В настоящее время в медицинской практике широко применяются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС). Их назначают при различных заболеваниях, которые сопровождаются болевым синдромом, лихорадкой, а также для обезболивания пациентов в послеоперационном периоде.
НПВС являются симптоматическими средствами, так как они чаще всего устраняют клинические проявления заболевания, не оказывая воздействия на механизм развития патологического процесса. Эти лекарственные препараты обладают рядом серьезных побочных действий, поэтому в последние годы фармацевты стараются разработать новые НПВС - не только эффективные, но и более безопасные.
Механизм действия НПВС объясняется способностью подавлять выработку простагландинов, особых веществ, влияющих на проявление воспалительной реакции и боли. Блокировка синтеза простагландинов нестероидными противовоспалительными средствами происходит за счет нивелирования ими активности фермента циклооксигеназы (ЦОГ). Согласно полученным данным в организме человека циклооксигеназа представлена двумя изомерными формами ЦОГ 1 и ЦОГ 2. Существует такая концепция, что противовоспалительное и анальгетическое действие НПВС обуславливается их способностью подавлять активность ЦОГ 2, а развитие побочных действий со стороны желудочно-кишечного тракта, почек, кроветворения связано с ингибированием ЦОГ 1. На основании этой концепции были синтезированы новые НПВС, которые оказывали селективное действие (то есть преимущественное) на подавление активности ЦОГ 2. К лекарственным препаратам этой группы относятся: нимесулид, мелоксикам, целекоксиб, этодолак, рофекоксиб. При проведении клинических испытаний было выявлено, что НПВС нового поколения не уступали по эффективности своего лечебного действия традиционным НПВС, но при этом они в четыре раза реже вызывали в процессе лечения осложнения со стороны органов желудочно-кишечного тракта.
Но, несмотря на это у пациентов, получающих терапию НПВС селективного действия, также могут возникать различные побочные эффекты (боль в животе, тошнота, рвота и т.д.), что иногда вынуждает врача отменять назначенное лечение. А в некоторых случаях, селективные ингибиторы ЦОГ2 также как и традиционные НПВС, могут приводить к развитию весьма серьезных осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, угрожающих жизни пациента (желудочное кровотечение, перфорация язвы желудка или двенадцатиперстной кишки). Поэтому лицам, имеющих высокий риск развития подобных заболеваний, следует обязательно назначать интенсивное профилактическое лечение язвенной болезни и гастритов, вне зависимости от того какие именно НПВС они получают.
НПВС селективного действия к ЦОГ 2 могут приводить к усилению повышению свертываемости крови, а, следовательно, и увеличивать риск развития инфаркта миокарда, ишемического инсульта. Поэтому пациентам, имеющим заболевания сердечно-сосудистой системы (атеросклероз, варикоз, гипертония и т.д.) одновременно с назначением НПВС селективного действия рекомендуют микродозы аспирина (в количестве 0.25 г/сутки). Но так как ацетилсалициловая кислота сама по себе способна приводить к развитию серьезных осложнений со стороны органов желудочно-кишечного тракта, возникает вопрос: "А стоит ли одновременно назначать эти препараты?".
Из всего сказанного становится понятно, что НПВС, относящиеся к группе селективных ингибиторов ЦОГ 2, не лишены недостатков. Они также как и традиционные НПВС (хотя и значительно реже) могут приводить к развитию различных, а порой и угрожающих жизни осложнений. Поэтому прежде чем начинать лечение, каким-либо из нестероидных противовоспалительных средств, следует обязательно проконсультироваться с врачом. Лишь специалист сможет подобрать наиболее подходящий для данного пациента лекарственный препарат, а также при необходимости назначит профилактическое лечение уже имеющихся других соматических заболеваний. Только при таком подходе к выбору НПВС можно значительно снизить вероятность развития осложнений.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП, НПВС) нашли применение во многих сферах медицины. Являются основой терапии ревматологических заболеваний. В этой статье мы подробнее рассмотрим достоинства и недостатки современных представителей данной группы препаратов. Особое внимание будет уделено так называемым селективным ингибиторам ЦОГ-2.

