемия, возможно, тромбоцитопения или тромбоцитоз.
• Биохимический анализ крови: выявляются повышение уровня трансаминаз, ЛДГ и других ферментов, белков острой фазы, таких, как СРБ, фибриноген и др.

Как уже упоминалось выше, все перечисленные изменения не являются строго специфичными для ВЭБ-инфекции (их можно обнаружить и при других вирусных инфекциях).

• Иммунологическое обследование: желательно оценить основные показатели противовирусной защиты: состояние системы интерферона, уровень иммуноглобулинов основных классов, содержание цитотоксических лимфоцитов (CD8+), Т-хелперов (CD4+).

По нашим данным, в иммунном статусе при ВЭБ-инфекции встречаются два вида изменений: повышенная активность отдельных звеньев иммунной системы и/или дисбаланс и недостаточность других. Признаками напряженности противовирусного иммунитета могут быть повышенные уровни ИФН в сыворотке крови, IgА, IgМ, IgЕ, ЦИК, нередко — появление антител к ДНК, повышение содержания естественных киллеров (CD16+), Т-хелперов (CD4+) и/или цитотоксических лимфоцитов (CD8+). Система фагоцитов может быть активирована.

В свою очередь, иммунная дисфункция/недостаточность при этой инфекции проявляется снижением способности к стимулированной продукции ИФН альфа и/или гамма, дисиммуноглобулинемией (снижение содержания IgG, реже IgА, повышение содержания Ig М), снижением авидности антител (их способности прочно связываться с антигеном), снижением содержания DR+лимфоцитов, CD25+ лимфоцитов, то есть активированных Т-клеток, уменьшением числа и функциональной активности естественных киллеров (CD16+), Т-хелперов (CD4+), цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+), снижением функциональной активности фагоцитов и/или изменением (извращением) их реакции на стимулы, в том числе на иммунокорректоры.

• Серологические исследования: повышение титров антител (АТ) к антигенам (АГ) вируса является критерием наличия инфекционного процесса в настоящее время или свидетельством контакта с инфекцией в прошлом. При острой ВЭБ-инфекции, в зависимости от стадии болезни, в крови определяются разные классы АТ к АГ вируса, происходит смена «ранних» АТ на «поздние».

Специфические IgM-АТ появляются в острой фазе заболевания или в период обострения и через четыре-шесть недель, как правило, исчезают. IgG-АТ к ЕА (ранние) также появляются в острой фазе, являются маркерами активной репликации вируса и при выздоровлении снижаются за три-шесть месяцев. IgG-АТ к VCA (ранние) определяются в остром периоде с максимумом ко второй-четвертой неделе, затем их количество снижается, и пороговый уровень сохраняется длительное время. IgG-АТ к EBNA выявляются спустя два — четыре месяца после острой фазы, и их выработка сохраняется в течение всей жизни.

По нашим данным, при ХА ВЭБИ более чем у половины больных в крови определяются «ранние» IgG-АТ, в то время как специфические IgM-АТ определяются значительно реже, при этом содержание поздних IgG-АТ к EBNA колеблется в зависимости от стадии обострения и состояния иммунитета.

Надо отметить, что проведение серологического исследования в динамике помогает в оценке состояния гуморального ответа и эффективности противовирусной и иммунокорригирующей терапии.

• ДНК-диагностика ХА ВЭБИ. С помощью метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) определение ДНК ВЭБ проводят в различных биологических материалах: слюне, сыворотке крови, лейкоцитах и лимфоцитах периферической крови. При необходимости проводят исследование в биоптатах печени, лимфоузлов, слизистой кишечника и т. д. Метод ПЦР-диагностики, характеризующийся высокой чувствительностью, нашел применение во многих областях, например в криминалистике: в частности, в тех случаях, когда необходимо идентифицировать минимальные следовые количества ДНК.

