РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК - 2017

Первичный гиперальдостеронизм (E26.0)

Эндокринология

Общая информация

Краткое описание

Одобрен
Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг
Министерства здравоохранения Республики Казахстан
от «18» августа 2017 года
Протокол № 26

ПГА - собирательный диагноз, характеризующийся повышенным уровнем альдостерона, который относительно автономен от ренин-ангиотензиновой системы и не снижается при натриевой нагрузке. Повышение уровня альдостерона является причиной сердечно-сосудистых расстройств, снижения уровня плазменного ренина, артериальной гипертензии, задержки натрия, и ускоренного выделения калия, что приводит к гипокалиемии. Среди причин ПГА аденома надпочечника, односторонняя или двусторонняя над-почечниковая гиперплазия, в редких случаях - наследственно обусловленный ГЗГА .

ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

Код(ы) МКБ:

Дата разработки/пересмотра протокола: 2013 год (пересмотрен 2017 г.).

Сокращения, используемые в протоколе:

АГ	-	артериальная гипертензия
АД	-	артериальное давление
АПА	-	альдостеронпродуцирующая аденома
АПРА	-	альдостеронпродуцирующая ренинчувствительная аденома
АПФ	-	ангиотензинпревращающий фермент
АРС	-	альдостерон-рениновое соотношение
ГЗГА	-	глюкокортикоид-зависимый гиперальдостеронизм ГПГА - глюкокортикоидподавляемый гиперальдостеронизм
ИГА	-	идиопатический гиперальдостеронизм
ПГА	-	первичный гиперальдостеронизм
ПГН	-	первичная гиперплазия надпочечника
ПКР	-	прямая концентрация ренина
УЗИ	-	ультразвуковое исследование

Пользователи протокола : врачи общей практики, эндокринологи, терапевты, кардиологи, хирурги и сосудистые хирурги.

Шкала уровня доказательности :

А	Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию
В	Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию
С	Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+), результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию
D	Описание серии случаев или неконтролируемое исследование или мнение экспертов
GPP	Наилучшая клиническая практика

Классификация

Этиопатогенетические и клинико-морфологические признаки ПГА (Е. G. Biglieri, J. D. Baxter, модификация) .
· альдостеронпродуцирующая аденома коры надпочечников (АПА) — альдостерома (синдром Конна);
· двусторонняя гиперплазия или аденоматоз коры надпочечников:
- идиопатический гиперальдостеронизм (ИГА, неподавляемая гиперпродукция альдостерона);
- неопределенный гиперальдостеронизм (избирательно подавляемая продукция альдостерона);
- глюкокортикоидподавляемый гиперальдостеронизм (ГПГА);
· альдостеронпродуцирующая, глюкокортикоид подавляемая аденома;
· карцинома коры надпочечников;
· вненадпочечниковый гиперальдостеронизм (яичники, кишечник, щитовидная железа).

Диагностика

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ

Диагностические критерии

Жалобы и анамнез

: головные боли, повышение АД, мышечная слабость, особенно в икроножных мышцах, судороги, парастезии в ногах, полиурия, никтурия, полидипсия. Начало заболевания постепенное, симптомы проявляются после 40 лет, чаще диагностируется в 3-4 декаде жизни.

Физикальное обследование :
· гипертонический, неврологический и мочевой синдромы .

Лабораторные исследования:
· определение калия в сыворотке крови;
· определение уровня альдостерона плазмы крови;
· определение альдостерон-ренинового соотношения (АРС).
Пациентам с положительным APC до проведения дифференциального диагноза форм ПГА рекомендовано проведение одного из 4 подтверждающих ПГА тестов (А).

Тесты, подтверждающие ПГА

Подтверждающий ПГА тест	Методика	Интерпретация	Комментарии
Тест с натриевой нагрузкой	Увеличить потребление натрия >200 ммоль (~6 г) в день в течение 3 дней, под контролем суточной экскреции натрия, постоянный контроль нормо- калиемии на фоне приема препаратов калия. Суточная экскреция альдостерона опреде-ляется с утра 3-его дня теста.	ПГА маловероятен при суточной экскреции альдостерона менее 10 мг или 27,7 нмоль (исключая случаи ХПН, при которой экскреция альдостерона снижена). Диагноз ПГА высоко- вероятен при суточной экскре- ции альдостерона >12 мг (>33,3 нмодь) по данным клиники Мейо, и >14 мг (38,8нмоль) по данным Кливлендской клиники.	Тест противопоказан при тяжелых формах АГ, ХПН, сердечной недостаточности, аритмии или тяжелой гипокалиемии. Неудобен сбор суточной мочи. Диагностическая точность сни-жается из-за лабораторных проблем с радиоиммунологическим методом (18-оксо - глюкоронид альдостерона неустойчивый в кислой среде метаболит). В настоящее время доступна и наиболее предпоч-тительна HPLC-тандемная масс- спектрометрия. При ХПН может не отмечаться повышенного выделения 18-оксоглюкоронида альдостерона
Тест с физиологическим раствором	Лежачее положение за 1 час до начала утренней (с 8:00 - 9.30) 4-х часовой внутривенной инфузии 2 л 0.9%NaCI. Кровь на рении, альдостерон, кортизон, калий в базальной точке и через 4 часа. Мониторинг АД, пульса во время теста.	ПГА маловероятен при пост-инфузионном уровне альдостерона 10 нг/дл. Серая зона между 5 и 10 нг/дл	Тест противопоказан при тяже-лых формах АГ, ХПН, сердечной недостаточности, аритмии или тяжелой гипокалиемии.
Тест с каптоприлом	Пациенты получают 25-50 мг каптоприла перорально не ранее, чем через час после утреннего подъема. Забор крови на АРП, альдостерон и кортизол осуществляется перед приемом препарата и через 1-2 часа (все это время пациент сидит)	В норме каптоприл снижает уровень альдостерона более, чем на 30 % от исходного. При ПГА альдостерон сохраняется повышенным при низкой АРП. При ИГА, в отличие от АПА может отмечаться некоторое снижение альдостерона.	Есть сообщения о существенном количестве ложно-отрицательных и сомнительных результатов.

Инструментальные исследования:

· УЗИ надпочечников (однако, чувствительность данного метода недостаточна, особенно в случае маленьких размеров образования менее 1,0 см в диаметре);
· КТ надпочечников (точность выявления опухолевых образований этим методом достигает 95%). Позволяет определить размеры опухоли, форму, топическое расположение, оценить накопление и вымывание контраста (подтверждает или исключает адренокортикальный рак). Критерии: доброкачественные образования обычно гомогенные, плотность их невысока, контуры четкие;
· сцинтиграфия с 131 I-холестеролом - критерии: для альдостеромы характерно асимметричное накопление радиофармпрепарата (в одном надпочечнике) в отличие от двусторонней диффузной мелкоузелковой гиперплазии коры надпочечников;
· селективная катетеризация вен надпочечников и определение содержания уровня альдостерона и кортизола в крови, оттекающей от правого и левого надпочечника (образцы крови берутся из обеих вен надпочечников, а также из нижней полой вены). Критерии: пятикратное увеличение соотношения альдостерон/кортизол считается подтверждением наличия альдостеромы.

Показания для консультации специалистов:
· консультация кардиолога с целью подбора антигипертензивной терапии;
· консультация эндокринолога с целью выбора тактики лечения;
· консультация сосудистого хирурга для выбора метода оперативного лечения.

Диагностический алгоритм: (схема)




АРС в настоящее время - самый надежный и доступный метод скрининга ПГА. При определении АРС, как и при других био-химических тестах возможны ложноположительные и ложноотрицательные результаты. АРС расценивается как тест, применяемый при первичной диагностике, при сомнительных результатах из-за различных внешних влияний (прием лекарств, несоблюдение условий забора крови). Влияние лекарств и лабораторных условий на АРС отражено в таблице 2.

Таблица 2. Препараты с минимальным влиянием на уровень альдостерона, с помощью которых осуществим контроль АД при диагностике ПГА

Лекарственная группа	Международное непатентованное название ЛС	Способ применения	Комментарий
недигидропиридиновый блокатор кальциевых каналов	Верапамил, пролонгированная форма	90-120 мг. два раза в день	Используется отдельно или с другими лекарствами из этой таблицы
вазодилятатор	*Гидралазин	10-12,5 мг. два раза в день с титрованием дозы до эффекта	Назначается после верапамила, как стабилизатора рефлекторной тахикардии. Назначение малых доз снижает риск побочных эффектов (головная боль, тремор)
Блокатор а-адрено- рецепторов	*Празозина гидрохлорид	0.5-1 мг два - три раза в день с титрованием дозы до эффекта	Контроль постуральной гипотонии!

Измерение альдостерон-ренинового соотношения:
А. Подготовка к определению АРС

1. Необходима коррекция гипокалиемии после измерения калия плазмы. Для исключения артефактов и завышения реального уровня калия забор крови должен отвечать следующим условиям:
· осуществляется шприцевым способом (вакутейнером нежелательно);
· избегать сжимания кулака;
· набирать кровь не ранее, чем через 5 секунд после снятия турникета;
· сепарация плазмы не менее 30 минут после забора.
2. Больной не должен ограничивать потребление натрия.
3. Отменить препараты, влияющие на показатели АРС не менее, чем за 4 недели:
· спиронолактон, триамтерен;
· диуретики;
· продукты из корня солодки.
4. Если результаты АРС на фоне приема вышеупомянутых средств не являются диагностическими, и если контроль АГ осуществляется препаратами с минимальным влиянием на уровень альдостерона (смотрите таблицу 2) - отмените, по крайней мере, на 2 недели другие лекарства, которые могут влиять на уровень АРС:
· бета-адреноблокаторы, центральные альфа-адреномиметики (клонидин, а-метилдопа), НПВС;
· ингибиторы АПФ, блокаторы ангиотензиновыъх рецепторов, ингибиторы ренина, дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов.
5. При необходимости контроля АГ лечение проводится препаратами с минимальным влиянием на уровень альдостерона (смотрите таблицу 2).
6. Необходимо иметь информацию о приеме оральных контрацептивов (ОК) и заместительной гормональной терапии, т.к. эстроген-содержащие препараты могут понизить уровень прямой концентрации ренина, что обусловит ложноположительный результат АРС. Не отменяйте ОК, используйте в этом случае уровень АРП, а не ПКР.

В. Условия забора:
· забор в утренние часы, после пребывания пациента в вертикальном положении в течение 2 часов, после нахождения в сидячей позе около 5-15 минут.
· забор в соответствии с п. А. 1, стаз и гемолиз требуют повторного забора.
· перед центрифугированием держать пробирку при комнатной температуре (а не на льду, т.к. холодовой режим увеличивает APП), после центрифугирования плазменный компонент подвергнуть быстрой заморозке.

С. Факторы, влияющие на интерпретацию результатов:
· возраст > 65 лет влияет на снижение уровня ренина, АРС искусственно завышается;
· время дня, пищевая (солевая) диета, временной отрезок постурального положения;
· лекарства;
· нарушения методики забора крови;
· уровень калия;
· уровень креатинина (почечная недостаточность приводит к ложноположительному АРС).

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований

Таблица 3. Диагностические тесты при ПГА

Диагностический тест	Аденома надпочнчника		Гиперплазия надпочечника
	АПА	АПРА	ИГА	ПГН
Ортостатическая проба (определение в плазме альдостерона после пребывания в вертикальном положении в течение 2 часов	Снижение или без изменений	Увеличение	Увеличение	Снижение или без изменений
18-гидрокорти-костерон сыворотки	> 100 нг/дл	> 100 нг/дл	< 100 нг/дл	> 100 нг/дл
Экскреция 18-ги-дроксикортизола	> 60 мкг/сут	< 60 мкг/сут	< 60 мкг/сут	> 60 мкг/сут
Экскреция тетра-гидро-18-окси-кортизола	> 15 мкг/сут	< 15 мкг/сут	< 15 мкг/сут	< 15 мкг/сут
Компьютерная томография надпочечников	Узел с одной стороны	Узел с одной стороны	Двусторнняя гиперплазия, ± узлы	Односторонняя гиперплазия, ± узлы
Катетеризация надпочечниковых вен	Латерализация	Латерализация	Латерализации нет	Латерализации нет

Лечение за рубежом

Пройти лечение в Корее, Израиле, Германии, США

Получить консультацию по медтуризму

Лечение

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

Группы препаратов согласно АТХ, применяющиеся при лечении

Лечение (амбулатория)

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ : только в случае предоперационной подготовки (смотрите схему поэтапного ведения пациента):
1) назначение антагониста альдостерона - спиронолактона в начальной дозе 50 мг 2 раза в сутки с дальнейшим увеличением через 7 дней до средней дозы 200 - 400 мг/сут в 3 - 4 приема. При неэффективности дозу увеличивают до 600 мг/сут.;
2) с целью снижения АД до нормализации уровня калия могут быть назначены дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов в дозе 30-90 мг/сут.;
3) коррекция гипокалиемии (калийсберегающие диуретики, препараты калия);
4) для лечения ИГА используется спиронолактон. В случаях появления эректильной дисфункции у мужчин можно заменить амилоридом* в дозе 10 - 30 мг/сут в 2 приема или триамтереном до 300 мг/сут в 2 - 4 приема. Эти препараты нормализуют уровень калия, но не снижают АД, в связи с чем необходимо добавление салуретиков, антагонистов кальция, ингибиторов АПФ и антагонистов ангиотензина II;
5) в случае ГПГА назначается дексаметазон в индивидуально подбираемых дозах, необходимых для устранения гипокалиемии, возможно в сочетании с гипотензивными препаратами.
* применять после регистрации на территории РК

Немедикаментозное лечение:
· режим: щадящий режим;
< 2 г/сут.

Медикаментозное лечение (предоперационная подготовка)

Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100% вероятность применения) :

Лекарственная группа	Международное непатентованное наименование ЛС	Показания	Уровень доказательности
Антагонисты альдостерона	спиронолактон	предоперационная подготовка	А
Антагонисты кальция	нифедипин, амлодипин	снижение и коррекция АД	А
Блокаторы натриевых каналов	триамтерен амилорид	коррекция уровня калия	С

Перечень дополнительных лекарственных средств (менее 100% вероятности применения): нет.

Дальнейшее ведение:
· направление в стационар на хирургическое лечение.

Хирургическое вмешательство: нет.

· стабилизация уровня АД;
· нормализация уровня калия.

Лечение (стационар)

ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ

Хирургическое лечение (маршрутизация пациента)

Немедикаментозное лечение:
· режим: щадящий режим;
· диета: ограничение поваренной соли до < 2 г/сут.

Медикаментозное лечение:

Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100% вероятность применения):

Перечень дополнительных лекарственных средств (менее 100% вероятности применения) :

Дальнейшее ведение : контроль АД для исключения рецидивов заболевания, пожизненный прием антигипертензивных препаратов пациентам с ИГА и ГПГА, наблюдение у терапевта и кардиолога.

Индикаторы эффективности лечения:
· контролируемое АД, нормализация уровня калия в крови.

Госпитализация

ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ С УКАЗАНИЕМ ТИПА ГОСПИТАЛИЗАЦИИ

Показания для плановой госпитализации:

· для оперативного лечения.

Показания для экстренной госпитализации:
· гипертонический криз/ОНМК;
· тяжелая гипокалиемия.