Селективные ингибиторы ЦОГ 2

Действие НПВС старого поколения основано на блокировании ЦОГ 1 и ЦОГ 2 (участвующего в процессах воспаления фермента). Воздействие на защитный фермент ЦОГ-1 вызывает много побочных эффектов. Именно по этой причине химики задались проблемой разработки новых препаратов.

В современной медицине предпочтительны селективные ингибиторы ЦОГ 2, отличающиеся большей эффективностью и меньшими побочными эффектами.

Современные НПВС

Абсолютно безопасных НПВП не существует. В зависимости от дозировки и длительности применения, они могут быть нефро- и гепатотоксичны. Коксибы могут негативно влиять на сердечно-сосудистую систему, поэтому нижепредставленные препараты применяются только по назначению врача.

Мовалис (Мовасин, Мелокс, Мелбек, )

Основное вещество – мелоксикам. Достаточно применять 1 таблетку независимо от времени суток. Достоинство препарата – возможность относительно длительного использования без риска развития негативных изменений. Выпускается в форме таблеток, мазей, инъекций, свечей.

Целекоксиб (он же целебрекс)

Капсульная форма. Основное действие – обезболивающее и противовоспалительное. Практически не оказывает раздражающего влияния на слизистую желудка.

Вальдекоксиб

Группа коксибов, как и целекоксиб. Анальгетическая, противовоспалительная, жаропонижающая активность. Показания: остеоартрит, ревматоидный артрит, первичная дисменорея.

Цог 2 препарат, который хорошо переносится организмом. Незаменим при лечении артроза, поскольку тормозит разрушение коллагеновых волокон, хрящевой ткани. В последнее время появляются данные о негативном воздействии на печень при длительном пероральном применении.

Найз (нимесулид)

Умеренно селективен по отношению к ЦОГ 2. Класс сульфонамидов. При пероральном приеме хорошо всасывается из ЖКТ. При длительном применении не кумулирует. Форма геля оказывает местное болеутоляющее, противовоспалительное действие. Уменьшает боли в суставе, нейтрализует утреннюю скованность и припухлость. Длительность лечения 10 дней.

Эторикоксиб (аркоксиа)

Мощный анальгетик, высокая степень противовоспалительного эффекта. Небольшие дозы не раздражают слизистую ЖКТ. Побочный эффект — повышение артериального давления. Именно по этой причине лечение начинают с небольших доз и под врачебным контролем.

Ксефокам

Относится к группе оксикамов, но неселективный НПВС. Высокая болеутоляющая способность, не оказывает действия на ЦНС и не вызывает привыкания. Недостаток – высокая стоимость.

Парекоксиб (династат) Набуметон ()Релафен)

VIII. Прочие

Набуметон (роданол S) Бензидамин (тантум)

*анальгетики-антипиретики,(практически не обладают противовоспалительным действие

КЛАССИФИКАЦИЯ ПО МЕХАНИЗМУ ДЕЙСТВИЯ

I Селективные ингибиторы ЦОГ-1

Ацетилсалициловая кислота в низких дозах (0,1-0,2 в сутки)

II Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2

Ацетилсалициловая кислота в высоких дозах (1,0-3,0 в сутки и более) Фенилбутазон Ибупрофен Кетопрофен Напроксен Нифлумовая кислота Пироксикам Лорноксикам Диклофенак

Индометацин и ряд других НПВС

III Селективные ингибиторы ЦОГ-2

Мелоксикам

Нимесулид

Набуметон

IV Высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2

Целекоксиб

Парекоксиб

V Селективные ингибиторы ЦОГ-3(?)

Ацетаминофен

Метамизол

Применение НПВС для лечения человека насчитывает несколько тысячелетий. Цельс (1 век до н.э.) описал 4 классических признака воспаления: гиперемия, повышение температуры, боль, отек и использовал экстракт коры ивы для облегчения этих симптомов.

В 1827 г. из коры ивы был выделен гликозид салицин.

В 1869 г. сотрудник компании «Bayer» (Германия) Феликс Хофман синтезировал ацетилсалициловую кислоту (по просьбе отца, страдающего тяжелым ревматизмом) с более приемлемым вкусом, чем чрезвычайно горький экстракт коры ивы.

В 1899 г. компания Bayer начала коммерческое производство аспирина.