Использование данного метода в клинической практике для выявления того или иного внутриклеточного агента из-за слишком высокой его чувствительности нередко затруднено, так как нет возможности отличить здоровое носительство (минимальное количество инфекта) от проявлений инфекционного процесса с активным размножением вируса. Поэтому для клинических исследований используют ПЦР-методику с заданной, более низкой чувствительностью. Как показали наши исследования, применение методики с чувствительностью 10 копий в пробе (1000 ГЭ/мл в 1 мл образца) позволяет выявлять здоровых носителей ВЭБ, в то время как снижение чувствительности метода до 100 копий (10000 ГЭ/мл в 1 мл образца) дает возможность диагностировать лиц с клинико-иммунологическими признаками ХА ВЭБИ.

Мы наблюдали больных с наличием клинических и лабораторных данных (в том числе результатов серологических исследований), характерных для вирусной инфекции, у которых при первичном обследовании анализ на ДНК ВЭБ в слюне и клетках крови был отрицательным. Важно отметить, что в этих случаях нельзя исключить репликацию вируса в желудочно-кишечном тракте, костном мозге, коже, лимфоузлах и др. Только повторное обследование в динамике может подтвердить или исключить наличие или отсутствие ХА ВЭБИ.

Таким образом, для постановки диагноза ХА ВЭБИ помимо проведения общеклинического обследования необходимы исследование иммунного статуса (противовирусного иммунитета), ДНК, диагностика инфекции в различных материалах в динамике, серологические исследования (ИФА).

Лечение хронической Эпштейн—Барр-вирусной инфекции

В настоящее время общепринятых схем лечения ХА ВЭБИ не существует. Однако современные представления о влиянии ВЭБ на организм человека и данные об имеющемся риске развития серьезных, нередко фатальных заболеваний показывают необходимость проведения терапии и диспансерного наблюдения у больных, страдающих ХА ВЭБИ.

Данные литературы и опыт нашей работы позволяют дать патогенетически обоснованные рекомендации по терапии ХА ВЭБИ. В комплексном лечении данного заболевания используют следующие препараты:

• , в ряде случаев в сочетании с индукторами ИФН — (создание антивирусного состояния незараженных клеток, подавление размножения вируса, стимуляция естественных киллеров, фагоцитов);
• аномальные нуклеотиды (подавляют размножение вируса в клетке);
• иммуноглобулины для внутривенного введения (блокада «свободных» вирусов, находящихся в межклеточной жидкости, лимфе и крови);
• аналоги тимических гормонов (способствуют функционированию Т-звена, кроме того, стимулирует фагоцитоз);
• глюкокортикоиды и цитостатики (уменьшают репликацию вируса, воспалительную реакцию и повреждение органов).

Другие группы лекарств, как правило, играют вспомогательную роль.

До начала лечения желательно обследовать членов семьи больного на предмет выделения вирусов (со слюной) и возможности повторного инфицирования пациента, при необходимости подавление вирусной репликации проводят и у членов семьи.

• Объем терапии больных с хронической активной ВЭБ-инфекцией (ХА ВЭБИ) может быть различным, в зависимости от длительности заболевания, тяжести состояния и иммунных расстройств. Лечение начинают с назначения антиоксидантов и проведения детоксикации. В среднетяжелых и тяжелых случаях начальные этапы терапии желательно проводить в условиях стационара.

Препаратом выбора является интерферон-альфа, в среднетяжелых случаях назначаемый в виде монотерапии . Хорошо зарекомендовал себя (в том, что касается биологической активности и переносимости) отечественный рекомбинантный препарат реаферон, при этом стоимость его существенно ниже, чем у зарубежных аналогов. Используемые дозы ИФН-альфа различаются в зависимости от веса, возраста, переносимости препарата. Минимальные дозы — 2 млн. ЕД в сутки (по 1 млн. ЕД два раза в день внутримышечно), первую неделю ежедневно, затем три раза в неделю в течение трех-шести месяцев. Оптимальные дозы — 4-6 млн. ЕД (по 2—3 млн. ЕД два раза в день).