Информация

Источники и литература

1. Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗ РК, 2017
   1. 1) Первичный гиперальдостеронизм. клинические рекомендации. Эндокринная хирургия № 2 (3), 2008 , стр 6-13. 2) Клиническая эндокринология. Руководство / Под ред. Н. Т. Старковой. - 3-е изд., перераб. и доп. - СПб.: Питер, 2002. - С. 354-364. - 576 с. 3) Эндокринология. Том 1. Заболевания гипофиза, щитовидной железы и надпочечников. Санкт-Петербург. СпецЛит., 2011. 4) Эндокринология. Под редакцией Н. Лавина. Москва. 1999. Стр.191-204. 5) Функциональная и топическая диагностика в эндокринологии. С.Б. Шустов., Ю.Ш. Халимов., Г.Е. Труфанов. Стр. 211-216. 6) Внутренние болезни. Р. Харрисон. Том No6. Москва. 2005. Стр. 519-536. 7) Эндокринология по Вильямсу. Заболевания коры надпочечников и эндокринная артериальная гипертензия. Генри М. Кроненберг, Шломо Мелмед, Кеннет С. Полонски, П. Рид Ларсен. Москва. 2010. Стр. 176-194. 8) Клинические рекомендации «Инциденталома надпочечников (диагностика и дифференциальная диагностика)». Методические рекомендации для врачей первичного звена. Москва, 2015. 9) Case Detection, Diagnosis, and Treatment of Patients with Primary Aldosteronism: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline 10) John W. Funder, Robert M. Carey, Franco Mantero, M. Hassan Murad, Martin Reincke, Hirotaka Shibata, Michael Stowasser, William F. Young, Jr; The Management of Primary Aldosteronism: Case Detection, Diagnosis, and Treatment: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101 (5): 1889-1916. doi: 10.1210/jc.2015-4061 11) Parthasarathy HK , Ménard J , White WB , Young WF , Williams GH , Williams B , Ruilope LM , McInnes GT , Connell JM and MacDonald TM. A double-blind, randomized study comparing the antihypertensive effect of eplerenone and spironolactone in patients with hypertension and evidence of primary aldosteronism. Journal of hypertension, 2011, 29(5), 980 12) Mulatero P, Rabbia F, Milan A, Paglieri C, Morello F, Chiandussi L, Veglio F. Drug effects on aldosterone/plasma renin activity ratio in primary aldosteronism. Hypertension. 2002 Dec;40(6):897-902. 13) Pechère-Bertschi A, Herpin D, Lefebvre H. SFE/SFHTA/AFCE consensus on primary aldosteronism, part 7: Medical treatment of primary aldosteronism. Ann Endocrinol (Paris). 2016 Jul;77(3):226-34. doi: 10.1016/j.ando.2016.01.010. Epub 2016 Jun 14.

Информация

ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОТОКОЛА

Список разработчиков протокола:

1) Даньярова Лаура Бахытжановна - кандидат медицинских наук, эндокринолог, руководитель отдела эндокринологии РГП на ПХВ «Научно-исследовательского института кардиологии и внутренних болезней».
2) Раисова Айгуль Муратовна - кандидат медицинских наук, заведующая терапевтическим отделением РГП на ПХВ «Научно-исследовательский институт кардиологии и внутренних болезней».
3) Смагулова Газиза Ажмагиевна - кандидат медицинских наук, заведующая кафедрой пропедевтики внутренних болезней и клинической фармакологии РГП на ПХВ «Западно-Казахстанский государственный медицинский университет имени М. Оспанова».

Указание на отсутствие конфликта интересов: нет.

Рецензенты:
Базарбекова Римма Базарбековна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой эндокринологии АО «Казахский медицинский университет непрерывного образования».

Указание условий пересмотра протокола: пересмотр протокола через 5 лет после его опубликования и с даты его вступления в действие или при наличии новыхметодов с уровнем доказательности.

Прикреплённые файлы

Внимание!

• Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
• Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
• Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
• Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
• Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.

Содержание

Патологию эндокринной системы характеризует гиперсекреция гормона альдостерона. В случае первичной формы гиперальдостеронизма такое нарушение провоцируют изменения в коре надпочечников. Состояние вызывает расстройство функций организма, требует дифференцированной диагностики и лечения.

Что такое гиперальдостеронизм

Альдостерон синтезируется клубочковой зоной коркового вещества надпочечников, является частью ренин-ангионетзиновой системы, регулирующей объем крови, артериальное давление. Функция гормона – выведение ионов калия, магния, всасывание ионов натрия. При гиперальдостеронизме происходят такие процессы:

• начинается избыточная выработка альдостерона;
• увеличивается количество ионов натрия в крови;
• производится реабсорбция воды;
• ионы калия, магния выводятся из организма;
• развивается гипернатриемия, гипокалиемия;
• повышается артериальное давление (АД).

Формы первичного альдостеронизма - причины и симптомы

Для патологического состояния характерны шесть форм заболевания. Каждая имеет свою причину развития и симптомы. Медики выделяют в случае первичного гиперальдостеронизма такие разновидности патологии:

Форма заболевания		Особенности болезни, симптомы
Альдостеронпродуцирующая аденома (синдром Конна)	Развитие альдостеромы – доброкачественной аденомы	мышечная слабость; симптом провисающей головы; полиурия (увеличение суточного отделения мочи).
Идиопатический гиперальдостеронизм (ИГА)	Гиперплазия коры надпочечников, имеющая мелкоузелковую или крупноузелковую форму	нарушения психики; остеопороз; онемение конечностей; развитие диабета; мышечная атрофия; повышение массы тела; снижение памяти.
Первичная односторонняя гиперплазия надпочечников	аномалии внутриутробного развития железистой ткани; наследственная предрасположенность; врожденная недостаточность коры надпочечников; нарушение обменных процессов; употребление сильнодействующих препаратов.	высокий рост ребенка, не соответствующий нормам по возрасту; избыточный волосяной покров; нарушение менструального цикла; повышение уровня АД; атрофия мышц.
Семейный гиперальдостеронизм Тип I (глюкокортикоид-подавляемый гиперальдостеронизм) Тип II (глюкокортикоид-неподавляемый гиперальдостеронизм)	Наследственная патология, спровоцированная образованием дефектного фермента в результате мутацией генов 11b-гидроксилазы, альдостеронсинтетазы	нарушение сердечного ритма; изменения глазного дна; развитие ретинопатии, ангиосклероза, гипертонической ангиопатии; кардиалгия.
Альдостеронпродуцирующая карцинома	опухоли эндокринных желез употребление продуктов с канцерогенными веществами наследственные факторы избыточная выработка дезоксикортикостерона.	нарушение водно-электролитного баланса организма; растяжки на коже; анемия; снижение веса; расстройство пищеварения.
Альдостеронэктопированный синдром при вненадпочечниковой локализации альдостеронпродуцирующих опухолей (в щитовидной железе, яичниках, кишечнике)	увеличение количества клеток, вырабатывающих альдостерон; интоксикация организма; иммунодефицитное состояние.	резкий подъем АД; боли за грудиной; удушье; одышка; головокружение; судороги.

Как протекает заболевание

Первичный гиперальдостеронизм вызывают разрастание клеток коры надпочечников, развитие опухолей. В основе патогенеза заболевания лежит влияние избытка альдостерона на водно-электролитный баланс. Важную роль в секреции гормона играет ренин-ангиотензиновая система, работающая по принципу обратной связи. В организме происходят такие процессы:

• повышается реабсорбция ионов натрия в почечных канальцах;
• ионы калия активно выводятся с мочой;
• происходит задержка воды в тканях;
• снижается выработка ренина плазмы крови.

В результате гормонального дисбаланса при первичном гиперальдостеронизме:

• повышается чувствительность сосудистой стенки;
• нарушается секреция антидиуретического гормона, регулирующего выведение воды почками;
• увеличивается сопротивление периферических сосудов току крови;
• развиваются калиепеническая нефропатия, гипернатриемия, гипокалиемический синдром;
• появляется тяжелая артериальная гипертензия;
• развертывается поражение органов-мишеней – почек, сердца, сосудов.

Клиническая картина

При гиперальдостеронизме выделяются три разновидности синдромов. В случае первичной формы наблюдается характерная клиническая картина. Существуют такие симптомы патологического состояния:

Вид синдрома	Проявления
Нейромышечный	нарушение чувствительности; судороги; спазмы; мышечная слабость; параличи конечностей, шеи; быстрая утомляемость; покалывание конечностей.
Сердечно-сосудистый	повышение артериального давления; аритмия; головокружение; боли в сердце; тахикардия; кардиалгия; головные боли; падение остроты зрения.
Почечный	уменьшение концентрационной функции почек; полиурия; полидипсия (неутолимая жажда); никтурия (преимущественное мочеиспускание в ночное время); нефрогенный несахарный диабет.

Методы диагностики

В группу риска по развитию гиперальдостеронизма, имеющего первичную форму, входят пациенты с артериальной гипертензией.

Среди этих больных проводят первоочередную диагностику. Лабораторные исследования включают:

	Показатели при первичном гиперальдостеронизме
Анализ крови из вены	калий в плазме до 3 ммоль/литр; уровень альдостерона выше нормы; активность ренина плазмы понижена; количество натрия повышено; соотношение альдостерон/ренин выше норматива.
Проба с физиологическим раствором (для подтверждения диагноза)	Количество альдостерона свыше 10 нг/дл
Анализ мочи	низкая относительная плотность мочи; повышенное суточное выведение ионов калия, альдостерона; изменение структуры, состава.

Для определения состояния надпочечников используют инструментальные методы исследования. Они могут обнаружить такие проблемы:

Лечение гиперальдостеронизма

Прежде чем выбрать схему терапии, пациент проходит обследование у кардиолога, эндокринолога, офтальмолога, нефролога. Лечение назначают после дифференциальной диагностики первичного гиперальдостеронизма. В случае обнаружения опухолей проводят хирургическое вмешательство. Консервативная терапия предполагает такие методы:

• диета с ограничением натрия;
• аэробные физические нагрузки;
• нормализация веса;
• применение калийсберегающего препарата – Спиронолактона;
• использование диуретиков;
• употребление средств, снижающих артериальное давление.

Медикаментозное лечение

Консервативная терапия при первичном гиперальдостеронизме решает несколько задач. Медикаментозное лечение помогает при подготовке к хирургической операции. Препараты возмещают дефицит калия в организме, стабилизируют артериальное давление. Лекарства, рекомендуемые при заболевании:

Вид лечения		Препараты	Применение
Предоперационная подготовка	Антагонист альдостерона, калийсберегающий диуретик	Спиронолактон
	Блокаторы кальциевых каналов, снижают АД	Нифедипин-ретард
	Бета-адреноблокаторы, стабилизируют давление	Метопролол
	Салуретики, нормализуют содержание калия	Амилорид
Терапия при идиопатическом гиперальдостеронизме	Антагонисты рецепторов ангиотензина II	Лозартан
	Блокаторы кальциевых каналов	Амлодипин
	Калийсберегающие диуретики	Триампирен	50/кг массы, два приема
	Ингибиторы АПФ	Каптоприл	25, под язык
	Антагонист альдостерона	Верошпирон
Устранение глюкокортикоидподавляемого гиперальдостеронизма	Кортикостероиды	Дексаметазон
		Преднизолон	внутривенное капельное введение с 6 до 8 утра

Хирургическое вмешательство

Врачи стараются сохранить пациенту жизненно важные органы. В случае первичного гиперальдостеронизма при небольшом поражении выполняют резекцию надпочечника. Хирургическое лечение с односторонним удалением органа – адреналэктомией – назначают в случае:

• альдостеромы – гормонопродуцирующей опухоли;
• рака надпочечников;
• рениномы – доброкачественного образования, выделяющего ренин;
• первичной гиперплазии;
• карциномы.

В случае злокачественного течения артериальной гипертензии выявляют надпочечник, вырабатывающий большое количество альдостерона, и удаляют его. Выбор тактики хирургической операции зависит от размеров опухоли. При больших габаритах новообразований, рецидивах патологии, наличии метастазов, вмешательство проводят методом открытого доступа. Для этого используют способы:

• люмботомический – внебрюшинное рассечение;
• торакофренотомический – доступ через область десятого межреберья.

К малоинвазивным, щадящим методам выполнения хирургического вмешательства при гиперальдостеронизме первичной формы относят лапароскопические операции. Их осуществляют через небольшие надрезы, в которые вводят инструменты и миниатюрную камеру. Популярные методики проведения оперативного лечения:

• эндовидеохирургическая адреналэктомия;
• рентгенэндоваскулярная эмболизация;
• адреналэктомия из мини-доступа.

Диетотерапия

Первичный альдостеронизм требует правильной организации питания. Диета при такой патологии предполагает ограничение употребления натрия, увеличение количества калия, поступающего с пищей. Диетологи дают такие рекомендации:

Разрешенные продукты (с высоким содержанием калия)	Находятся под запретом (из-за увеличенного количества натрия)
Печеный картофель Чернослив Вяленые помидоры Апельсины Морепродукты Свежие ягоды Болгарский перец	Сельдерей Морская капуста Консервы Копчения Маринады Ржаной хлеб Квашеная капуста Кукурузные хлопья Стручковая фасоль Грибы лисички

Видео

Нашли в тексте ошибку?
Выделите её, нажмите Ctrl + Enter и мы всё исправим!

— Группа разработчиков включала: подкомиссию клинических рекомендаций (CGS) эндокринологического общества, шесть дополнительных экспертов, одного методиста и медицинского редактора. Целевая группа не получила корпоративного финансирования или вознаграждения.

— Для выражения качества определенных рекомендаций использованы термины «рекомендовано» — для тезисов, выработанных на основании подавляющего большинства мнения экспертов (помечается как 1), и «предлагается» — для рекомендаций, которые не сопровождаются подавляющей поддержкой экспертов (помечается как 2). По критериям доказательной медицины обозначение OООО использовано при низком уровне доказательности рекомендации, OOOO — при среднем, OOOО — при высоком, OOOO — при абсолютном.

— Процесс консенсуса осуществлялся при рассмотрении систематических обзоров по проблемам, обсуждений во время встречи группы, нескольких селекторных совещаний и обменов мнениями по электронной почте.

— Проекты, подготовленные группой разработчиков, были рассмотрены последовательно CGS эндокринологического общества, клиническим комитетом и советом. Версия, одобренная CGS и САС, была помещена на веб-сайт эндокринологического общества для комментариев участниками. В каждой стадии обзора группа разработчиков получала письменные комментарии и включенные необходимые изменения.

1. Показания к первичной диагностике первичного гиперальдостеронизма (ПГА)

1.1. Рекомендовано проведение диагностики ПГА в группах с относительно высокой распространенностью ПГА (1|ӨӨ OO):
— артериальная гипертензия 1-й стадии по классификации Joint National Commission (JNC) — > 160-179/100-109 мм рт.ст.; артериальная гипертензия 2-й стадии (> 80/110 мм рт.ст);




— родственники 1-й степени пациентов с ПГА, имеющие АГ(1|Ө OOO).

1.2. Для первичного выявления ПГА у пациентов указанных групп рекомендовано определение альдостерон-ренинового соотношения (АРС) .

2.1. У пациентов с положительным АРС до проведения дифференциального диагноза форм ПГА рекомендовано проведение одного из 4 подтверждающих ПГА тестов (1|Ө OOO).

3.1. Проведение КТ надпочечников для определения подтипа ПГА и исключения адренокортикального рака рекомендовано всем пациентам с ПГА (1|ӨӨ OO).

3.2. Если больному показано оперативное лечение, то для подтверждения диагноза ПГА рекомендовано проведение сравнительного селективного венозного забора крови (ССВЗК) опытным (!) специалистом (1|ӨӨӨ О).

3.3. У больных с дебютом ПГА в возрасте до 20 лет и с отягощенным семейным анамнезом по ПГА или ОНМК в возрасте до 40 лет предлагается генетическое тестирование на глюкокортикоидзависимый ПГА (ГЗГА) (2|ӨӨ ОО).

4. Лечение

4.1. В качестве оптимального варианта лечения одностороннего ПГА (альдостеронпродуцирующая аденома надпочечника (АПА) и односторонняя надпочечниковая гиперплазия (ОНГ)) рекомендована лапароскопическая адреналэктомия (1|ӨӨ OO). При неоперабельности или отказе от операции рекомендовано лечение антагонистами минералокортикоидных рецепторов (АМКР) (1|ӨӨ OO).

4.2. При двусторонней гиперплазии надпочечников рекомендовано вести больных с применением АМКР (1|ӨӨ ОО): в качестве первичного препарата предлагается спиронолактон или, как альтернатива, эплеренон (2|Ө ООО).

Определение и клиническое значение ПГА

ПГА — собирательный диагноз, характеризующийся повышенным уровнем альдостерона, который относительно независим от ренин-ангиотензиновой системы и не снижается при натриевой нагрузке. Повышение уровня альдостерона является причиной сердечно-сосудистых расстройств, снижения уровня плазменного ренина, артериальной гипертензии, задержки натрия и ускоренного выделения калия, что приводит к гипокалиемии. Среди причин ПГА — аденома надпочечника, односторонняя или двусторонняя надпочечниковая гиперплазия, в редких случаях — наследственно обусловленный ГЗГА.

Эпидемиология ПГА

Ранее большинство экспертов оценивали распространенность ПГА менее 1 % от пациентов с эссенциальной гипертензией, также предполагалось, что гипокалиемия является непременным критерием диагноза . Накопленные данные привели к пересмотру показателей: проспективные исследования продемонстрировали частоту ПГА более 10 % среди пациентов с АГ .