В настоящее время насчитывается более 80 нестероидных противовоспалительных препаратов Препараты получили общее название нестероидные противовоспалительные, поскольку отличаются от

стероидных противовоспалительных глюкокортикоидов по химическим свойствам и механизму действия. Ежегодно в мире НПВС принимают более 300 миллионов человек, из них 200 миллионов приобретают препараты без рецепта врача.

30 млн. человек вынуждены принимать их постоянно

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

ВОСПАЛЕНИЕ

Основные компоненты воспаления

Альтерация, -гиперемия, -экссудация -пролиферация.

Совокупность этих явлений лежит в основе местных признаков воспаления: -покраснение, -повышение температуры, -отёк, -боль,

Нарушение функции.

В результате генерализации процесса наряду с местными изменениями развиваются и общие -интоксикация, -лихорадка, -лейкоцитоз,

Реакция иммунной системы.

По характеру течения воспаление может быть острым и хроническим . Острое воспаление длится от нескольких дней до нескольких недель. Для него характерны:

Яркая выраженность признаков воспаления и -преобладание либо альтерации, либо сосудисто-экссудативных явлений.

Хроническое воспаление – это более вялый, длительно текущий процесс. Преобладают:

Дистрофические и -пролиферативные явления.

В процессе воспаления под влиянием различных повреждающих факторов

(микробы, их токсины, ферменты лизосом, гормоны)

включается «каскад» арахидоновой кислоты

(при воспалении высвобождается арахидоновая кислота из мембранных фосфолипидов). 1) активируется фосфолипаза А 2 , которая из фосфолипидов клеточных мембран освобождает арахидоновую кислоту.

Арахидоновая кислота - предшественник простагландинов (ПГ) – медиаторов воспаления. 2)Простагландины в очаге воспаления принимают участие в развитии -вазодилатации, -гиперемии, -лихорадки.

3)Арахидоновая кислота вовлекается в процесс метаболизма : циклооксигеназный и липооксигеназный.

При участии циклооксигеназы арахидоновая кислота превращается в медиаторы воспаления -циклические эндопероксиды1 -простагландины2 -простациклины -тромбоксаны 3

При участии липооксигеназы

Арахидоновая кислота превращается в лейкотриены - медиаторы аллергических реакций немедленного типа и медиаторы воспаления.

Циклооксигеназа (ЦОГ) - ключевой фермент метаболизма арахидоновой кислоты.

Этот фермент катализирует две независимые реакции:

1) циклооксигеназную

присоединение молекулы кислорода к молекуле арахидоновой кислоты с образованием ПГG2

Всем привет! В одном из постов про НПВП задали вопрос: а правда ли, что так нежно любимая в России Аркоксиа запрещена в США?

ДА, это действительно так. И сегодня поговорим непосредственно о группе селективных НПВП. Так ли они безопасны и эффективны на самом деде? Разберёмся)))

Длительная терапия НПВП может быть связана с тяжелыми побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта, которые, как полагают, вызваны ингибированием желудочно-кишечной ЦОГ-1-особого фермента. Высказывалось предположение, что селективное ингибирование ЦОГ-2 может теоретически иметь преимущество в отношении ингибирования химических веществ, ответственных за воспаление.

И хотя молекула ЦОГ-2 была идентифицирована только в 1990-х годах, интенсивные исследования быстро привели к разработке селективных ингибиторов ЦОГ-2. Структурные различия между ЦОГ-2 и ЦОГ-1 позволили разработать препараты, которые действуют преимущественно на ЦОГ-2.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 — целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб и мелоксикам — являются производными сульфоновой кислоты.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 обладают противовоспалительным, жаропонижающим и обезболивавшими эффектами, сходными с традиционными НПВП. Некоторые коксибы (от COX — циклооксигеназа) одобрены для лечения остеоартрита, ревматоидного артрита, острой боли у взрослых и первичной дисменореи.

Однако, в сравнении с другими НПВС профиль безопасности селективных ингибиторов ЦОГ-2 является неопределенным.

В настоящее время только целекоксиб является одобренным препаратом в Соединенных Штатах.

❌Рофекоксиб был отозван в 2004 году из-за увеличения частоты инфаркта миокарда при длительном применении;

❌Вальдекоксиб был изъят в 2005 году.

❌Всё в большей степени признается, что ингибиторы ЦОГ-2 могут НЕ иметь столь значительного преимущества по сравнению с традиционными НПВС, как считалось ранее.