ИФН-альфа, как провоспалительный цитокин, может вызвать гриппоподобную симптоматику (лихорадка, головные боли, головокружение, миалгии, артралгии, вегетативные расстройства — изменение АД, ЧСС, реже диспептические явления).

Выраженность указанных симптомов зависит от дозы и индивидуальной переносимости препарата. Это преходящие симптомы (исчезают через 2—5 дней от начала лечения), и часть из них контролируется назначением нестероидных противовоспалительных средств. При лечении препаратами ИФН-альфа могут возникать обратимые тромбоцитопения, нейтропения, кожные реакции (зуд, сыпи разнообразного характера), редко — алопеция. Длительное применение ИФН-альфа в больших дозах может привести к иммунной дисфункции, клинически проявляющейся фурункулезом, другими гнойничковыми и вирусными поражениями кожи.

В среднетяжелых и тяжелых случаях, а также при неэффективности препаратов ИФН-альфа к лечению необходимо подключать аномальные нуклеодиты — валацикловир (валтрекс), ганцикловир (цимевен) или фамцикловир (фамвир).

Курс лечения аномальными нуклеотидами должен составлять не менее 14 дней, первые семь дней желательно внутривенное введение препарата.

В случаях тяжелого течения ХА ВЭБИ в комплексную терапию включают также препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения в дозе 10—15 г. При необходимости (по результатам иммунологического обследования) — назначают иммунокорректоры с Т-активирующей способностью или замещающие тимические гормоны (тимоген, иммунофан, тактивин, и др.) в течение одного-двух месяцев с постепенной отменой или переходом на поддерживающие дозы (два раза в неделю).

Лечение ВЭБ-инфекции необходимо проводить под контролем клинического анализа крови (один раз в 7—14 дней), биохимического анализа (один раз в месяц, при необходимости чаще), иммунологического исследования — через один-два месяца.

• Лечение больных с генерализованной ВЭБ-инфекцией проводится в стационаре, совместно с невропатологом.

К противовирусной терапии препаратами ИФН-альфа и аномальными нуклеотидами в первую очередь подключают системные кортикостероиды в дозах: парентерально (в пересчете на преднизолон) 120-180 мг в сутки, или 1,5-3 мг/кг, возможно использование пульс-терапии метипредом 500 мг в/в капельно, или внутрь по 60-100 мг в сутки. Внутривенно вводят плазму и/или препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения. При выраженной интоксикации показаны введение детоксицирующих растворов, плазмаферез, гемосорбция, назначение антиоксидантов. В тяжелых случаях применяют цитостатики: этопозид, циклоспорин (сандиммун или консупрен).

• Лечение больных ВЭБ-инфекцией, осложненной ГФС, необходимо проводить в стационаре. Если ведущим в клинической картине и прогнозе жизни является ГФС, терапию начинают с назначения больших доз кортикостероидов (блокада продукции провоспалительных цитокинов и фагоцитарной активности), в наиболее тяжелых случаях с цитостатиками (этопозид, циклоспорин) на фоне применения аномальных нуклеотидов .
• Лечение больных с латентной стертой ВЭБ-инфекцией может проводиться амбулаторно; терапия включает назначение интерферона-альфа (возможно чередование с препаратами индукторов ИФН). При недостаточной эффективности подключают аномальные нуклеотиды, препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения; по результатам иммунологического обследования назначают иммунокорректоры (Т-активаторы). В случаях так называемого «носительства», или «бессимптомной латентной инфекции» с наличием специфического иммунного ответа на размножение вируса проводится наблюдение и лабораторный контроль (клинический анализ крови, биохимия, ПЦР-диагностика, иммунологическое обследование) через три-четыре месяца.

Лечение назначают при появлении клиники ВЭБ-инфекции или при формировании признаков ВИД.