Частота встречаемости гипокалиемии при ПГА

В последних исследованиях гипокалиемия выявляется у небольшого количества больных ПГА (9-37 %) . Таким образом, наиболее частым и общим проявлением ПГА является АГ, гипокалиемия выявляется в наиболее тяжелых наблюдениях. Концентрация калия сыворотки менее 3,5 ммоль/л выявляется у половины больных с АПА и у 17 % пациентов с идиопатическим гиперальдостеронизмом . Таким образом, в отношении диагностики ПГА гипокалиемия обладает низкой чувствительностью и специфичностью, ценность этого симптома в отношении прогноза заболевания также не является высокой.

Клиническое и эпидемиологическое значение ПГА

ПГА имеет большое патологическое значение как из-за своей распространенности, так и в связи с более высокой частотой сердечно-сосудистых поражений и смертности в сравнении с рандомизированными по возрасту и полу пациентами с аналогичной степенью повышения АД при эссенциальной АГ . Возможность улучшения качества жизни при проведении адекватного лечения повышает значение своевременной диагностики.

1. Показания к первичной диагностике ПГА

1.1. Рекомендовано проведение диагностики первичного гиперальдостеронизма в группах с относительно высокой распространенностью ПГА (1| ӨӨ ОО):
— артериальная гипертензия 1-й стадии по классификации Joint National Commission — > 160-179/100-109 мм рт.ст.; артериальная гипертензия 2-й стадии (> 180/110 мм рт.ст);
— артериальная гипертензия, резистентная к медикаментозной терапии;
— сочетание артериальной гипертензии и произвольной (или вызванной мочегонными средствами) гипокалиемии;
— сочетание артериальной гипертензии и инциденталомы надпочечников;
— сочетание гипертензии и отягощенный семейный анамнез в отношении раннего развития артериальной гипертензии или острых цереброваскулярных нарушений в возрасте до 40 лет;
— родственники 1-й степени пациентов с ПГА, имеющие АГ(1|Ө ООО).

Выявление ПГА косвенно влияет на прогноз. Проведенные клинические испытания не доказали влияния скрининга ПГА на заболеваемость, изменение качества жизни или смертность. Необходимо учитывать, что на результат этих клинических испытаний оказывают влияние факторы, временно ухудшающие состояние больных с ПГА: отмена антигипертензивной терапии, инвазивные сосудистые исследования, адреналэктомия, — в сравнении с больными, имеющими постоянный эффективный контроль АД и ангиопротекцию. С другой стороны, убедительно доказано влияние снижения уровня альдостерона на эффективность контроля АД, уменьшение сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений . До изменения результатов проспективных исследований сохраняется рекомендация определять АРС всем родственникам первой степени больных ПГА, имеющим проявления АГ.

Наибольшая ценность рекомендации по ограниченному скринингу состоит в уменьшении риска «пропущенных» недиагностированных наблюдений ПГА. Выявление больных позволяет своевременно провести эффективное удаление гормонально активной опухоли или оптимизировать контроль АД при специфическом лечении. В меньшей степени положительное влияние рекомендации 1.1 проявляется в снижении числа ложноположительных заключений ПГА в сравнении с «неограниченной» группой скрининга и экономическом эффекте в результате экономии диагностических средств (табл. 1).

1.2. Для первичного выявления ПГА у пациентов указанных групп рекомендовано определение альдостерон-ренинового соотношения (1|ӨӨ ОО).

АРС в настоящее время — самый надежный и доступный метод скрининга ПГА. Несмотря на выявленные недостатки исследований диагностической ценности АРС (главным образом из-за неадекватного дизайна исследований по этой проблеме) , многочисленные работы подтверждают диагностическое превосходство АРС в сравнении с отдельно применяемыми методами определения уровня калия или альдостерона (у обоих показателей низкая чувствительность), ренина (низкая специфичность) .

При определении АРС, как и при других биохимических тестах, возможны ложноположительные и ложноотрицательные результаты . Влияние лекарств и лабораторных условий на АРС отражено в табл. 2.

АРС расценивается как тест, применяемый при первичной диагностике. При сомнительных результатах из-за различных влияний (прием лекарств, несоблюдение условий забора крови) исследование необходимо повторить.

Следование рекомендации определения АРС оказывает положительное влияние на диагностику не только в группах с высокой частотой ПГА, определенных в рекомендации 1.1. В частности, считаются оправданными затраты на проведение этого теста всем больным эссенциальной гипертензией. Этому противоречит вышеуказанная рекомендация об отборном тестировании. Тем не менее необходимо учитывать риск пропущенного ПГА у некоторых пациентов с АГ. Последствия этой ошибки включают в себя позднее развитие более серьезной и стойкой гипертензии, как следствие длительной персистенции высокого уровня альдостерона. Кроме того, продолжительность гипертензии, по сообщениям ряда исследователей, отрицательно влияет на послеоперационный прогноз адреналэктомии при АПА .

Технические аспекты, необходимые для правильного выполнения и интерпретации рекомендации 1.2

Условия проведения теста представлены ниже.

Определение АРС является наиболее чувствительным при заборе крови в утренние часы, после пребывания пациента в вертикальном положении в течение около 2 часов, после нахождения в сидячей позе в течение 5-15 минут.

Перед выполнением теста пациент не должен придерживаться бессолевой диеты.

В большинстве наблюдений АРС может быть индивидуально интерпретировано при понимании характера воздействия длительной терапии или других возможных негативных влияний на АРС. Исключение всех влияющих на результат АРС антигипертензивных средств возможно у пациентов с умеренной гипертензией, однако может повлечь серьезные проблемы при тяжелом течении АГ. В этих наблюдениях рекомендовано применение антигипертензивных средств, минимально влияющих на АРС.

Измерение альдостерон-ренинового соотношения: методические рекомендации

А. Подготовка к определению АРС:

1. Необходима коррекция гипокалиемии после измерения калия плазмы. Для исключения артефактов и завышения реального уровня калия забор крови должен отвечать следующим условиям:
— осуществляется шприцевым способом;
— избегать сжимания кулака;
— набирать кровь не ранее чем через 5 секунд после снятия турникета;
— сепарация плазмы не менее 30 минут после забора.

2. Больной не должен ограничивать потребление натрия.

3. Отменить препараты, влияющие на показатели АРС, не менее чем за 4 недели:
a) спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид;
б) диуретики;
в) продукты из корня солодки.

4. Если результаты АРС на фоне приема вышеупомянутых средств не являются диагностическими и если контроль АГ осуществляется препаратами с минимальным влиянием на уровень альдостерона (табл. 2), отмените по крайней мере на 2 недели другие лекарства, которые могут влиять на уровень АРС:
а) β -адреноблокаторы, центральные α-адреномиметики (клонидин, α-метилдопа), НПВС;
б) ингибиторы АПФ, блокаторы ангиотензиновых рецепторов, ингибиторы ренина, дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов.

5. При необходимости контроля АГ лечение проводится препаратами с минимальным влиянием на уровень альдостерона (табл. 2).

6. Необходимо иметь информацию о приеме оральных контрацептивов (ОК) и заместительной гормональной терапии, так как эстрогенсодержащие препараты могут понизить уровень прямой концентрации ренина (ПКР), что обусловит ложноположительный результат АРС. Не отменяйте ОК, используйте уровень активности ренина плазмы (АРП), а не ПКР.

Б. Условия забора крови:

1. Забор в утренние часы, после пребывания пациента в вертикальном положении в течение 2 часов, после нахождения в сидячей позе около 5-15 минут.

2. Забор в соответствии с п. А.1, стаз и гемолиз требуют повторного забора.

3. Перед центрифугированием держать пробирку при комнатной температуре (а не на льду, так как холодовой режим увеличивает АРП), после центрифугирования плазменный компонент подвергнуть быстрой заморозке.

В. Факторы, влияющие на интерпретацию результатов (табл. 3):

1. Возраст > 65 лет влияет на снижение уровня ренина, АРС искусственно завышается.

2. Время дня, пищевая (солевая) диета, временной отрезок постурального положениия.

3. Лекарства.

4. Нарушения методики забора крови.

5. Уровень калия.

6. Уровень креатинина (почечная недостаточность приводит к ложноположительному АРС).

Достоверность исследования

Несмотря на развитие новых методик, предпочтительным является иммунометрический метод для определения активности ренина плазмы или прямой концентрации ренина. При определении АРП следует принимать во внимание такие факторы, как прием эстрогенсодержащих препаратов. Должны использоваться тщательно подобранные, попадающие в критические рамки аликвоты пула плазмы человека. Эта методика является предпочтительной в сравнении с использованием лиофилизированного контроля, поставляемого в коммерческих наборах для скрининга.

Воспроизводимость метода

Поскольку показатель АРС математически значительно зависим от АРП , определение АРП должно быть достаточно чувствительным, особенно при измерении уровня активности на малых величинах — 0,2-0,3 нг/мл/ч (ПКР — 2 мЕд/л) . Для АРП (но не для ПКР) чувствительность для уровня менее 1 нг/мл/ч может быть повышена продлением времени инкубации испытания, как предложено Sealey и Laragh . Хотя большинство лабораторий использует радиоиммунологический метод определения альдостерона мочи и плазмы, уровень стандартов определения в некоторых случаях различается неприемлемо . Все шире используется тандемная масс-спектрометрия и результаты исследований представляются более последовательными (табл. 3).

Интерпретация результатов лабораторных исследований

Существуют значительные различия в оценке уровня альдостерона и ренина, которые зависят от метода исследования и единиц измерения. Уровень альдостерона 1 нг/дл соответствует 27,7 пмоль/л в СИ. Для иммунометрических методов уровень активности ренина плазмы в количестве 1 нг/мл/ч (12,8 пмоль/л/мин в единицах СИ) соответствует прямой концентрации ренина приблизительно 8,2 мЕд/л (или 5,2 нг/л в традиционных единицах). Конверсионные коэффициенты получены в Институте диагностики Nichols с применением двух методов: автоматизированной иммунохемилюминесценции или радиоиммунометрии (Bio-Rad Renin II). Поскольку определение ПКР находится в стадии развития, конверсионные коэффициенты могут изменяться.

Из-за отсутствия единого подхода в диагностических протоколах и методах отмечается значительная вариабельность в определении диагностической величины АРС в отношении ПГА; у разных групп исследователей показатель изменяется от 20 до 100 (от 68 до 338) . Подавляющее большинство групп исследователей используют значение АРС в пределах 20-40 (68-135) при условии выполнения забора крови амбулаторно утром в сидячем положении больного. В табл. 4 перечислены диагностические величины АРС при использовании в различных единицах исчисления уровня концентрации альдостерона, АРП и ПКР.

Некоторые исследователи считают, что для утвердительного диагноза ПГА, кроме увеличенного значения АРС, в качестве критерия диагноза обязательным является повышение уровня альдостерона (> 15 нг/дл ) . Другие исследователи считают, что необходимо избегать формального значения верхней границы нормы для альдостерона, но необходимо понимание, что существует повышенная вероятность ложноположительного результата АРС при низком уровне ренина . Приводим исследование, иллюстрирующее нецелесообразность рассмотрения формального значения верхней границы нормы для альдостерона в качестве жесткого диагностического критерия ПГА. У 36 % из 74 пациентов с диагностированным ПГА по результатам скрининга АРС было > 30 (> 100) при заборе крови, при этом уровень альдостерона был < 15 нг/дл (< 416 пмоль/л). Диагноз ПГА у этих больных был подтвержден отсутствием подавления уровня альдостерона при подавляющем тесте с флудрокортизоном (ПТФ) (кортинеффом), и у 4 из 21 пациента выявлена односторонняя гиперпродукция альдостерона по данным ССВЗК, пролеченная затем хирургически . В другом исследовании уровень альдостерона 9-16 нг/дл (250-440 пмоль/л) отмечен у 16 из 37 пациентов с ПГА, подтвержденным ПТФ .

Таким образом, неоднозначные мнения экспертов и противоречивые данные литературы, вариабельность лабораторных показателей уровня альдостерона и ренина, зависящая от применяемой методики забора крови, особенностей лаборатории, влияния лекарств, возраста и т.д., заставляют отказаться от жестких рекомендаций по диагностическому значению АРС. Важнее изложить все относительные преимущества и недостатки методики, факторы, влияющие на результат АРС, сохраняя для клиницистов возможность индивидуальной интерпретации данных.

2. Подтверждение диагноза ПГА

2.1. Пациентам с положительным АРС до проведения дифференциального диагноза форм ПГА рекомендовано проведение одного из 4 подтверждающих ПГА тестов (1/ӨӨ ОО)

В настоящий момент эксперты не могут определиться в отношении диагностического метода выбора (золотого стандарта) ПГА. Результаты тестов оцениваются, как правило, ретроспективно на небольших группах пациентов с изначально повышенной вероятностью ПГА по результатам предшествующих тестов.

Порочность дизайна исследования проиллюстрирована следующим примером. Giacchetti и соавт. приводят данные по 61 больному с ПГА (у 26 из них — подтвержденная АПА) и 157 больным с существенной АГ. Авторы выявили, что для теста с инфузионной нагрузкой натрием (тест с физиологическим раствором — ТФР) снижение уровня плазменного альдостерона на 7 нг/дл демонстрирует чувствительность 88 %, специфичность — 100 %. В проспективном исследовании PAPY у 317 пациентов, которым проведен ТФР, анализ чувствительности/специфичности показал диагностическую величину для уровня альдостерона в отношении ПГА — 6,8 нг/дл. Чувствительность и специфичность были невысоки (83 и 75 % соответственно); использование контроля по уровню кортизола не улучшило точность теста .

Из 4 методов исследования (тест с пероральной натриевой нагрузкой, ТФР, подавляющий тест в флудрокортизоном (кортинеффом), тест с каптоприлом) ни один с достаточной достоверностью не может быть предложен в качестве предпочтительного. Значительная вариабельность данных о чувствительности, специфичности и надежности (воспроизводимости) делает возможным выбор конкретного метода в зависимости от финансовых аспектов, комплайентности больного, особенностей лаборатории, предпочтений конкретных врачей (табл. 5). Применение нагрузочных натриевых тестов нежелательно при тяжелых формах АГ и рестриктивных формах сердечной недостаточности. Во время проведения тестов рекомендовано использование антигипертензивных средств с минимальным влиянием на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (табл. 2).

Применение одного из 4 подтвержающих тестов с высокой степенью эффективности уменьшает количество ложноположительных результатов ПГА по уровню АРС, что избавляет от проведения дорогостоящих сложных диагностических процедур.

Замечания

Для каждого из четырех подтверждающих тестов особенности интерпретации описаны в табл. 5.

3. Дифференциальная диагностика форм ПГА

По результатам КТ, при ПГА может выявляться «норма»: односторонняя макроаденома (более 1 см), минимальное одностороннее утолщение ножек надпочечника, односторонняя микроаденома (менее 1 см), двусторонние макро- или микроаденомы (или комбинация). Для проведения дифференцировки форм ПГА полученные результаты должны быть проанализированы в комплексе с ССВЗК и, если нужно, со вспомогательными тестами. На КТ альдостеронпродуцирующая аденома может определяться в виде небольших гиподенсных узлов (обычно менее 2 см в диаметре). В то же время при идиопатическом гиперальдостеронизме (ИГА) надпочечники при КТ могут выглядеть как неизмененными, так и с узловыми изменениями. Адренокортикальный рак (АКР) с гиперпродукцией альдостерона — опухоль почти всегда более 4 см в диаметре, и у большинства больных АКР на КТ можно выявить подозрительные в отношении злокачественного характера опухоли признаки .

Ограничения КТ: небольшие альдостеромы могут быть интерпретированы как ИГА при двустороннем или множественном характере узлового поражения надпочечников или не быть выявлены за счет малого размера. Кроме того, «очевидные» надпочечниковые микроаденомы фактически могут оказаться участками очаговой гиперплазии — диагностическая ошибка в этом случае приводит к необоснованному выполнению односторонней адреналэктомии. Кроме того, односторонние гормонально-неактивные макроаденомы надпочечника достаточно типичны для возрастных пациентов старше 40 лет и при КТ не отличаются от АПА . ОНГ может выявляться на КТ в виде увеличения надпочечника в размерах или полностью соответствовать рентгенологической картине нормальных надпочечников.