❌Например, в одном исследовании с рофекоксибом продемонстрировано резкое увеличение частоты кровотечений из верхней части желудочно-кишечного тракта по сравнению с плацебо. Одним из возможных механизмов этой токсичности может быть неблагоприятный эффект ингибиторов ЦОГ-2 на заживление язв желудка.

Целекоксиб остается единственным селективным ингибитором ЦОГ-2, одобренным FDA. Он показан при остеоартрите, ревматоидном артрите, ювенильном ревматоидном артрите, анкилозирующем спондилите, острой боли у взрослых и первичной дисменорее. Целекоксиб также рассматривается как дополнение к премедикации (например, в хирургии, при эндоскопическом исследовании).

Как и другие коксибы, целекоксиб связан с повышенным риском сердечно-сосудистых тромбозов (инфаркт миокарда). Целекоксиб также увеличивает риск артериальной гипертензии, возникновения отеков и сердечной недостаточности.

Целекоксиб противопоказан при лечении боли, связанной с шунтированием коронарных артерий.

Главным соображением в назначении обезболивающей терапии коксибом является вопрос о том, нужна ли пациенту одновременно и противовоспалительная терапия. Если пациенту требуется прежде всего обезболивание, тогда может быть достаточно традиционных НПВП. Если существует установленное показание для длительной противовоспалительной терапии, и при этом имеется фактор риска развития гастропатии (например, язвенная болезнь, пожилой возраст, одновременная антитромбоцитарная или антикоагулянтная или глюкокортикоидная терапия), следует комбинировать коксиб с ингибитором протонной помпы.

Предполагалось, что ингибиторы ЦОГ-2 второго поколения, такие как парекоксиб (водорастворимая пролекарственная форма вальдекоксиба), эторикоксиб и люмираксиб, продемонстрируют повышенную селективность к ЦОГ-2 по сравнению с ЦОГ-1 и не будут иметь неблагоприятных сердечно-сосудистых эффектов.

Однако ни один из этих препаратов не получил одобрения FDA, и дальнейшее клиническое развитие этого класса препаратов остается под вопросом.

ЕЛ. Насонов
Кафедра ревматологии ММА им. И.М. Сеченова.

Резюме

Изложено современное учение о селективных ингибиторах ЦОГ-2.

Описаны фармакодинамические свойства мелоксикама, его ЦОГ-2-селектиеность. Обоснована безопасность применения мовалиса и отсутствие негативного влияния на хрящ. Ключевые слова: селективные ингибиторы ЦОГ-2, мовалис.

Modern views on the selectivity of inhibitors COX-2 and pharmaco-dynamic features of Meloxicam, its COX-2 selectivity are described. The safety ofMovalis application and its effect on the cartilage are validated.

Key words: selective inhibitors, COX-2. Movalis.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) чрезвычайно широко применяются в клинической практике. Не будет преувеличением сказать, что они относятся к числу самых важных «симптоматических» лекарственных средств не только при ревматических, но и многих других заболеваниях внутренних органов. Действительно, боль, а также лихорадка, которые являются ведущими симптомами чрезвычайно широкого спектра заболеваний человека как воспалительной, так и не воспалительной природы, наиболее эффективно контролируются НПВП. Очевидно, что все аспекты фармакотерапии боли и воспаления далеко не исчерпываются применением НПВП. Эти препараты, будучи «симптоматическими» лекарственными средствами, во многих случаях не оказывают влияние на фундаментальные патогенетические механизмы, лежащие в основе этих патофизиологических процессов. Несмотря на это, в последние годы основное внимание привлечено не столько к созданию более эффективных, сколько - более безопасных НПВП. Действительно, только гастроэнтерологические побочные эффекты в целом развиваются у 34-46% пациентов, принимающих НПВП, а у 15% могут приводить к тяжелым, потенциально смертельным осложнениям (перфорации, язвы и кровотечения) .