Проведение комплексной терапии с включением указанных выше препаратов позволяет добиться ремиссии заболевания у части пациентов с генерализованной формой заболевания и при гемофагоцитарном синдроме. У больных со среднетяжелыми проявлениями ХА ВЭБИ и в случаях стертого течения заболевания эффективность терапии выше (70—80%) помимо клинического эффекта часто удается добиться подавления репликации вируса.

После подавления размножения вируса и получения клинического эффекта важно продлить ремиссию. Показано проведение санаторно-курортного лечения.

Больных следует информировать о важности соблюдения режима труда и отдыха, полноценного питания, ограничения/прекращения приема алкоголя; при наличии стрессовых ситуаций необходима помощь психотерапевта. Кроме того, при необходимости проводят поддерживающую иммунокорригирующую терапию.

Таким образом, лечение больных с хронической Эпштейн—Барр-вирусной инфекцией является комплексным, проводится под лабораторным контролем и включает применение препаратов интерферона-альфа, аномальных нуклеотидов, иммунокорректоров, заместительных иммунотропных препаратов, глюкокортикоидных гормонов, симптоматических средств.

Литература

1. Гурцевич В. Э., Афанасьева Т. А. Гены латентной инфекции Эпштейна-Барр (ВЭБ) и их роль в возникновении неоплазий // Русский журнал <ВИЧ/СПИД и родственные проблемы>. 1998; Т. 2, № 1: 68-75.
2. Дидковский Н. А., Малашенкова И. К., Тазулахова Э. Б. Индукторы интерферона — новый перспективный класс имммуномодуляторов // Аллергология. 1998. № 4. С. 26-32.
3. Егорова О. Н., Балабанова Р. М., Чувиров Г. Н. Значение антител к герпетическим вирусам, определяемых у больных с ревматическими заболеваниями // Терапевтический архив. 1998. № 70(5). С. 41-45.
4. Малашенкова И. К., Дидковский Н. А., Говорун В. М., Ильина Е. Н., Тазулахова Э. Б., Беликова М. М., Щепеткова И. Н. К вопросу о роли вируса Эпштейна-Барр в развитии синдрома хронической усталости и иммунной дисфункции.
5. Christian Brander and Bruce D Walker Modulation of host immune responses by clinically relevant human DNA and RNA viruses //Current Opinion in Microbiology 2000, 3:379-386.
6. Cruchley A. T., Williams D. M., Niedobitek G. Epstein-Barr virus: biology and disease // Oral Dis 1997 May; 3 Suppl 1: S153-S156.
7. Glenda C. Faulkner, Andrew S. Krajewski and Dorothy H. CrawfordA The ins and outs of EBV infction // Trends in Microbiology. 2000, 8: 185-189.
8. Jeffrey I. Cohen The biology of Epstein-Barr virus: lessons learned from the virus and the host // Current Opinion in Immunology. 1999. 11: 365-370.
9. Kragsbjerg P. Chronic active mononucleosis // Scand. J. Infect. Dis. 1997. 29(5): 517-518.
10. Kuwahara S., Kawada M., Uga S., Mori K. A case of cerebellar meningo-encephalitis caused by Epstein-Barr virus (EBV): usefulness of Gd-enhanced MRI for detection of the lesions // No To Shinkei. 2000. Jan. 52(1): 37-42.
11. Lekstron-Himes J. A., Dale J. K., Kingma D. W. Periodic illness assotiated with Epstein-Barr virus infection // Clin. Infect. Dis. Jan. 22(1): 22-27.
12. Okano M. Epstein-Barr virus infecion and its role in the expanding spectrum of human diseases // Acta Paediatr. 1998. Jan; 87(1): 11-18.
13. Okuda T., Yumoto Y. Reactive hemophagocytic syndromeresponded to combination chemotherapy with steroid pulse therapy // Rinsho Ketsueki. 1997. Aug; 38(8): 657-62.
14. Sakai Y., Ohga S., Tonegawa Y. Interferon-alpha therapy for chronic active Epstein-Barr virus infection // Leuk. Res. 1997. Oct; 21(10): 941-50.
15. Yamashita S., Murakami C., Izumi Y. Severe chronic active Epstein- Barr virus infection accompanied by virus-associated hemophagocytic syndrome, cerebellar ataxia and encephalitis // Psychiatry Clin. Neurosci. 1998. Aug; 52(4): 449-52.