В одном из исследований данные КТ соответствовали данным латерализации продукции альдостерона при ССВЗК только у 59 из 111 пациентов с хирургически доказанной АПА. При этом на КТ выявлено менее 25 % альдостером, не достигающих 1 см в диаметре . В другом исследовании из 203 пациентов с ПГА, обследованных с применением КТ и ССВЗК, точный диагноз при КТ установлен у 53 % больных . По данным КТ, 42 пациента (22 %) дали ложноотрицательный результат (хотя нуждались в операции) и 48 (25 %) могли быть необоснованно прооперированы из-за ложноположительного заключения . В недавнем исследовании результаты ССВЗК, выполненного у 41 пациента с ПГА, соответствовали данным КТ лишь у 54 % больных . В связи с вышеизложенным выполнение ССВЗК является крайне актуальным для проведения правильного лечения у больных, потенциально нуждающихся в оперативном лечении. Наибольшая ценность КТ выявляется при опухолях, имеющих размер более 2,5 см, когда рассматриваются показания к удалению надпочечника в связи со злокачественным потенциалом образования. Целесообразно использовать КТ при навигации канюлирования надпочечниковых вен при ССВЗК .

Замечания

МРТ не имеет преимущества перед КТ в оценке форм ПГА, при этом является более дорогим исследованием и имеет меньшее пространственное разрешение, чем КТ.

3.2. Если больному показано оперативное лечение, то для подтверждения диагноза ПГА рекомендовано проведение сравнительного селективного венозного забора крови опытным специалистом (1|ӨӨӨ О)

Латерализация источника гиперпродукции альдостерона крайне важна для выбора адекватного метода лечения при ПГА. Дифференциальный диагноз одностороннего или двустороннего поражения надпочечников необходим из-за того, что односторонняя адреналэктомия при АПА или ОНГ приводит к нормализации уровня калия и улучшению течения АГ у всех больных и к полному излечению от АГ у 30-60 % пациентов ; при двустороннем поражении ИГА и ГЗГА как односторонняя, так и тотальная адреналэктомия редко улучшают течение АГ : терапией выбора является консервативная терапия . При одностороннем поражении можно рассматривать медикаментозную терапию при неоперабельности пациента или его отказе от хирургического лечения.

Визуализирующие методы не могут надежно выявлять микроаденомы или с уверенностью отличать гормонально-неактивные опухоли от АПА , что делает ССВЗК наиболее точным методом дифференциального диагноза форм ПГА. Метод ССВЗК является дорогим и инвазивным. В связи с этим необходимость его применения обсуждается только для пациентов с доказанным диагнозом ПГА . Определение АРС ассоциировано с определенным количеством ложноположительных результатов, поэтому выполнение подтверждающих тестов является необходимым для выполнения ССВЗК.

Чувствительность и специфичность ССВЗК при выявлении латерализации гиперпродукции альдостерона — 95 и 100 % (КТ — 78 и 75 % соответственно) . Важно понимать, что данные КТ об очевидном одностороннем узловом поражении надпочечника могут ввести в искреннее заблуждение, приводя к необоснованной операции.

ССВЗК — стандартный тест для дифференцирования одностороннего поражения (АПА или ОНГ) от двустороннего (ИГА и ГЗГА) . Наиболее сложный аспект ССВЗК — катетеризация правой надпочечниковой вены (которая короче левой и впадает непосредственно в нижнюю полую, а не в почечную вену), тем не менее число результативных определений быстро растет с увеличением опыта ангиографиста.

Согласно обзору 47 сообщений, результативность катетеризации правой надпочечниковой вены у 384 больных составила 74 % . С увеличением опыта результативность увеличилась до 90-96 % . Значительно улучшает точность размещения катетера и результативность метода интраоперационное экспресс-исследование концентрации кортизола . Часть центров выполняет ССВЗК всем больным с ПГА , а другие избирательно используют этот метод (например, считают, что ССВЗК не показан пациентам моложе 40 лет с одиночной односторонней очевидной аденомой при КТ) .

В центрах с опытными радиологами число осложнений ССВЗК менее 2,5 % . Риск надпочечникового кровоизлияния может быть минимизирован при выполнении исследования опытным специалистом, который не выполняет надпочечниковую флебографию, а использует минимальное количество контраста для определения позиции наконечника катетера . Риск тромбоэмболии может быть снижен за счет исследования гемостаза перед процедурой и применения гепарина по показаниям после нее.

Использование ССВЗК при дифференциальной диагностике форм ПГА эффективно снижает риск необоснованной адреналэктомии, основанной на данных КТ, при относительно невысоком риске потенциальных осложнений процедуры.

Замечания

Есть три протокола для ССВЗК:
— нестимулируемый забор крови;
— нестимулируемый забор крови в комбинации с косинтропин/кортикотропин-стимулированным (болюсное введение) забором крови;
— кортикотропин-стимулированный (непрерывной капельной инфузией) забор крови.

Одновременный двусторонний ССВЗК является сложным для выполнения методом и используется немногочисленными исследователями; большинство специалистов предпочитают применение непрерывной инфузии кортикотропина во время ССВЗК для того, чтобы:
— минимизировать стресс-индуцированные колебания уровня альдостерона;
— увеличить градиент кортизола между надпочечниковой и нижней полой венами;
— подтвердить селективность забора крови из надпочечниковых вен;
— максимизировать уровень альдостерона из АПА и избежать несекреторной фазы .

Критерии результативности метода различаются в зависимости от факта стимуляции кортикотропином. Различие между уровнями концентрации альдостерона и кортизола справа и слева должно корректироваться в соответствии с эффектом разведения их концентрации за счет нижней диафрагмальной вены, которая впадает в левую надпочечниковую вену; если справа забор крови выполнен неселективно — за счет потока в нижней полой вене. В таких случаях применяется термин «уровень альдостерона, корригированный по уровню кортизола», или «кортизол-корригированный альдостерон». При использовании непрерывной инфузионной кортикотропин-стимуляции для подтверждения односторонней продукции альдостерона диагностическим значением является соотношение кортизол-корригированного уровня альдостерона 4: 1 между стороной с повышенной секрецией и низким уровнем секреции . Соотношение меньше чем 3: 1 наводит на размышления о двусторонней причине гиперсекреции альдостерона . При использовании вышеуказанных диагностических значений для выявления односторонней гиперпродукции альдостерона (при АПА и ОНГ) чувствительность ССВЗК составляет 95 %, специфичность — 100 % . У пациентов с соотношением латерализации продукции альдостерона от 3: 1 до 4: 1 достоверно судить о диагнозе нельзя, результаты ССВЗК должны быть соотнесены с клиническими проявлениями, данными КТ и вспомогательных лабораторных тестов.

Некоторые исследователи при отсутствии стимуляции кортикотропином считают эффективным латерализирующим показателем односторонней гиперсекреции альдостерона превышение соотношения 2: 1 . Другие авторы предлагают ориентироваться на сравнение уровня кортизола и альдостерона при селективном заборе с одновременно определенными показателями в периферической крови . Когда показатели, полученные из одной надпочечниковой вены, значительно (обычно по крайней мере в 2,5 раза) больше, чем на периферии (кубитальная или нижняя полая вена), а в другой надпочечниковой вене практически соответствуют периферической крови, этот факт указывает на подавление секреции в контралатеральном надпочечнике и является основанием для удовлетворительного прогноза по АГ после односторонней адреналэктомии.

Использование кортикотропина (cosyntropin)

При отсутствии стимуляции кортикотропином ССВЗК должен выполняться в утренние часы после пребывания больного ночью в лежачем положении. Этот подход помогает избежать колебания концентрации альдостерона у больных с ангиотензин-зависимыми вариантами ПГА, а также используется утренний высокий уровень эндогенного кортикотропина, оказывающего стимулирующее влияние при всех вариантах ПГА .

Применяют как болюсную, так и непрерывную инфузионную стимуляцию кортикотропином. Для непрерывной стимуляции доза препарата составляет 50 мг в час начиная за 30 мин до начала процедуры катетеризации, и инфузия продолжается в течение всего исследования . При болюсном применении кортикотропина ССВЗК выполняется дважды: до и после назначения 250 мг кортикотропина. Тем не менее некоторые исследователи считают, что при болюсной технике введения кортикотропина и одномоментном заборе крови из надпочечниковых вен страдает диагностическая точность ССВЗК, так как кортикотропин, применяемый болюсно, может фактически увеличить гиперпродукцию альдостерона из надпочечника, не имеющего АПА, в большей степени, чем при АПА .

Селективная катетеризация

Надпочечные вены катетеризируются через бедренную вену, положение наконечника катетера проверяется аккуратным введением минимального количества неионизируемого контраста . Кровь, полученная из надпочечниковых вен и из периферии (для исключения перекрестных влияний периферийный образец берется из кубитальной или подвздошной вены), оценивается по уровню концентрации кортизола и альдостерона. Селективный забор слева типично производится при положении наконечника катетера в точке соединения нижней диафрагмальной и левой надпочечниковой вен. Затруднения в катетеризации правой надпочечниковой вены связаны с тем, что она очень короткая и впадает в нижнюю полую вену под острым углом . Концентрация кортизола определяется для того, чтобы подтвердить успешность катетеризации. Соотношение концентрации кортизола в надпочечниковой и периферической вене составляет более чем 10: 1 при инфузионной стимуляции кортикотропином и более чем 3: 1 без использования стимуляции .

Нерезультативный ССВЗК

При отсутствии результата ССВЗК, что связано с неадекватным положением катетера, сомнительным соотношением латерализации, клиницист может:
— повторить ССВЗК;
— проводить лечение АМКР;
— предпринять одностороннюю адреналэктомию, обоснованную результатами других исследований (например, КТ);
— провести дополнительные исследования (маршевая проба, сцинтиграфия с йодхолестеролом).

Тест с постуральной нагрузкой (маршевая проба)

При нерезультативном ССВЗК и наличии односторонней опухоли надпочечника на КТ часть экспертов используют маршевую пробу. Этот тест, получивший свое развитие в 1970-е годы, основан на том, что уровень альдостерона при АПА не отвечает на постуральное (при переходе от продолжительного пребывания в горизонтальном положении к вертикальному) стимулирующее влияние уровня ангиотензина II, тогда как при ИГА уровень альдостерона чувствителен к малейшим изменениям уровня ангиотензина II . В обзоре 16 исследований точность маршевой пробы составила 85 % у 246 больных с хирургически подтвержденной АПА . Недостатки метода объяснены тем фактом, что часть больных с АПА чувствительны к ангиотензину II, а у части больных с ИГА не происходит изменения уровня альдостерона при постуральном тесте . Таким образом, тест имеет лишь вспомогательное значение (при нерезультативном ССВЗК и наличии односторонней опухоли надпочечника на КТ) .

Сцинтиграфия с йодхолестеролом

Сцинтиграфия с йодхолестеролом — I 131 -19-йодхолестеролом использовалась в 1970-е годы , с 1977 используется улучшенный вариант 6β-I 131 -йодометил-19-норхолестерол (NP-59) . Исследование с NP-59, выполненное с супрессивным подавлением дексаметазоном, показывает соответствие гиперфункции опухолевому процессу в надпочечниках. Однако чувствительность этого теста сильно зависит от размера аденомы . Поскольку захват препарата незначителен при аденомах менее чем 1,5 см в диаметре, этот метод бесполезен при интерпретации микронодулярных изменений в сравнении с КТ высокого разрешения . В связи с этим метод малоэффективен в дифференциальной диагностике форм ПГА и большинством центров не используется.

Исследование 18-гидроксикортикостерона

18-гидроксикортикостерон (18-ГКС) — результат гидроксилирования кортикостерона. У пациентов с АПА исходный утренний (в 8.00) уровень 18-ГКС плазмы, как правило, превышает 100 нг/дл, тогда как у пациентов с ИГА этот показатель ниже чем 100 нг/дл . Тем не менее точность теста недостаточна для дифференциальной диагностики форм ПГА .

3.3. У больных с дебютом ПГА в возрасте до 20 лет и с отягощенным семейным анамнезом по ПГА или ОНМК в возрасте до 40 лет предлагается генетическое тестирование на глюкокортикоид-зависимый ПГА (2|Ө ООО).

Тестирование на семейные формы ПГА

Семейный гиперальдостеронизм I типа (СГ І) (синоним — глюкокортикоид-зависимый гиперальдостеронизм)

Синдром СГ І наследуется по аутосомно-доминант-ному типу и обусловливает менее 1 % случаев ПГА . Дебют ГЗГА вариабелен и представлен либо нормальным уровнем АД, незначительно повышенным уровнем альдостерона и подавленным уровнем ренина, либо ранним проявлением АГ, резистентной к антигипертензивному лечению.

Некоторые авторы говорять о высокой вероятности ГЗГА в детском и юношеском возрасте при высокоамплитудной или стойкой АГ в сочетании с отягощенным семейным анамнезом в отношении раннего дебюта АГ или ОНМК в молодом возрасте . В исследовании Dluhy и соавт. на момент постановки диагноза ГЗГА у 50 % детей (до 18 лет) была умеренная или тяжелая АГ (АД с превышением более чем на 99-й процентиль в сравнении с нормой для возраста и пола). Litchfield и соавт. сообщают о 27 генетически доказанных ГЗГА у 376 пациентов. В семейном анамнезе у 48 % этих больных и у 18 % непосредственно самих пациентов отмечены цереброваскулярные осложнения, средний возраст дебюта АГ составил 32,0 ± 11,3 года. 70 % цереброваскулярных осложнений — ОНМК по геморрагическому типу со смертностью 61 % . Дизайн исследования не позволяет оценить уровень заболеваемости в популяции.

Генетическое тестирование методом Southern blot и полимеразная цепная реакция являются чувствительными методами выявления ГЗГА. Применение метода позволяет избежать необходимости применения не высокоточных методов исследования: суточной экскреции 18-оксикортизола и 18-гидроксикортизола и супрессивного теста с дексаметазоном . Генетическое тестирование на ГЗГА выполняется больным с ПГА, у которых отягощен семейный анамнез в отношении: 1) ПГА; 2) ОНМК в молодом возрасте; 3) дебюта АГ в молодом возрасте (например, младше 20 лет) .

Семейный гиперальдостеронизм II типа (СГ II)

Синдром СГ II наследуется по аутосомно-доминант-ному типу и, возможно, генетически гетерогенен . В отличие от СГ І уровень альдостерона при СГ II не подавляется при супрессивной пробе с дексаметазоном и генетическое тестирование мутации ГЗГА — отрицательно . Семьи с СГ II могут иметь АПА, ИГА и быть клинически неотличимыми от пациентов с очевидным спорадическим ПГА . Хотя СГ II встречается чаще, чем СГ I (частота его составляет по крайней мере 7 % пациентов с ПГА), распространенность синдрома неизвестна . Молекулярный субстрат СГ II не до конца ясен, несколько исследований демонстрируют ассоциацию синдрома с изменениями хромосомного участка 7р22 .

И в конечном счете, АПА может достаточно редко выявляться при синдроме МЭН 1-го типа.

4. Лечение

4.1. В качестве оптимального варианта лечения одностороннего ПГА (АПА и ОНГ) рекомендована эндоскопическая адреналэктомия (1|ӨӨ ОО). При неоперабельности или отказе от операции рекомендовано лечение АМКР(1|ӨӨ ОО).

Одностороннее эндоскопическое удаление надпочечника нивелирует гипокалиемию и улучшает течение АГ почти у 100 % пациентов с односторонними вариантами ПГА . Полное излечение АГ (АД < 140/90 мм рт.ст. на фоне антигипертензивной терапии) отмечается примерно у 50 % (от 35 до 60 %) пациентов с АПА , послеоперационная курабельность АГ увеличивается до 56-77 % при целевом АД на фоне лечения < 160/95 мм рт.ст. . На момент опубликования наших рекомендаций не получено доказательных данных о связи односторонней адреналэктомии с улучшением качества жизни, снижением заболеваемости и смертности.

Среди факторов, связанных с необходимостью коррекции АД в послеоперационном периоде, достоверно указывают на наличие родственников первой степени с АГ и дооперационное использование двух и более антигипертензивных препаратов . С меньшей достоверностью, обусловленной одновариантным анализом и использованием диагностического критерия для начального лечения АД < 160/95 мм рт.ст. , перечисляются другие факторы, определяющие необходимость послеоперационного лечения АГ. Среди них: продолжительность гипертензии < 5 лет , высокое (по отношению к диагностической для ПГА величине) АРС перед операцией , высокий уровень суточной экскреции альдостерона , хороший терапевтический эффект спиронолактона перед операцией . Более общие причины для персистирующей АГ после адреналэктомии — сопутствующая АГ неизвестной этиологии , пожилой возраст и/или большая длительность АГ.