В плане изучения механизмов действия НПВП и на этой основе создания безопасных препаратов последние 10 лет были особенно плодотворными. Во многом это связано с открытием двух изоформ циклооксигеназы (ЦОГ) -фермента, регулирующего образование простагландинов (ПТ) из арахидоновой кислоты. Ранее было показано, что именно ЦОГ является основной молекулярной мишенью для НПВП! ЦОГ-1 обладает функциональной активностью структурного («housekeeping») фермента, экспрессируется в большинстве клеток, регулирует продукцию ПГ, участвующих в.обеспечени нормальной (физиологической) функциональной активности клеток ЦОГ 9 в норме отсутствует в большинстве тканей, однако, ее экспрессия существен" но увеличивается на фоне воспаления, главным образом, под влиянием «про воспалительных» цитокинов и подавляется «антивоспалительными» медиа торами (кортизол) и цитокинами (иитерлейкин-4) . По современным представлениям положительные терапевтические эффекты ЫПВП (противовоспалительное, аналгетическое и жаропонижающее действие) связаны с их способностью ингибировать ЦОГ-2, в то время как наиболее часто встречающиеся побочные эффекты (поражение ЖКТ, почек, нарушение агрегации тромбоцитов) - с подавлением активности ЦОГ-1 . Действительно среди «стандартных» НПВП препараты более селективные в отношении ЦОГ-2, чем ЦОГ-1, в 3-4 раза реже вызывают осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта, чем менее селективные .

Особенно доказательные результаты были получены в процессе исследования мелоксикама (Мовалис, Boehringer Ingelheim). Этот препарат имеет такие же фармакодинамические свойства, как и классические представители класса НПВП, но обладает более высокой селективностью к ЦОГ-2 in vitro и in vivo . Данные, касающиеся эффективности и безопасности мелоксикама, подробно представлены в предыдущих публикациях . Поэтому в данной статье будут обобщены только результаты недавних исследований, касающихся изучения мелоксикама в свете современного учения о ЦОГ-зависимых эффектах НПВП.

ЦОГ-селективностъ

В середине 90-х годов для изучения ЦОГ-селективности НПВП были разработаны разнообразные методы, основанные на использовании очищенных или рекомбинантных ферментов, культивируемых клеток, экспрессирующих тот или иной изофермент ЦОГ в базальных условиях (ЦОГ-1) и при стимуляции ЛПС или ИЛ-1 (ЦОГ-2), и наконец, различные модификации методов с использованием не фракционированных клеток (т.н. метод цельной крови). Последний рассматривается как один из наиболее адекватных методов для оценки ЦОГ-селективности НПВП . Однако, очень скоро стало очевидным, что в зависимости от экспериментальных условий (время инкубации, индукторы, способы определения ПГ и др.), селективность НПВП в отношении изоформ ЦОГ существенно отличается (таблица 1). Это затрудняет корректную оценку селективности различных НПВП к ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Тем не менее, высокая ЦОГ-2 селективность мелоксикама по сравнению со «стандартными» НПВП продемонстрирована с использованием практически всех существующих методов, в том числе, недавно разработанных, основанных на,использовании цельной крови in vitro и in vivo . Важно, что по данным метода с использованием цельной крови мелоксикам столь же селективен в отношении ЦОГ-2, как и препарат целебрекс, относящийся к группе специфических ингибиторов ЦОГ-2 .

Таблица 1
Колебания ингибиция ЦОГ-2/ЦОГ-1 НПВП и мелоксикама (Мовалис} по данным различных методов .

Особенно большой интерес представляют данные о том, что мелоксикам проявляет более высокую селективность к ЦОГ-2 не только в стандартных тест-системах, но также при использовании органоспецифических клеточных мишеней, таких как клетки слизистой желудка и тромбоциты (ЦОГ-1), хондроциты и синовиоциты (ЦОГ-2) (таблица 2).

Таблица 2
Новью методы изучения ЦОГ-селективности мелоксикама (Мовалис) .

Безопасность

Данные основных контролируемых исследований, свидетельствующих о сходной эффективности, но более высокой безопасности мелоксикама по сравнению с диклофенаком, пироксикамом и напроксеном, частично суммированы в таблице 3.

Таблица 3
Переносимость мелоксикама (Мовалис) в отношении побочных эффектов со стороны ЖКТ по сравнению с плацебо и «стандартными НПВП» при РА, ОА и АС 13, 20].

Плацебо	Мелоксикам 7,5 мг	Мелоксикам 15 мг	Сравниваемые НПВП	Показания	Длительность

* р> 0,05 по сравнению с плацебо;
** р<0,02 по сравнению с мелоксикамом;
# р<0,01 по сравнению с плацебо.