И. К. Малашенкова, кандидат медицинских наук

Н. А. Дидковский, доктор медицинских наук, профессор

Ж. Ш. Сарсания, кандидат медицинских наук

М. А. Жарова, Е. Н. Литвиненко, И. Н. Щепеткова, Л. И. Чистова, О. В. Пичужкина

НИИ физико-химической медицины МЗ РФ

Т. С. Гусева, О. В. Паршина

ГУНИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи РАМН, Москва

Клиническая иллюстрация случая хронической активной ВЭБ-инфекции с гемофагоцитарным синдромом

Больная И. Л., 33 лет, обратилась в лабораторию клинической иммунологии НИИ ФХМ 20.03.97 с жалобами на длительный субфебрилитет, выраженную слабость, потливость, боли в горле, сухой кашель, головные боли, одышку при движении, учащенное сердцебиение, нарушения сна, эмоциональную лабильность (повышенную раздражительность, обидчивость, плаксивость), забывчивость.

Из анамнеза: осенью 1996 года после тяжелой ангины (сопровождавшейся сильной лихорадкой, интоксикацией, лимфоаденопатией) возникли вышеуказанные жалобы, длительно сохранялись увеличение СОЭ, изменения лейкоцитарной формулы (моноцитоз, лейкоцитоз), была выявлена анемия. Амбулаторное лечение (антибиотикотерапия, сульфаниламиды, препараты железа и др.) оказалось неэффективным. Состояние прогрессивно ухудшалось.

При поступлении: t тела — 37,8°С, кожные покровы повышенной влажности, выраженная бледность кожи и слизистых. Лимфоузлы (подчелюстные, шейные, подмышечные) увеличены до 1-2 см, плотноэластической консистенции, болезненные, не спаяны с окружающими тканями. Зев гиперемирован, отечен, явления фарингита, миндалины увеличены, рыхлые, умеренно гиперемированы, язык обложен бело-серым налетом, гиперемирован. В легких дыхание с жестким оттенком, рассеянные сухие хрипы на вдохе. Границы сердца: левая увеличена на 0,5 см влево от среднеключичной линии, тоны сердца сохранены, короткий систолический шум над верхушкой, ритм неправильный, экстрасистолия (5—7 в мин), ЧСС — 112 в мин, АД — 115/70 мм рт ст. Живот вздут, умеренно болезненный при пальпации в правом подреберье и по ходу толстой кишки. По данным УЗИ органов брюшной полости, незначительное увеличение размеров печени и — в несколько большей степени — селезенки.

Из лабораторных анализов обращали на себя внимание нормохромная анемия со снижением Hb до 80 г/л с анизоцитозом, пойкилоцитозом, полихроматофилией эритроцитов; ретикулоцитоз, нормальное содержание сывороточного железа (18,6 мкм/л), отрицательная реакция Кумбса. Кроме того, наблюдались лейкоцитоз, тромбоцитоз и моноцитоз с большим количеством атипичных мононуклеаров, ускорение СОЭ. В биохимических анализах крови отмечались умеренное повышение трансаминаз, КФК. ЭКГ: ритм синусовый, неправильный, предсердная и желудочковая экстрасистолия, ЧСС до 120 в минуту. Электрическая ось сердца отклонена влево. Нарушение внутрижелудочковой проводимости. Снижение вольтажа в стандартных отведениях, диффузные изменения миокарда, в грудных отведениях наблюдались изменения, характерные для гипоксии миокарда. Также был существенно нарушен иммунный статус — повышено содержание иммуноглобулина М (IgМ) и снижено иммуноглобулинов А и G (IgА и IgG), наблюдалось преобладание продукции низкоавидных, то есть функционально неполноценных антител, дисфункция Т-звена иммунитета, повышение уровня сывороточного ИФН, снижение способности к продукции ИФН в ответ на многие стимулы.