По сравнению с открытой адреналэктомией применение эндоскопической техники связано с уменьшением времени госпитализации и числа осложнений . Поскольку ССВЗК в состоянии идентифицировать только сторону увеличения синтеза альдостерона, то органосохраняющая тактика (субтотальная адреналэктомия с сохранением части «неизмененного» надпочечника) может привести к персистирующей послеоперационной АГ. Высокий послеоперационный уровень альдостерона выявляется у 10 % пациентов с односторонней АПА и у 27 % больных с выявленным многоузловым поражением .

Пациентам с односторонним вариантом ПГА, у которых по каким-либо причинам операция не проводилась, показано медикаментозное лечение. В ретроспективном исследовании 24 пациентов с АРА, в течение 5 лет леченных спиронолактоном или амилоридом, АД в среднем уменьшилось от 175/106 до 129/79 мм рт.ст. . Из них 83 % получали дополнительные антигипертензивные назначения для достижения указанного результата. Побочные эффекты спиронолактона были представлены масталгией (54 %), гинекомастией (33 %), мышечными спазмами (29 %), снижением либидо (13 %). Для пациентов с односторонним ПГА в долгосрочной перспективе адреналэктомия более рентабельна, чем пожизненная консервативная терапия .

Рекомендация о выполнении эндоскопической адреналэктомии у больных с односторонним ПГА как лечебного метода выбора имеет высокую ценность в отношении эффективности снижения АД или уменьшения числа и количества антигипертензивных средств, снижения уровня альдостерона и нормализации уровня калия крови. Преимущества метода неизмеримо выше риска операции и послеоперационного лечения.

Предоперационная подготовка

Основная цель предоперационной подготовки — нормализация АД и гипокалиемии. Это может потребовать назначения АМКР и задержать хирургическое лечение.

Послеоперационное ведение

Уровень альдостерона и активность ренина должны быть измерены непосредственно после операции , инфузия калия и спиронолактон отменены, антигипертензивная терапия сведена к возможному минимуму или отменена .

Для послеоперационная инфузии применяются в основном изотонические солевые растворы без хлорида калия, за исключением ситуаций с сохраняющейся гипокалиемией (< 3,0 ммоль/л). Послеоперационная гиперкалиемия может являтся следствием гипоальдостеронизма из-за хронического подавления минералкортикоидной функции контралатерального надпочечника . В редких случаях может требоваться временная терапия флудрокортизоном (кортинеффом).

Нормализация АД или максимальное улучшение течения АГ в типичных случаях наступает через 1-6 месяцев после односторонней адреналэктомии при АПА, но продолжительность этого периода у части больных составляет до 1 года. Некоторые исследователи через 3 месяца после хирургического лечения используют супрессивный тест с флудрокортизоном для определения дальнейшего послеоперационного прогноза и оценки функции контралатерального надпочечника .

4.2. При двусторонней гиперплазии надпочечников рекомендовано вести больных с применением антагонистов минералкортикоидных рецепторов (1|ӨӨ ОО) в качестве первичного препарата предлагается спиронолактон или, как альтернатива, эплеренон (2|Ө ООО).

Двусторонний вариант ПГА представлен ИГА, двусторонними АПА и ГЗГА. По сводным данным литературы, при анализе послеоперационного состояния 99 больных с ИГА (односторонняя или тотальная адреналэктомия) только у 19% отмечено улучшение течения АГ . В настоящий момент отсутствуют рандомизированные плацебо-контролируемые исследования относительно эффективности лекарственного лечении ПГА. Тем не менее знание патофизиологических аспектов ИГА и большой клинический опыт позволяют предложить несколько фармакологических стандартов лечения.

Антагонисты минералокортикоидных рецепторов

АМКР эффективно снижают АД и обеспечивают независимую от АГ органную защиту от избытка минералкортикоидов.

Спиронолактон

Более сорока лет является препаратом выбора в медикаментозном лечении ПГА. Сводные данные обследования 122 больных ИГА продемонстрировали снижение систолического АД на 25 %, диастолического — на 22 % в ответ на 50-400 мг спиронолактона в день в течение 1-96 месяцев . В другом исследовании 28 больных с АГ и уровнем АРС > 750 пмоль/л (27 нг/дл)/нг/мл/ч не подтверждался ПГА по данным пробы с физраствором, при КТ не было данных за опухоль надпочечника, тем не менее терапия (25-50 мг/день) снижала потребность в антигипертензивных средствах.

Появление гинекомастии при лечении спиронолактоном является дозозависимым эффектом. В исследованиях приводятся данные о наличии гинекомастии у 6,9 % больных после 6 месяцев лечения в дозе < 50 мг в день и у 52 % пациентов при лечении спиронолактоном в дозе > 150 мг в день .

Точный уровень менструальных расстройств у пациенток в пременопаузе при терапии спиронолактоном неизвестен. Близкий по структуре препарат канренон (калия канреноат) характеризуется меньшим количеством сексуальных расстройств, связанных с побочными эффектами стероидов. Тиазидные диуретики (триамтерен, амилорид), назначенные в небольших дозах, позволяют снизить дозу спиронолактона и таким образом уменьшить его побочные эффекты.

Эплеренон

Эплеренон — новый селективный АМКР, в отличие от предшественников не является агонистом прогестерона, не имеет антиандрогенного эффекта , в связи с чем число неблагоприятных эндокринных побочных эффектов меньше, чем у спиронолактона. Применяется в лечении эссенциальной АГ в США и Японии и для коррекции постинфарктной сердечной недостаточности в США и многих других странах. Активность эплеренона как АМКР составляет около 60 % активности спиронолактона; преимущества препарата несколько омрачаются высокой стоимостью и временным дефицитом текущих клинических доказательных исследований его эффективности при ПГА. Для оптимального эффекта препарат назначается дважды в день, что связано с более коротким периодом полувыведения, чем у спиронолактона.

Другие препараты

Повышение реабсорбции натрия в дистальном канальце петли нефрона является главным механизмом влияния альдостерона на уровень калия и натрия в плазме. Из доступных антагонистов натриевых каналов рассматриваются амилорид и триамтерен. Действие амилорида наиболее изучено в отношении ПГА. Несмотря на меньшую эффективность в сравнении со спиронолактоном, амилорид является хорошо переносимым калийсберегающим диуретиком и может улучшить течение АГ и корректировать уровень гипокалиемии у больных с ПГА, не вызывая побочных эффектов стероидного генеза . В отличие от АМКР амилорид не является протектором эндотелия .

В отношении эффективности у больных ПГА блокаторов кальциевых каналов, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и блокаторов ангиотензиновых рецепторов исследования малочисленны. Антигипертензивное действие препаратов этих групп не зависит от уровня альдостерона. Исследования, в которых получены положительные результаты, осуществлены на небольших группах, методологически слабы, не оценивают отдаленных результатов терапии. Перспективно направление по разработке ингибиторов альдостеронсинтетазы.

Рекомендация эффективна в отношении лечения АГ, гипокалиемии, специфических (минералкортикоидзависимых) сердечной недостаточности и нефропатии всего одним препаратом. Ценность рекомендации снижается из-за побочных эффектов спиронолактона (гинекомастия и эректильная дисфункция у мужчин, менструальные расстройства у женщин). Несмотря на высокую стоимость, при выраженных побочных эффектах спиронолактона более селективный эплеренон является альтернативным препаратом.

Замечания

При двусторонней гиперплазии надпочечников начальная доза спиронолактона 12,5-25 мг однократно, ежедневно. Эффективная доза титруется постепенно до максимальной дозы 100 мг в день. Стартовая доза для эплеренона — 25 мг два раза в день. Для больных с III стадией ХПН спиронолактон и эплеренон имеют более высокий риск гиперкалиемии, для больных с IV стадией ХПН препараты противопоказаны.

4.3. Пациентам с ГЗГА рекомендовано использование минимальной титрованной дозы глюкокортикоидов, которая нормализует АД и уровень калия сыворотки. Лечение с применением АМКР не является в данном случае предпочтительным (1|ӨӨ ООО).

Лечение ГЗГА проводится глюкокортикоидами с целью частичной супрессии кортикотропина. Рекомендовано использование синтетических глюкокортикоидов (дексаметазон или преднизолон), действующих длительнее гидрокортизона. В идеале — прием препарата ночью для эффективной супрессии утреннего, физиологически повышенного уровня кортикотропина. Для оценки эффективности терапии и предотвращения передозировки необходимо определение АРП и концентрации альдостерона. Ятрогенный синдром Кушинга вызывает задержку роста у детей , поэтому должна использоваться минимальная доза глюкокортикоида, которая нормализует АД и корректирует гипокалиемию . Рассматриваемое лечение не всегда нормализует АД, в этих наблюдениях назначают АМКР. В связи с тем, что при ГЗГА лечению часто подвергаются дети, эффекты спиронолактона, связанные с задержкой роста и антиандрогенными эффектами, делают актуальным применение эплеренона.

Лечение ГЗГА эффективно с точки зрения предотвращения потенциальных последствий гиперальдостеронизма, однако ценность лечебного эффекта снижена побочными эффектами постоянного приема глюкокортикоидов.

Замечания

Начальная доза дексаметазона для взрослых 0,125-0,25 мг ежедневно, для преднизолона 2,5-5 мг ежедневно. Прием препарата желателен в ночное время.

Первичный гиперальдостеронизм (ПГА) — собирательное понятие, которое характеризуется близкими клиническими симптомами, биохимическими показателями, но существенно отличается по патогенезу. К нему относятся синдром Конна (альдостерома), двусторонняя мелкоузелковая или диффузная гиперплазия клубочковой зоны коры надпочечников, дексаметазонзависимый гиперальдостеронизм.

В настоящей статье речь пойдет о первичном идиопатическом гиперальдостеронизме (ПИГА), при котором наблюдается двусторонняя диффузная или мелкоузелковая гиперплазия клубочковой зоны коры надпочечников.

В основе патогенеза ПИГА лежит повышенная секреция альдостерона надпочечниками, не зависящая от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Это заболевание диагностируется редко в связи с тем, что клиническая картина длительное время может проявляться лишь «мягкой» артериальной гипертензией (АГ), порой резистентной к проводимой патогенетически необоснованной терапии. Однако гиперальдостеронизм признан вторичной причиной гипертензии (R. J. Auchus, 2003). Наряду с АГ, могут иметь место ожирение по абдоминальному типу, дислипидемия, нарушение углеводного обмена, задержка жидкости (F. Fallo и др., 2005).

Патофизиология ПИГА до конца не ясна. Причина двусторонней гиперплазии коры надпочечников при данном синдроме широко обсуждается в литературе, но единого мнения в отношении причинно-следственной связи пока нет. Тем не менее имеющиеся в литературе данные об участии в синтезе и секреции альдостерона адренокортикотропного гормона (АКТГ), ангиотензина II, предсердного натрийуретического пептида (ПНП), дофамина, серотонина, вазопрессина (В. М. Кэтайл, 2001; H. Zefebre, 2001; C. D. Malchoff и др., 1987; V. Perraudin и др., 2006) позволяют предположить, что гиперплазия клубочковой зоны коры надпочечников и гиперсекреция альдостерона находятся под контролем гипоталамических структур.

Подтверждением тому служат исследования A. T. Griffing и др. (1985), указывающие на роль белков дериватов проопиомеланокортина (ПОМК) и β-эндорфинов в развитии ПИГА.

Определение уровней β-эндорфина, АКТГ, кортизола, альдостерона в плазме крови у пациентов с ПИГА, альдостеромами, эссенциальной гипертонией и у здоровых людей показало их преимущественное повышение у больных с ПИГА.

Полученные результаты дали авторам основание сделать вывод об их участии в патогенезе данного синдрома. В свою очередь, P. C. White (1994) на основании повышения уровня альдостерона в плазме при изменении положения тела из горизонтального на вертикальное делает вывод о наличии гиперчувствительности к ангиотензину II при этом заболевании.

При исследовании роли дофаминергических механизмов в регуляции альдостерона ренин-ангиотензиновой-альдостероновой системой было показано, что продукция альдостерона находится под их контролем (R. M. Carey и др., 1979).

Экспериментальные исследования на крысах по изучению влияния ПНП на регуляцию секреции альдостерона надпочечниками показали, что ПНП тормозит этот процесс, не изменяя при этом концентрацию ренина, ангиотензина II, АКТГ и калия (K. Atarachi и др., 1985). Полученные результаты дали авторам основание сделать вывод о влиянии ПНП на секрецию натрия как непосредственно, так и через торможение секреции альдостерона.

Рядом авторов (V. Perrauclin и др., 2006) в альдостеронпродуцирующих опухолях были обнаружены клетки, содержащие вазопрессин. Предполагается наличие V1а-рецепторов в альдостеронпродуцирующих опухолях, через которые АВП может осуществлять контроль секреции альдостерона. Имеется ли подобный механизм при гиперплазии коры надпочечников, пока неизвестно.

В кандидатской диссертации Т. П. Кривченко (1996) на тему патогенеза АГ при гипоталамическом синдроме пубертатного периода на основании исследования ренина, альдостерона, ПНП, дофамина было убедительно доказано, что при указанном синдроме имеют место гипоренинемия с увеличением секреции альдостерона, снижение ПНП, дофамина с увеличением АКТГ при нормальном кортизоле. Полученные результаты дают основание предположить, что имеющиеся нарушения водно-солевого баланса у данной категории пациентов обусловлено изменением регуляции секреции альдостерона со стороны гипоталамических структур, возможно, с вовлечением в процесс и АКТГ.

В то же время известно, что один из патологических вариантов ПИГА может быть обусловлен производными ПОМК, который предположительно синтезируется в промежуточной доле гипофиза вместе с другими пептидными производными (Нейроэндокринология. Ярославль: ДИА-пресс, 1999. с. 204; Дж. Теппермен и др., 1984).

У наблюдаемых нами пациентов до проведения терапии отмечалось увеличение в моче альдостерона, снижение ренина, повышенная концентрация серотонина, его метаболита 5 — оксиндолуксусной кислоты, гистамина. Последние не изменялись на фоне терапии спиронолактоном (З. И. Левитская и др., 2002, 2006), что может косвенно указывать на «заинтересованность» гипоталамических структур в развитии ПИГА.

В то же время имеется другая точка зрения на патогенез ПИГА, высказанная К. Т. Weber и др. (2002). Оcнованием для этого послужили работы ряда исследователей (Z. Krozowski и др., 1981;

M. K. Birmingham, 1984), показавших, что в различных областях мозга, включая сосудистые сплетения, имеются высокоаффинные локусы связывания с минералокортикоидами. Функциональность эпителиальных клеток сосудистого сплетения похожи на классические ткани-мишени для альдостерона. Сосудистые сплетения являются мишенью для альдостерона и его антагониста спиронолактона, а также для антагонистов рецепторов альдостерона.

Снижение уровня калия в цереброспинальной жидкости на фоне введения минералокортикоидов сочеталось с повышением АД (E. P. Gomez-Sanches, 1986). Внутрижелудочковое введение альдостерона, калия и антагониста минералокортикоидных рецепторов снижало АД. На этом основании K. T. Weber делает заключение об автономной секреции альдостерона обоими надпочечниками, которая в дальнейшем оказывает центральное действие на регуляцию АД, объема и состава цереброспинальной жидкости, вызывая развитие внутричерепной гипертензии (ВЧГ).

Таким образом, имеются две точки зрения, и важно решить, что первично при развитии ПИГА: нарушенная регуляция со стороны гипоталамических структур или автономная секреция альдостерона обоими надпочечниками. На наш взгляд, больше аргументов в пользу первого варианта, ибо гиперплазия и гиперфункция обоих надпочечников без стимуляции маловероятны. В то же время нельзя полностью отвергать точку зрения K. G. Weber и др. (2002). Можно предположить, что в механизме патогенеза ПИГА создается порочный круг: нарушение регуляции водно-солевого баланса со стороны гипоталамических структур происходит медленно, гиперплазируются надпочечники, увеличивается секреция альдостерона с подавлением ренина; затем альдостерон, попадая в различные области мозга, начинает оказывать минералокортикоидное воздействие на объем и состав цереброспинальной жидкости.