Известно, что НПВП - индуцированные, побочные эффекты подразделяются на 3 основных типа: симптоматические (боли в животе, тошнота, диспепсия и др.); поражение слизистой ЖКТ, выявляемое при эндоскопическом или рентгенологическом исследованиях, и тяжелые осложнения (перфоративные язвы и желудочные кровотечения). В то же время сопоставление результатов клинических и эндоскопических исследований нередко затруднено. Так, например, при эндоскопическом исследовании на фоне лечения НПВП язвы выявляются с очень высокой частотой (примерно у 80% пациентов), но язвенные дефекты, как правило, по размеру меньше, чем те, которые приводят к осложнениям, и в большинстве случаев спонтанно рубцуются. Более того, требует дальнейшего изучения прогностическое значение характера язвенного поражения ЖКТ, выявляемого при эндоскопическом исследовании на фоне лечения НПВП в отношении развития тяжелых осложнений. Поэтому для корректной оценки гастроэнтерологической безопасности НПВП, в первую очередь, необходимы данные, касающиеся истинной частоты тяжелых осложнений.

Поэтому принципиальное значение представляют результаты метаанализа 10 рандомизированных контролируемых испытаний мелоксикама, в которое вошли более 20000 пациентов . Установлено, что на фоне лечения мелоксикамом (по сравнению со «стандартными» НПВП), наблюдается меньшая частота всех перечисленных выше гастроэнтерологических побочных эффектов, включая тяжелые осложнения (таблица 4). Предварительный анализ фармако-эпидемиологических данных также показал, что применение мелоксикама позволяет существенно снизить частоту тяжелых осложнений у больных, имеющих факторы риска НПВП-индуцированных побочных эффектов (таблица 5).

Другой важный аспект этой проблемы связан с безопасным применением НПВП в хирургии. Недавно было показано, что использование мелоксикама (15 мг/сут) позволяет снизить кровопотерю (в среднем на 17,1%) при проведении ортопедических операций . Так, у пациентов, получавших до операции на тазобедренном суставе мелоксикам (п=104), кровопотеря во время операции составила в среднем 354±16б мл и была достоверно ниже, чем на фоне лечения диклофенаком в дозе 50 мг/сут (п=134, 427±224 мл) и набуметоном в дозе 2000 мг/сут (п=156, 4061209 мл) (р<0,05).

Та6лица4
Результаты мета-анализа контролируемых исследований по частоте гастроэнтерологических побочных эффектов (ГПБ) в сравнении со «стандартными» НПВП (диклофенак, пироксикам, напроксен)

Таблица 5
Результаты фармакоэпидемиологических исследований мелоксикама у пациентов с высоким риском осложнений со стороны ЖКТ

*р<0,01;
**р<0,001

Влияние на хрящ

Известно, что некоторые НПВП оказывают негативное влияние на хрящ у больных остеоартрозом за счет стимуляции синтеза провоспалительных цитокинов или подавления синтеза протеогликана хондроцитами. Недавно получены данные о том, что мелоксикам в терапевтической концентрации в отличие от индометацина не увеличивает синтез провоспалительного цитокина интерлейкина (ИЛ)-1 в культуре хондроцитов и не оказывает ингибирующего влияния на образование протеогликана. . Таким образом, мелоксикам в отличие от многих других НПВП может рассматриваться как «хондронейтральный» препарат. Это свойство может иметь немаловажное значение с точки зрения перспектив его применения у больных остеоартрозом.

В заключение необходимо подчеркнуть, что в настоящее время мелоксикам по праву считается"одним из наиболее «успешных» новых НПВП. Он зарегистрирован практически во всех развитых странах мира, его принимают более 30 миллионов пациентов. Это определяется его эффективностью и более высокой безопасностью по сравнению со «стандартными» НПВП не только в отношении побочных эффектов со стороны ЖКТ, но и нарушения функции почек, аггрегации тромбоцитов и негативного действия на хрящ.