В крови были повышены титры IgG-антител к ранним и поздним вирусным антигенам (VCA, EA EBV). При вирусологическом исследовании (в динамике) методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в лейкоцитах периферической крови была обнаружена ДНК ВЭБ.

В эту и последующие госпитализации проводились углубленное ревматологическое обследование и онкологический поиск, были исключены также другие соматические и инфекционные заболевания.

Больной были поставлены следующие диагнозы: хроническая активная ВЭБ-инфекция, умеренная гепатоспленомегалия, очаговый миокардит, соматогенно обусловленная персистирующая ; вирусассоциированный гемофагоцитарный синдром. Иммунодефицитное состояние; хронический фарингит, бронхит смешанной вирусно-бактериальной этиологии; , энтерит, дисбиоз кишечной флоры.

Несмотря на проведенную беседу, от введения глюкокортикоидов и препаратов интерферона-альфа больная категорически отказалась. Было проведено лечение, включающее противовирусную терапию (виролекс внутривенно в течение недели, с переходом на зовиракс 800 мг 5 раз в день per os), иммунокорригирующую терапию (тимоген по схеме, циклоферон 500 мг по схеме, иммунофан по схеме), заместительную терапию (октагам по 2,5 г два раза внутривенно капельно), детоксикационные мероприятия (инфузии гемодеза, энтеросорбция), антиоксидантную терапию (токоферрол, аскорбиновая кислота), использовали препараты-метаболики (эссенциале, рибоксин), назначалась витаминотерапия (поливитамины с микроэлементами).

После проведенного лечения у больной нормализовалась температура, уменьшились слабость, потливость, улучшились некоторые показатели иммунного статуса. Однако полностью подавить репликацию вируса не удалось (ВЭБ продолжал определяться в лейкоцитах). Клиническая ремиссия продолжалась недолго — через полтора месяца наступило повторное обострение. При исследовании помимо признаков активации вирусной инфекции, анемии, ускорения СОЭ были выявлены высокие титры антител к сальмонелле. Проводилось амбулаторное лечение основного и сопутствующего заболевания. Тяжелое обострение началось в январе 1998 года после острого бронхита и фарингита. По данным лабораторных исследований, в этот период отмечались утяжеление анемии (до 76 г/л) и нарастание количества атипичных мононуклеаров в крови. Отмечалось нарастание гепатоспленомегалии, в мазке из зева найдены Chlamidia Trachomatis, золотистый стафилококк, стрептококк, в моче — Ureaplasma Urealiticum, в крови обнаружено существенное повышение титров антител к EBV, CMV, вирусу простого герпеса 1-го типа (HSV 1). Таким образом, у больной увеличивалось число сопутствующих инфекций, что также свидетельствовало о нарастании недостаточности иммунитета. Проводилась терапия индукторами интерферона, заместительная терапия Т-активаторами, антиоксидантами, метаболиками, длительная детоксикация. Заметный клинический и лабораторный эффект был достигнут к июню 1998 года, пациентке рекомендовано продолжить метаболическую, антиоксидантную, иммунозаместительную терапию (тимоген и др.). При повторном исследовании осенью 1998 года в слюне и лимфоцитах ВЭБ не определялся, хотя сохранялись умеренная анемия и иммунная дисфункция.

Таким образом, у больной И., 33 лет, острая ВЭБ-инфекция приняла хроническое течение, осложнилась развитием гемофагоцитарного синдрома. Несмотря на то что удалось достигнуть клинической ремиссии, больная нуждается в динамическом наблюдении с целью как контроля репликации ВЭБ, так и своевременной диагностики лимфопролиферативных процессов (учитывая высокий риск их развития).