Клиническая картина ПИГА развивается очень медленно и на первых стадиях может быть бессимптомной, за исключением наличия АГ. Через некоторое время, иногда спустя годы, появляются симптомы, обусловленные АГ, затем при развитии гипокалиемии симптоматика усугубляется.

Клинический анализ этих случаев выявил ряд общих симптомов у всех больных. Большинство из них составляли женщины в возрасте от 30 до 50 лет. Все имели АГ, диастолическое давление не превышало 120 мм рт. ст., 2/3 из них страдали головными болями. У 20-50% наряду с головными болями отмечались дефекты полей зрения и неспецифическая ретинопатия.

Конн отмечал, что картина глазного дна была доброкачественной, отсутствовали геморрагии, экссудаты, отек сосочка зрительного нерва. На этом основании он предположил, что у данных больных имеется «мягкая» ВЧГ, которая является первопричиной данного синдрома.

Возвращаясь к истокам описания этого заболевания, необходимо отметить, что еще в 1955 г. J. Folly впервые предположил, что дисбаланс электролитов с нарушением водно-солевого обмена может быть связан с гормональными нарушениями на фоне ВЧГ. Ряд других исследователей подтвердили его мнение (R. Paterson и др., 1961; H. G. Boddie и др., 1974; J. A. Rush, 1980; J. J. Corbett и др., 1980).

Наиболее распространенными симптомами, которые встречаются при развитии идиопатической внутричерепной гипертензии (ИВГ), являются головная боль со зрительными расстройствами и нарушениями полей зрения или без них (J. D. Spence и др., 1980). ИВГ сопровождается различными заболеваниями, часто эндокринопатиями. В свою очередь, причиной повышения внутричерепного давления могут быть поражение сосудов головного мозга, нейроинфекция, нарушение во внутричерепном отделе венозной циркуляции, альвеолярная гиповентиляция с гиперкапнией, энцефалопатия и др.

Патофизиологические основы объясняются нарушениями в каждом из трех внутричерепных отделов: повышением объема цереброспинальной жидкости, отеком интерстиция головного мозга или повышением объема внутричерепной крови (I. Johnston и др., 1956; M. E. Raichle и др., 1978).

Сочетание ВЧГ и ПИГА впервые в отечественной литературе было описано З. И. Левитской и др. (1992, 2002 и 2006), в зарубежной (Англия) — K. G. Weber и др. (2002). Диагноз во всех случаях подтверждался не только клинической картиной, но и лабораторно — наличием гипоренинемического гиперальдостеронизма. Одним из ведущих клинических симптомов болезни является головная боль, которая носит хронический пульсирующий характер, иногда сопровождаясь зрительными нарушениями. Головная боль и повышение АД сочетаются нечасто, за исключением случаев резкого подъема диастолического давления до уровня выше 120 мм рт. ст. (N. H. Raskin, 1974). Одновременное измерение артериального и внутричерепного давления (I. Johnston и др., 1974) показало, что спонтанное возрастание в течение нескольких часов внутричерепного давления не сопровождается повышением артериального давления.

Эти данные могут свидетельствовать в пользу медленного развития клиники заболевания, так как причины (ВЧГ) и клиника (ПИГА) имеют временной интервал и первым симптомом является «мягкая» АГ.

K. T. Weber и др. (2002) провел анализ результатов 9 больших клинических исследований пациентов с ВЧГ, наблюдаемых с 1937 по 1987 г. Среди этих пациентов преобладали женщины (2,5: 1) в возрасте от 9 до 54 лет, преимущественно с избыточной массой тела и АГ. Среди них в группе женщин от 20 до 44 лет чаще всего выявлялось сочетание ИВГ и ожирения с АГ.

В описанных случаях частота головных болей составляла 54%. Наряду с АГ отмечались мышечная слабость, полидипсия, ночная полиурия.

Однако J. J. Corbett и др. (1982) считают, что головные боли и зрительные нарушения не являются надежными маркерами длительности ВЧГ и зависят от степени повышения внутричерепного давления.

На основании вышеизложенного, клиническая картина данного синдрома обусловлена, с одной стороны, выраженностью ВЧГ, а с другой — гиперальдостеронизмом. Повышение альдостерона через изменение Na-K баланса влияет на тонус сосудов, развивается АГ, задержка жидкости, мышечная слабость, атония кишечника, развитие внеклеточного алкалоза, нарушение углеводного обмена (B. Strauch и др., 2003).

По мнению B. Dalika и др. (2003), F. Fallo и др. (2005) нарушение метаболизма глюкозы у пациентов с ПИГА обусловлено инсулинрезистентностью и/или гипокалиемией. F. Fallo и др. (2005) считают, что метаболические нарушения, включающие в себя ожирение, дислипидемию, АГ, нарушение метаболизма глюкозы, чаще встречаются при ПГА, чем при АГ.

В последние годы профиль биологического действия альдостерона значительно расширился (K. T. Weber, 2001, 2002). Хорошо известно, что АГ и сердечная недостаточность являются основными медицинскими проблемами во всем мире, большинство пациентов (60%) имеют ишемическую кардиомиопатию с предшествующим инфарктом миокарда, в то время как у 10% выявляется кардиомиопатия неясной этиологии.

Исследования L. L. Hefner и др. (1981), E. S. Pearlman и др. (1981) констатировали повышение числа фибриллярного коллагена в коронарных сосудах при аутопсии левых желудочков у пациентов с АГ и диастолической дисфункцией в анамнезе.

При исследовании с помощью электронной микроскопии (C. Abrahams и др., 1987) были обнаружены выраженные структурные изменения компонентов внеклеточного матрикса левого желудочка. Было показано, что в состав коллагена гипертрофированного левого желудочка входят в основном коллаген I и III типов. В дальнейшем D. Chapman и др. (1990) подтвердили, что развитию фиброза предшествует увеличение экспрессии м-РНК коллагена I и III типов.

При изучении патофизиологических механизмов, ответственных за появление фиброза, было предпринято исследование с помощью наложения сдавливающего кольца на абдоминальную часть аорты ниже почечных артерий. Эта модель позволяла повышать систолическое давление левого желудочка (ЛЖ) без активации РААС. В этом случае не было обнаружено развитие фиброза, несмотря на гипертрофию ЛЖ (C. G. Brilla и др., 1990).

На основании этих исследований было высказано предположение, что рост кардиомиоцитов регулируют гемодинамические факторы, а гормональные способствуют развитию фиброза сердца. В последующие годы удалось доказать, что развитию фиброза сердца способствует ангиотензин II и альдостерон (K. T. Weber и др., 1991; K. T. Weber, 2003). Применение ингибиторов АПФ предупреждало развитие фиброза, АГ и гипертрофию ЛЖ (J. E. Jalil и др., 1991).

Лечение спиронолактоном, как в маленькой, так и в большой дозах (C. G. Brilla и др., 1990), показало, что обе дозы предотвращают развитие фиброза сердечной мышцы и в правом, и в левом желудочке. Аналогичные данные были получены и при лечении антагонистами альдостероновых рецепторов II. Исследования V. Robert и др. (1994) в Париже и M. Young и др. (1994, 1995) в Мельбурне подтвердили, что альдостерон способствует развитию патологических структурных изменений артерий миокарда и внутренних органов независимо от АД, а вышеназванные препараты оказывают кардиопротекторный эффект.

B. Pitt и др. (1999) перенесли эти экспериментальные результаты в практическую медицину, организовав международное исследование у 1600 пациентов с сердечной недостаточностью в 19 странах на 5 континентах. Было четко продемонстрировано, что малые дозы (25 мг) спиронолактона по сравнению с плацебо в сочетании с ингибитором АПФ и петлевым диуретиком снизили риск развития общей смертности, смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, включая внезапную остановку сердца и сердечную недостаточность, на 30%.

В исследовании F. Zannad и др. (2000) было выявлено, что повышенные уровни серологических маркеров синтеза коллагена I и III типов, предполагаемых факторов развития сосудистого фиброза в группе больных, прошедших курс лечения спиронолактоном, снизились. Аналогичные результаты были получены у 6600 пациентов в 37 странах при использовании малых доз эплеренона (в России не зарегистрирован) (антагониста альдостероновых рецепторов) при добавлении ингибитора АПФ, диуретиков и β-адреноблокаторов (B. Pitt и др., 2003).

M. Hayashi и др. (2003) сообщили об уменьшении дилатации полости ЛЖ у больных со впервые развившимся инфарктом миокарда в результате комплексного применения эналаприла и спиронолактона в течение 24 ч после реваскуляризации, по сравнению с применением одного эналаприла, и к меньшему увеличению концентрации в плазме крови проколлагена III типа в течение 1 мес.

Что касается клеточных и молекулярных механизмов действия альдостерона, то в эксперименте на крысах D. Chapman и др. (1990) наблюдали склонность к появлению периваскулярного фиброза коронарных артерий, где особую роль играют фибробласты, которые ответственны за экспрессию генов коллагена I и III типов.

Y. Sun и др. (2000, 2004) обнаружили на фоне введения альдостерона экспериментальным крысам не только прогрессирование повреждения коронарных сосудов во всем сердце, но и развитие повреждения почек. Используя иммуногистохимические метки, эти авторы выявили признаки оксидативного стресса в моноцитах, макрофагах и лимфоцитах, которые первыми проникают в периваскулярное пространство коронарных артерий в правом и левом желудочках сердца. Однако эти клеточные и молекулярные реакции могут быть предупреждены при одновременном лечении антиоксидантами и спиронолактоном.

Вдобавок к миграции воспалительных клеток Campbell и др. (1995) отметили присутствие миофибробластов в местах сосудистых изменений. Y. Sun и др. (2002) установили, что эти фибробластоподобные клетки экспрессируют м-РНК коллагена I и III типов, которые способствуют фиброзу. C. Delcayre и др. (2000) сообщили о блокаде развития периваскулярного фиброза у крыс, получающих альдостерон, лозартаном, антагонистом рецептора ангиотензина II, Y. Sun и др. (2003) подтвердили эти данные в отношении валcартана.

Экспериментальные данные по влиянию альдостерона на сердечно-сосудистую систему свидетельствуют о вовлечение иммунной системы в процесс, который характеризуется повышенной экспрессией адгезивных молекул, провоспалительных цитокинов и повышенным передвижением иммунных клеток между сердцем и внутренними органами, что приводит к повреждению и трансформации сосудов в этих органах (K. T. Weber, 2003).

Приведенные исследования свидетельствуют о наличии при ПИГА взаимодействия, включающего гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему и иммунную систему, с развитием оксидативного стресса. Доклиническое состояние стимуляции иммунной системы приводит к инвазии коронарных артерий с развитием кардиальной патологии.

Об ассоциации ПИГА с ВЧГ необходимо помнить при наличии в анемнезе заболеваний, которые могли стать причиной ВЧГ (травмы черепа, сотрясение мозга, нейроинфекции и др.). Следующие симптомы, такие как АГ, головная боль, задержка жидкости, увеличение массы тела, мышечная слабость и др., должны навести врача на мысль о ПГА. Недавнее использование скринингового теста — определение отношения альдостерон/ ренин — повысило выявляемость ПГА. (K. D. Gordon, 1995; E. G. Biglieri, 1995; H. Ignatowska-Switalska и др., 1997; P. F. Plouin и др., 2004).

Использование данного теста в отделении гипертонии госпиталя в Австралии в 10% случаев выявляло ПГА. У данных больных аденомы и гиперплазии надпочечников распределялись в равной степени. Однако гипокалиемия у пациентов с гиперплазией надпочечников была выявлена лишь у 22% пациентов. По мнению K. D. Gordon и др. (1994), среди больных с эссенциальной гипертонией применение вышеназванного теста позволило выявить ПГА у 40 пациентов из 159.

Опираясь на собственный опыт и данные других авторов (M. Stowesser, 1995; C. E. Fardeller, 2000; S. Abdelhamid, 1996), K. D. Gordon (1995) подтверждает, что нормокалиемические формы ПГА перестали быть редкостью. По его мнению, ПГА может быть наиболее распространенной причиной АГ, которая лечится специфическими методами и потенциально излечивается.

Другие авторы (H. Ignatowska-Switalska и др., 1997; P. F. Plouin и др., 2004) высказывают мнение о том, что предложенный скрининговый тест является главным в диагностике ПГА независимо от показателей калиемии и в меньшей степени находится под влиянием гипотензивных препаратов. Авторы также считают, что среди недавно диагностированных случаев ПГА доля ПИГА, который следует лечить медикаментозно, может превышать долю альдостеронпродуцирующих аденом.

H. Ignatowska-Switalska и др. (1997), T. Iwaoka и др. (1993) в качестве одновременного метода диагностики ПГА и реноваскулярной гипертензии предлагают пробу с каптоприлом. Активность ренина плазмы и концентрация альдостерона плазмы определялись до и через 60-90 мин после применения 25 и 50 мг каптоприла в положении лежа при нормальном потреблении NaCl.

Авторы пришли к выводу, что тест с каптоприлом имеет 100%-ную чувствительность, 83%-ную специфичность и 82%-ную прогностическую значимость для диагноза ПГА. Однако, по их мнению, у некоторых пациентов с эссенциальной гипертензией могут появиться ложноположительные или сомнительные результаты.

В 1994 г. в клиническом обзоре, посвященном диагностике и лечению ПИГА, ряд авторов (I. D. Blumenfeld и др.) поставили цель охарактеризовать клинические и биологические особенности ПГА и оценить диагностические тесты, которые помогают дифференцировать синдром ПИГА от хирургически излечиваемых форм. Контролировались артериальное давление, уровень электролитов в сыворотке и моче, уровень ренина и альдостерона в положении лежа и стоя, ПНП, кортизол (из надпочечниковой вены) у 56 больных, из которых 34 человека страдали аденомами и 22 — гиперплазией надпочечников. Снижение АД быстрее происходило у молодых пациентов с аденомами, имевших более низкую активность ренина плазмы. У больных с аденомами секреция альдостерона локализована в одном из надпочечников и не повышается в течение теста с ортостатической стимуляцией — в отличие от пациентов с гиперплазией надпочечников.

Наряду с клинической и лабораторной диагностикой ПГА изучались морфологические изменения в диффузно-гиперплазированных надпочечниках. K. D. Gordon (1995) указывает на два подтипа морфологических изменений в надпочечниках при ПГА:

1-й подтип — аденома, гроздевидные клетки и резистентность к ангиотензину II;

2-й подтип — гломерулезноподобные клетки и восприимчивость к ангиотензину II, что диагностируется как гиперплазия коры надпочечников.

• солитарная аденома в одном надпочечнике с атрофией окружающей коры;
• солитарная аденома в сочетании с узелковой гиперплазией, как правило двусторонней.

При аденоматозе и гиперплазии были отмечены не только морфологические, но и функциональные отличия. Содержание альдостерона было выше при аденоматозе, чем при гиперплазии. Соответственно и АГ была тяжелее в первом случае.

Результаты морфометрии (P. F. Plouin и др., 2004) надпочечников у пациентов с эссенциальной АГ по сравнению с людьми с нормальным уровнем АД показали увеличение ширины коркового слоя, преимущественно за счет пучковой зоны, увеличение ядер клеток клубочковой и пучковой зон. Авторы предполагают вторичный характер АГ вследствие повышенной стимуляции гипоталамической природы.

На основании вышеизложенного становится очевидным, что распространение ПГА среди пациентов с АГ — нередкое явление. Исследование отношения альдостерон/ренин является наиболее удобным и информативным тестом для постановки диагноза.

Диагноз ПГА, поставленный на основании клиники, лабораторных исследований, обязательно должен быть подтвержден результатами КТ и ЯМР с целью исключения или подтверждения аденомы надпочечника или двусторонней гиперплазии. В случае обнаружения гормонпродуцирующей гиперплазии показано оперативное лечение. При наличии двусторонней гиперплазии назначается консервативное лечение, так как, по мнению ряда авторов (S. D. Blumenfeld и др., 1994; P. F. Plouin и др., 2004), у данной категории больных после операции отсутствует клинический эффект и даже, по мнению K. D. Gordon (1995), увеличивается продукция альдостерона.

В случае гиперплазии обоих надпочечников хороший эффект наблюдается при лечении низкими дозами спиронолактона или амилорида (K. D. Gordon, 1995).