ЛИТЕРАТУРА
1. Насонов Е.Л., Цветкова Е.С., Тов Н.Л. Селективные ингибиторы циклооксигеназы-2: новые перспективы лечения заболеваний человека. Тер. архив, 1998, 5 8-14.
2. Насонов Е.Л. Специфические ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ)-2, решенные и не решенные проблемы. Клин, фармакол. и терап., 2000, 1, 57-64.
3. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине). М., 2000, 262.
4. Blanco F.J., Guitian R., Moreno J., et al. Effect of anti-inflammatory drugs on COX-1 and COX-2 activity in human articular chondrocytes. J. RheumatoL, 1999, 26, 1366-1373.
5. Brooks P., Emery P., Evans J.E., et al. Interpreting the clinical significance of the differential inhibition of cyclooxigenase-l and cyclooxigenase-2. RheumatoL, 1999, 38, 779-788.
6. DuBois R.N., Abramson S.B., Crofford L., et al. Cyclooxygenase in biology and medicine. FASEB J., 1998, 12, 1063-1073.
7. Feldman M., McMachon A.T. Do cyclooxigenase-2 inhibitors provide benefits similar to those of traditional nonsteroidal antimflammatory drugs, with less gastrointerstinal toxic-ity. Ann. Intern. Med., 2000, 132, 134-143.
8. Hawkey C.J. COX-2 inhibitors. Lancet, 1999, 353, 307-314.
9. Kaplan-Machlis В., Klostermeyer B.S. The cyclooxigenase-2 inhibitors: safety and effectiveness. Ann. Pharmacotherapy, 1999, 33, 979-988.
10. Knijff-Dulmer E.A.Koerts J., Olthuis F.M.F.G., van de Laar M.A.F.J. The efects of meloxican and naproxen on platelet function and tromboxane in patients with rheumatoid arthritis. Ann. Reum. Dis., 2000, 5, suppl.l, 156 (POS-385).
11. Meijer de A., Vollaard H., de Metz M., et al. Meloxicam, 15 mg/day, spares platelet function in healthy volunteers. Clin. Pharm. Ther., 1999, 66, 425-430.
12. Panara M.R., Renda G., Sciulli M.G., et al. Dose-dependent inhibition of platelet cycloox-ogenase-1 and monocyte cyclooxigenase-2 by meloxicam in healthy subjects. J.PharmacoI.Exp. Ther.7 1999, 290, 276-280.
13. Rainsford K.D., Ying C, Smith F.C. Effects of meloxicam, compared with other NSAIDs, on cartilage proteoglican metabolism, synovial prostaglandin E2, and production of inter-leukin 1, 6, 8, in human and pocine explants in organ culture. J. Pharm. Pharmacol., 1997, 49, 991-998.
14. Rainsford K.D., Skerry T.M., Chindemi P., et al. Effects of the NSAIDs meloxicam and indomethacm on cartilage proteoglican synthesis and joint responses to calcium pyrophos-phate crystals in dogs. Veter. Reseach Comm., 1999, 23, 101-113.
15. Schoenfeld P. Gastrointestinal safety profile of meloxicam: a methaanalysis and systematic review of randomizes controlled trials. Am. J. Med., 1999, 107 (6A), 48S-54S.
16. Stappendell R., Dirksen R., Weber E.W.G., Bugter M.L.T. Side effects of COX selective NSAID"S after ortopedic surgery. Ann. Rheum. Dis., 2000, 59, suppl.l, 60 (OP-104).
17. Tavares l.A. The effects of meloxicam, indomethacin or NS-398 on eicosunoid synthesis by fresh human gastric mucosa. Aliment, Rharmacoi. Ther., 2000, 14, 783-799.
18 Van Hecken A., Schwartz J.I., Depre M., et al. Comparative inhibitory activity of rol"e-coxib, meloxicam, diclofenac, ibuprofen, and naproxen on COX-2 versus COX-1 in healthy volunteers. J. Clin. Pharmacol., 2000, 40, 1109-1120.
}9. Warner Т., Giulianpo F., Voinovic I., et al. Nonsteroidal drug selectives for cyclooxigenase-l rather than cyclo-oxigenase-2 are associated with human gastrointestinal toxicity: a full in vitro analysis. Proc. Natl. Acad. Sci USA, 1999, 96, 7563-7568.
20. Yocum D., Fleischmann R., Dalgin P., et al. Safety and efficacy of meloxicam in the treatment of osteoarmritis. Arch. Intern. Med., 2000, 160, 2947-2954.