Обратите внимание!

• ВЭБ был впервые выделен из клеток лимфомы Беркетта 35 лет назад.
• Вирус Эпштейна—Барр относится к семейству герпес-вирусов.
• Сегодня примерно 80—90% населения инфицировано ВЭБ.
• Размножение ВЭБ в организме человека может явиться причиной усугубления (возникновения) вторичного иммунодефицита.

Вирус Эпшейна-Барр часто маскируется под другие заболевания, и врачи теряют драгоценное время в попытках поставить верный диагноз. Анна Левадная (@doctor_annamama) - врач нового поколения, педиатр, кандидат медицинских наук и мама двоих детей - посвятила этой теме свой новый пост в «Инстаграме». «Летидор» приводит его полную версию.

Количество пациентов, которые хотят лечить у своих детей Вирус Эпштейна-Барр (далее - ВЭБ) или пытаются связать все свои проблемы с носительством ВЭБ, зашкаливает. Поэтому пост о нем!

Вирус Эпштейна-Барр: что это за вирус

• ВЭБ - вирус семейства герпес. Как и с герпесом, достаточно с ним встретиться однажды, как он остается в организме на всю жизнь.
• Более 90-95% всех людей на планете - носители ВЭБ. Но носительство ВЭБ не требует лечения.
• Вирус попадает в организм в детстве (в большинстве случаев от 2 до 6 лет) через слюну, кровь или контактным путем (при поцелуях, через посуду, игрушки, белье), проникая в организм через слизистую ротоглотки, потом вирус живет в лимфоидной ткани и слюне.

Самая первая встреча с вирусом может протекать бессимптомно - под маской обычного ОРВИ или проявляется в виде инфекционного мононуклеоза.

Вирус Эпштейна-Барр: симптомы

• Повышение температуры (больше 38,5⁰C, иногда плохо сбиваемая, иногда длительная, до нескольких недель), иногда - выраженная интоксикация (недомогание, озноб, тошнота, рвота, головная боль).
• Храп и затруднение носового дыхания.

Причина - увеличение аденоидной ткани, поэтому сосудосуживающие капли в нос не помогут!

• Боль в горле, ангина : бело-серые налёты на миндалинах, рыхлые, бугристые, чаще в виде островков и полосок (о том, как отличить вирусную от бактериальной ангины, можно прочитать тут ).
• Безболезненное увеличение лимфоузлов (чаще шейные и затылочные), печени, селезенки.
• Отек вокруг глаз, желтуха, иногда сыпь на теле или на нёбе.

Вирус Эпштейна-Барр: дополнительная диагностика

Дополнительные тесты, которые могут помочь поставить диагноз, но при очевидной клинической картине не нужны:

В анализе крови: повышение моноцитов (более 10%) с появлением атипичных мононуклеаров, а также лейкоцитов, лимфоцитов, в биохимическом анализе - повышение АЛТ, АСТ, ЩФ, билирубина; понижение нейтрофилов, тромбоцитов.

IgM к капсидному а/г ВЭБ говорят об острой инфекции (ребенок впервые столкнулся с вирусом) и сохраняются 1-3 месяца.

На УЗИ отмечается увеличение селезенки, печени и лимфоузлов брыжейки кишечника.

Тест «на гетерофильные антитела» - положительный с конца второй недели болезни.

Методы, которые не будут говорить об острой болезни (могут определяться после болезни на протяжении всей жизни):

• ПЦР вируса в слюне и крови
• IgG к ВЭБ

Как лечить мононуклеоз

В большинстве случаев прогноз при инфекционном мононуклеозе благоприятный, проходит самостоятельно, осложнения бывают редко. Лечение при инфекционном мононуклеозе сводится к облегчению симптомов болезни: промывать нос, проветривать помещение, давать обильное питье, обеспечивать покой, подобрать жаропонижающие и прочее.