Медикаментозное лечение при ПИГА включает в себя препараты широкого спектра действия, направленные непосредственно на патогенетические звенья, т. е. уменьшение чувствительности рецепторов к альдостерону, антагонисты альдостерона (спиронолактон), блокаторы кальциевых каналов (амлодипин, нифедипин), калийсберегающие диуретики (амилорид, триамтерен), антагонист a-адренорецепторов (доксазозин, празозин), ингибиторы АПФ (каптоприл и др.), препараты калия.

По нашему опыту (З. И. Левитская, 2006), наиболее результативным в плане снижения артериального давления, веса, улучшения общего состояния является антагонист альдостерона при монотерапии или в сочетании с блокаторами кальциевых каналов и АПФ.

Таким образом, все вышесказанное свидетельствует о важности диагностики данного заболевания, оценки клинического состояния и возможности коррекции метаболических нарушений, развившихся в результате гиперальдостеронизма. ПИГА лечится консервативно, но с учетом терапии первопричины, т. е. ВЧГ, которая должна вовремя диагностироваться и, по возможности, компенсироваться препаратами, улучшающими функцию клеток мозга (циннаризин) и снижающими ВЧГ (ацетазоламид).

Описанный синдром ПИГА, развившийся в результате ВЧГ, проявляясь вначале клинически мягкой АГ, со временем становится главной проблемой здравоохранения из-за развития примерно у 10% этих пациентов кардиомиопатии и хронической сердечной недостаточности. Поэтому доклиническая диагностика синдрома ПИГА и патогенетически подобранная терапия способны предупредить тяжелые осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы.

З. И. Левитская , кандидат медицинских наук
А. А. Вабищевич
Е. В. Перистая
ММА им. И. М. Сеченова, Москва

Гиперальдостеронизм – патологический синдром, при котором диагностируется избыточная продукция альдостерона клубочковой зоной коры надпочечников.

Альдостерон – минералокортикостероид, гормон, отвечающий за поддержание натриево-калиевого баланса в организме. Его повышенная секреция приводит к нарушению обмена веществ.

Причины

Чаще всего первичный гиперальдостеронизм наблюдается при следующих патологических состояниях:

• • доброкачественные и злокачественные опухоли надпочечников (прежде всего, аденома коры надпочечников);
  • гиперплазия коры надпочечников.

Вторичный гиперальдостеронизм развивается на фоне:

• • избыточного поступления калия;
  • повышенной потери натрия;
  • гиперсекреции ренина;
  • резкого уменьшения объема циркулирующей жидкости;
  • беременности;
  • перераспределения внеклеточной жидкости, что ведет к снижению наполнения кровью крупных сосудов.

Формы

Различают две основные формы синдрома:

1. 1. Первичный гиперальдостеронизм (избыточная продукция альдостерона связана с повышенной активностью клеточных структур клубочковой зоны коры надпочечников).
   2. Вторичный гиперальдостеронизм (чрезмерная секреция альдостерона провоцируется нарушениями в других органах).

Первичный гиперальдостеронизм, в свою очередь, бывает следующих форм:

• • идиопатический гиперальдостеронизм (ИГА) – двусторонняя диффузная гиперплазия клубочковой зоны;
  • альдостерома (альдостеронпродуцирующая аденома, АПА, синдром Конна);
  • первичная односторонняя гиперплазия надпочечников;
  • альдостеронпродуцирующая карцинома;
  • семейный гиперальдостеронизм I типа (глюкокортикоид-подавляемый);
  • семейный гиперальдостеронизм II типа (глюкокортикоид-неподавляемый);
  • альдостеронэктопированный синдром при вненадпочечниковой локализации альдостеронпродуцирующих опухолей (в яичнике, щитовидной железе, кишечнике).

У женщин первичный гиперальдостеронизм регистрируется в 3 раза чаще, манифестация происходит после 30 лет.

Существует также псевдоальдостеронизм – состояние, когда основные клинические симптомы гиперальдостеронизма (повышенное артериальное давление, гипокалиемия) выявляются на фоне снижения концентрации альдостерона в плазме крови.

Признаки

Для первичного гиперальдостеронизма характерны:

• • гипертензия (повышение артериального давления), сопровождающаяся головной болью различной интенсивности;
  • гипокалиемия (клинически проявляется повышенной утомляемостью, мышечной слабостью, судорогами);
  • поражения сосудов глазного дна;
  • полиурия (постоянное чувство жажды, частые позывы к опорожнению мочевого пузыря в ночное время, снижение плотности мочи);
  • нарушения психоэмоционального состояния (астения, ипохондрия, тревожная готовность, депрессия).

Наиболее распространенными клиническими проявлениями вторичного гиперальдостеронизма, кроме симптомов основной патологии, являются:

• • повышение артериального давления;
  • алкалоз;
  • снижение уровня калия в плазме крови.

Особенности протекания у детей

У детей гиперальдостеронизм проявляется в виде синдрома Лиддла, который манифестирует в первые 5 лет жизни ребенка. Для него характерны:

• • выраженное обезвоживание;
  • нарастающая гипертония;
  • отставание в физическом и психоэмоциональном развитии.

Диагностика

Рутинный метод выявления пациентов из группы риска – измерение уровня артериального давления. Его повышенные значения – показание к проведению скринингового обследования (определения концентрации калия в плазме крови). Снижение концентрации калия в крови менее 2,7 мэкв/л предполагает дальнейшее обследование для уточнения клинического диагноза.

Основной диагностический метод при данном синдроме – определение уровня альдостерона в плазме крови и выявление повышенной суточной экскреции его метаболита (альдостерон-18-глюкуронида) с мочой.

Дополнительно используются следующие методы визуализации:

• • ультразвуковое сканирование надпочечников;
  • сцинтиграфия надпочечников;
  • компьютерная или магнитно-резонансная томография надпочечников.

Генетическая диагностика позволяет выявить псевдогиперальдостеронизм и семейные формы первичного заболевания.

Лечение

Терапевтическая тактика зависит от формы заболевания.

Первичный гиперальдостеронизм на фоне альдостеромы или двухсторонней гиперплазии паренхимы надпочечников предполагает хирургическую коррекцию и восстановление уровня калия в организме за счет приема препаратов калия и калийсберегающих мочегонных средств.

При идиопатической форме назначают:

• • ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента;
  • антагонисты альдостерона;
  • калийсберегающие мочегонные средства;
  • блокаторы кальциевых каналов.

У детей гиперальдостеронизм проявляется в виде синдрома Лиддла, который манифестирует в первые 5 лет жизни ребенка

Синдром Лиддла – показание к трансплантации почки.

Лечение вторичного гиперальдостеронизма заключается в патогенетической и симптоматической терапии основного заболевания.

Критериями, позволяющими определить эффективность проводимой терапии при гиперальдостеронизме, являются:

• • нормальный уровень артериального давления;
  • стабилизация уровня калия в крови;
  • достижение соответствующей возрасту пациента концентрации альдостерона в крови.

Профилактика

Диспансерное наблюдение пациентов с повышенным артериальным давлением позволяет выявить гиперальдостеронизм на ранних стадиях и своевременно его скорректировать.

Последствия и осложнения

Передозировка препаратов, реализующих блокирующее влияние на процесс синтеза стероидных гормонов надпочечников, может стать причиной формирования надпочечниковой недостаточности.

Этиология

Гиперальдостеронизм представляет собой комплекс разных по механизму возникновения, но близких по симптоматике синдромов, которые развиваются из-за повышенной секреции альдостерона.

Поскольку существует первичный и вторичный гиперальдостеронизм, то, естественно, что предрасполагающие факторы будут несколько отличаться.

Первая разновидность болезни в крайне редких случаях возникает на фоне генетической предрасположенности. Семейная форма может наследоваться по аутосомно-доминантному типу – это означает, что для диагностирования подобного недуга у ребёнка, ему достаточно унаследовать мутантный ген от одного из родителей.

В качестве дефектного сегмента выступает фермент 18-гидроксилазы, который по неизвестным причинам выходит из-под контроля ренин-ангиотензиновой системы и корригируется глюкокортикоидами.

К редким провокаторам первичного гиперальдостеронизма стоит отнести онкологическое поражение надпочечников.

Однако в подавляющем большинстве ситуаций такой вариант течения заболевания обуславливается формированием альдостеромы – это новообразование, которое, по сути, является альдостерон-продуцирующей аденомой коры надпочечников. Диагностируется такая опухоль примерно в 70% случаев первичной формы патологии.

Для вторичного гиперальдостеронизма характерно протекание в человеческом организме иного недуга, это означает, что дисфункция эндокринной системы в таких ситуациях выступает в качестве осложнения.

Привести к развитию вторичного типа заболевания могут такие патологические состояния:

• сердечная недостаточность;
• гипертоническая болезнь;
• цирроз печени;
• синдром Бартера;
• дисплазия и стеноз артерий, находящихся в почках;
• нефротический синдром;
• образование рениномы в почках;
• почечная недостаточность.

Помимо этого, привести к вторичному гиперальдостеронизму могут:

• дефицит натрия, что очень часто провоцируется соблюдением строгих диет или обильной диареей;
• изменение объёма циркулирующей крови в меньшую сторону – это зачастую наблюдается на фоне обильной кровопотери и дегидратации;
• избыток калия;
• бесконтрольный приём некоторых медикаментов, в частности мочегонных или слабительных препаратов.

Стоит отметить, что основную группу риска составляют представительницы женского пола в возрастной категории от 30 до 50 лет. Однако это вовсе не означает, что заболевание не возникает у других категорий пациентов.

Классификация

Эндокринологи выделяют такие основные разновидности подобной патологии:

• первичный гиперальдостеронизм – считается одной из самых распространённых вариаций болезни;
• вторичный гиперальдостеронизм – является осложнением недугов, негативно влияющих на сердце, печень и почки;
• псевдогиперальдостеронизм – является следствием нарушения восприятия альдостерона дистальными почечными канальцами.

При этом у первичного гиперальдостеронизма есть собственная классификация, которая включает в себя:

• синдром Конна;
• идиопатический гиперальдостеронизм – развивается лишь на фоне диффезно-узелковой гиперплазии коры надпочечников, которая носит двусторонний характер. Диагностируется примерно у каждого третьего пациента, обратившегося за квалифицированной помощью при выражении симптоматики;
• одностороннюю или двустороннюю надпочечниковую гиперплазию;
• глюкокортикоидзависимый гиперальдостеронизм;
• альдостерон-продуцирующую карциному – всего зарегистрировано не более 100 пациентов с подобным диагнозом;
• псевдогиперальдостеронизм – является следствием нарушения восприятия альдостерона дистальными почечными канальцами;
• синдром Иценко-Кушинга;
• врождённая недостаточность коры надпочечников или вызванная передозировкой лекарственными препаратами.

В качестве отдельной формы стоит выделить вненадпочечниковый гиперальдостеронизм – встречается наиболее редко. Среди провоцирующих факторов основное место занимают заболевания органов эндокринной системы, например, яичников и щитовидной железы, а также ЖКТ, в частности кишечника.

Симптоматика

Как было указано выше, симптоматическая картина будет отличаться в зависимости от разновидности заболевания. Таким образом, при первичном гиперальдостеронизме наблюдается выражение таких признаков:

• повышение кровяного тонуса – симптом наблюдается у абсолютно всех пациентов, однако в последнее время клиницисты отмечают бессимптомное протекание болезни. АД находится на повышенных отметках на постоянной основе, а это может привести к гипертрофии левого желудочка сердца. На фоне такого проявления у половины больных отмечается сосудистое поражение глазного дна, а у 20% – снижение остроты зрения;
• мышечная слабость – аналогично предыдущему признаку, характерна для 100% пациентов. В свою очередь, становится причиной снижения работоспособности, развития псевдопаралитического состояния и судорог;
• изменение оттенка урины – она становится мутной из-за присутствия в ней большого количества белка. Составляет клиническую картину 85% людей;
• увеличение суточного объёма выделяемой мочи – встречается у 72% пациентов;
• постоянная жажда;
• стойкие головные боли;
• развитие астенического синдрома;
• беспричинное беспокойство.

Стоит учитывать, что вышеуказанная симптоматика относится к наиболее частой форме первичного гиперальдостеронизма – синдром Конна.

Симптомы гиперальдостеронизма вторичного типа представлены:

• возрастанием АД, в особенности диастолического, что со временем приводит к появлению ишемической болезни сердца, хронической почечной недостаточности, дисфункции почек и поражению стенок сосудов;
• нейроретинопатией, ведущей к атрофии зрительного нерва и полной слепоте;
• кровоизлияниями в глазное дно;
• сильной отёчностью.

У некоторых пациентов не наблюдается признаков артериальной гипертензии, а в редких случаях отмечается малосимптомное протекание подобной патологии.

У детей гиперальдостеронизм зачастую манифестирует до 5-летнего возраста и выражается в:

• ярком проявлении обезвоживания;
• нарастающей артериальной гипертензии;
• отставании в физическом развитии;
• психоэмоциональных нарушениях.

Диагностика

Осуществление целого комплекса диагностических мероприятий направлено не только на установление правильного диагноза, но и на дифференциацию различных форм болезни у женщин и мужчин.

В первую очередь эндокринолог должен:

• ознакомиться с историей болезни не только пациента, но и его близких родственников – для обнаружения патологий, которые могут стать вызвать вторичный гиперальдостеронизм или подтверждения наследственной природы заболевания;
• собрать и изучить жизненный анамнез человека;
• тщательно осмотреть больного – физикальный осмотр направлен на оценивание состояния кожного покрова и измерение АД. Сюда также стоит отнести офтальмологическое обследование глазного дна;
• детально опросить пациента – для составления полной симптоматической картины протекания гиперальдостеронизма, что собственно может указать на разновидность его течения.

Лабораторная диагностика гиперальдостеронизма предполагает проведение:

• биохимического анализа крови;
• общеклинического изучения урины;
• измерения суточного объёма выделяемой мочи;
• ПЦР-тестов – для диагностирования семейной формы болезни;
• пробы с спиронолактоном и нагрузкой гипотиазидом;
• «маршевой» пробы;
• серологических тестов.

Наибольшей ценностью обладают такие инструментальные обследования:

• УЗИ надпочечников, печени и почек;
• КТ и МРТ поражённого органа;
• ЭКГ и ЭхоКГ;
• дуплексное сканирование артерий;
• МСКТ и МР-ангиография;
• сцинтиграфия.

В дополнение к основной диагностике пациента должны осмотреть офтальмолог, нефролог и кардиолог.

Лечение

Тактика терапии недуга диктуется его разновидностью, однако есть несколько методик лечения, присущих всем формам гиперальдостеронизма. К ним стоит отнести:

• соблюдение щадящего рациона, направленного на снижение потребления поваренной соли и обогащение меню продуктами, обогащёнными калием;
• приём калийсберегающих мочегонных средств;
• инъекционное введение препаратов калия.

Лечение гиперальдостеронизма, вызванного формированием альдостеромы или онкологическим поражением надпочечников, только хирургическое. Операция предполагает иссечение поражённого сегмента, что предварительно требует восстановления водно-электролитного баланса.

Двусторонняя гипоплазия коры надпочечников ликвидируется консервативным путём. При помощи применения ингибиторов АПФ и антагонистов кальциевых каналов.

Гиперпластическая форма гиперальдостеронизма лечится полной двусторонней адреналэктомией.

Больным вторичным гиперальдостеронизмом показано устранение базового недуга и обязательный приём глюкокортикоидов.

Возможные осложнения

По причине быстрого прогрессирования клинических признаков гиперальдостеронизм довольно часто приводит к таким осложнениям:

• хроническая почечная недостаточность;
• мигрень;
• полная утрата зрения;
• ангиосклероз;
• нефрогенный несахарный диабет;
• гипертрофия левого желудочка сердца;
• ишемическая болезнь сердца;
• разрушение стенок кровеносных сосудов;
• парестезии;
• злокачественная артериальная гипертензия.

Эпидемиология

В настоящее время первичный гиперальдостеронизм может выявляться в 10-15 % всех случаев артериальной гипертензии. Среди пациентов преобладают лица среднего возраста (30-50 лет), преимущественно женщины (60-70 % случаев). Описаны немногочисленные наблюдения ПГА среди детей.

Классификация первичного гиперальдостеронизма

Наибольшее распространение получила классификация по нозологическому принципу, согласно которой выделяют следующие формы:

1. Альдостеронпродуцирующая аденома (АПА) - синдром Конна.
2. Идиопатический гиперальдостеронизм (ИГА) - двусторонняя гиперплазия клубочковой зоны.
3. Первичная односторонняя гиперплазия надпочечников.
4. Семейный гиперальдостеронизм I-го (глюкокортикоид-подавляемый гиперальдостеронизм) и II-го типа (глюкокортикоид-неподавляемый гиперальдостеронизм).
5. Альдостеронпродуцирующая карцинома.
6. Альдостеронэктопированный синдром при вненадпочечниковой локализации альдостеронпродуцирующих опухолей: щитовидная железа, яичник, кишечник.

Наиболее важное клиническое значение имеют первые две доминирующие формы заболевания, которые встречаются чаще всего (до 95 %). Частота АПА составляет, по различным данным, от 40 до 80 %, ИГА - от 20 до 60 %. Первичная односторонняя гиперплазия надпочечников, семейный гиперальдостеронизм и альдостеронпродуцирующая карцинома наблюдаются менее чем в 5 % наблюдений. Альдостеронэктопированный синдром относят к казуистическим случаям.

Существует также классификация ПГА по патофизиологическому принципу. Выделяют: 1) ангиотензин II-нечувствительные (ангиотензин II-нереактивные) формы: большинство АПА (свыше 80 %), альдостеронпродуцирующая карцинома, глюкокортикоидподавляемый гиперальдостеронизм и первичная односторонняя гиперплазия надпочечников; 2) ангиотензин II-чувствительные (ангиотензин II-реактивные) формы: ИГА и редкие наблюдения АПА.

Патогенез

Альдостерон - наиболее активный минералокортикостероидный гормон, синтезирующийся в клубочковом зоне надпочечников. Синтез и секреция альдостерона стимулируется низкой концентрацией натрия и высокой концентрация калия в плазме крови. Секрецию альдостерона также стимулирует АКТГ. Однако наиболее важную роль на секрецию альдостерона оказывает ренин-ангиотензиновая система. Функционирование ренин-ангиотензиновой системы осуществляется по механизму отрицательной обратной связи. В случае развития состояний, сопровождающихся автономной секрецией альдостерона в надпочечниках, происходит снижение активности ренина плазмы.

Альдостерон, связываясь с минералокортикоидными рецепторами эпителия почечных канальцев, приводит к индукции синтеза белков-транспортеров Na+ из просвета канальца в эпителиальную клетку почечного канальца и белков-транспортеров K+ из клеток почечного канальца в первичную мочу. Таким образом, при ПГА избыток альдостерона усиливает реабсорбцию натрия в почечных канальцах. Увеличение концентрации Na+ в плазме служит стимулом к секреции антидиуретического гормона и задержке воды почками. Одновременно с этим происходит выведение с мочой К+, Н+ и Mg2+. В итоге развиваются гипернатриемия, вызывающая гиперволемию и гипертонию, а также гипокалиемия, ведущая к мышечной слабости, и метаболический алкалоз.

Наряду с развитием неспецифических изменений органов-мишеней, характерных для любой артериальной гипертензии (АГ), избыток минералокортикоидов оказывает прямое повреждающее влияние на миокард, сосуды и почки. У больных ПГА существует высокий риск развития специфического осложнения гиперальдостеронизма - альдостерон-индуцированной гипертрофии миокарда. Устойчивая АГ обычно приводит к развитию структурных изменений в артериях. Показано, что при АГ в результате процессов ремоделирования увеличивается отношение толщины медии к диаметру просвета сосуда. Исследования, проведенные у больных ПГА показали, что ремоделирование сосудов при ПГА более выражено, чем при эссенциальной гипертензии, что обусловлено как собственно АГ, так и прямым повреждающим воздействием альдостерона.

Повреждение почек при ПГА представлены неспецифическими изменениями в виде артериолосклеростического нефросклероза, вследствие АГ. К специфическим изменениям относят «гипокалиемическую почку» - повреждение эпителия канальцев почки вследствие гипокалиемии и метаболического алкалоза, который приводит к межуточному воспалению с иммунным компонентом и склерозу интерстиция. Поражение почек при длительно существующем ПГА, приводит к развитию вторичной нефрогенной АГ, что является одной из причин сохранения АГ после удаления АПА.

Клиническая картина

Клиническая картина ПГА представлена тремя основными синдромами: сердечно-сосудистым, нейромышечным и почечным.

Сердечно-сосудистый синдром представлен АГ и её основными проявлениями: головными болями, головокружением, кардиалгиями и довольно часто наблюдаемыми нарушениями ритма сердца. АГ при ПГА носит весьма разнообразный характер: от злокачественной, резистентной к традиционной гипотензивной терапии, до умеренной и мягкой, поддающейся коррекции небольшими дозами гипотензивных препаратов. АГ может носить как кризовый характер (до 50 %), так и постоянную форму. При изучении особенностей суточного профиля АГ установлено, что у большинства больных с автономной продукцией альдостерона (при АПА) ночное снижение АД недостаточное, или имеется избыточное повышение АД в ночные часы, что может быть следствием нарушения суточного ритма секреции альдостерона. У больных с ИГА, напротив, распределение больных по степени ночного снижения АД приближается к таковому в общей популяции и, с точки зрения прогноза развития осложнений, более благоприятно. Возможно, это обусловлено более физиологичной секрецией альдостерона при ИГА и сохранением частичной зависимости от регуляторных влияний ренин-ангиотензиновой системы.

Развитие нейромышечного и почечного синдромов обусловлено наличием и степенью выраженности гипокалиемии. Приступы мышечной слабости, судороги и параличи преимущественно в ногах, шее, пальцах рук - основные проявления нейромышечного синдрома. Характерно внезапное начало и окончание параличей, которые могут длиться от нескольких часов до суток.

Основным морфологическим субстратом калиепенической нефропатии являются дистрофические изменения канальцевого аппарата почек, обусловленные гипокалиемией и, как следствие, внутриклеточным ацидозом в клетках почечных канальцев. При этом почечный синдром представлен снижением концентрационной функции почек, полиурией, никтурией и полидипсией. Следует отметить, что ПГА может протекать моносипмптомно - только с повышенным уровнем АД. Уровень калия при этом остается в пределах нормальных значений. Большинство авторов уже не рассматривают гипокалиемию в качестве обязательного диагностического критерия ПГА.

Для АПА по сравнению с ИГА более характерны мышечная слабость и миоплегические эпизоды. При ГПГ артериальная гипертензия носит семейный характер, манифестируя в раннем возрасте.

Диагностика

Диагностические подходы к выявлению синдрома Конна разнообразны, среди них условно можно выделить «отборочные», позволяющие провести скрининг среди больных АГ с целью выявления лиц с синдромом гиперальдостеронизма. В качестве критериев отбора, не требующих привлечения сложных инструментальных методов, предлагают проанализировать клинические проявления заболевания, исследовать содержание калия в плазме крови, метаболические изменения по данным ЭКГ, мочевой синдром.

Стойкая гипокалиемия (содержание калия в плазме ниже 3,0 ммоль/л) при условии, что исследованию не предшествовал прием диуретиков, наблюдается у большинства больных с первичным альдостеронизмом. Вместе с тем следует учитывать, что частота выявления нормокалиемии при первичном альдостеронизме может превышать 10 %. Гипокалиемия может вызывать существенные изменения на ЭКГ: снижение сегмента ST, удлинение интервала QT, инверсия зубца T, патологический зубец U, нарушение проводимости. Однако следует помнить, что эти изменения на ЭКГ не всегда отражают истинную концентрацию калия в плазме.

Проба с верошпироном может быть использована для выявления связи электролитных нарушений с гиперальдостеронемией. Больному, соблюдающему диету, содержащую не менее 6 г. соли, назначают верошпирон по 100 мг 4 раза в сутки в течение 3 дней. Повышение уровня калия на 4-й день более, чем на 1 ммоль/л, свидетеоьствует о гиперпродукции альдостерона. Но этот тест не является патогномоничным именно для альдостеромы, он свидетельствует лишь о связи заболевания с гиперпродукцией альдостерона.

Проведение дифференциального диагноза между различными формами гиперальдостеронизма основано на тщательном исследовании функционального состояния ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

Однократные исследования концентрации альдостерона в плазме крови и активность ренина плазмы крови, особенно в базальных условиях - в покое, не позволят дифференцировать альдостерому: повышенная секреция альдостерона и низкая активность ренина плазмы крови характерны и для альдостеромы, и для идиопатической гиперплазии коры надпочечников.

С целью более точной диагностики проводят нагрузочные пробы, направленные на стимуляцию или супрессию РААС. Известно, что секреция альдостерона и уровень активность ренина плазмы крови меняются под влиянием ряда экзогенных воздействий, поэтому за 10-14 дней до исследования исключается медикаментозная терапия, которая может исказить интерпретацию полученных результатов. Для стимуляции низкой активность ренина плазмы крови применяют следующие тесты: часовую ходьбу, гипонатриевую диету, диуретики. Низкая, нестимулируемая активность ренина плазмы крови характерна для больных с альдостеромой и идиопатической гиперплазией коры надпочечников, тогда как у больных с вторичным альдостеронизмом она подвержена значительной стимуляции.

В качестве тестов, вызывающих супрессию повышенной секреции альдостерона, используют дезоксикортикостерона ацетат, диету с повышенным содержанием натрия, внутривенное введение изотонического раствора.

Эти тесты направлены на увеличение внеклеточного объема жидкости и подавление активности РААС, при этом секреция альдостерона не изменяется только у больных с альдостеромой вследствие автономной секреции альдостерона опухолью, тогда как у большинства больных с гиперплазией коры надпочечников отмечается супрессия продукции альдостерона.

Широкое распространение в клинической практике имеет тест с 4-часовой ходьбой, основанный на анализе зависимости уровня альдостерона от секреции АКТГ, которая в соответствии с суточным ритмом достигает максимума рано утром, постепенно снижаясь к вечеру. Определяют концентрацию альдостерона в плазме крови в 8 ч утра в покое и после 4-часовой ходьбы в 12 ч.. При этом выявляется характерная для синдрома Конна зависимость: стимулирующее воздействие ходьбы повышает концентрацию альдостерона в плазме крови в 1,5-2 раза при всех формах гиперальдостеронизма за исключением больных с альдостеромой, у которых концентрация альдостерона в плазме крови снижается или остается неизменной в силу автономности секреции альдостерона от ренин-ангиотензиновой системы и зависимости её от АКТГ. Вместе с тем следует отметить, что аналогичные результаты выявлены и в редких случаях односторонней гиперплазии коры надпочечника. Кроме того, в настоящее время установлено, что в некоторых случаях (в 30-40 %) даже у больных с альдостеромой концентрация альдостерона в плазме крови на фоне 4-часовой ходьбы может быть подвержена стимуляции в силу повышенной чувствительности некоторых альдостером к ангиотензину.

Таким образом, нагрузочные тесты позволяют выявить нарушение функционального состояния РААС в виде неадекватной реакции на нагрузки у больных с синдромом Конна. Вместе с тем ни один тест не является абсолютно специфичным. Только проведение нагрузочных проб в комплексе и сопоставление их с результатами других методов исследования способствуют правильной диагностике.

Для анализа структурного состояния надпочечников, стороны локализации опухоли используют различные топические методы. Наибольшее распространение получили такие методы, как рентгеновская компьютерная и магнитно-резонансная томография. Точность выявления опухолевых образований этим методом может достигать 95 %. Однако сам факт выявления образования в надпочечнике не позволяет судить о его гормональной активности, поэтому необходимо сопоставление выявленных изменений с данными гормонального обследования. Достаточно информативен метод селективной флебографии надпочечников с катетеризацией вен и определением концентрации альдостерона в крови, оттекающей от правого и левого надпочечников.

Лечение

В настоящее время принято считать, что хирургическое лечение показано при АПА, альдостеронпродуципующей карциноме и первичной односторонней гиперплазии надпочечников. В отношении ИГА большинство клиницистов считает оправданной консервативную терапию ИГА. Проведение хирургического лечения при ИГА можно рассматривать как исключение, в случае злокачественного течения АГ, резистентной к многокомпонентной медикаментозной терапии. Перед проведением операции у такого пациента выполняют селективный венозный забор крови с целью определения функционально доминирующего надпочечника. Удаление функционально-доминирующего надпочечника при ИГА позволяет уменьшить тяжесть АГ, а также позволяет лучше контролировать АД с помощью консервативной терапии.

Консервативное лечение

Консервативная терапия больных с АПА осуществляется во время предоперационной подготовки. Основным препаратом для коррекции АД при ПГА является антагонист альдостерона - спиронолактон, блокирующий минералокортикоидные рецепторы клеток канальцев нефрона. Предлагаемые дозы варьируют от 50-100 мг до 400 мг в сутки. Большинство специалистов предлагает назначать диуретик Спиронолактон в дозе 150-200 мг в сутки, комбинируя его с блокаторами кальциевых каналов (Нифедипин-ретард 40-60 мг/сут) и/или с бета-адреноблокаторами (Метопролол 50-150 мг/сут). При недостаточной эффективности этих препаратов добавляют Клонидин или Доксазозин.

При АПА назначение ингибиторов АПФ и блокаторов ангиотензиновых рецепторов представляется неоправданным, так как артериальная гипертензия протекает с низкой активностью ренина плазмы, подавляющее большинство АПА не чувствительны к ангиотензину II, следовательно, ренин-ангиотензиновый механизм регуляции АД у этих больных подавлен по механизму отрицательной обратной связи.

Ключевым звеном патогенетической терапии ИГА является спиронолактон. При длительном приеме в высоких дозах (более 100 мг в сутки) спиронолактон оказывает антиандрогенный эффект, в связи с чем у мужчин может снизиться либидо и возникнуть гинекомастия, а у женщин - мастодиния и менструальные расстройства. Эти отрицательные побочные эффекты минимальны у нового блокатора альдостерона - эплеренона. Высокая стоимость эплеренона ограничивает его широкое применение.

Это обусловливает необходимость проведения комбинированной терапии, позволяющей снижать дозу спиронолактона до минимально необходимой.

Высокоэффективна комбинированная терапия, включающая относительно невысокие дозы спиронолактона (50-100 мг/сут) в комбинации с антагонистами кальция дигидропиридинового ряда (нифедипин-ретард, амлодипин, фелодипин) и β-адреноблокаторами. Дополнительно к этой терапии можно назначать ингибиторы АПФ (лизиноприл) или блокаторы ангиотензиновых рецепторов.

Хирургическое лечение

До начала хирургического лечения небходимо проведение селективного забора крови из надпочечнмковых вен с определением градиента латерализации. Хирургическое лечение осуществляют в условиях специализированного отделения эндокринной хирургии. На выбор оперативного доступа влияют такие факторы, как размер опухоли, телосложение больного, а также опыт хирурга. При односторонней традиционной адреналэктомии используют несколько видов доступов, из которых наиболее распространены торакофренотомический и люмботомический. Из минимально инвазивных методов наибольшее значение имеет эндовидеохирургическая адреналэктомия, реже используют адреналэктомию из минидоступа и рентгенэндоваскулярную эмболизацию.

Анестезиологическое пособие

При оказании анестезиологического пособия преимущественно используют сбалансированную нейролептаналгезию с ингаляцией закиси азота, поскольку остальные ингаляционные анестетики увеличивают концентрацию альдостерона в крови в 2-2,5 раза. Считается нецелесообразным применение оксибутирата натрия в связи с возможностью уменьшения содержания калия во внеклеточной жидкости.

Прогноз

Хирургическое лечение АПА не всегда приводит к полной нормализации АД. Нормализация АД через 6 - 12 месяцев после односторонней адреналэктомии наблюдается только у 60-70 % больных, через 5 лет только у 30-50 %, приблизительно у 5 % больных оперативное вмешательство безрезультатно, что связано с развитием тяжелых необратимых изменений в органах-мишенях: почки, сердце, сосуды.

Экспертиза трудоспособности (ВТЭК)

Сроки нетрудоспособности зависят от степени поражения органов-мишеней на момент установления диагноза. В случае своевременной диагностики и вовремя выполненной операции при АПА срок нетрудоспособности в среднем составляет 30-45 дней. При наличии на момент установления диагноза ограниченной трудоспособности пациента, обусловленной развитием осложнений артериальной гипертензии, вопрос о возможности возобновления трудовой деятельности и сроках нетрудоспособности в послеоперационном периоде решается в индивидуальном порядке при прохождении пациентом медико-социальной экспертной комиссии.